TRAVOPROST/TIMOLOL STADA silmätipat, liuos 40 mikrog/ml + 5 mg/ml

Yksi ml liuosta sisältää 40 mikrogrammaa travoprostia ja 5 mg timololia (timololimaleaattina).

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan
Yksi ml liuosta sisältää 150 mikrogrammaa bentsalkoniumkloridia ja 5 mg makrogoliglyserolihydroksistearaatti 40:tä, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Silmätipat, liuos (silmätipat).

Travoprost/Timolol Stada -valmisteen käyttöaiheena on silmänsisäisen paineen alentaminen aikuispotilailla, joilla on avokulmaglaukooma tai okulaarinen hypertensio ja joilla paikalliset beetasalpaajat tai prostaglandiinianalogit eivät ole tuoneet riittävää hoitovastetta (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Annostus
Aikuiset, iäkkäät potilaat mukaan lukien

Annostus on yksi tippa Travoprost/Timolol Stada -valmistetta hoidettavan silmän (silmien) sidekalvopussiin kerran vuorokaudessa aamulla tai illalla. Annos tulisi ottaa joka päivä samaan aikaan.

Jos yksi annos jää väliin, hoitoa tulee jatkaa seuraavalla annoksella tavalliseen tapaan. Annos ei saa olla suurempi kuin yksi tippa hoidettavaa silmää kohti vuorokaudessa.

Erityispotilasryhmät
Maksan ja munuaisten vajaatoiminta
Tutkimuksia travoprostia/timololia 40 mikrog/ml + 5 mg/ml tai timololia 5 mg/ml sisältävien silmätippojen käytöstä maksan tai munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole tehty.

Travoprostin käyttöä on tutkittu maksan vajaatoimintaa (lievästä vaikeaan) ja munuaisten vajaatoimintaa (lievästä vaikeaan, kreatiniinipuhdistuma niinkin alhainen kuin 14 ml/min) sairastavilla potilailla. Annoksen muuttaminen ei ollut tarpeen näillä potilailla.

On epätodennäköistä, että Travoprost/Timolol Stada -valmisteen annostusta tarvitsisi muuttaa maksan tai munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat
Travoprostia/timololia 40 mikrog/ml + 5 mg/ml sisältävien silmätippojen turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuotiaiden lasten ja nuorten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa
Silmään.

Potilaan tulee poistaa pullon suojapussi vasta juuri ennen ensimmäistä käyttökertaa. Tiputuskärjen ja liuoksen kontaminaation välttämiseksi on varottava koskettamasta silmäluomia, silmänympärysalueita tai muita pintoja pullon tiputuskärjellä.

Nasolakrimaalisen okkluusion käyttäminen tai silmäluomen sulkeminen kahdeksi minuutiksi vähentää systeemistä imeytymistä. Tämä voi vähentää systeemisiä haittavaikutuksia ja lisätä paikallista vaikutusta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Jos käytetään useampaa kuin yhtä paikallisesti annettavaa silmälääkettä, eri lääkkeiden antamisen välillä tulee pitää vähintään 5 minuutin tauko (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Kun toisesta paikallisesti käytettävästä glaukoomalääkkeestä siirrytään Travoprost/Timolol Stada -valmisteeseen, toinen lääkitys lopetetaan ja Travoprost/Timolol Stada -valmisteen käyttö aloitetaan seuraavana päivänä.

Potilaita on neuvottava poistamaan pehmeät piilolinssit ennen Travoprost/Timolol Stada -valmisteen käyttöä ja odottamaan 15 minuuttia lääkkeen tiputtamisen jälkeen ennen piilolinssien asettamista uudelleen paikalleen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

• Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
• Yliherkkyys muille beetasalpaajille.
• Reaktiivinen hengitystiesairaus, mukaan lukien keuhkoastma tai aikaisempi keuhkoastma, vaikea keuhkoahtaumatauti.
• Sinusbradykardia, sairas sinus -oireyhtymä, mukaan lukien sinoatriaalinen katkos, toisen tai kolmannen asteen eteis-kammiokatkos, jota ei hallita tahdistimella, todettu sydämen vajaatoiminta, sydänperäinen sokki.
• Vaikea allerginen nuha ja sarveiskalvon dystrofiat.

Systeemiset vaikutukset
Kuten muut paikallisesti annettavat silmävalmisteet, myös travoprosti ja timololi imeytyvät systeemisesti. Beeta-adrenergisen komponentin, timololin, vuoksi valmiste voi aiheuttaa samantyyppisiä sydän- ja verisuonijärjestelmään, keuhkoihin ja muualle kohdistuvia haittavaikutuksia kuin systeemiset beetasalpaajia sisältävät lääkevalmisteet. Systeemisten haittavaikutusten esiintyvyys silmävalmisteiden paikallisen käytön jälkeen on vähäisempää kuin systeemisen käytön jälkeen. Systeemisen imeytymisen vähentämisestä on lisätietoja kohdassa Annostus ja antotapa.

Sydänhäiriöt
Sydän- ja verisuonitautia (esim. sepelvaltimotautia, Prinzmetalin angiinaa tai sydämen vajaatoimintaa) ja hypotensiota sairastavilla potilailla beetasalpaajahoitoa on arvioitava kriittisesti ja hoitoa muilla vaikuttavilla aineilla harkittava. Sydän- ja verisuonitautia sairastavia potilaita on tarkkailtava oireiden pahenemisen ja haittavaikutusten ilmenemisen varalta.

Koska beetasalpaajilla on haitallinen vaikutus johtumisaikaan, niitä on määrättävä varoen potilaille, joilla on ensimmäisen asteen sydänkatkos.

Verisuonistohäiriöt
Jos potilaalla on vaikeita perifeerisen verenkierron häiriöitä (eli Raynaud'n taudin tai Raynaud'n oireyhtymän vaikea muoto), hoitoa on annettava varoen.

Hengitystiehäiriöt
Joidenkin silmään annettavien beetasalpaajien käytön jälkeen on raportoitu hengitystiereaktioita, kuten bronkospasmista johtuneita kuolemantapauksia astmapotilailla.

Travoprost/Timolol Stada -valmistetta on käytettävä varoen potilailla, joilla on lievä/keskivaikea keuhkoahtaumatauti (COPD) ja sitä on käytettävä vain, jos hoidosta saatava mahdollinen etu on suurempi kuin mahdollinen riski.

Hypoglykemia/diabetes
Beetasalpaajia on annettava varoen, jos potilas on altis spontaanille hypoglykemialle tai jos hänellä on epävakaa diabetes, sillä beetasalpaajat voivat peittää akuutin hypoglykemian oireet.

Lihasheikkous
Beetasalpaajia sisältävien lääkevalmisteiden on raportoitu aiheuttavan lihasheikkoutta, joka muistuttaa tiettyjä lihasheikkoustaudin oireita (joita ovat esim. diplopia, riippuluomi ja yleinen lihasheikkous).

Sarveiskalvon sairaudet
Silmään käytettävät beetasalpaajat voivat aiheuttaa silmien kuivumista. Sarveiskalvon sairautta sairastavia potilaita on hoidettava varoen.

Suonikalvon irtauma
Käytettäessä kammionesteen määrää vähentävää hoitoa (esim. timololi, asetatsoliamidi) filtroivan silmäleikkauksen jälkeen on havaittu silmän suonikalvon irtoamista.

Muut beetasalpaajat
Vaikutus silmänsisäiseen paineeseen ja beetasalpauksen tunnetut systeemivaikutukset saattavat tehostua, jos timololia annetaan potilaille, jotka saavat jo muuta systeemistä beetasalpaajaa sisältävää lääkevalmistetta. Näiden potilaiden hoitovastetta on tarkkailtava huolella. Kahden paikallisesti käytettävän beeta-adrenergisen salpaajan käyttöä ei suositella (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Kirurginen anestesia
Silmään käytettävät beetasalpaajavalmisteet saattavat salvata esim. adrenaliinin systeemisen beeta-agonistivaikutuksen. Nukutuslääkärille on ilmoitettava, jos potilas saa timololia.

Kilpirauhasen liikatoiminta
Beetasalpaajat saattavat peittää hypertyreoosin oireet.

Ihokosketus
Prostaglandiinit ja prostaglandiinianalogit ovat biologisesti vaikuttavia aineita, ja ne voivat imeytyä ihon läpi. Raskaana olevien tai raskautta suunnittelevien naisten on noudatettava asianmukaista varovaisuutta välttääkseen suoraa altistumista pullon sisällölle. Siinä epätodennäköisessä tapauksessa, että merkittävä määrä pullon sisällöstä joutuisi kosketuksiin ihon kanssa, on kyseinen ihoalue heti puhdistettava perusteellisesti.

Anafylaktiset reaktiot
Beetasalpaajahoitoa saavat potilaat, joilla on esiintynyt atopiaa tai vaikeita anafylaktisia reaktioita eri allergeeneille, saattavat reagoida tavallista voimakkaammin altistuessaan uudelleen samoille allergeeneille. Anafylaktisten reaktioiden hoitoon tavanomaisesti käytetyillä adrenaliiniannoksilla ei ehkä saada vastetta näillä potilailla.

Muu samanaikainen hoito
Timololilla voi olla yhteisvaikutuksia muiden lääkevalmisteiden kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).
Kahden paikallisesti annettavan prostaglandiinin samanaikaista käyttöä ei suositella.

Silmävaikutukset
Travoprosti saattaa muuttaa vähitellen silmän väriä lisäämällä melanosomien (pigmenttijyvästen) määrää melanosyyteissä. Mahdollisesti pysyvästä silmien värin muutoksesta on kerrottava potilaille ennen hoidon aloittamista. Jos vain toista silmää hoidetaan, seurauksena voi olla silmien pysyvä erivärisyys (heterokromia). Hoidon pitkäaikaisvaikutuksia melanosyytteihin ja näiden vaikutusten seurauksia ei toistaiseksi tunneta. Värikalvon värimuutos kehittyy hitaasti ja voi tulla esiin vasta kuukausien tai vuosien kuluttua. Silmän värimuutoksia on tavattu pääasiassa potilailla, joiden värikalvot ovat moniväriset, esim. sinisen ja ruskean, harmaan ja ruskean, keltaisen ja ruskean tai vihreän ja ruskean kirjavat, mutta niitä on havaittu myös ruskeasilmäisillä potilailla. Yleensä mustuaista ympäröivä ruskea väri leviää hoidettavassa silmässä konsentrisesti keskustasta reunoja kohti, mutta myös koko värikalvo tai sen osat saattavat muuttua ruskeammiksi. Värikalvon ruskean pigmentin lisääntymistä ei ole havaittu enää hoidon lopettamisen jälkeen.

Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa on raportoitu silmää ympäröivän ihon ja/tai silmäluomen ihon tummumista travoprostin käytön yhteydessä.

Prostaglandiinianalogien käytön yhteydessä on havaittu ilmenneen periorbitaalisia ja silmäluomen muutoksia, mm. silmäluomen uurteen syventymistä.

Travoprosti voi aiheuttaa vähitellen muutoksia hoidetun silmän (silmien) silmäripsissä. Kliinisissä tutkimuksissa näitä muutoksia havaittiin noin puolella potilaista ja niihin kuuluivat: ripsien piteneminen, paksuneminen, tummuminen ja/tai tuuheneminen. Silmäripsien muutosten mekanismia ja niiden pitkäaikaisseurauksia ei toistaiseksi tunneta.

Travoprostin on todettu aiheuttavan luomiraon lievää suurenemista apinoilla tehdyissä tutkimuksissa. Tätä vaikutusta ei kuitenkaan havaittu kliinisissä tutkimuksissa ja sen on arveltu olevan lajispesifinen.

Travoprosti/timololi 40 mikrog/ml + 5 mg/ml -valmisteen käytöstä ei ole kokemuksia silmien tulehdustiloissa eikä neovaskulaarisessa, sulkukulma-, ahdaskulma- eikä synnynnäisessä glaukoomassa, ja kokemukset sen käytöstä kilpirauhassairauteen liittyvässä silmätaudissa, pseudofakiapotilaiden avokulmaglaukooman ja pigmentaarisen tai pseudoeksfoliatiivisen glaukooman hoidossa ovat vähäisiä.

Makulaturvotusta on ilmoitettu esiintyneen prostaglandiini F₂ -analogeilla annetun hoidon yhteydessä. Varovaisuutta tulee noudattaa, jos Travoprost/Timolol Stada -valmistetta annetaan afakiapotilaille, pseudofakiapotilaille, joilla on posteriorisen mykiönkotelon (capsula lentis) repeämä tai etukammiolinssi, tai potilaille, joilla on tunnettuja kystoidin makulaedeeman riskitekijöitä.

Travoprost/Timolol Stada -valmistetta voidaan antaa varovaisuutta noudattaen potilaille, joilla on tunnettuja iriitille tai uveiitille altistavia riskitekijöitä, sekä potilaille, joilla on parhaillaan silmänsisäinen tulehdus.

Apuaineet
Travoprost/Timolol Stada sisältää bentsalkoniumkloridia.

Bentsalkoniumkloridin on raportoitu aiheuttavan silmä-ärsytystä ja kuivasilmäisyyden oireita ja se saattaa vaikuttaa kyynelkalvoon ja sarveiskalvon pintaan.
Varovaisutta on noudatettava käytettäessä Travoprost/Timolol Stada -valmistetta kuivasilmäisille potilaille ja potilaille, joilla sarveiskalvo on vaurioitunut.
Pitkäaikaisessa käytössä potilaita pitää seurata.

Bentsalkoniumkloridin tiedetään aiheuttavan pehmeiden piilolinssien värjäytymistä. Kosketusta pehmeiden piilolinssien kanssa pitää välttää.
Potilaita on neuvottava poistamaan piilolinssit ennen Travoprost/Timolol Stada -valmisteen tiputtamista silmään ja odottamaan annoksen tiputuksen jälkeen vähintään 15 minuuttia ennen kuin piilolinssit laitetaan uudelleen silmiin (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Travoprost/Timolol Stada sisältää makrogoliglyserolihydroksistearaatti 40:tä, joka voi aiheuttaa ihoärsytystä.

Travoprostilla tai timololilla ei ole tehty erityisiä yhteisvaikutustutkimuksia.

Additiiviset vaikutukset voivat johtaa hypotensioon ja/tai huomattavaan bradykardiaan, jos silmään annettavaa beetasalpaajaliuosta käytetään samanaikaisesti suun kautta otettavien kalsiuminestäjien, beeta-adrenergisten salpaajien, rytmihäiriölääkkeiden (mukaan lukien amiodaronin), digitalisglykosidien, parasympatomimeettien tai guanetidiinin kanssa.

Beetasalpaajat voivat voimistaa klonidiinin äkilliseen lopettamiseen liittyvää verenpaineen nousua.

Voimistunutta systeemistä beetasalpausta (esim. sydämen sykkeen harvenemista, masennusta) on raportoitu, kun potilas on saanut CYP2D6-estäjiä (esim. kinidiiniä, fluoksetiinia, paroksetiinia) ja timololia samanaikaisesti.

Toisinaan on raportoitu mydriaasia silmään annettavien beetasalpaajien ja adrenaliinin (epinefriinin) samanaikaisen käytön seurauksena.

Beetasalpaajat voivat tehostaa diabeteslääkkeiden hypoglykeemistä vaikutusta. Beetasalpaajat voivat peittää hypoglykemian merkit ja oireet (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi/raskauden ehkäisy
Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, ei pidä käyttää Travoprost/Timolol Stada -valmistetta, ellei riittävästä raskauden ehkäisystä ole huolehdittu (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Raskaus
Travoprostilla on haitallisia farmakologisia vaikutuksia raskauden aikana ja/tai sikiölle/vastasyntyneelle.
Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja Travoprosti/timololi 40 mikrog/ml + 5 mg/ml -valmisteen tai sen yksittäisten aineosien käytöstä raskaana oleville naisille. Timololia ei pidä käyttää raskauden aikana, ellei se ole ehdottoman välttämätöntä.

Epidemiologisissa tutkimuksissa ei ole havaittu epämuodostumia aiheuttavia vaikutuksia, mutta niissä on todettu kohdunsisäisen kasvun viivästymistä, kun beetasalpaajia on annettu suun kautta. Lisäksi vastasyntyneillä on todettu beetasalpauksen merkkejä ja oireita (esim. bradykardiaa, hypotensiota, hengitysvaikeuksia ja hypoglykemiaa), kun beetasalpaajia on annettu synnytykseen saakka. Jos Travoprost/Timolol Stada -valmistetta annetaan synnytykseen saakka, vastasyntynyttä on tarkkailtava huolella ensimmäisten elinpäivien aikana.

Travoprost/Timolol Stada -valmistetta ei pidä käyttää raskauden aikana, ellei se ole ehdottoman välttämätöntä. Systeemisen imeytymisen vähentämisestä on lisätietoja kohdassa Annostus ja antotapa.

Imetys
Ei tiedetä, erittyykö travoprosti silmätipoista ihmisen rintamaitoon. Eläinkokeet ovat osoittaneet, että travoprosti ja sen metaboliitit erittyvät eläinten maitoon. Timololi erittyy äidinmaitoon ja voi aiheuttaa vaikeita haittavaikutuksia imetettävälle vauvalle. Jos timololia sisältäviä silmätippoja annettaisiin hoitoannoksina, äidinmaitoa saavan lapsen timololiannos ei todennäköisesti olisi riittävän suuri aiheuttamaan kliinisiä beetasalpauksen oireita. Systeemisen imeytymisen vähentämisestä on lisätietoja kohdassa Annostus ja antotapa.

Travoprost/Timolol Stada -valmisteen käyttöä ei suositella imetyksen aikana.

Hedelmällisyys
Tietoja travoprosti/timololi 40 mikrog/ml + 5 mg/ml -valmisteen vaikutuksista ihmisen hedelmällisyyteen ei ole. Eläinkokeissa ei havaittu vaikutusta hedelmällisyyteen travoprostiannoksilla, jotka olivat jopa 75-kertaisia ihmiselle silmän pinnalle annettavaksi suositeltuihin enimmäisannoksiin nähden, eikä timololilla todettu merkityksellistä vaikutusta tällä annostasolla.

Travoprost/Timolol Stada -valmisteella ei ole haitallista vaikutusta tai on vain hyvin vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Kuten muitakin silmätippoja käytettäessä, tilapäistä näön hämärtymistä tai muita näköaistin häiriöitä voi esiintyä. Jos näkö hämärtyy tippojen tiputtamisen jälkeen, potilas ei saa ajaa autoa eikä käyttää koneita ennen kuin näkö on kirkastunut.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto
Kliinisissä tutkimuksissa, joissa oli mukana 2 170 travoprosti/timololi 40 mikrog/ml + 5 mg/ml -valmistetta saavaa potilasta, yleisin hoitoon liittynyt haitallinen reaktio oli silmien verekkyys (12,0 %).

Haittavaikutusten yhteenvetotaulukko
Seuraavassa taulukossa lueteltuja haittavaikutuksia on havaittu kliinisissä lääketutkimuksissa tai lääkkeen markkinoille tulon jälkeen. Haittavaikutukset luetellaan elinjärjestelmittäin, ja ne on luokiteltu seuraavalla tavalla: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, <1 /100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) tai tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Muita haitallisia reaktioita, joita on havaittu vaikuttavien aineiden yhteydessä ja joita voi esiintyä Travoprost/Timolol Stada -valmistetta käytettäessä:

Travoprosti

Timololi
Kuten kaikki paikallisesti käytettävät silmälääkevalmisteet, timololi imeytyy systeemisesti. Tämä saattaa aiheuttaa samantyyppisiä haittavaikutuksia kuin systeemiset beetasalpaajat. Muita mainittuja haittavaikutuksia ovat silmään käytetyillä beetasalpaajilla esiintyneet reaktiot. Systeemisten haittavaikutusten esiintyvyys silmävalmisteiden paikallisen käytön jälkeen on vähäisempää kuin systeemisen käytön jälkeen. Systeemisen imeytymisen vähentämisestä on lisätietoja kohdassa Annostus ja antotapa.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL55
00034 FIMEA

Yliannostus tai siihen liittyvä toksisuus on epätodennäköistä Travoprost/Timolol Stada -valmisteen paikallisen käytön yhteydessä.

Jos valmistetta niellään vahingossa, systeemisen beetasalpaajien yliannostuksen aiheuttamia oireita voivat olla bradykardia, hypotensio, bronkospasmi ja sydämen vajaatoiminta.

Travoprost/Timolol Stada -valmisteen mahdollisessa yliannostustapauksessa annetaan oireenmukaista tukihoitoa. Timololi ei poistu helposti dialyysissa.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Silmätautien lääkkeet; glaukoomalääkkeet ja mioosin aiheuttavat valmisteet, ATC-koodi: S01ED51.

Vaikutusmekanismi
Travoprost/Timolol Stada sisältää kahta vaikuttavaa ainetta: travoprostia ja timololimaleaattia. Näiden kahden komponentin toisiaan täydentävät vaikutusmekanismit laskevat silmänsisäistä painetta, ja niiden yhdistetty vaikutus laskee silmänpainetta enemmän kuin kumpikaan yhdiste yksinään.

Travoprosti, prostaglandiini F_2α-analogi, on täysi agonisti, joka on erittäin selektiivinen ja jolla on voimakas affiniteetti prostaglandiini FP-reseptoriin, ja se laskee silmänpainetta lisäämällä kammionesteen poistumista trabekkelikudoksen kautta ja uveoskleraalisia reittejä pitkin. Ihmisellä silmänpaineen lasku alkaa noin 2 tunnin kuluttua annostelusta, ja suurin teho saavutetaan 12 tunnin kuluttua. Merkittävä silmänpainetta alentava vaikutus voi säilyä yli 24 tunnin ajan kerta-annoksen jälkeen.

Timololi on ei-selektiivinen adrenergisten reseptorien salpaaja, jolla ei ole sympatomimeettistä ominaisvaikutusta, suoraa sydänlihasta lamaavaa vaikutusta eikä membraaneja stabiloivaa vaikutusta. Ihmisillä tehdyt tonografiset ja fluorofotometriset tutkimukset viittaavat siihen, että sen vallitseva vaikutus liittyy kammionesteen muodostumisen vähenemiseen ja vähäiseen ulosvirtauksen lisääntymiseen.

Sekundaarinen farmakologia
Travoprosti lisäsi merkittävästi näköhermon pään verenvirtausta kaniineilla 7 päivän paikallisen annostelun jälkeen (1,4 mikrogrammaa silmään kerran vuorokaudessa).

Farmakodynaamiset vaikutukset
Kliiniset vaikutukset
Kahdentoista kuukauden kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistuneilla potilailla oli avokulmaglaukooma tai korkea silmänsisäinen paine ja silmänpaineen lähtöarvojen keskiarvo 2527 mmHg, kerran vuorokaudessa aamuisin annettu travoprosti/timololi 40 mikrog/ml + 5 mg/ml -valmiste laski silmänpainetta keskimäärin 810 mmHg. Travoprosti/timololi 40 mikrog/ml + 5 mg/ml -valmiste todettiin vähintään yhtä tehokkaaksi (non-inferiority) kuin latanoprosti 50 mikrog/ml + timololi 5 mg/ml silmänpaineen laskun keskiarvon perusteella kaikkina ajankohtina ja kaikkien käyntien yhteydessä.

Kolmen kuukauden kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistuneilla potilailla oli avokulmaglaukooma tai korkea silmänsisäinen paine ja silmänpaineen lähtöarvojen keskiarvo 2730 mmHg, kerran vuorokaudessa aamuisin annettu travoprosti/timololi 40 mikrog/ml + 5 mg/ml -valmiste laski silmänpainetta keskimäärin 912 mmHg, ja paine laski jopa 2 mmHg enemmän kuin kerran päivässä iltaisin annetulla travoprostilla (40 mikrog/ml) ja 2–3 mmHg enemmän kuin kaksi kertaa päivässä annetulla timololilla (5 mg/ml). Silmänpaineen aamuarvojen keskiarvon lasku (klo 8:00, 24 tuntia edellisen travoprosti/timololi 40 mikrog/ml + 5 mg/ml -annoksen jälkeen) oli tilastollisesti suurempi kuin travoprostia käytettäessä kaikilla käynneillä koko tutkimuksen ajan.

Kahdessa kolmen kuukauden kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa, joihin osallistuneilla potilailla oli avokulmaglaukooma tai korkea silmänsisäinen paine ja silmänpaineen lähtöarvojen keskiarvo 2326 mmHg, kerran vuorokaudessa aamuisin annettu travoprosti/timololi 40 mikrog/ml + 5 mg/ml -valmiste laski silmänpainetta keskimäärin 79 mmHg. Silmänpaineen lasku travoprosti/timololi 40 mikrog/ml + 5 mg/ml -valmisteella oli pienempi, mutta ei merkittävästi (non-inferior) heikompi kuin kerran päivässä iltaisin annetun travoprostin (40 mikrog/ml) ja kerran päivässä aamuisin annetun timololin (5 mg/ml) yhdistelmähoidolla.

Kuusi viikkoa kestäneessä kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistuneilla potilailla oli avokulmaglaukooma tai korkea silmänpaine ja silmänpaineen lähtöarvo oli keskimäärin 24–26 mmHg, kerran vuorokaudessa aamuisin annettu travoprosti/timololi 40 mikrog/ml + 5 mg/ml (polyquaternium-1 säilytysaineena) alensi silmänpainetta keskimäärin 8 mmHg, mikä oli vastaava kuin travoprosti/timololi 40 mikrog/ml + 5 mg/ml -silmätippoja (bentsalkoniumkloridi säilytysaineena) käytettäessä.

Mukaanottokriteerit olivat kaikissa tutkimuksissa samat, lukuun ottamatta hyväksymisrajaksi asetettua silmänpainearvoa ja aikaisemmalla silmänpainetta alentavalla hoidolla saavutettua vastetta. Travoprosti/timololi 40 mikrog/ml + 5 mg/ml -valmisteen kliinisessä kehitystyössä oli mukana sekä hoitamattomia että hoitoa saavia potilaita. Monoterapialla saatu riittämätön hoitovaste ei ollut mukaanottokriteeri.

Käytettävissä olevat tutkimustulokset viittaavat siihen, että illalla tapahtuvalla annostelulla saattaa olla joitakin etuja silmänpaineen laskun keskiarvon pienenemisen suhteen. Potilaan toivomukset ja mahdollinen vaikutus hoitomyöntyvyyteen on otettava huomioon, kun harkitaan aamu- tai ilta-annostelun suosittelemista.

Imeytyminen
Travoprosti ja timololi imeytyvät sarveiskalvon läpi. Travoprosti on aihiolääke (prodrug), joka sarveiskalvossa muuttuu esterihydrolyysin kautta nopeasti aktiiviseksi vapaaksi hapoksi. Kun travoprosti/timololi 40 mikrog/ml + 5 mg/ml PQ-valmistetta annettiin terveille tutkimushenkilöille (n=22) kerran vuorokaudessa 5 vuorokauden ajan, travoprostin vapaan hapon määrää ei voitu mitata useimpien potilaiden (94,4 %) plasmanäytteistä eikä sitä yleensä voitu todeta enää tunnin kuluttua annostelusta. Kun se voitiin mitata ( 0,01 ng/ml, analyysin määritysraja), pitoisuudet sijoittuivat alueelle 0,010,03 ng/ml. Timololin vakaan tilan C_max-arvo oli 1,34 ng/ml ja T_max noin 0,69 tuntia, kun travoprosti/timololi 40 mikrog/ml + 5 mg/ml -valmistetta annettiin kerran vuorokaudessa.

Jakautuminen
Travoprostin vapaan hapon pitoisuuksia voidaan mitata eläinten silmän etukammionesteestä ensimmäisten tuntien aikana ja ihmisen plasmasta ainoastaan ensimmäisen tunnin aikana silmään annetun travoprosti/timololi 40 mikrog/ml + 5 mg/ml -annoksen jälkeen. Timololipitoisuuksia voidaan mitata ihmisen silmän etukammionesteestä silmään annetun timololiannoksen jälkeen ja plasmasta enintään 12 tunnin ajan silmään annetun travoprosti/timololi 40 mikrog/ml + 5 mg/ml -annoksen jälkeen.

Biotransformaatio
Metaboloituminen on sekä travoprostin että sen aktiivisen vapaan hapon tärkein eliminoitumistie. Systeemiset metaboloitumistiet vastaavat endogeenisen prostaglandiini F₂:n metaboloitumisreittejä, joille on ominaista 1314 kaksoissidoksen pelkistyminen, 15-hydroksyylin hapettuminen ja ylemmän sivuketjun -oksidatiivinen pilkkoutuminen.

Timololi metaboloituu kahta reittiä pitkin. Toisessa reitissä tiadiatsolirenkaaseen kiinnittyy etanoliamiinisivuketju ja toisessa etanolisivuketju kiinnittyy morfoliinin typpeen ja toinen samanlainen karbonyyliryhmän sisältävä sivuketju typen viereen. Timololin puoliintumisaika plasmassa on 4 tuntia silmään annetun travoprosti/timololi 40 mikrog/ml + 5 mg/ml -annoksen jälkeen.

Eliminaatio
Travoprostin vapaa happo ja sen metaboliitit erittyvät pääasiassa munuaisten kautta. Alle 2 % silmään annetusta travoprostiannoksesta erittyi virtsaan vapaana happona. Timololi ja sen metaboliitit erittyvät pääasiassa munuaisten kautta. Noin 20 % timololiannoksesta erittyy muuttumattomana virtsaan ja loppu erittyy metaboliitteina virtsaan.

Apinoilla tehdyissä tutkimuksissa kaksi kertaa vuorokaudessa annettu travoprosti/timololi 40 mikrog/ml + 5 mg/ml -valmiste aiheutti luomiraon suurenemista ja lisäsi värikalvon pigmentaatiota samalla tavoin kuin silmään annettujen prostanoidien yhteydessä on todettu.

Travoprosti/timololi 40 mikrog/ml + 5 mg/ml -valmiste, jossa oli säilytysaineena polyquaternium-1, aiheutti viljellyissä ihmisen sarveiskalvon soluissa ja kaniinin silmään paikallisesti annettuna hyvin vähän silmän pinnan toksisuutta verrattuna silmätippoihin, joissa säilytysaineena oli bentsalkoniumkloridi.

Travoprosti
Systeemisiä toksisia vaikutuksia ei havaittu, kun travoprostia annettiin apinoiden oikeaan silmään enintään 0,012 % pitoisuutena kaksi kertaa vuorokaudessa vuoden ajan.

Travoprostilla on tehty lisääntymistoksisuustutkimuksia rotilla, hiirillä ja kaniineilla systeemistä antotapaa käyttäen. Havainnot liittyvät FP-reseptorin agonistiaktiivisuuteen kohdussa, mihin liittyi varhaista alkiokuolleisuutta, varhaiskeskenmenoja ja sikiötoksisuutta. Tiineillä rotilla travoprostin systeeminen annostelu kliinistä annosta yli 200 kertaa suuremmilla annoksilla organogeneesivaiheen aikana aiheutti epämuodostumien lisääntymistä. Kun ³H-travoprostia annettiin tiineille rotille, sikiövedessä ja sikiökudoksissa mitattiin pieniä radioaktiivisia pitoisuuksia. Lisääntymis- ja kehitystutkimukset ovat osoittaneet, että travoprostilla on voimakas vaikutus sikiönmenetyksiin, joita havaittiin runsaasti rotilla ja hiirillä (pitoisuus plasmassa rotilla 180 pg/ml ja hiirillä 30 pg/ml), kun altistus oli 1,26-kertainen verrattuna kliiniseen altistukseen (enintään 25 pg/ml).

Timololi
Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta, karsinogeenisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa timololin aiheuttamaan erityiseen vaaraan ihmisille. Timololin lisääntymistoksisuustutkimuksissa rottien sikiöillä todettiin luunmuodostuksen hidastumista, joka ei vaikuttanut haitallisesti postnataaliseen kehitykseen (annokset 7 000-kertaisia kliiniseen annokseen verrattuna), ja kaniinien sikiöillä todettiin resorption lisääntymistä (annokset 14 000-kertaisia kliiniseen annokseen verrattuna).

Bentsalkoniumkloridi
Makrogoliglyserolihydroksistearaatti 40
Trometamoli
Dinatriumedetaatti
Boorihappo (E284)
Mannitoli (E421)
Natriumhydroksidi (pH:n säätämiseen)
Puhdistettu vesi

Ei oleellinen.

3 vuotta.
Hävitettävä 4 viikon kuluttua pakkauksen avaamisesta.

Ennen avaamista tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita lämpötilan suhteen.
Säilytä pullo suojapussissa. Herkkä valolle.

Avaamisen jälkeen tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

TRAVOPROST/TIMOLOL STADA silmätipat, liuos
40 mikrog/ml + 5 mg/ml (L:ei) 3 x 2,5 ml (35,16 €)

PF-selosteen tieto

5 ml:n polypropyleenipullo, jossa on väritön LDPE-tiputin ja turvasinetöity valkoinen läpinäkymätön HDPE/LDPE- tai HDPE-korkki. Pullo on pakattu suojapussiin. Yksi pullo sisältää 2,5 ml liuosta.

Pakkauskoot: 1, 3 ja 6 pulloa.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas, väritön, käytännössä hiukkaseton vesiliuos.

pH: 5,5–7,0
Osmolaliteetti: 252–308 mOsmol/kg

Ei erityisvaatimuksia.
Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

TRAVOPROST/TIMOLOL STADA silmätipat, liuos
40 mikrog/ml + 5 mg/ml 3 x 2,5 ml

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Glaukooma (114).
• Peruskorvaus (40 %).

S01ED51

22.07.2020