TRIXEO AEROSPHERE inhalaatiosumute, suspensio 5/14,4/160 mikrog

Yksi kerta-annos (suukappaleesta vapautuva annos) sisältää 5 mikrogrammaa formoterolifumaraattidihydraattia, 18 mikrogrammaa glykopyrroniumbromidia (vastaa 14,4:ää mikrogrammaa glykopyrroniumia) ja 160 mikrogrammaa budesonidia.

Tämän mukainen mitattu annos on 5,3 mikrogrammaa formoterolifumaraattidihydraattia, 19,1 mikrogrammaa glykopyrroniumbromidia (vastaa 15,3:a mikrogrammaa glykopyrroniumia) ja 170 mikrogrammaa budesonidia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Inhalaatiosumute, suspensio

Trixeo Aerosphere on tarkoitettu astman ylläpitohoitoon vähintään 12‑vuotiaille potilaille, joilla ei ole saavutettu riittävää hoitotasapainoa keskisuurella annoksella annetun inhaloitavan kortikosteroidin ja pitkävaikutteisen β₂-agonistin yhdistelmällä.

Annostus

Suositeltu annos ja enimmäisannos on kaksi inhalaatiota kaksi kertaa vuorokaudessa (kaksi inhalaatiota aamulla ja kaksi inhalaatiota illalla).

Potilaita on kehotettava käyttämään Trixeo Aerosphere ‑valmistetta joka päivä, vaikka heillä ei olisi oireita.

Jos annos unohtuu, se on otettava mahdollisimman pian, ja seuraava annos otetaan tavanomaiseen aikaan. Unohtuneen annoksen korvaamiseksi ei pidä ottaa kaksinkertaista annosta.

Erityisryhmät

Iäkkäät
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen iäkkäillä, vähintään 65‑vuotiailla potilailla (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta
Tätä lääkevalmistetta voidaan käyttää suositusannoksella potilaille, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta. Sitä voidaan käyttää suositusannoksella myös potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta tai dialyysihoitoa edellyttävä loppuvaiheen munuaissairaus, mutta vain, jos odotettavissa oleva hyöty arvioidaan suuremmaksi kuin mahdollinen riski (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta
Tätä lääkevalmistetta voidaan käyttää suositusannoksella potilaille, joilla on lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta. Sitä voidaan käyttää suositusannoksella myös potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta, mutta vain, jos odotettavissa oleva hyöty arvioidaan suuremmaksi kuin mahdollinen riski (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen nuorten (12–17‑vuotiaiden) potilaiden astman hoidossa.

Trixeo Aerosphere ‑valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 12 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Inhalaatioon.

Käyttöohjeet
Jotta potilas osaa ottaa lääkevalmisteen oikein, lääkärin tai muun terveydenhuollon ammattilaisen on näytettävä potilaalle, miten inhalaattoria käytetään oikein, ja tarkistettava potilaan inhalointitekniikka säännöllisesti. Potilasta on neuvottava lukemaan pakkausseloste huolellisesti ja noudattamaan siinä annettuja käyttöohjeita.
On tärkeää, että potilasta neuvotaan:

• olemaan käyttämättä inhalaattoria, jos foliopussin sisällä oleva kuivausainepakkaus on vuotanut. Parhaan tuloksen saavuttamiseksi inhalaattorin on oltava huoneenlämpöinen ennen käyttöä.

• valmistelemaan inhalaattori käyttökuntoon ravistamalla sitä hyvin ja tekemällä neljä painallusta ilmaan ennen ensimmäistä käyttöä tai kaksi painallusta, kun inhalaattoria ei ole käytetty yli seitsemään päivään, viikoittaisen pesun jälkeen tai jos se on pudonnut.

• huuhtomaan suunsa vedellä annoksen inhaloinnin jälkeen suunielun hiivasieni-infektion riskin minimoimiseksi. Valmistetta ei saa niellä.

Trixeo Aerosphere ‑inhalaattorin painalluksen yhteydessä painepakkauksesta vapautuu tietty määrä suspensiota. Kun potilas hengittää sisään suukappaleen kautta samaan aikaan painalluksen kanssa, lääkeaine kulkeutuu sisään hengitetyn ilman mukana hengitysteihin.

Jos potilaan on vaikeaa ajoittaa painallusta samaan aikaan inhaloinnin kanssa, Trixeo Aerosphere ‑annoksen saamisen varmistamiseen voidaan käyttää tilajatketta. Trixeo Aerosphere ‑valmistetta voidaan käyttää tilajatkeiden, muun muassa Aerochamber Plus Flow‑Vu ‑tilajatkeen, kanssa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Ei akuuttiin käyttöön

Tätä lääkevalmistetta ei ole tarkoitettu akuuttien bronkospasmikohtausten hoitoon eli oirelääkkeeksi.

Paradoksaalinen bronkospasmi

Formoterolin, glykopyrroniumin ja budesonidin yhdistelmä saattaa aiheuttaa paradoksaalista bronkospasmia, joka ilmenee äkillisenä hengityksen vinkumisena ja hengenahdistuksena heti annostelun jälkeen ja saattaa olla hengenvaarallinen. Jos potilaalle kehittyy paradoksaalinen bronkospasmi, hoito tällä lääkevalmisteella on keskeytettävä välittömästi. Potilaan tila on arvioitava, ja hänelle on tarvittaessa määrättävä vaihtoehtoinen hoito.

Sairauden paheneminen

Ei ole suositeltavaa lopettaa äkillisesti hoitoa tällä lääkevalmisteella. Jos hoito ei potilaan mielestä tehoa, hänen pitää jatkaa valmisteen käyttämistä, mutta hakeutua lääkäriin tilanteen arvioimiseksi. Oirelääkkeenä käytettävien bronkodilataattorien lisääntynyt käyttö viittaa taustasairauden pahenemiseen ja on merkki hoidon uudelleenarvioinnin tarpeesta. Astman oireiden äkillinen ja etenevä paheneminen voi olla hengenvaarallista, ja potilas tarvitsee kiireellistä lääkärin arviointia.

Kardiovaskulaariset vaikutukset

Muskariinireseptorin antagonistien ja sympatomimeettien, kuten glykopyrroniumin tai formoterolin, antamisen jälkeen saatetaan havaita kardiovaskulaarisia vaikutuksia, kuten rytmihäiriöitä, esimerkiksi eteisvärinää ja takykardiaa. Tämän lääkevalmisteen käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos potilaalla on kliinisesti merkityksellinen vaikea sydän- ja verisuonitauti, joka ei ole hoitotasapainossa, kuten epästabiili iskeeminen sydänsairaus, akuutti sydäninfarkti, kardiomyopatia, sydämen rytmihäiriöitä tai vaikea sydämen vajaatoiminta.

Varovaisuutta on noudatettava myös hoidettaessa potilaita, joilla QTc-ajan tiedetään tai epäillään olevan pidentynyt (QTc > 450 ms miehillä tai > 470 ms naisilla) joko synnynnäisesti tai lääkevalmisteiden käytöstä johtuen.

Kortikosteroidien systeemiset vaikutukset

Minkä tahansa inhaloitavan kortikosteroidin käytön yhteydessä saattaa esiintyä systeemisiä vaikutuksia etenkin, jos potilaalle on määrätty pitkäkestoinen hoito suurilla annoksilla. Tällaisten vaikutusten esiintyminen on huomattavasti epätodennäköisempää inhaloitavan hoidon kuin suun kautta otettavien kortikosteroidien käytön yhteydessä. Mahdollisia systeemisiä vaikutuksia ovat Cushingin oireyhtymä, Cushingin oireyhtymän oireita muistuttavat piirteet, lisämunuaisten suppressio, luuntiheyden pieneneminen, kaihi ja glaukooma. Luuntiheyteen kohdistuvan vaikutuksen mahdollisuus on otettava huomioon varsinkin hoidettaessa pitkään suurilla annoksilla potilaita, joilla on osteoporoosin riskitekijöitä.

Näköhäiriöt

Systeemisesti tai topikaalisesti käytettävien kortikosteroidien käytön yhteydessä saatetaan ilmoittaa näköhäiriöistä. Jos potilaalla esiintyy oireita, kuten näön hämärtymistä tai muita näköhäiriöitä, potilas on ohjattava silmälääkärille, joka arvioi oireiden mahdolliset syyt. Niitä voivat olla kaihi, glaukooma tai harvinaiset sairaudet, kuten sentraalinen seroosi korioretinopatia, joita on ilmoitettu kortikosteroidien systeemisen tai topikaalisen käytön jälkeen (ks. kohta Haittavaikutukset).

Siirtyminen suun kautta otettavasta hoidosta inhalaatiohoitoon

Erityistä huomiota on kiinnitettävä potilaisiin, jotka siirtyvät pois suun kautta otettavasta steroidihoidosta, koska heillä lisämunuaisten heikentyneen toiminnan riski saattaa säilyä vielä pitkään. Myös potilailla, jotka ovat tarvinneet suuriannoksista kortikosteroidihoitoa tai pitkäaikaista hoitoa inhaloitavilla kortikosteroideilla suurimmalla suositellulla annoksella, saattaa olla lisämunuaisten heikentyneen toiminnan riski. Tällaisilla potilailla saattaa ilmetä vaikeissa stressitilanteissa lisämunuaisten vajaatoiminnan merkkejä ja oireita. Stressitilanteissa tai elektiivisten kirurgisten toimenpiteiden yhteydessä on harkittava ylimääräisen systeemisen kortikosteroidisuojan käyttöä.

Hypokalemia

β₂-agonistien käyttö saattaa johtaa potentiaalisesti vakavaan hypokalemiaan. Tämä voi mahdollisesti aiheuttaa sydämeen ja verisuoniin liittyviä haittavaikutuksia. Erityistä varovaisuutta suositellaan, jos potilaalla on vaikea astma, koska hypoksia saattaa voimistaa tätä hypokaleemista vaikutusta. Samanaikaisesti käytettävät hypokalemiaa indusoivat lääkkeet, kuten ksantiinijohdannaiset, steroidit ja diureetit, saattavat myös voimistaa hypokaleemista vaikutusta (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Hyperglykemia

Suurten β₂-agonistiannosten inhalaatio saattaa suurentaa plasman glukoosiarvoja. Sen vuoksi verensokeriarvoja on seurattava diabetespotilailla vakiintuneiden ohjeiden mukaisesti hoidon aikana.

Muut sairaudet

Tämän lääkevalmisteen käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos potilaalla on tyreotoksikoosi.

Antikolinerginen vaikutus

Antikolinergisen vaikutuksensa vuoksi tämän lääkevalmisteen käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos potilaalla on todettu oireinen eturauhasen liikakasvu, virtsaretentio tai ahdaskulmaglaukooma. Potilaille on kerrottava akuutin ahdaskulmaglaukooman oireista ja merkeistä, ja heitä on neuvottava lopettamaan tämän lääkevalmisteen käyttö ja ottamaan välittömästi yhteys lääkäriin, jos jokin näistä oireista tai merkeistä ilmenee.

Tämän lääkevalmisteen antoa yhdessä muiden antikolinergeja sisältävien lääkevalmisteiden kanssa ei suositella (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Munuaisten vajaatoiminta

Glykopyrronium erittyy pääasiassa munuaisten kautta, joten vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma <30 ml/min) sairastaville potilaille, mukaan lukien potilaat, joilla on dialyysihoitoa edellyttävä loppuvaiheen munuaissairaus, saa käyttää tätä lääkevalmistetta vain, jos odotettavissa oleva hyöty arvioidaan suuremmaksi kuin mahdollinen riski (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Jos potilaalla on vaikea maksan vajaatoiminta, tätä lääkevalmistetta saa käyttää vain, jos odotettavissa oleva hyöty arvioidaan suuremmaksi kuin mahdollinen riski (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka). Näitä potilaita on tarkkailtava mahdollisten haittavaikutusten varalta.

Pediatriset potilaat

Inhaloitavia kortikosteroideja pitkäaikaisena hoitona käyttävän lapsen pituuskasvun säännöllinen seuranta on suositeltavaa. Jos kasvu hidastuu, hoito on syytä arvioida uudestaan, jotta inhaloitavan kortikosteroidin annos voidaan mahdollisuuksien mukaan pienentää pienimpään annokseen, jolla astma voidaan pitää tehokkaasti hyvässä hoitotasapainossa. Kortikosteroidihoidon hyödyt ja mahdolliset kasvun hidastumisen riskit on arvioitava huolella. Lisäksi on harkittava, olisiko potilas ohjattava lasten keuhkosairauksiin perehtyneelle erikoislääkärille.

Niukat tiedot pitkäaikaistutkimuksista osoittavat, että suurin osa inhaloitua budesonidia käyttäneistä lapsista ja nuorista saavuttaa lopulta aikuisiän tavoitepituutensa. Pientä, mutta ohimenevää pituuskasvun hidastumista (noin 1 cm) on kuitenkin todettu. Tätä esiintyy yleensä ensimmäisen hoitovuoden aikana.

Farmakokineettiset yhteisvaikutukset

Tällä lääkevalmisteella ei ole tehty kliinisiä yhteisvaikutustutkimuksia, mutta in vitro ‑tutkimusten perusteella metabolisten yhteisvaikutusten todennäköisyyden katsotaan olevan pieni (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Formoteroli ei estä sytokromi P₄₅₀ (CYP) ‑entsyymejä terapeuttisesti merkittävinä pitoisuuksina (ks. kohta Farmakokinetiikka). Budesonidi ja glykopyrronium eivät estä tai indusoi sytokromi P₄₅₀ ‑entsyymejä terapeuttisesti merkittävinä pitoisuuksina.

Budesonidi metaboloituu pääasiassa CYP3A4-entsyymin välityksellä (ks. kohta Farmakokinetiikka). On odotettavissa, että samanaikainen hoito voimakkailla CYP3A:n estäjillä, kuten itrakonatsolilla, ketokonatsolilla, HIV-proteaasin estäjillä ja kobisistaattia sisältävillä valmisteilla suurentaa systeemisten haittavaikutusten riskiä. Näiden valmisteiden samanaikaista käyttöä on vältettävä, ellei hyöty ole suurempi kuin systeemisten kortikosteroidin aiheuttamien haittavaikutusten suurentunut riski, jolloin potilaita on seurattava systeemisten kortikosteroidin aiheuttamien haittavaikutusten varalta. Tällä on vain vähän kliinistä merkitystä lyhytaikaisessa (1–2 viikon mittaisessa) hoidossa.

Vähäiset tiedot tästä yhteisvaikutuksesta viittaavat siihen, että suuriannoksisen inhaloidun budesonidin pitoisuus plasmassa saattaa huomattavasti suurentua (keskimäärin nelinkertaiseksi), jos itrakonatsolia (200 mg kerran päivässä) annetaan samanaikaisesti inhaloidun budesonidin (1 000 mikrogramman kerta-annos) kanssa.

Glykopyrronium poistuu pääasiassa munuaisten kautta, joten yhteisvaikutuksia saattaa ilmetä sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, jotka vaikuttavat mekanismeihin, joilla lääkeaineet erittyvät munuaisten kautta. Glykopyrronium on munuaisiin liittyvien OCT2- ja MATE1/2K-kuljettajaproteiinien substraatti in vitro. Simetidiini on OCT2:n ja MATE1:n koe-estäjä, ja sen todettiin vaikuttavan inhalaationa annetun glykopyrroniumin jakautumiseen niin, että glykopyrroniumin systeeminen kokonaisaltistus (AUC_0-t) suureni hieman (22 %) ja munuaispuhdistuma pieneni hieman (23 %) simetidiinin samanaikaisen käytön vuoksi.

Farmakodynaamiset yhteisvaikutukset

Muut antimuskariiniset ja sympatomimeettiset aineet
Tämän lääkevalmisteen samanaikaista käyttöä muiden antikolinergeja ja/tai pitkävaikutteisia β₂‑agonisteja sisältävien lääkevalmisteiden kanssa ei ole tutkittu eikä sitä suositella, koska se saattaa voimistaa inhalaationa annettavien muskariiniantagonistien tai β₂-agonistien tunnettuja haittavaikutuksia (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yliannostus).

Muiden β-adrenergisten lääkkeiden samanaikaisella käytöllä voi mahdollisesti olla additiivisia vaikutuksia. Sen vuoksi varovaisuutta on noudatettava, jos muita β-adrenergisia lääkkeitä käytetään samanaikaisesti formoterolin kanssa.

Lääkkeen aiheuttama hypokalemia
Samanaikainen lääkehoito esimerkiksi ksantiinijohdannaisilla, steroideilla tai kaliumia säästämättömillä diureeteilla saattaa voimistaa mahdollista aluksi ilmenevää hypokalemiaa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Hypokalemia saattaa lisätä taipumusta rytmihäiriöille potilailla, jotka käyttävät digitalisglykosideja.

Beetasalpaajat
Beetasalpaajat (mukaan lukien silmätipat) voivat heikentää tai estää formoterolin vaikutusta. Beetasalpaajien samanaikaista käyttöä on vältettävä, ellei niiden odotettavissa oleva hyöty ole suurempi kuin mahdollinen riski. Jos beetasalpaajia on käytettävä, suositaan kardioselektiivisiä beetasalpaajia.

Muut farmakodynaamiset yhteisvaikutukset
Samanaikainen hoito kinidiinilla, disopyramidilla, prokaiiniamidilla, antihistamiineilla, monoamiinioksidaasin estäjillä, trisyklisillä masennuslääkkeillä tai fentiatsiineilla voi pidentää QT‑aikaa ja lisätä kammioperäisten rytmihäiriöiden riskiä. Lisäksi levodopa, L-tyroksiini, oksitosiini ja alkoholi voivat heikentää sydämen sietokykyä β₂-sympatomimeeteille.

Samanaikainen hoito monoamiinioksidaasin estäjillä, mukaan lukien lääkkeillä, joilla on samanlaisia ominaisuuksia, kuten furatsolidonilla tai prokarbatsiinilla, saattaa laukaista hypertensiivisiä reaktioita.

Rytmihäiriöiden riski on suurentunut potilailla, jotka saavat samanaikaisesti halogenoituja hiilivetyjä anestesia-aineina.

Raskaus

Budesonidin, glykopyrroniumin ja formoterolin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja.

Inhaloidun budesonidin käyttöä koskevat tiedot yli 2 500 raskaudesta eivät viittaa teratogeenisen riskin lisääntymiseen budesonidin käytön yhteydessä. Kerta-annostutkimuksissa ihmisillä todettiin, että hyvin pieni määrä glykopyrroniumia läpäisi veri-istukkaesteen.

Norfluraaniponneaineen (HFA‑134a) käytöstä ihmisillä raskauden tai imetyksen aikana ei ole kokemusta, eikä tämän ponneaineen käyttöön liittyvistä turvallisuusongelmista ihmisillä raskauden tai imetyksen aikana ole näyttöä. Eläinkokeissa, joissa tutkittiin HFA‑134a:n vaikutusta lisääntymiseen ja alkion- ja sikiönkehitykseen, ei kuitenkaan havaittu kliinisesti merkityksellisiä haittavaikutuksia.

Tällä lääkevalmisteella ei ole tehty lisääntymistoksisuuteen liittyviä eläinkokeita. Budesonidin on osoitettu aiheuttavan alkioon ja sikiöön kohdistuvaa toksisuutta rotilla ja kaneilla, mikä on glukokortikoidien luokkavaikutus. Hyvin suurilla annoksilla tai suurella systeemisellä altistuksella formoteroli aiheutti kiinnittyneiden alkioiden irtoamista, syntymäpainon pienenemistä ja varhaisen postnataalisen eloonjäännin vähenemistä, kun taas glykopyrroniumilla ei ollut merkittäviä vaikutuksia lisääntymiseen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Tämän lääkevalmisteen käyttöä raskaana oleville naisille voidaan harkita vain, jos hoidosta odotettavissa oleva hyöty äidille on suurempi kuin mahdollinen riski sikiölle.

Imetys

Yhdessä kliinisessä farmakologisessa tutkimuksessa osoitettiin, että inhaloitu budesonidi erittyy ihmisillä äidinmaitoon. Budesonidia ei kuitenkaan havaittu imetettyjen lasten verinäytteissä. Farmakokineettisten parametrien perusteella plasmapitoisuuden arvioidaan olevan lapsella alle 0,17 % äidin plasmassa mitatusta pitoisuudesta. Näin ollen budesonidilla ei odoteta olevan vaikutuksia imetettyihin lapsiin, joiden äidit saavat tätä lääkevalmistetta hoitoannoksilla. Ei tiedetä, erittyykö glykopyrronium tai formoteroli ihmisillä äidinmaitoon. Glykopyrroniumin ja formoterolin siirtymistä emon maitoon on raportoitu rotilla.

Tämän lääkevalmisteen käyttöä imettäville äideille voidaan harkita vain, jos hoidosta odotettavissa oleva hyöty äidille on suurempi kuin lapselle mahdollisesti koituva riski.

Hedelmällisyys

Rotilla tehdyissä tutkimuksissa osoitettiin hedelmällisyyteen liittyviä haittavaikutuksia vain annoksilla, jotka olivat suurempia kuin suurin formoterolialtistus ihmisillä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Yksinään annettuna budesonidi ja glykopyrronium eivät kumpikaan aiheuttaneet hedelmällisyyteen liittyviä haittavaikutuksia rotilla. On epätodennäköistä, että tämä lääkevalmiste vaikuttaisi suositellulla annoksella annettuna hedelmällisyyteen ihmisillä.

Trixeo Aerosphere -valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Huimaus on melko harvinainen haittavaikutus, joka on kuitenkin otettava huomioon ajaessa tai koneita käytettäessä.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Haittavaikutusprofiilille ovat tyypillisiä kortikosteroidien, antikolinergien ja β₂-adrenergien luokkavaikutukset, jotka liittyvät yhdistelmävalmisteen yksittäisiin vaikuttaviin aineisiin. Yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia astmaa sairastavilla potilailla olivat päänsärky (2,2 %), dysfonia (1,9 %) ja virtsatieinfektio (1,0 %).

Haittavaikutustaulukko

Haittavaikutustaulukko perustuu tällä lääkevalmisteella kliinisissä tutkimuksissa saatuihin kokemuksiin ja yksittäisistä vaikuttavista aineista saatuihin kokemuksiin.

Haittavaikutusten esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä yleisyyden arviointiin).

Taulukko 1: Haittavaikutukset esiintyvyyden ja elinjärjestelmän mukaan

Pediatriset potilaat

Kahteen 24–52 viikon mittaiseen tutkimukseen, KALOS- ja LOGOS-tutkimuksiin, otettiin mukaan kaikkiin hoitohaaroihin yhteensä 128 nuorta, jotka olivat 12 – < 18‑vuotiaita ja sairastivat astmaa, joka ei ollut hoitotasapainossa (ks. kohta Farmakodynamiikka). Turvallisuusprofiili nuorilla oli samanlainen kuin koko tutkimuspopulaatiossa.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostus saattaa voimistaa antikolinergisiä ja/tai β₂-adrenergisiä merkkejä ja oireita, joista yleisimpiä ovat näön hämärtyminen, suun kuivuus, pahoinvointi, lihaskouristukset, vapina, päänsärky, sydämentykytys ja systolinen hypertensio. Jos valmistetta käytetään erittäin suurina annoksina jatkuvasti, saattaa ilmetä glukokortikosteroidien systeemisiä vaikutuksia.

Tämän lääkevalmisteen yliannostukseen ei ole spesifistä hoitoa. Yliannostustapauksessa potilaalle on annettava asianmukaista tukihoitoa ja hänen tilaansa on seurattava tarpeen mukaan.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Ahtauttavien hengitystiesairauksien lääkkeet, adrenergisten lääkeaineiden ja antikolinergien yhd.valm.sis.kolm.yhd. kortikosteroidien kanssa, ATC-koodi: R03AL11

Vaikutusmekanismi

Trixeo Aerosphere sisältää budesonidia, joka on glukokortikosteroidi, ja kahta bronkodilataattoria: glykopyrroniumia, joka on pitkävaikutteinen muskariiniantagonisti (antikolinergi), ja formoterolia, joka on pitkävaikutteinen β₂-agonisti.

Budesonidi on glukokortikosteroidi, jolla on inhaloituna nopea (tuntien sisällä ilmenevä) ja annoksesta riippuvainen anti-inflammatorinen vaikutus hengitysteissä.

Glykopyrronium on pitkävaikutteinen muskariiniantagonisti, jota kutsutaan usein antikolinergiksi. Antikolinergisten lääkkeiden vaikutus kohdistuu pääasiassa hengitysteissä sijaitseviin muskariinireseptoreihin. Hengitysteissä sen farmakologiset vaikutukset ilmenevät sileän lihaksen M3‑reseptorin inhibitiona, joka johtaa bronkodilataatioon. Antagonismi on kilpailevaa ja palautuvaa. Metyylikoliinin ja asetyylikoliinin indusoimien keuhkoputkia supistavien vaikutusten esto oli annoksesta riippuvaista ja kesti yli 12 tuntia.

Formoteroli on selektiivinen β₂-agonisti, joka inhaloituna aikaansaa nopean ja pitkävaikutteisen relaksaation keuhkoputkien sileissä lihaksissa potilailla, joilla on reversiibeli hengitystieahtauma. Keuhkoputkia laajentava vaikutus on annoksesta riippuvainen ja alkaa 1–3 minuutin kuluessa inhalaation jälkeen. Vaikutus kestää vähintään 12 tuntia kerta-annoksen ottamisen jälkeen.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Kahdessa 24–52 viikon mittaisessa vaiheen III tutkimuksessa (KALOS ja LOGOS) kaikissa hoitoryhmissä todettiin vaikutuksen nopea alkaminen, mikä osoitettiin 5 minuutin kohdalla päivänä 1 mitattujen FEV₁-arvojen paranemisella verrattuna lähtötilanteeseen. Trixeo Aerosphere 5/14,4/160 mikrogrammaa ‑valmisteen kohdalla ryhmän sisällä todettu keskimääräinen muutos lähtötilanteesta oli KALOS-tutkimuksessa 161 ml (95 %:n luottamusväli: 145, 177) ja LOGOS-tutkimuksessa 180 ml (95 %:n luottamusväli: 162, 197).

Kliininen teho

Trixeo Aerosphere ‑valmisteen tehoa ja turvallisuutta arvioitiin kahdessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, rinnakkaisryhmillä tehdyssä tutkimuksessa (KALOS ja LOGOS) vähintään 12‑vuotiailla potilailla, joilla oli astma, joka ei ollut hoitotasapainossa.

KALOS ja LOGOS olivat kaksi 24–52 viikon mittaista tutkimusta (KALOS: 2 144 satunnaistettua ja hoitoa saanutta tutkittavaa; 65 % tutkittavista oli naispuolisia, keskimääräinen ikä oli 52 vuotta [vaihteluväli: 12–80 vuotta], 24 % oli vähintään 65‑vuotiaita; ja LOGOS: 2 167 satunnaistettua ja hoitoa saanutta tutkittavaa; 61 % tutkittavista oli naispuolisia, keskimääräinen ikä oli 52 vuotta [vaihteluväli: 12–80 vuotta], 19 % oli vähintään 65‑vuotiaita). Tutkimuksissa oli neljä hoitohaaraa, joissa verrattiin annoksella kaksi inhalaatiota kaksi kertaa vuorokaudessa annettua Trixeo Aerosphere 5/14,4/160 mikrogrammaa ‑valmistetta, Trixeo Aerosphere 5/7,2/160 mikrogrammaa ‑valmistetta, 5 mikrogrammaa formoterolifumaraattidihydraattia ja 160 mikrogrammaa budesonidia sisältävää annosinhalaattoria (FOR/BUD MDI 5/160) sekä 4,5 mikrogrammaa formoterolifumaraattidihydraattia ja 160 mikrogrammaa budesonidia sisältävää annosinhalaattoria (FOR/BUD MDI 4,5/160). Ennen satunnaistamista potilaat saivat kaksi inhalaatiota kaksi kertaa vuorokaudessa FOR/BUD MDI 5/160 ‑inhalaattorilla 4 viikon mittaisen aloitusjakson aikana molemmissa tutkimuksissa. FOR/BUD 5/160 mikrogrammaa ‑annoksen antamiseen käytettiin samaa inhalaattoria ja omistusoikeudella suojattua Aerosphere-annosteluteknologiaa kuin Trixeo Aerosphere ‑valmisteen antamiseen.

Molemmat tutkimukset toteutettiin vähintään 12‑vuotiailla astmapotilailla, jotka olivat saaneet inhaloitavaa kortikosteroidia keskisuurella tai suurella annoksella yhdistelmänä pitkävaikutteisen β₂‑agonistin kanssa mutta joilla oli edelleen oireita ja joiden astma ei ollut hoitotasapainossa. Astma ei ollut hoitotasapainossa, jos astman hallintaa arvioivan ACQ‑7-mittarin (Asthma Control Questionnaire 7) kokonaispistemäärä oli ≥ 1,5. Ennen keuhkoputkia laajentavan lääkkeen antoa todetut FEV₁-arvot olivat ≥ 18‑vuotiailla tutkittavilla < 80 % normaalista odotusarvosta ja 12 – < 18‑vuotiailla tutkittavilla < 90 % normaalista odotusarvosta.

KALOS-tutkimuksen potilailla astman keston mediaani oli 16 vuotta (vaihteluväli: 1–74 vuotta), ennen keuhkoputkia laajentavan lääkkeen antoa todettu lähtötilanteen keskimääräinen FEV₁ oli 59 % odotusarvosta (keskihajonta 12 %) ja lähtötilanteen keskimääräinen ACQ‑5-pistemäärä oli 2,49 (keskihajonta 0,66). Tutkimusta edeltäneen vuoden aikana 33 %:lla potilaista oli ollut 0 vaikeaa pahenemisvaihetta, 46 %:lla potilaista oli ollut 1 vaikea pahenemisvaihe ja 21 %:lla potilaista oli ollut ≥ 2 vaikeaa pahenemisvaihetta. Tutkimuksessa aloittamisen ajankohtana 57 % potilaista käytti inhaloitavaa kortikosteroidia keskisuurella annoksella yhdistelmänä pitkävaikutteisen β₂‑agonistin kanssa ja 43 % potilaista käytti inhaloitavaa kortikosteroidia suurella annoksella yhdistelmänä pitkävaikutteisen β₂‑agonistin kanssa.

LOGOS-tutkimuksen potilailla astman keston mediaani oli 15 vuotta (vaihteluväli: 1–76 vuotta), ennen keuhkoputkia laajentavan lääkkeen antoa todettu lähtötilanteen keskimääräinen FEV₁ oli 59 % odotusarvosta (keskihajonta 13 %) ja lähtötilanteen keskimääräinen ACQ‑5-pistemäärä oli 2,49 (keskihajonta 0,66). Tutkimusta edeltäneen vuoden aikana 51 %:lla potilaista oli ollut 0 vaikeaa pahenemisvaihetta, 40 %:lla potilaista oli ollut 1 vaikea pahenemisvaihe ja 9 %:lla potilaista oli ollut ≥ 2 vaikeaa pahenemisvaihetta. Tutkimuksessa aloittamisen ajankohtana 73 % potilaista käytti inhaloitavaa kortikosteroidia keskisuurella annoksella yhdistelmänä pitkävaikutteisen β₂‑agonistin kanssa ja 26 % potilaista käytti inhaloitavaa kortikosteroidia suurella annoksella yhdistelmänä pitkävaikutteisen β₂‑agonistin kanssa.

Yhdistetyssä KALOS- ja LOGOS-tutkimusten populaatiossa tutkimusta edeltäneen vuoden aikana 42 %:lla oli ollut 0 vaikeaa pahenemisvaihetta, 43 %:lla potilaista oli ollut 1 vaikea pahenemisvaihe ja 15 %:lla potilaista oli ollut ≥ 2 vaikeaa pahenemisvaihetta. Tutkimuksessa aloittamisen ajankohtana 65 % potilaista käytti inhaloitavaa kortikosteroidia keskisuurella annoksella yhdistelmänä pitkävaikutteisen β₂‑agonistin kanssa ja 34 % käytti inhaloitavaa kortikosteroidia suurella annoksella yhdistelmänä pitkävaikutteisen β₂‑agonistin kanssa.

Ensisijainen päätetapahtuma KALOS- ja LOGOS-tutkimuksissa oli muutos lähtötilanteesta aamulla ennen lääkkeenantoa mitatussa FEV₁-jäännösarvossa 24 viikon aikana Trixeo Aerosphere 5/14,4/160 mikrogrammaa ‑hoitoa saaneilla verrattuna yhdistettyjen FOR/BUD-hoitohaarojen tutkittaviin.

KALOS- ja LOGOS-tutkimusten yhdistettyyn analyysiin perustuva ensisijainen yhdistetty päätetapahtuma oli vaikeiden astman pahenemisvaiheiden määrä Trixeo Aerosphere 5/14,4/160 mikrogrammaa ‑hoitoa saaneilla verrattuna yhdistettyjen FOR/BUD-hoitohaarojen tutkittaviin.

KALOS- ja LOGOS-tutkimuksissa keskeinen toissijainen päätetapahtuma oli muutos lähtötilanteesta FEV₁-käyrän alle jäävässä pinta-alassa 0–3 tunnin kuluessa (FEV₁ AUC_0–3) 24 viikon aikana Trixeo Aerosphere 5/14,4/160 mikrogrammaa ‑hoitoa saaneilla verrattuna yhdistettyjen FOR/BUD-hoitohaarojen tutkittaviin.

Vaikutukset keuhkojen toimintaan

Sekä KALOS- että LOGOS-tutkimuksessa Trixeo Aerosphere 5/14,4/160 mikrogrammaa ‑hoito paransi muutosta lähtötilanteesta aamulla ennen lääkkeenantoa mitatussa FEV₁-jäännösarvossa sekä muutosta lähtötilanteesta FEV₁ AUC_0–3 ‑arvossa 24 viikon aikana tilastollisesti merkitsevästi verrattuna yhdistettyihin FOR/BUD-hoitohaaroihin (ks. taulukko 2).

Taulukko 2: Keuhkojen toiminnan analyysit – KALOS ja LOGOS

^1.Annettiin kahtena inhalaationa kaksi kertaa vuorokaudessa
^2.Yhdistetty FOR/BUD MDI 5/160 mikrogrammaa ja FOR/BUD MDI 4,5/160 mikrogrammaa
^3.Tilastollisesti merkitsevä tyypin 1 virheen kontrollointimenettelyn mukaan
AUC_0–3 = käyrän alle jäävä pinta-ala 0–3 tunnin kuluessa; FEV₁ = uloshengityksen sekuntikapasiteetti; N = tutkittavien määrä hoitoryhmässä; n = tutkittavat, joiden mittausdata oli riittävä 24 viikon aikana

KALOS- ja LOGOS-tutkimusten yhdistetyssä analyysissä hoito Trixeo Aerosphere 5/14,4/160 mikrogrammaa ‑valmisteella (N = 1 179) suurensi aamulla ennen lääkkeenantoa mitattua FEV₁-jäännösarvoa 24 viikon aikana 166 ml lähtötilanteesta (pienimmän neliösumman keskimääräinen muutos), kun yhdistetyissä FOR/BUD-hoitohaaroissa vastaava muutos oli 90 ml (ero: 76 ml, 95 %:n luottamusväli: 57, 94). Samankaltaista parannusta havaittiin FEV₁ AUC_0–3 ‑arvon muutoksessa lähtötilanteesta 24 viikon aikana KALOS- ja LOGOS-tutkimusten yhdistetyssä analyysissä, kun Trixeo Aerosphere 5/14,4/160 mikrogrammaa ‑valmistetta saaneita verrattiin yhdistettyjen FOR/BUD-hoitohaarojen tutkittaviin (ero: 90 ml, 95 %:n luottamusväli: 72, 108). Parantuneet tulokset keuhkojen toiminnassa säilyivät 52 viikon ajan.

Vaikutukset vaikeisiin pahenemisvaiheisiin
Astman pahenemisvaiheita arvioitiin koko 52 viikon mittaisen hoitojakson ajan. Vaikeiden astman pahenemisvaiheiden määritelmänä oli astman oireiden paheneminen, joka vaati systeemisten kortikosteroidien käyttöä vähintään 3 päivän ajan, päivystyskäynnin tai kiireellisen vastaanottokäynnin, johon liittyi systeeminen kortikosteroidikuuri, tai sairaalahoitoa ja/tai joka johti kuolemaan.

KALOS- ja LOGOS-tutkimusten yhdistetyssä analyysissä Trixeo Aerosphere 5/14,4/160 mikrogrammaa ‑hoito pienensi vaikeiden astman pahenemisvaiheiden vuotuista määrää tilastollisesti merkitsevästi (14 %) verrattuna yhdistettyihin FOR/BUD-hoitohaaroihin (ks. taulukko 3).

Taulukko 3: Vaikeiden pahenemisvaiheiden määrät – KALOS- ja LOGOS-tutkimusten yhdistetty analyysi

N = tutkittavien määrä hoitoryhmässä
^1.Yhdistetty FOR/BUD MDI 5/160 mikrogrammaa ja FOR/BUD MDI 4,5/160 mikrogrammaa
^2.Tilastollisesti merkitsevä tyypin 1 virheen kontrollointimenettelyn mukaan

Astman hoitotasapaino ja terveyteen liittyvä elämänlaatu
Astman hoitotasapainoa ja astmaan liittyvää elämänlaatua arvioitiin kummassakin tutkimuksessa astman hallintaa arvioivilla ACQ‑5- ja ACQ‑7-mittareilla (Asthma Control Questionnaire 5 and 7) sekä AQLQ+12-mittarilla (vähintään 12‑vuotiaille astmapotilaille standardoitu elämänlaatumittari).

KALOS- ja LOGOS-tutkimusten yhdistetyssä analyysissä kaikissa hoitoryhmissä todettiin oireiden hallintaa ja terveyteen liittyvää elämänlaatua koskevissa tuloksissa parannuksia lähtötilanteesta, mikä osoitettiin ACQ‑7- ja AQLQ+12-pistemäärien muutoksilla. Niiden potilaiden osuus, joilla saavutettiin pienin kliinisesti merkittävä ero (MCID; ≥ 0,5) ACQ‑7-pistemäärässä, oli 24 viikon aikana Trixeo Aerosphere 5/14,4/160 mikrogrammaa ‑valmistetta saaneilla 70 % ja yhdistetyissä FOR/BUD-hoitohaaroissa 65 % (kerroinsuhde [OR] 1,26; 95 %:n luottamusväli: 1,08, 1,47). Niiden potilaiden osuus, joilla saavutettiin MCID-ero ≥ 0,5 AQLQ+12-pistemäärässä, oli 24 viikon aikana Trixeo Aerosphere 5/14,4/160 mikrogrammaa ‑valmistetta saaneilla 58 % ja yhdistetyissä FOR/BUD-hoitohaaroissa 57 % (OR 1,10, 95 %:n luottamusväli: 0,94, 1,29). ACQ‑5-mittariin (sisälsi viisi ACQ‑7-mittarin oireita koskevaa kysymystä) liittyvät vasteen saaneiden määrät 24 viikon aikana olivat samankaltaiset kuin todettiin ACQ‑7-mittarilla.

Pediatriset potilaat

KALOS- ja LOGOS-tutkimuksissa satunnaistettiin yhteensä 128 nuorta, jotka olivat 12 – < 18‑vuotiaita ja joilla oli astma, joka ei ollut hoitotasapainossa. Tutkittavat saivat kaksi inhalaatiota kaksi kertaa vuorokaudessa Trixeo Aerosphere 5/14,4/160 mikrogrammaa ‑valmistetta (N = 30) tai Trixeo Aerosphere 5/7,2/160 mikrogrammaa ‑valmistetta (N = 19), ja näitä hoitoja verrattiin yhdistettyihin FOR/BUD MDI 5/160 mikrogrammaa- ja FOR/BUD MDI 4,5/160 mikrogrammaa ‑ryhmiin (kaksi inhalaatiota kaksi kertaa vuorokaudessa, N = 79).

KALOS- ja LOGOS-tutkimuksissa 72 % nuorista käytti inhaloitavaa kortikosteroidia keskisuurella annoksella yhdistelmänä pitkävaikutteisen β₂‑agonistin kanssa ja 27 % nuorista käytti inhaloitavaa kortikosteroidia suurella annoksella pitkävaikutteisen β₂‑agonistin kanssa lähtötilanteessa. Aamulla ennen lääkkeenantoa mitatun FEV₁-jäännösarvon muutos lähtötilanteesta 24 viikon aikana oli 344 ml Trixeo Aerosphere 5/14,4/160 mikrogrammaa ‑hoitoa saaneilla ja 289 ml yhdistetyissä FOR/BUD-hoitohaaroissa (ero 55 ml, 95 %:n luottamusväli: ‑58, 169). FEV₁ AUC_0–3 ‑arvon muutos lähtötilanteesta 24 viikon aikana oli Trixeo Aerosphere 5/14,4/160 mikrogrammaa ‑hoitoa saaneilla 459 ml ja yhdistetyissä FOR/BUD-hoitohaaroissa 404 ml (ero 56 ml, 95 %:n luottamusväli: ‑51, 162). Nuorilla, jotka saivat Trixeo Aerosphere 5/14,4/160 mikrogrammaa ‑hoitoa, vaikeiden astman pahenemisvaiheiden määrä oli 0,19, kun yhdistetyissä FOR/BUD-hoitohaaroissa se oli 0,38 (esiintyvyyssuhde 0,51, 95 %:n luottamusväli: 0,18, 1,48). KALOS- ja LOGOS-tutkimusten yhdistetyssä analyysissä ei havaittu yleisesti eroja turvallisuudessa tai tehossa nuorten ja koko tutkimuspopulaation välillä.

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset formoterolifumaraattidihydraatin, glykopyrroniumin ja budesonidin yhdistelmän käytöstä astman hoidossa yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Kun formoterolin, glykopyrroniumin ja budesonidin yhdistelmää annettiin inhalaationa, kunkin lääkeaineen farmakokinetiikan todettiin olevan samanlainen kuin annettaessa vaikuttavia aineita erikseen.

Tilajatkeen vaikutus

Tämän lääkevalmisteen käyttö yhdessä Aerochamber Plus Flow-Vu ‑tilajatkeen kanssa terveillä vapaaehtoisilla suurensi systeemistä kokonaisaltistusta (AUC_0–t-arvoilla mitattuna) budesonidille 33 % ja glykopyrroniumille 55 %, kun taas altistus formoterolille ei muuttunut. Terveillä vapaaehtoisilla, joilla oli hyvä inhalaatiotekniikka, systeeminen altistus ei suurentunut tilajatkeen käytön yhteydessä.

Imeytyminen

Budesonidi
Kun astmaa sairastaville tutkittaville annettiin tätä lääkevalmistetta inhalaationa, mediaaniaika huippupitoisuuden saavuttamiseen plasmassa (T_max) oli budesonidilla noin 40 minuuttia. Tätä lääkevalmistetta toistuvasti annettaessa vakaa tila saavutetaan noin vuorokauden kuluttua, ja altistus on noin 1,3 kertaa suurempi kuin ensimmäisen annoksen antamisen jälkeen.

Glykopyrronium
Kun astmaa sairastaville tutkittaville annettiin tätä lääkevalmistetta inhalaationa, glykopyrroniumin T_max oli noin 6 minuuttia. Tätä lääkevalmistetta toistuvasti annettaessa vakaa tila saavutetaan noin 2,4 vuorokauden kuluttua, ja altistus on noin 2 kertaa suurempi kuin ensimmäisen annoksen antamisen jälkeen.

Formoteroli
Kun astmaa sairastaville tutkittaville annettiin tätä lääkevalmistetta inhalaationa, formoterolin T_max oli noin 1,5 tuntia. Tätä lääkevalmistetta toistuvasti annettaessa vakaa tila saavutetaan noin 2 vuorokauden kuluttua, ja altistus on noin 1,9 kertaa suurempi kuin ensimmäisen annoksen antamisen jälkeen.

Jakautuminen

Budesonidi
Populaatiofarmakokineettisen analyysin mukaan budesonidin arvioitu näennäinen jakautumistilavuus vakaassa tilassa on noin 930 l. Budesonidi sitoutuu plasman proteiineihin noin 90-prosenttisesti.

Glykopyrronium
Populaatiofarmakokineettisen analyysin mukaan glykopyrroniumin arvioitu näennäinen jakautumistilavuus vakaassa tilassa on noin 5 000 l. Pitoisuusalueella 2–500 nmol/l glykopyrronium sitoutui plasman proteiineihin 43–54-prosenttisesti.

Formoteroli
Populaatiofarmakokineettisen analyysin mukaan formoterolin arvioitu näennäinen jakautumistilavuus vakaassa tilassa on noin 2 700 l. Pitoisuusalueella 10–500 nmol/l formoteroli sitoutui plasman proteiineihin 46–58-prosenttisesti.

Biotransformaatio

Budesonidi
Budesonidi käy läpi laajan ensikierron metabolian maksassa (noin 90 %) ja metaboloituu heikon glukokortikosteroidisen vaikutuksen omaaviksi metaboliiteiksi. Päämetaboliittien, 6β-hydroksibudesonidin ja 16α-hydroksiprednisolonin, glukokortikosteroidinen vaikutus on alle 1 % budesonidin vaikutuksesta.

Glykopyrronium
Kirjallisuuden pohjalta ja ihmisen maksasoluilla tehdyn in vitro ‑tutkimuksen perusteella metabolian merkitys glykopyrroniumin kokonaiseliminaatiossa on vähäinen. CYP2D6:n on todettu olevan merkittävin glykopyrroniumin metaboliaan osallistuva entsyymi.

Formoteroli
Formoteroli metaboloituu ensisijaisesti suoran glukuronidaation ja O-demetylaation kautta ja sen jälkeen konjugoitumalla inaktiivisiksi metaboliiteiksi. Toissijaisia metaboliareittejä ovat deformylaatio ja sulfaattikonjugaatio. CYP2D6 ja CYP2C on tunnistettu ensisijaisiksi O‑demetylaatiosta vastaaviksi entsyymeiksi.

Eliminaatio

Budesonidi
Budesonidi eliminoituu pääasiassa CYP3A4-entsyymin välittämän metabolian kautta. Budesonidin metaboliitit poistuvat virtsaan joko sellaisinaan tai konjugoituneessa muodossa. Virtsasta on todettu vain häviävän pieniä määriä muuttumatonta budesonidia. Budesonidin efektiivinen puoliintumisaika oli populaatiofarmakokineettisen analyysin mukaan noin 5,2 tuntia.

Glykopyrronium
Kun radioaktiivisesti merkittyä glykopyrroniumia annettiin 0,2 mg:n annos laskimoon, 85 % annoksesta oli erittynyt virtsaan 48 tunnin kuluttua annoksen antamisesta. Lisäksi osa radioaktiivisuudesta erittyi sappinesteeseen. Glykopyrroniumin efektiivinen puoliintumisaika oli populaatiofarmakokineettisen analyysin mukaan noin 12 tuntia.

Formoteroli
Formoterolin eritystä tutkittiin kuudella terveellä tutkittavalla, joille annettiin radioaktiivisesti merkittyä formoterolia samanaikaisesti suun kautta ja laskimoon. Tässä tutkimuksessa 62 % lääkkeeseen liittyvästä radioaktiivisuudesta erittyi virtsaan ja 24 % poistui ulosteeseen. Formoterolin efektiivinen puoliintumisaika oli populaatiofarmakokineettisen analyysin mukaan noin 11 tuntia.

Erityisryhmät

Ikä, sukupuoli, rotu / etninen tausta ja paino
Farmakokineettisiin parametreihin kohdistuvien iän, sukupuolen tai painon vaikutusten vuoksi budesonidin, glykopyrroniumin ja formoterolin annosten muuttaminen ei ole tarpeen. Systeemisissä kokonaisaltistuksissa (AUC) kaikille vaikuttaville aineille ei havaittu merkittäviä eroja terveiden japanilaisten, kiinalaisten ja länsimaisten tutkittavien välillä. Farmakokinetiikasta ei ole saatavilla riittävästi tietoja altistusten vertailemiseksi muilla etnisillä ryhmillä tai roduilla.

Maksan vajaatoiminta
Maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole tehty tämän lääkevalmisteen farmakokinetiikkaa koskevia tutkimuksia. Sekä budesonidi että formoteroli kuitenkin eliminoituvat pääasiassa metaboloitumalla maksassa, joten altistuksen voidaan odottaa olevan suurempi vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Glykopyrronium poistuu systeemisestä verenkierrosta pääasiassa erittymällä munuaisten kautta, joten maksan vajaatoiminnan ei odoteta vaikuttavan systeemiseen altistukseen.

Munuaisten vajaatoiminta
Ei ole tehty tutkimuksia, joissa arvioitaisiin munuaisten vajaatoiminnan vaikutusta budesonidin, glykopyrroniumin ja formoterolin farmakokinetiikkaan.

Budesonidi‑, glykopyrronium- ja formoterolialtistusta potilailla, joilla ei ollut munuaisten vajaatoimintaa tai joilla oli lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus [eGFR] lähtötilanteessa 40–221 ml/min), tutkittiin populaatiofarmakokineettisessä tutkimuksessa pienellä määrällä astmapotilaita. Munuaisten toiminta ei vaikuttanut budesonidi‑, glykopyrronium- tai formoterolialtistukseen, joskin tuloksia on pienen otoskoon vuoksi tulkittava varoen.

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta ja karsinogeenisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Budesonidin, glykopyrroniumin ja formoterolin yhdistelmällä ei ole tehty genotoksisuutta, karsinogeenisuutta tai lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevia tutkimuksia.

Eläimillä tehdyissä lisääntymistutkimuksissa glukokortikosteroidien, kuten budesonidin, on osoitettu aiheuttavan epämuodostumia (suulakihalkiota, luuston epämuodostumia). Nämä eläinkokeista saadut tulokset eivät kuitenkaan ole merkityksellisiä ihmisellä, kun valmistetta käytetään suositelluilla annoksilla (ks. kohta Raskaus ja imetys). Budesonidilla ei todettu tuumorigeenisuutta hiirillä. Rotilla havaittiin hepatosellulaaristen kasvainten ilmaantuvuuden suurenemista, minkä katsottiin olevan pitkäkestoisen kortikosteroidialtistuksen luokkavaikutus rotilla.

Formoterolilla tehdyt eläinten lisääntymistutkimukset osoittivat, että suurella systeemisellä altistuksella urosrottien hedelmällisyys heikentyi hieman. Systeemisillä altistuksilla, jotka olivat huomattavasti suurempia kuin kliinisen käytön aikana on saavutettu, todettiin kiinnittyneiden alkioiden irtoamista ja lisäksi varhainen postnataalinen eloonjäänti väheni ja syntymäpaino pieneni. Kohdun myoomien ilmaantuvuuden havaittiin hieman suurentuneen formoterolia saaneilla rotilla ja hiirillä. Tämän katsotaan olevan luokkavaikutus, jota todetaan pitkäaikaisesti suurille β₂-agonistiannoksille altistuneilla jyrsijöillä.

Glykopyrroniumilla tehdyt eläinten lisääntymistutkimukset osoittivat, että rottien ja kanien sikiöiden paino pieneni ja rottien jälkeläisillä havaittiin hidastunutta painonnousua ennen vieroitusta systeemisillä altistuksilla, jotka olivat huomattavasti suurempia kuin kliinisessä käytössä saavutettavat altistukset. Rotilla ja hiirillä ei havaittu näyttöä karsinogeenisuudesta.

Norfluraani
1,2‑distearoyyli‑sn‑glysero‑3‑fosfokoliini
Kalsiumkloridi

Ei oleellinen.

3 vuotta

Käytettävä 3 kuukauden kuluessa pussin avaamisesta.

Säilytä alle 30 °C.
Ei saa altistaa yli 50 °C:n lämpötilalle. Painepakkausta ei saa puhkaista. Säilytä kuivassa.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Ei markkinoilla olevia pakkauksia.

PF-selosteen tieto

Trixeo Aerosphere on paineistettu annosinhalaattori, joka sisältää pinnoitetun alumiinipainepakkauksen, keltaisen muovikotelon, suukappaleen, jossa on muovinen harmaa korkki, ja annoslaskurin. Inhalaattori on yksittäispakattu kuivausainepussin sisältävään foliolaminaattipussiin ja pakattu pahvikoteloon.

Pakkauksessa on yksi 120 annosta sisältävä inhalaattori.
Monipakkauksessa on 360 annosta (kolme 120 annosta sisältävää inhalaattoria).

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen suspensio.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. Painepakkausta ei saa rikkoa, puhkaista eikä polttaa, vaikka se vaikuttaisi tyhjältä.

R03AL11

18.09.2026