BLENREP kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos 70 mg, 100 mg

▼ Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Belantamabimafodotiini on vasta-aine–lääkekonjugaatti, joka sisältää belantamabia. Belantamabi on B‑solujen maturaatioantigeenille (BCMA) spesifinen, afukosyloitu, humanisoitu monoklonaalinen IgG1k-vasta‑aine, joka tuotetaan rekombinantti‑DNA-tekniikalla nisäkässolulinjassa (kiinanhamsterin munasarjasoluissa) ja joka on konjugoitu maleimidokaproyylimonometyyliauristatiini F:ään (mcMMAF).

Blenrep 70 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos

Yksi kuiva-ainetta sisältävä injektiopullo sisältää 70 mg belantamabimafodotiinia.

Kun valmiste on saatettu käyttökuntoon lisäämällä 1,4 ml injektionesteisiin tarkoitettua vettä (välikonsentraatti), yksi millilitra liuosta sisältää 50 mg belantamabimafodotiinia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Yksi injektiopullo käyttökuntoon saatettua liuosta sisältää 0,28 mg polysorbaatti 80:tä per 1,4 ml ruiskuun vedettävissä olevaa liuosta.

Blenrep 100 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos

Yksi kuiva-ainetta sisältävä injektiopullo sisältää 100 mg belantamabimafodotiinia.

Kun valmiste on saatettu käyttökuntoon lisäämällä 2 ml injektionesteisiin tarkoitettua vettä (välikonsentraatti), yksi millilitra liuosta sisältää 50 mg belantamabimafodotiinia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Yksi injektiopullo käyttökuntoon saatettua liuosta sisältää 0,4 mg polysorbaatti 80:tä per 2 ml ruiskuun vedettävissä olevaa liuosta.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos (kuiva-aine välikonsentraattia varten).

Blenrep on tarkoitettu aikuisille uusiutuneen tai hoitoon reagoimattoman multippelin myelooman hoitoon

• yhdistelmänä bortetsomibin ja deksametasonin kanssa, kun potilas on saanut ainakin yhtä aiempaa hoitoa
• yhdistelmänä pomalidomidin ja deksametasonin kanssa, kun potilas on saanut ainakin yhtä aiempaa hoitoa, joka on sisältänyt lenalidomidia.

Hoito tulee aloittaa ja sitä tulee seurata multippelin myelooman (MM) hoitoon perehtyneiden lääkäreiden valvonnassa.

Blenrep-hoito toteutetaan multippelin myelooman hoitoon perehtyneen lääkärin aloittamana ja valvonnassa.

Suositeltu tukihoito

Silmähoidon ammattilaisen on tehtävä potilaalle silmätutkimus (mukaan lukien näöntarkkuuden tutkimus ja rakolamppututkimus) ennen kutakin neljästä ensimmäisestä Blenrep-annoksesta ja sen jälkeen kliinisen tarpeen mukaan (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Annostus

Blenrep-hoitoa jatketaan suositellun aikataulun mukaisesti, kunnes sairaus etenee tai kunnes ilmenee liiallista toksisuutta. Blenrep-valmistetta annetaan yhdistelmänä muiden hoitojen kanssa (ks. taulukko 1). Muiden Blenrep-valmisteen kanssa käytettävien valmisteiden osalta ks. kohta Farmakodynamiikka ja kyseisen valmisteen voimassa oleva valmisteyhteenveto.

Taulukko 1: Blenrep-hoidon aloitusannoksen suositeltu aikataulu yhdistelmähoidossa muiden lääkevalmisteiden kanssa

^a Bortetsomibia ja deksametasonia annetaan ensimmäisten 8 hoitojakson ajan.

Jos aikataulun mukainen Blenrep-annos jää väliin muista syistä kuin haittavaikutusten vuoksi, Blenrep-hoito suositellaan aloitettavan uudelleen seuraavan aikataulun mukaisen hoitojakson alusta.

Jos aikataulun mukainen Blenrep-annos jää väliin haittavaikutusten vuoksi, Blenrep-hoito suositellaan aloitettavan uudelleen seuraavan aikataulun mukaisen hoitojakson alusta sen jälkeen, kun haittavaikutus on korjaantunut (ks. taulukko 3).

Annosmuutokset

Annosmuutoksia tarvitaan lähes kaikilla potilailla turvallisuuden ja siedettävyyden hallitsemiseksi. Blenrep-annosten pienentäminen esitetään taulukossa 2. Haittavaikutusten yhteydessä tehtäviksi suositellut muutokset esitetään taulukossa 3.

Taulukko 2: Blenrep-annosten pienentämisaikataulu

NA = ei sovellettavissa.
^a Pienennettyä annostasoa 2 ei ole.

Silmiin kohdistuvat haittavaikutukset

Silmätapahtumien vaikeusaste arvioitiin silmätutkimuslöydösten perusteella. Löydöksiin sisältyivät sekä sarveiskalvon tutkimuslöydökset että paras korjattu näöntarkkuus (BCVA). Hoitavan lääkärin on arvioitava potilaan silmätutkimuslöydökset ennen Blenrep-annoksen määrittämistä.

Sarveiskalvojen tutkimuslöydöksiä voidaan havaita joko yhdessä tai ilman näöntarkkuuden muutoksia. Silmiin kohdistuvien haittavaikutusten vaikeusaste arvioidaan sen silmän perusteella, jossa haitat ovat vaikeammat, koska haitat eivät välttämättä ole molemmissa silmissä samanasteisia. Lääkärin on tärkeää ottaa annon siirtämiset ja annoksen pienennysten arvioinnissa huomioon sekä sarveiskalvojen tutkimuslöydökset että näöntarkkuuden muutokset ja ilmoitetut oireet.

Annosta ei saa suurentaa uudelleen, jos sitä on pienennetty silmiin kohdistuneen haittavaikutuksen perusteella. Jos annosta on pienennetty muun kuin silmiin kohdistuneen haittavaikutuksen takia, annoksen suurentamisen on perustuttava, mikäli mahdollista, kliiniseen arvioon.

Taulukko 3: Suositeltavat annosmuutokset haittavaikutusten yhteydessä

BPd = Belantamabimafodotiini pomalidomidin ja deksametasonin kanssa; BVd = Blenrep bortetsomibin ja deksametasonin kanssa.
^a Muiden kuin silmiin kohdistuneiden haittavaikutusten vaikeusaste arvioitiinNational Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) ‑luokituksen mukaan.
^b Sarveiskalvon vauriot saattavat edetä sarveiskalvon haavaumiksi. Silmähoidon ammattilaisen on hoidettava ne pikaisesti kliinisen tarpeen mukaan. Sarveiskalvon haavauma määritellään epiteelivaurioksi, johon liittyy epiteelinalainen stroomainfiltraatio.
^c Hoidon jatkamista nykyisellä annoksella voidaan harkita, jos trombosytopenian katsotaan liittyvän potilaan tautiin, siihen ei liity verenvuotoa ja verihiutalearvo korjautuu verensiirrolla tasolle > 25 x 10⁹/l.

Erityisryhmät

Iäkkäät
Annoksen muuttamista ≥ 65‑vuotiaille potilaille ei suositella (ks. kohdat Haittavaikutukset ja Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta
Annoksen muuttamista ei suositella, jos potilaalla on lievä (eGFR 60–89 ml/min), keskivaikea (eGFR 30–59 ml/min) tai vaikea (eGFR < 30 ml/min eikä dialyysihoidon tarvetta) munuaisten vajaatoiminta tai loppuvaiheen munuaistauti (eGFR < 15 ml/min ja dialyysihoidon tarve) (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta
Annoksen muuttamista ei suositella, jos potilaalla on lievä maksan vajaatoiminta (kokonaisbilirubiiniarvo > viitealueen yläraja [ULN] – ≤ 1,5 × ULN minkä tahansa ASAT-arvon yhteydessä tai kokonaisbilirubiiniarvo ≤ ULN ja ASAT > ULN). Valmisteen käytöstä on vain vähän annossuositusten antamista tukevia tietoja potilailta, joilla on keskivaikea maksan vajaatoiminta (kokonaisbilirubiiniarvo > 1,5 × ULN – ≤ 3,0 × ULN minkä tahansa ASAT-arvon yhteydessä), ja potilailta, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (kokonaisbilirubiiniarvo > 3,0 × ULN minkä tahansa ASAT-arvon yhteydessä); Blenrep-valmistetta saa antaa näille potilaille vain, jos mahdollinen hyöty on mahdollisia riskejä suurempi (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Paino
Blenrep-annos perustuu lähtötilanteen todelliseen painoon. Valmistetta on tutkittu 37–170 kg painavilla potilailla (ks. kohta Farmakokinetiikka). Jos potilaan paino muuttuu hoidon aikana > 10 %, annos on laskettava uudelleen antohetken todellisen painon mukaan.

Pediatriset potilaat
Ei ole asianmukaista käyttää Blenrep-valmistetta pediatrisille potilaille uusiutuneen tai refraktorisen multippelin myelooman hoitoon.

Antotapa

Blenrep on tarkoitettu vain laskimoinfuusioon, ja se annetaan laskimoinfuusiopumpulla noin 30 minuutin aikana käyttäen polyvinyylikloridista tai polyolefiinista valmistettuja infuusiovälineitä. Jos potilaalla ilmenee infuusioon liittyvä reaktio, antoaika voidaan pidentää yli 30 minuuttiin, kunhan kokonaiskäyttöaika (joka sisältää myös annoksen valmisteluun ja antoon käytetyn ajan) ei ylitä sallittua 6:ta tuntia.

Blenrep-valmistetta ei saa antaa laskimoinjektiona eikä laskimoboluksena.

Blenrep on laimennettava ennen antoa.

Laimennettua liuosta ei tarvitse suodattaa. Jos laimennettu liuos kuitenkin suodatetaan, tähän suositellaan 0,2 µm:n tai 0,22 µm:n polyeetterisulfoni (PES) ‑pohjaista suodatinta.

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen laimentamisesta, ennen lääkkeen käsittelyä tai antoa huomioon otettavista varotoimista, lääkevalmisteen käsittelystä ja injektiopullojen hävittämisestä.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Silmiin kohdistuvat haittavaikutukset

Blenrep-valmisteen käytön yhteydessä on ilmoitettu silmiin kohdistuvia haittavaikutuksia (esim. näön sumentumista, silmien kuivuutta, silmien ärsytystäja valoherkkyyttä). Yleisimmin ilmoitettuja sarveiskalvotutkimuslöydöksiä ovat pinnallinen pistemäinen keratopatia, mikrokystamaiset epiteelimuutokset sekä samentumat, joihin saattaa liittyä näöntarkkuuden muutoksia tai muita oireita. Kliinisesti merkitykselliset näöntarkkuuden muutokset saattavat vaikeuttaa ajamista ja koneidenkäyttöä väliaikaisesti (ks. kohdat Vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn ja Haittavaikutukset). Potilaita on kehotettava välttämään väliaikaisesti ajamista ja koneidenkäyttöä sekä muita vastaavia toimia, jos näköoireita ilmenee (ks. kohta Vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn), sekä ilmoittamaan ripeästi kaikista mahdollisista näkökyvyn muutoksista. Säännöllistä silmähoidon ammattilaisen seurantaa suositellaan.

Lääkärin on kehotettava potilasta kertomaan kaikista silmäoireista. Potilaalle on tehtävä silmätutkimus, mukaan lukien näöntarkkuuden tutkimus ja rakolamppututkimus, ennen kutakin neljästä ensimmäisestä Blenrep-annoksesta ja hoidon aikana kliinisen tarpeen mukaan.

Potilasta on kehotettava käyttämään säilöntäaineettomia keinokyyneleitä vähintään 4 kertaa vuorokaudessa hoidon ajan. Potilaan on vältettävä piilolinssien käyttöä hoidon loppuun asti. Terapeuttisia piilolaseja voidaan käyttää silmähoidon ammattilaisen ohjeiden mukaan.

Jos potilaalla ilmenee sarveiskalvotutkimuslöydöksiä (keratopatiat, kuten pinnallinen pistemäinen keratopatia, tai mikrokystamaiset kertymät), joihin saattaa liittyä näöntarkkuuden muutoksia, annostuksen muuttaminen (annon siirtäminen ja/tai annoksen pienentäminen) tai hoidon lopettaminen saattaa olla tarpeen löydösten vaikeusasteesta riippuen (ks. taulukko 3).

Tapauksia, joihin liittyy sarveiskalvon hypoestesiaa aiheuttavia sarveiskalvon subbasaalisen hermopunoksen muutoksia (esim. hermosäikeiden fragmentaatiota ja katoa), sekä sarveiskalvon haavaumatapauksia (haavainen ja infektiivinen keratiitti) on raportoitu (ks. kohta Haittavaikutukset). Silmähoidon ammattilaisen on hoidettava ne pikaisesti kliinisen tarpeen mukaan. Blenrep-hoito on keskeytettävä, kunnes sarveiskalvon haavauma on parantunut (ks. taulukko 3).

Trombosytopenia

Blenrep-valmisteen käytön yhteydessä on raportoitu trombosytopeniatapahtumia (trombosytopeniaa ja verihiutalemäärän pienenemistä). Trombosytopenia saattaa johtaa vakaviin verenvuototapahtumiin, kuten maha-suolikanavan verenvuotoon ja kallonsisäiseen verenvuotoon (ks. kohta Haittavaikutukset).

Täydellinen verenkuva (sisältäen valkosolujen erittelylaskennan ja verihiutalearvot) on tutkittava säännöllisesti hoidon aikana. Potilaita, joille kehittyy vaikeusasteen 3 tai 4 trombosytopenia tai joilla on samanaikainen antikoagulanttihoito, on mahdollisesti seurattava tiheämmin ja antoa on tarvittaessa siirrettävä tai annosta pienennettävä (ks. taulukko 3). Tukihoitoja (esim. verihiutalesiirrot) voidaan antaa tavanomaisen hoitokäytännön mukaisesti.

Infuusioon liittyvät reaktiot

Blenrep-valmisteen käytön yhteydessä on raportoitu infuusioon liittyviä reaktioita. Valtaosa infuusioon liittyneistä reaktioista oli vaikeusastetta 1 tai 2 ja korjaantui saman päivän aikana (ks. kohta Haittavaikutukset). Jos potilaalle kehittyy infuusion aikana vaikeusasteen ≥ 2 infuusioon liittyvä reaktio, infuusionopeutta on hidastettava tai infuusio on keskeytettävä oireiden vaikeusasteesta riippuen. Potilaalle aloitetaan asianmukainen lääketieteellinen hoito, ja infuusiohoitoa jatketaan hitaammalla infuusionopeudella, jos potilaan tila on vakaa. Jos potilaalle kehittyy vaikeusasteen ≥ 2 infuusioon liittyvä reaktio, myöhempien infuusioiden kohdalla harkitaan esilääkitystä (ks. taulukko 3).

Pneumoniitti

Blenrep-valmisteen käytön yhteydessä on todettu pneumoniittitapauksia, myös kuolemaan johtaneita tapahtumia. Jos potilaalla ilmenee uusia tai pahenevia selittämättömiä keuhko-oireita (esim. yskää tai hengenahdistusta), hänet on arvioitava mahdollisen pneumoniitin poissulkemiseksi. Jos potilaalla epäillään vaikeusasteen ≥ 3 pneumoniittia tai se todetaan, on suositeltavaa lopettaa Blenrep-hoito ja aloittaa asianmukainen hoito.

B‑hepatiittiviruksen uudelleenaktivoituminen

B‑hepatiittiviruksen (HBV) uudelleenaktivoituminen on mahdollista potilailla, joita hoidetaan B‑soluja vastaan kohdennetuilla lääkevalmisteilla kuten Blenrep-valmisteella. Joissain tapauksissa tämä saattaa aiheuttaa fulminantin hepatiitin, maksan vajaatoiminnan ja kuoleman. Jos on näyttöä HBV-serologian positiivisuudesta, HBV:n uudelleenaktivoitumisen kliinisiä ja laboratorioviitteitä on seurattava kliinisten suositusten mukaisesti. Jos potilaan HBV aktivoituu uudelleen Blenrep-hoidon aikana, Blenrep-hoito on lopetettava ja potilasta on hoidettava kliinisten suositusten mukaisesti.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan

Polysorbaatti 80
Tämä lääkevalmiste sisältää polysorbaatti 80:tä (E433), joka saattaa aiheuttaa allergisia reaktioita. Yksi 70 mg:n injektiopullo sisältää 0,28 mg polysorbaatti 80:tä (E433) per 1,4 ml käyttökuntoon saatettua ruiskuun vedettävissä olevaa liuosta, ja yksi 100 mg:n injektiopullo sisältää 0,4 mg polysorbaatti 80:tä (E433) per 2 ml käyttökuntoon saatettua ruiskuun vedettävissä olevaa liuosta.

Natrium
Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty. Saatavilla olevien in vitro ja kliinisten tietojen perusteella farmakokineettisten tai farmakodynaamisten yhteisvaikutusten riski belantamabimafodotiinin käytön yhteydessä on pieni. Kliinisissä farmakokinetiikan arvioinneissa, jotka koskivat belantamabimafodotiinin käyttöä yhdistelmänä bortetsomibin, lenalidomidin, pomalidomidin ja/tai deksametasonin kanssa, ei todettu kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia belantamabimafodotiinin ja näiden pienimolekyylisten lääkevalmisteiden välillä.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / Ehkäisy naisilla ja miehillä

Naiset
Naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, on tehtävä raskaustesti ennen Blenrep-hoidon aloittamista. Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä Blenrep-hoidon aikana ja vähintään 4 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen.

Miehet
Miesten, joiden naispuolinen kumppani voi tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä Blenrep-hoidon aikana ja vähintään 6 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen.

Raskaus

Belantamabimafodotiinin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole olemassa tietoja. Sytotoksisen komponentin, monometyyliauristatiini F:n (MMAF), vaikutusmekanismin perusteella belantamabimafodotiini voi aiheuttaa alkio- ja sikiöhaittoja, jos sitä annetaan raskaana olevalle naiselle (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Ihmisen immunoglobuliinien tiedetään läpäisevän istukan, joten belantamabimafodotiinin (IgG) kulkeutuminen äidistä kehittyvään sikiöön on mahdollista (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Blenrep-valmisteen käyttöä ei suositella raskauden aikana, ellei hyöty äidille ole suurempi kuin mahdolliset riskit sikiölle. Jos hoitoa on annettava raskaana olevalle naiselle, hänelle on kerrottava selkeästi sikiöön kohdistuvista mahdollisista riskeistä.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö belantamabimafodotiini ihmisillä äidinmaitoon. Immunoglobuliini G:tä (IgG) esiintyy äidinmaidossa pieninä määrinä. Koska belantamabimafodotiini on humanisoitu monoklonaalinen IgG‑vasta‑aine ja ottaen huomioon sen vaikutusmekanismin belantamabimafodotiini saattaa mahdollisesti aiheuttaa vakavia haittavaikutuksia hoitoa saavien naisten imettämille vauvoille.

Blenrep-valmistetta ei saa käyttää imetyksen aikana ja imetystä on vältettävä vähintään 3 kuukauden ajan viimeisen Blenrep-annoksen jälkeen.

Hedelmällisyys

Eläimistä saatujen tutkimuslöydösten ja vaikutusmekanismin perusteella belantamabimafodotiini saattaa heikentää lisääntymiskykyisten naisten ja miesten hedelmällisyyttä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Näin ollen lääkäri voi neuvoa Blenrep-hoitoa saavia ja myöhemmin lapsia haluavia miehiä ja naisia, jotka voivat tulla raskaaksi, hedelmällisyyden säilyttämiseen liittyen.

Blenrep-valmisteella on kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Potilaita on kehotettava noudattamaan varovaisuutta ajaessaan tai käyttäessään koneita Blenrep-hoidon aikana, koska valmiste voi vaikuttaa näköön ja saattaa näöntarkkuuden muutosten ja muiden silmiin kohdistuvien haittavaikutusten vuoksi vaikuttaa ajokykyyn tai koneidenkäyttökykyyn (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmät haittavaikutukset (kaikki vaikeusasteet) olivat sarveiskalvon tutkimuslöydökset (kuten keratopatia) (84 %), näöntarkkuuden heikkeneminen (81 %), trombosytopenia (62 %), näön sumentuminen(52 %), silmien kuivuus (36 %), rikantunne silmissä (32 %), valoherkkyys (30 %), silmien ärsytys (28 %), neutropenia (27 %), anemia (23 %), ripuli (23 %), neuropatiat (23 %) ja silmäkipu (21 %).

Yleisimmät vakavat haittavaikutukset (kaikki asteet) olivat keuhkokuume (9 %), kuume (4 %), COVID‑19 (3 %), COVID‑19-keuhkokuume (3 %) ja trombosytopenia (2 %).

Hoidon lopetti haittavaikutuksen takia 24 % tutkittavista. Yleisin hoidon lopetukseen johtanut haittavaikutus oli silmätapahtuma (7 %).

Annosta pienennettiin haittavaikutuksen takia 63 %:lla tutkittavista. Yleisimmät annoksen pienentämiseen johtaneet haittavaikutukset olivat silmätapahtuma (39 %), trombosytopenia (12 %), verihiutalemäärän pieneneminen (6 %), unettomuus (5 %), perifeerinen sensorinen neuropatia (5 %), perifeerinen neuropatia (5 %), neutropenia (4 %), uupumus (3 %) ja neutrofiilimäärän pieneneminen (2 %).

Annoksen antoa siirrettiin haittavaikutuksen takia 83 %:lla tutkittavista. Yleisimmät annon siirtämiseen johtaneet haittavaikutukset olivat silmätapahtumat (67 %), trombosytopenia (16 %), COVID‑19 (11 %), verihiutalemäärän pieneneminen (8 %), neutropenia (8 %), ylähengitystieinfektio (7 %), keuhkokuume (7 %), ripuli (4 %), kuume (4 %), neutrofiilimäärän pieneneminen (4 %), perifeerinen sensorinen neuropatia (4 %), keuhkoputkentulehdus (3 %), COVID‑19:ään liittyvä keuhkokuume (3 %), kaihi (3 %), perifeerinen neuropatia (3 %) ja ALAT-arvon suureneminen (3 %).

Haittavaikutustaulukko

Haittavaikutusten yleisyydet perustuvat kaikista syistä johtuneiden haittatapahtumien yleisyyteen multippelia myeloomaa sairastavilla, belantamabimafodotiinihoitoa saaneilla potilailla. Yleisyydet perustuvat sellaisten haittatapahtumien yleisyyteen, joiden osalta syy-yhteyttä lääkevalmisteen ja haittatapahtuman välillä pidetään huolellisen arvioinnin perusteella vähintään kohtuullisen mahdollisena.

Belantamabimafodotiinin turvallisuutta on arvioitu yli 7 500:lla multippelia myeloomaa sairastaneella potilaalla. Näistä potilaista 516 sai belantamabimafodotiinia osana kolmoisyhdistelmähoitoa DREAMM‑6- (vaiheen 1/2 avoin annostutkimus), DREAMM‑7- ja DREAMM‑8-tutkimuksissa ja 312 monoterapiana DREAMM‑2- ja DREAMM‑3-tutkimuksissa. Lisäksi arvioinneissa on mukana valmistetta markkinoilletulon jälkeen saaneita potilaita.

Haittavaikutukset on lueteltu taulukossa 4 elinjärjestelmäluokan ja yleisyyden mukaan.

Haittavaikutukset esitetään kussakin yleisyysluokassa vakavuusjärjestyksessä vakavimmasta alkaen. Yleisyysluokat määritellään seuraavasti:
Hyvin yleinen: ≥ 1/10
Yleinen: ≥ 1/100, < 1/10
Melko harvinainen: ≥ 1/1 000, < 1/100
Harvinainen: ≥ 1/10 000, < 1/1 000
Hyvin harvinainen: < 1/10 000
Tuntematon: saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin

Taulukko 4: Haittavaikutukset, joita on ilmoitettu kliinisissä tutkimuksissa ja valmisteen markkinoilletulon jälkeen potilailla, jotka ovat saaneet belantamabimafodotiinia multippelin myelooman hoitoon

^a Sisältää seuraavat: trombosytopenia ja verihiutalemäärän pieneneminen.
^b Sisältää seuraavat: neutropenia ja neutrofiilimäärän pieneneminen.
^c Sisältää seuraavat: lymfopenia ja lymfosyyttimäärän pieneneminen.
^d Sisältää seuraavat: leukopenia ja valkosolumäärän pieneneminen.
^d Sisältää seuraavat: perifeerinen sensorinen neuropatia, perifeerinen neuropatia, neuralgia, polyneuropatia, perifeerinen motorinen neuropatia, tuntoaistin menetysja perifeerinen sensomotorinen neuropatia.
^f Perustuu silmätutkimuksen löydöksiin.
^g Sisältää seuraavat: pinnallinen pistemäinen keratopatia, mikrokystamaiset epiteelimuutokset, pistemäinen pyörteinen värjäytyminen (stippled vortex staining pattern) epiteelinalainen samentuminen, sarveiskalvon epiteelivauriot ja strooman samentuminen, johon voi liittyä näöntarkkuuden muutoksia.
^h Sisältää seuraavat: infektiivinen keratiitti ja ulseratiivinen keratiitti.
ⁱ Oireita ja löydöksiä voivat olla mm. poikkeavat arvot maksan toimintakokeissa, portaalihypertensio, laskimolaajentumat ja askites.
^j Sisältää seuraavat: albuminuria, albumiinin esiintyminen virtsassa, virtsan albumiini-kreatiniinisuhteen suureneminen ja mikroalbuminuria.
^k Sisältää haittavaikutukset, joiden on katsottu liittyneen infuusioon. Infuusioon liittyviä reaktioita saattavat olla esimerkiksi kuume, vilunväristykset, ripuli, pahoinvointi, astenia, hypertensio, letargia ja takykardia.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Silmiin kohdistuvat haittavaikutukset

Kun kolmessa tutkimuksessa (DREAMM‑6 [vaiheen 1/2 avoin annostutkimus], DREAMM‑7 ja DREAMM‑8) annettiin belantamabimafodotiinia yhdistelmänä muiden hoitojen kanssa (n = 516), tutkimusten yhdistetyssä aineistossa ilmoitettiin silmätapahtumia, mm. silmätutkimuslöydöksiä ja silmiin kohdistuneita haittavaikutuksia. Yleisimmät (> 25 %) silmätapahtumat olivat näöntarkkuuden heikkeneminen (90 %), sarveiskalvon tutkimuslöydökset silmätutkimuksissa (89 %), näön sumentuminen (62 %), silmien kuivuus (44 %), rikantunne silmässä (40 %), valoherkkyys (37 %), silmien ärsytys (35 %) ja silmäkipu (27 %).

Sarveiskalvon tutkimuslöydökset (keratopatiat, kuten pinnallinen pistemäinen keratopatia, ja mikrokystamaiset kertymät) ilmoitettiin silmätutkimusten perusteella, ja ne olivat vaikeusastetta 1 5 %:lla, vaikeusastetta 2 14 %:lla, vaikeusastetta 3 59 %:lla ja vaikeusastetta 4 12 %:lla potilaista. Sarveiskalvon haavaumia (ulseratiivinen ja infektiivinen keratiitti) ilmoitettiin < 1 %:lla potilaista (n = 5). Vähintään yksi sarveiskalvon tutkimuslöydös tai parhaaseen korjattuun näöntarkkuuteen liittyvä tapahtuma (vaikeusaste ≥ 2) ilmoitettiin 86 %:lla potilaista.

Taulukossa 5 esitetään yhteenveto näön heikkenemisestä potilailla, joiden näkö oli lähtötilanteessa normaali (Snellen-näöntarkkuustestillä mitattu näöntarkkuus 20/25 tai parempi ainakin toisessa silmässä), sekä sarveiskalvon tutkimuslöydöksistä yhdistetyissä tiedoissa belantamabimafodotiinin käytöstä yhdistelmänä muiden hoitojen kanssa.

Taulukko 5: Ensimmäisten silmätapahtumien keston ja korjaantumisen mediaani kliinisissä tutkimuksissa (DREAMM‑6, DREAMM‑7, DREAMM‑8; N = 516)

NA = ei sovellettavissa.
^a Kohenemisen määritelmä: ei enää 20/50 tai 20/200 tai huonompi vähintään yhdessä silmässä.
^b Tiedonkeruun katkaisuhetkellä (DREAMM‑6: 28.2.2023; DREAMM‑7: 2.10.2023; DREAMM‑8: 29.1.2024).
^c Parhaan korjatun näöntarkkuuden korjaantumisen määritelmä: 20/25 tai parempi vähintään yhdessä silmässä.
^d Sarveiskalvotutkimuslöydösten korjaantumisen määritelmä: silmätutkimuslöydösten perusteella vaikeusaste ≤ 1.

Infuusioon liittyvät reaktiot

DREAMM‑6-, DREAMM‑7- ja DREAMM‑8-tutkimuksissa (n = 516) infuusioon liittyvien reaktioiden ilmaantuvuus oli 6 %. Lähes kaikki ilmoitetut infuusioon liittyvät reaktiot olivat vaikeusastetta 1 (2 %) tai vaikeusastetta 2 (4 %); < 1 %:lla esiintyi vaikeusasteen 3 infuusioon liittyvä reaktio. Yksi potilas lopetti hoidon infuusioon liittyvien reaktioiden takia. Infuusioon liittyvien reaktioiden ilmaantuvuus oli 4 % ensimmäisen, < 1 % toisen ja 2 % myöhempien infuusioiden yhteydessä. Infuusioon liittyvät reaktiot saatiin hallintaan 3 %:lla tapahtuman saaneista potilaista annosta pienentämällä ja 41 %:lla antoa siirtämällä. 50 % tarvitsi lisäesilääkitystä.

Trombosytopenia

DREAMM‑6-, DREAMM‑7- ja DREAMM‑8-tutkimuksissa (n = 516), trombosytopeenisiä tapahtumia (trombosytopenia ja verihiutalemäärän pieneneminen) todettiin 74 %:lla potilaista. Vaikeusasteen 2 trombosytopeenisiä tapahtumia todettiin 10 %:lla, vaikeusasteen 3 tapahtumia 26 %:lla ja vaikeusasteen 4 tapahtumia 33 %:lla potilaista. Kliinisesti merkittävää verenvuotoa (vaikeusaste ≥ 2) todettiin 5 %:lla potilaista, joilla oli samanaikaisesti pienentynyt verihiutalemäärä (vaikeusasteet 3–4). Näitä kliinisesti merkittäviä verenvuototapahtumia olivat trombosytopenia, verihiutalemäärän pieneneminen, nenäverenvuoto, virtsateiden verenvuoto, peräpukamien verenvuoto, maha-suolikanavan verenvuoto, suun verenvuoto, aivoverenvuoto ja hematuria, ja ne olivat vaikeusastetta 2 < 1 %:lla, vaikeusastetta 3 2 %:lla, vaikeusastetta 4 3 %:lla ja vaikeusastetta 5 < 1 %:lla potilaista. Mediaaniaika trombosytopenian ensimmäiseen ilmaantumiseen oli 8 vuorokautta (vaihteluväli 1–659). Ensimmäisen trombosytopenian mediaanikesto oli 15 vuorokautta (vaihteluväli 1–361). Trombosytopenia saatiin hallintaan 35 %:lla tapahtuman saaneista potilaista annosta pienentämällä ja 44 %:lla antoa siirtämällä. 2 %:lla hoito oli lopetettava pysyvästi.

Infektiot

DREAMM‑6-, DREAMM‑7- ja DREAMM‑8-tutkimuksissa (n = 516) COVID‑19 ilmoitettiin 23 %:lla potilaista. COVID‑19 oli vaikeusastetta 3 4 %:lla ja vaikeusastetta 4 < 1 %:lla potilaista. COVID‑19 johti kuolemaan < 1 %:lla potilaista. 16 %:lla potilaista tapahtuma johti annon siirtämiseen ja < 1 %:lla hoidon lopettamiseen pysyvästi.

DREAMM‑6-, DREAMM‑7- ja DREAMM‑8-tutkimuksissa (n = 516) keuhkokuume ilmoitettiin 18 %:lla potilaista. Keuhkokuume oli vaikeusastetta 3 9 %:lla ja vaikeusastetta 4 < 1 %:lla potilaista. Keuhkokuumetapahtumista 2 % johti kuolemaan, < 1 % annoksen pienentämiseen, 11 % annon siirtämiseen ja 2 % hoidon lopettamiseen pysyvästi.

DREAMM‑6-, DREAMM‑7- ja DREAMM‑8-tutkimuksissa (n = 516) COVID‑19-keuhkokuume ilmoitettiin 5 %:lla potilaista. COVID‑19-keuhkokuume oli vaikeusastetta 3 3 %:lla ja vaikeusastetta 4 < 1 %:lla potilaista. COVID‑19-keuhkokuume johti kuolemaan 1 %:lla potilaista. 4 %:lla potilaista tapahtuma johti annon siirtämiseen ja < 1 %:lla hoidon lopettamiseen pysyvästi.

Iäkkäät

DREAMM‑6-, DREAMM‑7- ja DREAMM‑8-tutkimusten (n = 516) potilaista 226 oli < 65‑vuotiaita, 211 oli 65 – < 75‑vuotiaita ja 79 oli ≥ 75‑vuotiaita. Vakava haittatapahtuma todettiin 45 %:lla < 65‑vuotiaista, 60 %:lla 65 – < 75‑vuotiaista ja 56 %:lla ≥ 75‑vuotiaista potilaista. Yleisin vakava haittavaikutus oli keuhkokuume, joka todettiin 9 %:lla < 65‑vuotiaista, 17 %:lla 65 – < 75‑vuotiaista ja 9 %:lla ≥ 75‑vuotiaista potilaista.

Silmätapahtumia (vaikeusaste 3 tai 4) todettiin 76 %:lla < 65‑vuotiaista, 79 %:lla 65 – < 75‑vuotiaista ja 71 %:lla ≥ 75‑vuotiaista potilaista.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Belantamabimafodotiinin yliannostukseen ei ole olemassa spesifiä vastalääkettä. Jos epäillään yliannostusta, potilasta on seurattava haittavaikutusten merkkien tai oireiden varalta ja asianmukainen tukihoito on aloitettava.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: antineoplastiset lääkeaineet, monoklonaaliset vasta-aineet ja vasta-ainekonjugoidut lääkkeet, ATC-koodi: L01FX15.

Vaikutusmekanismi

Belantamabimafodotiini on humanisoitu monoklonaalinen IgG1κ‑vasta-aine, joka on konjugoitu sytotoksiseen aineeseen, mcMMAF:iin. Belantamabimafodotiini sitoutuu solun pinnan BCMA‑antigeeniin ja siirtyy nopeasti solun sisään. Kasvainsolun sisällä sytotoksinen aine (cys‑mcMMAF) vapautuu ja häiritsee mikrotubulusverkostoa, mikä johtaa solusyklin pysähtymiseen ja apoptoosiin. Lisäksi vasta‑aine tehostaa immuunijärjestelmän efektorisolujen rekrytoitumista ja aktivaatiota, jolloin kasvainsoluja tuhoutuu vasta-aineriippuvaisen soluvälitteisen sytotoksisuuden ja fagosytoosin kautta. Belantamabimafodotiinin aiheuttamaan apoptoosiin liittyy immunogeenisen solukuoleman markkereita, mikä saattaa osaltaan vaikuttaa kasvainsoluihin kohdistuvaan adaptiiviseen immuunivasteeseen.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Sydämen elektrofysiologia
Belantamabimafodotiini tai cys‑mcMMAF ei aiheuttanut merkittävää QTc‑ajan pidentymistä (> 10 ms), kun annostus oli enintään 3,4 mg/kg 3 viikon välein.

Immunogeenisuus
Lääkevasta-aineita havaittiin harvoin. Näyttöä lääkevasta-aineiden vaikutuksesta farmakokinetiikkaan, tehoon tai turvallisuuteen ei todettu.

Kliininen teho ja turvallisuus

DREAMM‑7: belantamabimafodotiini yhdistelmähoitona bortetsomibin ja deksametasonin kanssa
Belantamabimafodotiinin tehoa ja turvallisuutta yhdistelmähoidossa bortetsomibin ja deksametasonin kanssa (BVd) tutkittiin vaiheen 3 satunnaistetussa (1:1), avoimessa monikeskustutkimuksessa multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla, joiden tauti oli uusiutunut vähintään yhden aiemman hoitolinjan jälkeen.

BVd-ryhmän potilaat (N = 243) saivat 2,5 mg/kg belantamabimafodotiinia infuusiona laskimoon 3 viikon välein kunkin hoitojakson päivänä 1, 1,3 mg/m² bortetsomibia (ihon alle) hoitojaksojen 1–8 päivinä 1, 4, 8 ja 11 (hoitojakson pituus 21 vrk) ja 20 mg deksametasonia (infuusiona laskimoon tai suun kautta) bortetsomibin antopäivänä sekä sitä seuraavana päivänä. Daratumumabi, bortetsomibi ja deksametasoni (DVd) ‑ryhmän potilaat (N = 251) saivat 16 mg/kg daratumumabia (laskimoon) kerran viikossa hoitojaksoissa 1–3, 3 viikon välein hoitojaksoissa 4–8 ja 4 viikon välein hoitojakson ≥ 9 ajan. Deksametasonin ja bortetsomibin antoaikataulut olivat kummassakin ryhmässä samat. Hoitoa jatkettiin kummassakin ryhmässä taudin etenemiseen, potilaan kuolemaan, liialliseen toksisuuteen, suostumuksen peruutukseen tai tutkimuksen päättymiseen asti. Potilaat ositettiin tutkimushaaroihin Revised International Staging System (R‑ISS) ‑riskiluokituksen aiemman bortetsomibialtistuksen ja aiempien hoitolinjojen lukumäärän mukaan.

Tärkeimmät tutkimukseenottokriteerit olivat International Myeloma Working Group (IMWG) ‑työryhmän kriteerien mukaan vahvistettu multippelin myelooman diagnoosi, vähintään yksi aiempi hoitolinja multippeliin myeloomaan ja dokumentoitu taudin eteneminen viimeisimmän hoidon aikana tai sen jälkeen. Potilaita ei otettu tutkimukseen, jos he eivät sietäneet bortetsomibia, tauti oli reagoimaton kahdesti viikossa annetulle bortetsomibihoidolle he olivat saaneet aiemmin BCMA:han kohdistuvaa hoitoa heillä oli parhaillaan asteen ≥ 2 perifeerinen neuropatia tai neuropaattista kipua tai heillä oli parhaillaan sarveiskalvon epiteelisairaus pinnallista pistemäistä keratopatiaa lukuunottamatta.

Ensisijainen tehon päätetapahtuma oli etenemisvapaa elossaolo (PFS), jonka sokkoutettu riippumaton arviointitoimikunta (IRC) arvioi multippelin myelooman IMWG-kriteerien mukaisesti.

Teho arvioitiin DREAMM‑7-tutkimuksessa yhteensä 494 potilaan osalta. Potilaiden lähtötilanteen demografiset tiedot ja ominaisuudet olivat samankaltaiset kummassakin ryhmässä, ja niitä olivat: mediaani-ikä 65 vuotta (36 % 65–74‑vuotiaita ja 14 % ≥ 75‑vuotiaita); 55 % miehiä, 45 % naisia; 83 % valkoihoisia, 12 % aasialaisia, 4 % mustaihoisia, < 1 % etnisesti monitaustaisia; seulontavaiheessa R‑ISS‑riskiluokitus I (41 %), II (53 %), III (5 %); 28 %:lla suuri sytogeneettinen riski, aiempien hoitolinjojen lukumäärän mediaani 1; 8 %:lla ekstramedullaarinen tauti (EMD); hoitoa saaneiden (N = 488) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ‑toimintakykyluokka 0 (48 %), 1 (48 %) tai 2 (4 %). BVd‑ryhmän potilaista 90 % oli saanut aiemmin proteasomin estäjähoitoa (bortetsomibi, karfiltsomibi, iksatsomibi), 81 % immunomodulaattorihoitoa (lenalidomidi, talidomidi, pomalidomidi) ja 67 % autologisen kantasolusiirron. Potilaista 9 %:lla tauti oli reagoimaton proteasomin estäjähoidolle ja 39 %:n immunomodulaattorihoidolle. DVd‑ryhmän potilaista 86 % oli saanut aiemmin proteasomin estäjähoitoa (bortetsomibi, karfiltsomibi, iksatsomibi), 86 % immunomodulaattorihoitoa (lenalidomidi, talidomidi, pomalidomidi) ja 69 % autologisen kantasolusiirron. Potilaista 10 %:n tauti oli reagoimaton proteasomin estäjähoidolle ja 41 %:n immunomodulaattorihoidolle.

Belantamabimafodotiinia yhdistelmänä bortetsomibin ja deksametasonin kanssa saaneilla potilailla todettiin tilastollisesti merkitsevä parannus etenemisvapaassa elossaolossa (PFS), kokonaiselossaolossa (OS) ja minimaalisen jäännöstaudin (MRD) suhteen negatiivisten potilaiden osuudessa verrattuna daratumumabiin, bortetsomibiin ja deksametasoniin. Taulukossa 6 ja kuvissa 1 ja 2 esitetään tehotulokset ensimmäisen välianalyysin ajankohtana (tiedonkeruun katkaisupäivä 2.10.2023), paitsi kokonaiselossaolon osalta, jonka tiedot esitetään toisen välianalyysin tiedonkeruun katkaisupäivältä (7.10.2024).

Taulukko 6: Tehotulokset DREAMM-7-tutkimuksessa

lv = luottamusväli
^a Tehotiedot perustuvat hoitoaikeen mukaiseen populaatioon (ITT-populaatio).
^b Vasteen arvioi riippumaton arviointitoimikunta IMWG-kriteerien perusteella.
^c Laskettu Brookmeyerin ja Crowleyn menetelmällä.
^d Stratifioidun Coxin regressiomallin perusteella.
^e Yksisuuntainen p-arvo perustuu stratifioituun log-rank-testiin.
^f Potilailla, jotka saivat vähintään täydellisen vasteen.
^g Arvioitiin Next Generation Sequencing (NGS) ‑menetelmällä 10^-5:n kynnysarvolla.
^h Kaksisuuntainen p-arvo perustuu stratifioituun Cochran–Mantel–Haenszel-testiin.

Kuva 1: Kaplan–Meier-käyrä etenemisvapaasta elossaolosta riippumattoman arviointitoimikunnan arvioimana DREAMM‑7-tutkimuksessa

Kuva 2: Kaplan–Meier-käyrä kokonaiselossaolosta DREAMM-7-tutkimuksessa

DREAMM‑8: Belantamabimafodotiini yhdistelmähoitona pomalidomidin ja deksametasonin kanssa
Belantamabimafodotiinin tehoa ja turvallisuutta yhdistelmähoidossa pomalidomidin ja deksametasonin kanssa (BPd) tutkittiin vaiheen 3 satunnaistetussa (1:1), avoimessa monikeskustutkimuksessa multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla, joiden tauti oli uusiutunut vähintään yhden aiemman hoitolinjan jälkeen, joka on sisältänyt lenalidomidia.

BPd‑ryhmän potilaat (N = 155) saivat 2,5 mg/kg belantamabimafodotiinia infuusiona laskimoon kerran ensimmäisenä päivänä hoitojaksolla 1 (hoitojakson pituus 28 vrk) ja sen jälkeen 1,9 mg/kg belantamabimafodotiinia infuusiona laskimoon 4 viikon välein toisesta hoitojaksosta eteenpäin päivänä 1 (hoitojakson pituus 28 vrk), 4 mg pomalidomidia (suun kautta) päivinä 1–21 ja 40 mg deksametasonia suun kautta päivinä 1, 8, 15 ja 22 kaikissa hoitojaksoissa (hoitojakson pituus 28 vrk). Pomalidomidi, bortetsomibi ja deksametasoni (PVd) ‑ryhmän potilaat (N = 147) saivat 4 mg pomalidomidia suun kautta kaikkien hoitojaksojen päivinä 1–14 3 viikon hoitojaksoissa (hoitojakson pituus 21 vrk) ja 1,3 mg/m² bortetsomibia ihon alle hoitojaksojen 1–8 päivinä 1, 4, 8 ja 11 ja hoitojaksojen ≥ 9 päivinä 1 ja 8 (hoitojakson pituus 21 vrk). Deksametasonia annettiin 20 mg suun kautta bortetsomibin antopäivänä ja sitä seuraavana päivänä. Kummassakin ryhmässä deksametasoniannos pienennettiin puoleen ≥ 75‑vuotiailla potilailla. Hoitoa jatkettiin kummassakin ryhmässä taudin etenemiseen, liialliseen toksisuuteen, suostumuksen peruutukseen, toisen syöpähoidon aloittamiseen tai tutkimuksen päättymiseen / potilaan kuolemaan asti. Potilaat ositettiin tutkimushaaroihin aiempien hoitolinjojen lukumäärän, aiemman bortetsomibialtistuksen, aiemman anti‑CD38-hoidon ja International Staging System (ISS) ‑riskiluokituksen mukaan.

Tärkeimmät tutkimukseenottokriteerit olivat IMWG:n kriteerien mukaan vahvistettu multippelin myelooman diagnoosi, vähintään yksi aiempi hoitolinja multippeliin myeloomaan, joka on sisältänyt lenalidomidia, ja dokumentoitu taudin eteneminen viimeisimmän hoidon aikana tai sen jälkeen. Potilaita ei otettu tutkimukseen, jos he olivat saaneet aiemmin pomalidomidihoitoa tai eivät sietäneet sitä, jos he olivat saaneet aiemmin BCMA:han kohdistuvaa hoitoa tai jos heillä oli parhaillaan sarveiskalvon sairaus pinnallista pistemäistä keratopatiaa lukuunottamatta.

Ensisijainen tehon päätetapahtuma oli etenemisvapaa elossaolo (PFS), jonka sokkoutettu riippumaton arviointitoimikunta arvioi multippelin myelooman IMWG-kriteerien mukaisesti.

Teho arvioitiin DREAMM‑8-tutkimuksessa yhteensä 302 potilaan osalta. Potilaiden lähtötilanteen demografiset tiedot ja ominaisuudet olivat samankaltaiset kummassakin ryhmässä, ja niitä olivat: mediaani-ikä 67 vuotta (43 % 65–74‑vuotiaita ja 18 % ≥ 75‑vuotiaita); 60 % miehiä, 40 % naisia; 86 % valkoihoisia, 12 % aasialaisia, < 1 % Havaijin tai muiden Tyynenmeren saarten alkuperäisväestöä, < 1 % etnisesti monitaustaisia; seulontavaiheessa ISS-riskiluokitus I (59 %), II (26 %), III (15 %); 33 %:lla suuri sytogeneettinen riski, aiempien hoitolinjojen lukumäärän mediaani 1; 10 %:lla ekstramedullaarinen tauti (EMD); hoitoa saaneiden (N = 295) ECOG-toimintakykyluokka 0 (55 %), 1 (42 %) tai 2 (3 %). BPd‑ryhmän potilaista 100 % oli saanut aiemmin immunomodulaattorihoitoa (lenalidomidi, talidomidi), 90 % proteasomin estäjähoitoa (bortetsomibi, karfiltsomibi, iksatsomibi), 25 % anti‑CD38-hoitoa (daratumumabi, isatuksimabi) ja 64 % autologisen kantasolusiirron. Potilaista 82 %:n tauti oli reagoimaton immunomodulaattorihoidolle, 26 %:n proteasomin estäjähoidolle ja 23 %:n anti‑CD38-hoidolle. PVd‑ryhmän potilaista 100 % oli saanut aiempaa immunomodulaattorihoitoa (lenalidomidi, talidomidi), 93 % oli saanut aiemmin proteasomin estäjähoitoa (bortetsomibi, karfiltsomibi, iksatsomibi), 29 % anti-CD38-hoitoa (daratumumabi, isatuksimabi, anti‑CD38) ja 56 % autologisen kantasolusiirron. Potilaista 76 %:n tauti oli reagoimaton immunomodulaattorihoidolle, 24 %:n proteasomin estäjähoidolle ja 24 %:n anti‑CD38-hoidolle.

Belantamabimafodotiinia yhdistelmänä pomalidomidin ja deksametasonin kanssa saaneilla potilailla todettiin tilastollisesti merkitsevä parannus etenemisvapaassa elossaolossa (PFS) kokonaispopulaatiossa verrattuna daratumumabiin, bortetsomibiin ja deksametasoniin. Taulukossa 7 ja kuvissa 3 ja 4 esitetään tehotulokset ensimmäisen välianalyysin ajankohtana (tiedonkeruun katkaisupäivä 29.1.2024).

Taulukko 7: Tehotulokset DREAMM-8-tutkimuksessa

lv = luottamusväli
^a Tehotiedot perustuvat hoitoaikeen mukaiseen populaatioon (ITT-populaatio).
^b Vasteen arvioi riippumaton arviointitoiminta IMWG-kriteerien perusteella.
^c Laskettu Brookmeyerin ja Crowleyn menetelmällä.
^d Seurannan mediaanikesto oli 21,8 kk.
^e Tiedonkeruun katkaisupäivän ajankohtana (29.1.2024).
^f Stratifioidun Coxin regressiomallin perusteella.
^g Yksisuuntainen p-arvo perustuu stratifioituun log-rank-testiin.
^h Tulokset eivät ole saavuttaneet tilastollista merkitsevyyttä.
ⁱ Potilailla, jotka saivat vähintään täydellisen tai paremman vasteen.
^j Arvioitiin Next Generation Sequencing (NGS) ‑menetelmällä 10^-5:n kynnysarvolla.

Kuva 3: Kaplan-Meier-käyrä etenemisvapaa elossaolosta riippumattoman arviointitoimikunnan arvioimana DREAMM‑8-tutkimuksessa

Kuva 4: Kaplan–Meier-käyrä kokonaiselossaolosta DREAMM-8-tutkimuksessa

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Blenrep-valmisteen käytöstä multippelin myelooman hoidossa kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa tiedot käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Imeytyminen

Vasta‑aine–lääkekonjugaatti belantamabimafodotiinin enimmäispitoisuus saavutettiin infuusion päättyessä tai pian sen jälkeen ja cys‑mcMMAF:n huippupitoisuus noin 24 tunnin kuluttua annosta.

Taulukossa 8 esitetään belantamabimafodotiinin farmakokinetiikka ensimmäisen 3 viikon hoitojakson lopussa, kun valmistetta annettiin 2,5 mg/kg hoitojakson 1 päivänä 1.

Taulukko 8: Belantamabimafodotiinin farmakokinetiikka ensimmäisen 3 viikon hoitojakson lopussa^a

ADC = vasta-aine–lääkekonjugaatti; AUC = käyrän alle jäävä pinta-ala; C_avg21 = belantamabimafodotiinin keskipitoisuus 21 vrk:n aikana; C_max = enimmäispitoisuus plasmassa; C_tau = pitoisuus annosvälin lopussa.
^a Tiedot esitetty geometrisena keskiarvona (%CV) populaatiofarmakokinetiikan mallien perusteella.
^b Vasta‑aine–lääkekonjugaatin AUC on AUC_{(päivät 0‑21)} ja cys‑mcMMAF:n AUC on AUC_{(päivät 0‑7)}

Belantamabimafodotiinin kertyminen oli vähäistä tai kohtalaista (hoitojakson 3 suhdeluku hoitojaksoon 1 oli C_max-arvon osalta 1,13 ja AUC-arvon osalta 1,58) ja cys‑mcMMAF:n kertyminen oli merkityksetöntä kliinisissä tutkimuksissa tehtyjen havaintojen perusteella, kun hoitoa annettiin 3 viikon välein.

Jakautuminen

Cys‑mcMMAF:n sitoutuminen proteiineihin oli vähäistä ja pitoisuusriippuvaista ihmisen plasmassa in vitro (70 % sitoutumatonta, kun pitoisuus oli 5 ng/ml).

Populaatiofarmakokinetiikan analyysin perusteella belantamabimafodotiinin jakautumistilavuuden geometrinen keskiarvo (geometrinen CV%) oli vakaassa tilassa 10,8 l (22 %).

Biotransformaatio

Belantamabimafodotiinin sisältämä monoklonaalinen vasta-aine pilkkoutuu todennäköisesti pieniksi peptideiksi ja yksittäisiksi aminohapoiksi kaikkialla elimistössä esiintyvien proteolyyttisten entsyymien aiheuttaman proteolyysin seurauksena. Cys‑mcMMAF:n metabolinen puhdistuma oli hyvin vähäistä ihmisen maksan S9-fraktion inkubaatiotutkimuksissa.

Lääkkeiden yhteisvaikutukset

In vitro ‑tutkimuksissa osoitettiin, että cys‑mcMMAF ei ole sytokromi P450 ‑entsyymien estäjä, induktori eikä herkkä substraatti mutta on orgaanisten anionien kuljettajapolypeptidien OATP1B1 ja OATP1B3, monilääkeresistenssiproteiinien MRP1, MRP2 ja MRP3 ja sappisuolapumpun (BSEP) substraatti ja P‑glykoproteiinin (P‑gp) mahdollinen substraatti. Kliinisesti merkityksellisiä lääkeaineiden yhteisvaikutuksia näiden entsyymien estäjien tai induktorien ja kuljettajaproteiinien kanssa ei ole odotettavissa.

Eliminaatio

Belantamabimafodotiinia monoterapiana tai yhdistelmähoitona muiden lääkevalmisteiden kanssa saaneiden potilaiden populaatiofarmakokinetiikan analyysin perusteella belantamabimafodotiinin alkuvaiheen systeemisen puhdistuman geometrinen keskiarvo (geometrinen CV%) oli 0,901 l/vrk (40 %) ja eliminaation puoliintumisaika 13 vrk (26 %). Hoidon jälkeen vakaan tilan puhdistuma oli 0,605 l/vrk (43 %) eli noin 33 % pienempi kuin alkuvaiheen systeeminen puhdistuma ja eliminaation puoliintumisaika oli 17 vrk (31 %).

Virtsaan muuttumattomana erittyneen cys‑mcMMAF:n osuus ei ollut merkittävä (noin 18 % annoksesta) hoitojakson 1 annoksen jälkeen, eikä muita MMAF-metaboliitteja havaittu.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Belantamabimafodotiinin farmakokinetiikka on suositelluilla annosalueilla annosriippuvainen ja puhdistuma pienenee ajan myötä.

Erityisryhmät

Iäkkäät
Iältään 32–89‑vuotiaiden potilaiden populaation perusteella ikä ei ollut merkittävä tekijä populaatiofarmakokinetiikan analyyseissa.

Munuaisten vajaatoiminta
Munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, mukaan lukien vaikea vajaatoiminta (eGFR 15–29 ml/min, n = 8) tai loppuvaiheen munuaissairaus (eGFR < 15 ml/min) dialyysin kanssa (n = 8), tai ilman dialyysin tarvetta (n = 5), belantamabimafodotiinin C_max-arvo ja AUC_(0-tau)-arvot olivat noin 20 %:n sisällä havaituista arvoista potilailla, joiden munuaistoiminta oli normaali tai joilla oli lievä munuaisten vajaatoiminta (eGFR ≥ 60 ml/min, n = 8). Cys‑mcMMAF:n osalta C_max- ja AUC_(0-168h)-arvojen muutokset olivat vaihtelevampia (noin kaksinkertainen). Munuaisten vajaatoiminnalla ei kokonaisuudessaan ole kliinisesti merkittävää vaikutusta belantamabimafodotiinin tai Cys‑mcMMAF:n farmakokinetiikkaan.

Munuaistoiminta (eGFR 12–150 ml/min) ei ollut merkittävä tekijä populaatiofarmakokinetiikan analyyseissa, jotka koskivat potilaita, joiden munuaistoiminta oli normaali, sekä potilaita, joilla oli lievä (eGFR 60–89 ml/min), keskivaikea (eGFR 30–59 ml/min) tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (eGFR < 30 ml/min, ei dialyysin tarvetta).

Belantamabimafodotiini ei todennäköisesti poistu dialyysissa molekyylikokonsa vuoksi. Vaikka vapaa cys‑mcMMAF on mahdollista poistaa dialyysilla, systeeminen cys‑mcMMAF-altistus on erittäin pieni, eikä sen ole osoitettu liittyvän valmisteen tehoon tai turvallisuuteen altistus-vasteanalyysissa.

Maksan vajaatoiminta
Maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole tehty muodollisia tutkimuksia. National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group ‑työryhmän luokituksen mukainen maksan toiminta ei ollut merkittävä tekijä populaatiofarmakokinetiikan analyyseissa, jotka koskivat potilaita, joiden maksatoiminta oli normaali, sekä potilaita, joilla oli lievä (kokonaisbilirubiini > 1,0––≤ 1,5 × ULN [viitealueen yläraja] minkä tahansa ASAT-arvon yhteydessä tai kokonaisbilirubiini ≤ ULN ja ASAT > ULN) tai keskivaikea maksan vajaatoiminta (kokonaisbilirubiini > 1,5 – ≤ 3 × ULN minkä tahansa ASAT-arvon yhteydessä). Populaatiofarmakokinetiikan analyyseista on saatavilla vain vähän tietoja potilaista, joilla on keskivaikea (n = 5) tai vaikea (n = 1, kokonaisbilirubiini > 3 × ULN minkä tahansa ASAT-arvon yhteydessä) maksan vajaatoiminta.

Paino
Paino (37–170 kg) oli merkittävä tekijä populaatiofarmakokinetiikan analyyseissa, mutta sen vaikutus korjataan painoon perustuvalla annostuksella (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Toksikologia ja/tai farmakologia eläimillä

Kun rotille ja apinoille annettiin prekliinisissä tutkimuksissa annoksia, joiden aiheuttama altistus vastasi kliinisen suositusannoksen 2,5 mg/kg aiheuttamaa altistusta, tärkeimmät (suoraan belantamabimafodotiiniin liittyvät) haittalöydökset olivat maksaentsyymiarvojen suureneminen, johon saattoi liittyä maksasolunekroosia, kun annos oli ≥ 10 mg/kg rotilla ja ≥ 3 mg/kg apinoilla, ja alveolien makrofagimäärän suureneminen, johon liittyi eosinofiilista materiaalia keuhkoissa, kun annos oli ≥ 3 mg/kg (vain rotilla). Useimmat eläimillä tehdyt löydökset liittyivät sytotoksiseen lääkekonjugaattiin. Rotalla todetut kivesten ja keuhkojen histopatologiset muutokset eivät olleet korjautuvia.

Rotalla ja kaniinilla havaittiin yksittäisten solujen nekroosia sarveiskalvon epiteelissä ja/tai sarveiskalvon epiteelisolujen mitoosin lisääntymistä. Kaniinilla havaittiin sarveiskalvon strooman inflammaatiota, joka korreloi pinnalliseen samentumaan ja vaskularisaatioon. Belantamabimafodotiinin soluunottoa tapahtui kaikkialla elimistössä mekanismilla, joka ei liittynyt BCMA-reseptorin ilmentymiseen solukalvolla.

Karsinogeenisuus/mutageenisuus

Belantamabimafodotiini oli genotoksinen ihmisen lymfosyyteillä tehdyssä in vitro mikrotuma-seulontakokeessa, mikä on linjassa cys‑mcMMA:n farmakologisen vaikutuksen kanssa, joka aiheuttaa mikrotubulusten häiriön ja johtaa aneuploidiaan.

Belantamabimafodotiinia koskevia karsinogeenisuustutkimuksia tai definitiivisiä genotoksisuustutkimuksia ei ole tehty.

Lisääntymistoksisuus

Belantamabimafodotiinin mahdollisia vaikutuksia lisääntymiseen tai kehitykseen ei ole tutkittu eläimillä. Konjugaatin vaikutusmekanismi perustuu nopeasti jakautuvien solujen tuhoamiseen, joten sen voidaan ajatella vaikuttavan kehittyvään alkioon, jossa on nopeasti jakautuvia soluja. Myös naaraan itusolujen aneuploidian kautta välittyvien perinnöllisten muutosten riski on mahdollinen.

Eläimillä on todettu urosten ja naaraiden lisääntymiselimiin kohdistuvia vaikutuksia ≥ 10 mg/kg:n annoksilla eli noin 4‑kertaisella altistuksella kliiniseen annokseen verrattuna. Rotan munasarjoissa havaittiin ovuloitumattomia luteinisoituneita munarakkuloita 3 viikoittaisen annoksen jälkeen. Lisääntymiselinten haitallisia ja toistuvan annon yhteydessä edenneitä löydöksiä rottauroksilla olivat huomattava siementiehyiden degeneraatio/atrofia, joka ei yleensä korjautunut annon päätyttyä.

Natriumsitraattidihydraatti
Sitruunahappomonohydraatti (E330)
Trehaloosidihydraatti
Dinatriumedetaatti
Polysorbaatti 80 (E433)

Koska yhteensopivuustutkimuksia ei ole tehty, tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

Avaamaton injektiopullo

4 vuotta.

Käyttökuntoon saatettu liuos (välikonsentraatti)

Käyttökuntoon saatettua liuosta voidaan säilyttää huoneenlämmössä (20 ºC – 25 ºC) enintään 4 tuntia tai jääkaapissa (2 °C – 8 °C) enintään 4 tuntia. Ei saa jäätyä.

Laimennettu liuos (infuusioneste)

Mikrobiologiselta kannalta valmiste on käytettävä välittömästi.

Jos laimennettua liuosta ei käytetä välittömästi, sitä voidaan säilyttää jääkaapissa (2 ºC – 8 ºC) enintään 24 tuntia ennen antoa. Ei saa jäätyä. Jos laimennettua liuosta on säilytetty jääkaapissa, sen on annettava lämmetä huoneenlämpöiseksi ennen antoa.

Laimennettua liuosta voidaan säilyttää huoneenlämmössä (20 ºC – 25 ºC) enintään 6 tunnin ajan (sisältää infuusion keston).

Säilytä jääkaapissa (2 ºC – 8 ºC).

Käyttökuntoon saatetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Ei markkinoilla olevia pakkauksia.

PF-selosteen tieto

Blenrep 70 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
Tyypin I lasinen 6 ml:n injektiopullo, joka sisältää 70 mg kuiva‑ainetta ja jossa on bromobutyylikumitulppa, alumiininen päällyssinetti ja irrotettava muovikorkki.

Pakkauskoko: 1 injektiopullo

Blenrep 100 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
Tyypin I lasinen 6 ml:n injektiopullo, joka sisältää 100 mg kuiva‑ainetta ja jossa on bromobutyylikumitulppa, alumiininen päällyssinetti ja irrotettava muovikorkki.

Pakkauskoko: 1 injektiopullo

Valmisteen kuvaus:

Kylmäkuivattu valkoinen tai kellertävä jauhe.

Blenrep-valmisteen käsittelyssä ja käyttökuntoon saattamisessa on noudatettava varovaisuutta. Noudata syöpälääkevalmisteiden asianmukaisen käsittelyn ja hävittämisen toimintatapoja.

Infuusionesteen käyttökuntoon saattaminen

Blenrep on sytotoksinen syöpälääkevalmiste. Asianmukaisia toimintatapoja on noudatettava. Käytä aseptista tekniikkaa välikonsentraatin käyttökuntoon saattamisessa ja infuusionesteeksi laimentamisessa.

Laske annos (mg), infuusionesteen tarvittava kokonaistilavuus (ml) ja injektiopullojen tarvittava lukumäärä potilaan todellisen painon (kg) perusteella.

Käyttökuntoon saattaminen

1. Ota Blenrep-injektiopullo(t) jääkaapista ja anna lämmetä huoneenlämpöiseksi noin 10 minuutin ajan.

2. Saata käyttökuntoon lisäämällä kuhunkin 70 mg:n injektiopulloon 1,4 ml steriiliä injektionesteisiin käytettävää vettä pitoisuuteen 50 mg/ml. Pyörittele injektiopulloa varovasti liukenemisen edistämiseksi. Älä ravista.

   
   Saata käyttökuntoon lisäämällä kuhunkin 100 mg:n injektiopulloon 2 ml steriiliä injektionesteisiin käytettävää vettä pitoisuuteen 50 mg/ml. Pyörittele injektiopulloa varovasti liukenemisen edistämiseksi. Älä ravista.

3. Tarkasta käyttökuntoon saatettu liuos (välikonsentraatti) silmämääräisesti hiukkasten ja värimuutosten varalta. Käyttökuntoon saatetun liuoksen pitäisi olla kirkasta tai opalisoivaa, väritöntä, keltaista tai ruskeaa nestettä. Hävitä käyttökuntoon saatettu liuos, jos havaitset muunlaisia vierashiukkasia kuin läpikuultavia tai valkoisia proteiinin kaltaisia hiukkasia.

Laimennusohjeet laskimoon antoa varten

1. Vedä kustakin injektiopullosta laskettuun annokseen tarvittava määrä liuosta.

2. Lisää tarvittava määrä Blenrep-liuosta (välikonsentraatti) infuusiopussiin, joka sisältää 250 ml 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-injektionestettä. Sekoita laimennettu liuos (infuusioneste) kääntelemällä pussia varovasti. Infuusionesteen lopullisen pitoisuuden on oltava 0,2–2 mg/ml. Älä ravista.

3. Hävitä injektiopulloon mahdollisesti jäänyt käyttämätön käyttökuntoon saatettu Blenrep-välikonsentraatti.

Jos laimennettua liuosta (infuusionestettä) ei käytetä välittömästi, sitä voidaan säilyttää jääkaapissa (2 ºC – 8 ºC) enintään 24 tunnin ajan ennen antoa. Jos laimennettua liuosta on säilytetty jääkaapissa, sen on annettava lämmetä huoneenlämpöiseksi ennen antoa. Laimennettua liuosta voidaan säilyttää huoneenlämmössä (20 ºC – 25 ºC) enintään 6 tunnin ajan (sisältää infuusion keston).

Anto-ohjeet

1. Anna laimennettu liuos noin 30 minuuttia kestävänä infuusiona laskimoon polyvinyylikloridista tai polyolefiinista valmistetuilla infuusiovälineillä. Jos antoaika pidennetään yli 30 minuuttiin, sallittua 6 tunnin käytön aikaista säilytysaikaa ei saa ylittää. Tämä aika sisältää myös annoksen valmisteluun ja antoon käytetyn ajan.

2. Laimennettua liuosta ei tarvitse suodattaa. Jos laimennettu liuos kuitenkin suodatetaan, tähän suositellaan 0,2 µm:n tai 0,22 µm:n polyeetterisulfoni (PES) ‑pohjaista suodatinta.

Hävittäminen

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

L01FX15

05.02.2026