SARCLISA injektioneste, liuos 1400 mg

Yksi injektiopullo sisältää 1 400 mg isatuksimabia 10 ml:ssa liuosta (140 mg/ml).

Isatuksimabi on nisäkässolulinjassa (kiinanhamsterin munasarjasoluissa, CHO) tuotettu immunoglobuliini G1 ‑luokan (IgG1) monoklonaalinen vasta-aine.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Injektioneste, liuos.

Isatuksimabi on tarkoitettu
- yhdistelmänä pomalidomidin ja deksametasonin kanssa sellaisten relapsoitunutta ja refraktorista multippelia myeloomaa sairastavien aikuispotilaiden hoitoon, jotka ovat saaneet vähintään kahta aiempaa, mukaan lukien lenalidomidia ja proteasomin estäjää sisältänyttä hoitoa, ja joilla sairaus on edennyt viimeisimmän hoidon aikana
- yhdistelmänä karfiltsomibin ja deksametasonin kanssa sellaisten multippelia myeloomaa sairastavien aikuispotilaiden hoitoon, jotka ovat saaneet vähintään yhtä aiempaa hoitoa (ks. kohta Farmakodynamiikka)
- yhdistelmänä bortetsomibin, lenalidomidin ja deksametasonin kanssa sellaisten aikuispotilaiden hoitoon, joilla on äskettäin todettu multippeli myelooma ja joille autologinen kantasolusiirto ei sovellu
- yhdistelmänä bortetsomibin, lenalidomidin ja deksametasonin kanssa sellaisten aikuispotilaiden induktiohoitoon, joilla on äskettäin todettu multippeli myelooma ja joille autologinen kantasolusiirto soveltuu.

Hoidon saa määrätä vain syöpätautien hoitoon perehtynyt erikoislääkäri. Injektion antaa terveydenhuollon ammattilainen. Vain, kun ensimmäistä annosta annetaan, lääketieteellisten tukitoimien on oltava välittömästi saatavilla, jotta mahdolliset systeemiset antoon liittyvät reaktiot voidaan hoitaa (ks. kohta 4.4).

Isatuksimabihoidon saa määrätä vain syöpätautien hoitoon perehtynyt erikoislääkäri. Isatuksimabi-injektion antaa terveydenhuollon ammattilainen. Vain, kun ensimmäistä annosta annetaan, lääketieteellisten tukitoimien on oltava välittömästi saatavilla, jotta mahdolliset systeemiset antoon liittyvät reaktiot voidaan hoitaa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Kun hoitosykli 1 on päättynyt, terveydenhuollon ammattilainen voi antaa seuraavat injektiot potilaan kotona, jos tämän katsotaan olevan tarkoituksenmukaista ja jos edellisen hoitosyklin aikana ei ole ilmennyt systeemistä antoon liittyvää reaktiota.

Esilääkitys

Systeemisen antoon liittyvän reaktion ehkäiseminen

Systeemisten antoon liittyvien reaktioiden riskin ja vaikeusasteen pienentämiseksi seuraavia lääkevalmisteita on annettava esilääkityksenä ennen injektion antamista (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet):

• deksametasoni 40 mg (tai 20 mg, jos potilas on ≥ 75‑vuotias): kun annetaan yhdistelmänä isatuksimabin ja pomalidomidin kanssa
  deksametasoni 20 mg: kun annetaan yhdistelmänä isatuksimabin ja karfiltsomibin kanssa
  deksametasoni 20 mg: kun annetaan yhdistelmänä isatuksimabin, bortetsomibin ja lenalidomidin kanssa

• montelukasti 10 mg suun kautta (tai vastaava lääkitys) vain hoitosyklissä 1

• parasetamoli 650 – 1 000 mg suun kautta (tai vastaava lääkitys)

• difenhydramiini 25–50 mg laskimoon tai suun kautta (tai vastaava lääkitys [kuten setiritsiini, prometatsiini tai dekskloorifeniramiini]). Difenhydramiini on suositeltavaa antaa laskimoon ainakin neljän ensimmäisen isatuksimabi-injektion antokerran yhteydessä.

Edellä mainittu suositeltu deksametasoniannos vastaa kokonaisannosta, joka annetaan vain kerran isatuksimabi-injektion antamista edeltävänä esilääkityksenä ja perushoidon osana ennen isatuksimabin ja pomalidomidin, ennen isatuksimabin ja karfiltsomibin ja ennen isatuksimabin, bortetsomibin ja lenalidomidin antamista.

Suositellut esilääkkeet on annettava 15–60 minuuttia ennen isatuksimabi-injektion antamista. Jos potilaalla ei ilmene systeemiseen antoon liittyvää reaktiota isatuksimabi-injektion ensimmäisten neljän antokerran yhteydessä, esilääkityksen tarvetta jatkossa voidaan arvioida uudelleen.

Neutropenian hoito

Jos potilaalla ilmenee hematologista toksisuutta, saattaa olla tarpeen lykätä isatuksimabi-injektion antamista tai lopettaa hoito ja antaa potilaalle kantasoluryhmiä stimuloivia kasvutekijöitä (kuten G‑CSF:ää) paikallisten ohjeiden mukaisesti, jotta verisolujen määrät palautuvat ennalleen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Infektioiden ehkäiseminen

Hoidon aikana on harkittava profylaksiaa (kuten vyöruusun profylaksiaa) bakteeri- ja viruslääkkeillä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Annostus

Isatuksimabi-injektion suositeltu annos on 1 400 mg, joka annetaan injektiona ihon alle kehoon kiinnitettävällä CirCLIQ-injektorilla (OBDS) tai ruiskulla ja infuusiovälineillä, jos valmiste annetaan manuaalisesti. Isatuksimabi-injektio annetaan yhdistelmänä pomalidomidin ja deksametasonin kanssa (Isa‑SC + Pd), yhdistelmänä karfiltsomibin ja deksametasonin kanssa (Isa‑SC + Kd) tai yhdistelmänä bortetsomibin, lenalidomidin ja deksametasonin kanssa (Isa‑SC + VRd).

Potilaat voivat aloittaa hoidon laskimoon tai ihon alle annettavalla isatuksimabilla. Laskimoon annettavaa isatuksimabia saavat potilaat voivat siirtyä käyttämään ihon alle annettavaa isatuksimabia milloin tahansa hoidon aikana hoitosyklin 1 päättymisen jälkeen.

Ihon alle annettavan isatuksimabin annostusohjelmat on esitetty taulukoissa 1, 2 ja 3:

Taulukko 1: Annostusohjelma yhdistelmänä pomalidomidin ja deksametasonin kanssa tai yhdistelmänä karfiltsomibin ja deksametasonin kanssa

Jokainen hoitosykli koostuu 28 päivän jaksosta. Hoito toistetaan, kunnes tauti etenee tai ilmenee toksisia vaikutuksia, joita ei voida hyväksyä.

Taulukko 2: Annostusohjelma yhdistelmänä bortetsomibin, lenalidomidin ja deksametasonin kanssa potilaille, joilla on äskettäin todettu multippeli myelooma ja joille autologinen kantasolusiirto ei sovellu

Hoitosykleissä 1–4 jokainen hoitosykli koostuu 42 päivän jaksosta ja hoitosyklistä 5 alkaen 28 päivän jaksosta. Hoito toistetaan, kunnes tauti etenee tai ilmenee toksisia vaikutuksia, joita ei voida hyväksyä.

Taulukko 3: Annostusohjelma yhdistelmänä bortetsomibin, lenalidomidin ja deksametasonin kanssa potilaille, joilla on äskettäin todettu multippeli myelooma ja joille autologinen kantasolusiirto soveltuu

Jokainen hoitosykli koostuu 42 päivän jaksosta.

Väliin jäänyt annos

Annostusohjelmaa täytyy noudattaa huolellisesti. Jos suunniteltu isatuksimabiannos jää antamatta, annos on annettava mahdollisimman pian ja hoito-ohjelmaa on säädettävä sen mukaisesti niin, että hoitojen väli säilyy ennallaan.

Annoksen muuttaminen

Isatuksimabi-injektion annoksen pienentäminen ei ole sallittua. Annoksen antamisen lykkääminen tai hoidon lopettaminen saattaa olla tarpeen. Jos potilaalla ilmenee vaikeusasteen 3 tai 4 neutropenia tai kuumeinen neutropenia ja/tai neutropeeninen infektio, ks. ”Neutropenian hoito” edellä. Jos potilaalla ilmenee systeeminen antoon liittyvä reaktio tai injektiokohdan reaktio, ks. annoksen muuttaminen jäljempänä olevasta taulukosta 4 (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Taulukko 4: Isatuksimabi-injektion annoksen muuttaminen systeemisten antoon liittyvien reaktioiden ja injektiokohdan reaktioiden vuoksi

NCI-CTCAE v5.0

* Jos isatuksimabin antaminen ihon alle kehoon kiinnitetyllä CirCLIQ-injektorilla (OBDS) on keskeytettävä, ks. lisätietoa kehoon kiinnitettävän injektorin (OBDS) käyttöohjeista.

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat

Annoksen muuttamista iäkkäillä potilailla ei suositella (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Haittavaikutukset ja Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat

Annosta ei tarvitse muuttaa lievää, kohtalaista tai vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla eikä potilailla, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat

Annoksen muuttamista ei suositella lievää maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavista potilaista on vain vähän tietoja saatavilla, ja vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavista potilaista ei ole lainkaan tietoja saatavilla, mutta ei ole näyttöä, joka viittaisi siihen, että annoksen muuttaminen tällaisilla potilailla olisi tarpeen (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Isatuksimabi-injektion turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Isatuksimabi-injektiosta ei ole tietoja saatavilla. Laskimoon annettavaa lääkemuotoa koskeva saatavilla oleva tieto on kuvattu kohdissa Haittavaikutukset, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka, mutta isatuksimabin annostuksesta ei voida antaa suosituksia.

Antotapa

Ihon alle annettava Sarclisa 1 400 mg ‑valmiste ei ole tarkoitettu annettavaksi laskimoon, ja sen saa antaa vain injektiona ihon alle erikseen määritellyillä annoksilla. On tärkeää tarkastaa injektiopullon etiketti ja varmistaa, että kyseessä on lääkemääräyksen mukainen oikea (laskimoon tai ihon alle annettava) lääkemuoto ja että potilaalle annetaan lääkemääräyksen mukainen annos.

Sarclisa 1 400 mg on tarkoitettu annettavaksi vain ihon alle vatsan alueelle kehoon kiinnitettävällä CirCLIQ-injektorilla (OBDS) tai ruiskulla ja infuusiovälineillä, jos valmiste annetaan manuaalisesti. Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet isatuksimabi-injektion valmistelu ja anto.

• Sarclisa 1 400 mg on tarkoitettu annettavaksi vain ihon alle vatsan alueelle. Tietoja on saatavilla vain injektioista, jotka on annettu vatsan alueelle.
• Anna jokainen injektio eri kohtaan kuin edellinen.
• Älä pistä muita lääkkeitä alueelle, johon on annettu isatuksimabi-injektio.
• Älä anna injektiota ihoalueelle, joka on vaurioitunut, aristaa, punoittaa tai kuumoittaa tai jossa on arpia tai runsaasti karvoitusta.

Anto kehoon kiinnitettävällä CirCLIQ-injektorilla (OBDS)
• Ks. kehoon kiinnitettävän CirCLIQ-injektorin (OBDS) mukana toimitetuista laitteen käyttöohjeista täydelliset valmistelua ja antamista koskevat tiedot.

Manuaalinen anto ruiskulla ja infuusiovälineillä
Valmistele injektiokohta ja aseta neula.
• Puhdista injektiokohta desinfiointipyyhkeellä ja anna kuivua.
• Anna injektio vähintään 5 cm:n etäisyydelle navasta. Poista neulansuojus.
• Purista vatsan alueen injektiokohdan iho poimulle. On tärkeää, että poimussa on riittävästi ihoa, jotta injektio annetaan ihon alle eikä lihakseen.
• Työnnä neula 45 asteen kulmassa ihoon nopealla liikkeellä.
Huom.: Yritä pitää neula ja ruisku mahdollisimman liikkumatta injektion annon aikana. Voit tarvittaessa kiinnittää ihon alle antoon tarkoitetut infuusiovälineet paikoilleen käyttämällä sidosta.
Pistä 10 ml Sarclisa-valmistetta (1 400 mg) ihon alle vatsan alueelle noin 6 minuutin kuluessa.
Jos potilaalla ilmenee kipua, keskeytä pistäminen tai hidasta antonopeutta. Jos pistämisen keskeyttäminen tai antonopeuden hidastaminen ei lievitä kipua, annoksen jäljelle jäänyt osa voidaan antaa toiseen injektiokohtaan toiselle puolelle vatsaa.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Systeemiset antoon liittyvät reaktiot

Ihon alle annettavalla isatuksimabilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa (N = 522) ilmeni systeemisiä antoon liittyviä reaktioita 16 potilaalla (3,1 %). 14 potilaalla (2,7 %) todettiin vain yksi systeeminen antoon liittyvä reaktio. Systeeminen antoon liittyvä reaktio ilmeni ensimmäisellä antokerralla 10 potilaalla (1,9 %). Reaktiot olivat yleensä vaikeusasteeltaan lieviä (vaikeusastetta 1 tai 2) ja hävisivät 3 vuorokauden kuluessa. Systeemisten antoon liittyvien reaktioiden ilmoitettuja oireita (kaikkia alle 1 %) olivat pääasiassa kuume, hengenahdistus ja sinustakykardia. Yhdellä potilaalla, jolla ilmeni kohonnutta verenpainetta ja hengenahdistusta, oli systeeminen antoon liittyvä vaikeusasteen 3 reaktio. Jos potilaalla ilmenee systeeminen antoon liittyvä reaktio, jonka vaikeusaste on ≥ 2, on harkittava annostuksen muuttamista (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Haittavaikutukset).
Systeemisten antoon liittyvien reaktioiden riskin ja vaikeusasteen pienentämiseksi potilaiden on saatava ennen isatuksimabin ihon alle antamista esilääkityksenä montelukastia (vain hoitosyklissä 1), parasetamolia, difenhydramiinia tai vastaavaa lääkettä. Deksametasonia käytetään sekä esilääkityksenä että myeloomahoitona (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Neutropenia

Neutropeniaa ilmoitettiin kliinisissä tutkimuksissa, joissa käytettiin ihon alle tai laskimoon annettavaa isatuksimabia yhdistelmähoitona. Kun käytettiin yhdistelmähoitoja, joissa annettiin isatuksimabia ihon alle, laboratorioarvojen poikkeavuutena ilmoitettua vaikeusasteen 3–4 neutropeniaa todettiin suuremmalla ilmaantuvuudella enintään 50 kg painavilla potilailla kuin tätä painavammilla potilailla, mutta neutropeenisten komplikaatioiden ilmaantuvuudet olivat samankaltaisia (ks. kohta Haittavaikutukset).
Täydellinen verenkuva on tutkittava säännöllisesti hoidon aikana. Hoidon aikana voidaan harkita profylaksiaa (kuten vyöruusun profylaksiaa) bakteeri- ja viruslääkkeillä (ks. kohta Annostus ja antotapa). Neutropeniapotilaita on tarkkailtava infektio-oireiden varalta. Ihon alle annettavan isatuksimabiannoksen pienentämistä ei suositella. Ihon alle annettavan isatuksimabin antamisen lykkäämistä ja kantasoluryhmiä stimuloivien kasvutekijöiden (kuten G-CSF:n) käyttöä on harkittava neutropeniariskin pienentämiseksi (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Infektiot

Infektioita ilmoitettiin kliinisissä tutkimuksissa, joissa isatuksimabia annettiin yhdistelmähoitona ihon alle tai laskimoon. Infektioita ilmaantui 66,4 %:lle potilaista, ja niihin sisältyi vaikeusasteen > 3 infektioita, joita ilmoitettiin 29,9 %:lla potilaista. Yleisimmin ilmoitettuja infektioita olivat ylähengitystieinfektiot, keuhkokuume ja keuhkoputkitulehdus (ks. kohta Haittavaikutukset).
Isatuksimabi-injektiota saavia potilaita on tarkkailtava huolellisesti infektio-oireiden varalta, ja tarvittaessa on aloitettava asianmukainen hoito. Hoidon aikana on harkittava profylaksiaa (kuten vyöruusun profylaksiaa) bakteeri- ja viruslääkkeillä (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Sekundaarimaligniteetit

Sekundaarimaligniteetteja ilmoitettiin kliinisissä tutkimuksissa, joissa isatuksimabia annettiin yhdistelmähoitona ihon alle tai laskimoon (ks. kohta Haittavaikutukset).
Sekundaarimaligniteettien kokonaisilmaantuvuus isatuksimabia (ihon alle tai laskimoon) saaneilla potilailla on 5,4 %. Potilaita on tarkkailtava sekundaarimaligniteettien kehittymisen varalta, ja hoito on aloitettava tarvittaessa.

Tuumorilyysioireyhtymä

Laskimoon annettavaa isatuksimabia sisältäviä hoitoja saaneilla potilailla on ilmoitettu tuumorilyysioireyhtymää. Potilaita on seurattava tarkasti, ja asianmukaisiin varotoimiin on ryhdyttävä.

Häiriövaikutukset serologisissa tutkimuksissa (epäsuora antiglobuliinikoe)

Isatuksimabi sitoutuu punasolujen CD38:aan, mikä saattaa johtaa virheelliseen positiiviseen tulokseen epäsuorassa antiglobuliinikokeessa (epäsuorassa Coombsin kokeessa). Tämä epäsuoraan Coombsin kokeeseen kohdistuva häiriövaikutus voi kestää ainakin 6 kuukautta isatuksimabin viimeisen antokerran jälkeen. Punasolujen siirtoon liittyvien mahdollisten ongelmien välttämiseksi isatuksimabihoitoa saavilta potilailta on määritettävä veriryhmä ja heille on tehtävä seulontatestit ennen ensimmäistä antokertaa. Ennen isatuksimabihoidon aloittamista voidaan harkita fenotyypitystä paikallisen käytännön mukaisesti. Jos isatuksimabihoito on jo aloitettu, tästä on ilmoitettava verikeskukselle. Potilaita on tarkkailtava hemolyysin teoreettisen riskin vuoksi. Jos kiireellinen verensiirto on tarpeen, voidaan antaa ABO- ja Rh-ryhmien mukaisia punasoluja ilman sopivuustutkimusta paikallisen verikeskuksen käytännön mukaisesti (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Häiriövaikutukset täydellisen vasteen arvioinnissa

Isatuksimabi on monoklonaalinen IgG-kappa-vasta-aine, joka saatetaan todeta sekä seerumin proteiinielektroforeesimäärityksissä (SPE) että immunofiksaatiomäärityksissä (IFE), joita käytetään endogeenisen M‑proteiinin kliiniseen seurantaan. Nämä häiriövaikutukset voivat jatkua ainakin 6 kuukautta isatuksimabin viimeisen antokerran jälkeen. Potilailla, joilla todetaan jatkuvasti erittäin hyvä osittainen vaste ja epäillään häiriövaikututusta, täydellisen vasteen arvioinnin helpottamiseksi kannattaa harkita validoidun isatuksimabispesifisen IFE-määrityksen (Sebia Hydrashift) käyttöä isatuksimabin häiriövaikutuksen poistamiseksi ja erityisesti seerumissa mahdollisesti jäljellä olevan M‑proteiinin visualisoimiseksi (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Koulutusmateriaali

Kaikkien lääkärien, jotka aikovat määrätä isatuksimabia, sekä verikeskuksissa tai verensiirtokeskuksissa työskentelevien terveydenhuollon ammattilaisten on varmistettava, että he ovat saaneet serologisiin tutkimuksiin liittyvien häiriövaikutusten riskin hallintaa varten laaditun, terveydenhuollon ammattilaisille tarkoitetun koulutusmateriaalin ja perehtyneet siihen. Lääkärien on kerrottava potilaille, että isatuksimabi saattaa vaikuttaa serologisten tutkimusten tuloksiin ainakin 6 kuukauden ajan viimeisen isatuksimabiannoksen saamisen jälkeen. Tämä on myös kerrottu potilaskortissa, joka lääkärin on annettava potilaalle, kun potilas saa ensimmäisen annoksen isatuksimabia. Potilaita on kehotettava pitämään korttia mukanaan hoidon ajan ja ainakin 6 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen ja näyttämään se heitä hoitaville terveydenhuollon ammattilaisille.

Iäkkäät potilaat

Iäkkäistä, ≥ 85‑vuotiaista potilaista on vain vähän tietoa (ks. kohta Haittavaikutukset).

Paino > 120 kg

Ihon alle annettavan isatuksimabin teho saattaa olla heikentynyt potilailla, jotka painavat > 120 kg, koska paino vaikuttaa altistukseen (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Ei ole odotettavissa, että isatuksimabin samanaikainen antaminen ihon alle pomalidomidin, karfiltsomibin, bortetsomibin tai lenalidomidin kanssa vaikuttaisi näiden lääkeaineiden farmakokinetiikkaan, sillä tämä on osoitettu laskimoon annettavan isatuksimabin osalta.

Häiriövaikutukset serologisissa tutkimuksissa

CD38-proteiinia ilmentyy punasolujen pinnalla, joten isatuksimabi voi CD38-vasta-aineena aiheuttaa häiriöitä verikeskuksen serologisissa tutkimuksissa tuottamalla mahdollisia virheellisiä positiivisia reaktioita epäsuorissa antiglobuliinikokeissa (epäsuorissa Coombsin kokeissa), (seulonta)kokeissa, joilla todetaan vasta-aineet, vasta-aineiden tunnistuspaneeleissa ja antihumaaniglobuliinin (AHG) sopivuuskokeissa isatuksimabia saaneilla potilailla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Nämä häiriövaikutukset voivat jatkua ainakin 6 kuukautta isatuksimabin viimeisen antokerran jälkeen. Menetelmiä, joilla häiriövaikutuksia voidaan vähentää, ovat reagenssin punasolujen käsittely ditiotreitolilla (DTT) isatuksimabin sidosten katkaisemiseksi tai muut paikallisesti validoidut menetelmät. Kell-veriryhmäjärjestelmä on myös herkkä DTT-käsittelylle, joten kun allovasta-aineet on suljettu pois tai tunnistettu käyttämällä DTT-käsiteltyjä punasoluja, potilaalle on annettava Kell-negatiivisia yksiköitä.

Häiriövaikutukset seerumin proteiinielektroforeesi- ja immunofiksaatiomäärityksissä

Isatuksimabi voidaan satunnaisesti todeta seerumin proteiinielektroforeesimäärityksissä (SPE) ja immunofiksaatiomäärityksissä (IFE), joita käytetään tautiin liittyvien monoklonaalisten immunoglobuliinien (M‑proteiinin) seurantaan, ja se saattaa aiheuttaa häiriöitä International Myeloma Working Group (IMWG) ‑kriteerien mukaisessa vasteen tarkassa luokittelussa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Nämä häiriövaikutukset voivat jatkua ainakin 6 kuukautta isatuksimabin viimeisen antokerran jälkeen. Näiden häiriövaikutusten vuoksi kliinisissä IRAKLIA- ja IZALCO-tutkimuksissa käytettiin tehon arviointiin Hydrashift-määritystä, jotta voitiin arvioida täydellinen vaste potilailla, joilla on IgG-kappa-myeloomaproteiinia.
Potilailla, joilla todetaan jatkuvasti erittäin hyvä osittainen vaste ja epäillään häiriövaikututusta, täydellisen vasteen arvioinnin helpottamiseksi kannattaa harkita validoidun isatuksimabispesifisen IFE-määrityksen (Sebia Hydrashift) käyttöä isatuksimabin häiriövaikutuksen poistamiseksi ja erityisesti seerumissa mahdollisesti jäljellä olevan M‑proteiinin visualisoimiseksi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / ehkäisy

Isatuksimabia saavien naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta raskauden ehkäisyä hoidon aikana ja 7 kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen.

Raskaus

Isatuksimabin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole tietoja saatavilla. Isatuksimabilla ei ole tehty lisääntymistoksisuutta koskevia eläinkokeita. Immunoglobuliini G1 luokan monoklonaalisten vasta-aineiden tiedetään läpäisevän istukan ensimmäisen raskauskolmanneksen jälkeen. Isatuksimabin käyttöä ei suositella raskaana oleville naisille.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö isatuksimabi ihmisillä äidinmaitoon. Ihmisen IgG-vasta-aineiden tiedetään erittyvän rintamaitoon muutamien vuorokausien ajan synnytyksen jälkeen, ja tämän jälkeen niiden pitoisuus pienenee nopeasti vähäiseksi. Ei kuitenkaan voida sulkea pois, etteikö imetettävään lapseen voisi kohdistua riskiä tällä lyhyellä ajanjaksolla heti syntymän jälkeen. Tällä nimenomaisella ajanjaksolla on päätettävä, lopetetaanko imetys vai pidättäydytäänkö isatuksimabihoidosta, ottaen huomioon imetyksen hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille. Myöhemmin isatuksimabia voidaan käyttää imetyksen aikana, jos se on kliinisesti tarpeen.

Hedelmällisyys

Ihmisistä tai eläimistä ei ole saatavilla tietoja isatuksimabin hedelmällisyyteen kohdistuvien mahdollisten vaikutusten määrittämiseksi miehillä ja naisilla (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Isatuksimabilla on vähäinen tai kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Isatuksimabia saaneilla potilailla on ilmoitettu uupumusta ja heitehuimausta, ja tämä on otettava huomioon ajettaessa tai koneita käytettäessä.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Kun ihon alle tai laskimoon annettavaa isatuksimabia käytettiin yhdistelmähoitona (N = 2 656), yleisimpiä haittavaikutuksia olivat infuusioon liittyvät reaktiot (27,5 %), ripuli (27,2 %), neutropenia (25,1 %), ylähengitystieinfektio (23 %), keuhkokuume (22 %) ja uupumus (20,7 %). Yleisin vakava haittavaikutus oli keuhkokuume (16,5 %). Tutkimushoidon lopullista lopettamista haittavaikutusten vuoksi ilmoitettiin 10,2 %:lla potilaista (keuhkokuumeen vuoksi 1,1 %:lla potilaista). Hoidon aikana kuolemaan johtaneita haittavaikutuksia ilmoitettiin 5,9 %:lla potilaista (keuhkokuumeen vuoksi 1,9 %:lla potilaista).
Yhdistelmähoitona käytetyn isatuksimabi-injektion (1 400 mg) turvallisuusprofiili (N = 522) oli kaiken kaikkiaan yhdenmukainen monoterapiana tai yhdistelmähoitona käytetyn isatuksimabi-infuusion (10 mg/kg) tunnetun turvallisuusprofiilin (N = 2 134) kanssa. Systeemisissä antoon liittyvissä reaktioissa havaittiin eroja: niitä ilmoitettiin isatuksimabi-injektiota käytettäessä pienemmällä ilmaantuvuudella (3,1 %) verrattuna isatuksimabi-infuusioon (33,5 %). Ihonalaiseen isatuksimabi-injektioon liittyviä injektiokohdan reaktioita ilmoitettiin 1,48 % (11,9 %:lla potilaista), ja kaikki reaktiot olivat vaikeusastetta ≤ 2.

Haittavaikutustaulukko

Haittavaikutukset on kuvattu esiintymistiheyden mukaan. Esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1 / 1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1 / 10 000, < 1 / 1 000), hyvin harvinainen (< 1 / 10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Haittavaikutuksia ilmoitettiin kliinisissä tutkimuksissa (ks. kohta Farmakodynamiikka) ja lääkkeen markkinoilletulon jälkeen.

Isatuksimabi yhdistelmänä pomalidomidin ja deksametasonin (Isa‑Pd)

Taulukossa 5 on ilmoitettu yhdistetyt turvallisuustiedot 827:stä relapsoitunutta tai refraktorista multippelia myeloomaa sairastavasta potilaasta, jotka saivat isatuksimabi-injektion ihon alle (1 400 mg) (307 potilasta) tai isatuksimabi-infuusion laskimoon (10 mg/kg) (520 potilasta). Taulukon tiedoissa on mukana potilaita tutkimuksista IRAKLIA (EFC15951), TCD15484, ICARIA‑MM (EFC14335) ja TCD14079.

Taulukko 5: Ihon alle tai laskimoon annettavaa isatuksimabia yhdistelmänä pomalidomidin ja deksametasonin kanssa saaneilla, multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla ilmoitetut haittavaikutukset

^a Termi ”keuhkokuume” käsittää ryhmiteltyjä termejä.
^b Perustuu sekundaarimaligniteetteihin, jotka ilmoitettiin tutkimushoitojakson aikana ja hoidon jälkeisenä ajanjaksona.
^c Hematologiset laboratoriotulokset kirjattiin hoidon aikaisiksi haittatapahtumiksi vain, jos ne johtivat hoidon keskeytykseen ja/tai annosmuutokseen ja/tai täyttivät vakavan haitan kriteerit. Termi ”neutropenia” käsittää neutropenian ja neutrofiilien määrän pienenemisen.
^d Perustuu laskimoon annettavan isatuksimabin markkinoilletulon jälkeen havaittuihin haittavaikutuksiin.
^e Ks. ”Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus”.
^f Perustuu ihon alle annettavalla ja laskimoon annettavalla isatuksimabilla tehtyjen kliinisten tutkimusten hoitohaaroihin, joissa isatuksimabia annettiin laskimoon (N = 520).
^g Perustuu ihon alle annettavalla isatuksimabilla tehtyjen kliinisten tutkimusten hoitohaaroihin, joissa isatuksimabia annettiin ihon alle (N = 307).
MedDRA 27.00

Isatuksimabi yhdistelmänä karfiltsomibin ja deksametasonin kanssa (Isa‑Kd)

Taulukossa 6 on ilmoitettu yhdistetyt turvallisuustiedot 251:stä relapsoitunutta tai refraktorista multippelia myeloomaa sairastavasta potilaasta, joille isatuksimabi annettiin ihon alle (1 400 mg) tai laskimoon (10 mg/kg). Taulukon tiedoissa on mukana potilaita tutkimuksista IZALCO (ACT17453) ja IKEMA (EFC15246).

Taulukko 6: Ihon alle tai laskimoon annettavaa isatuksimabia yhdistelmänä karfiltsomibin ja deksametasonin kanssa saaneilla, multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla ilmoitetut haittavaikutukset

^a Termi ”keuhkokuume” käsittää ryhmiteltyjä termejä.
^b Perustuu sekundaarimaligniteetteihin, jotka ilmoitettiin tutkimushoitojakson aikana ja hoidon jälkeisenä ajanjaksona.
^c Hematologiset laboratoriotulokset kirjattiin hoidon aikaisiksi haittatapahtumiksi vain, jos ne johtivat hoidon keskeytykseen ja/tai annosmuutokseen ja/tai täyttivät vakavan haitan kriteerit. Termi ”neutropenia” käsittää neutropenian ja neutrofiilien määrän pienenemisen.
^d Perustuu laskimoon annettavan isatuksimabin markkinoilletulon jälkeen havaittuihin haittavaikutuksiin.
^e Ks. ”Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus”.
^f Perustuu laskimoon annettavalla isatuksimabilla tehtyyn kliiniseen tutkimukseen (N = 177).
^g Perustuu ihon alle annettavalla isatuksimabilla tehtyyn kliiniseen tutkimukseen (N = 74).
MedDRA 27.0

Isatuksimabi yhdistelmänä bortetsomibin, lenalidomidin ja deksametasonin kanssa (Isa‑VRd)
Taulukossa 7 on ilmoitettu yhdistetyt turvallisuustiedot 904 potilaasta, joilla oli äskettäin todettu multippeli myelooma ja joille autologinen kantasolusiirto joko soveltui tai ei soveltunut ja joille isatuksimabi annettiin ihon alle (1 400 mg) (141 potilasta) tai laskimoon (10 mg/kg) (763 potilasta). Taulukon tiedoissa on mukana potilaita tutkimuksista IsaSoCut (IIT17756), GMMG‑HD8 (IIT17041), IMROZ, TCD13983 ja GMMG‑HD7 (IIT15403).

Taulukko 7: Ihon alle tai laskimoon annettavaa isatuksimabia yhdistelmänä bortetsomibin, lenalidomidin ja deksametasonin kanssa saaneilla, multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla ilmoitetut haittavaikutukset

^a Termi ”keuhkokuume” käsittää ryhmiteltyjä termejä.
^b Perustuu sekundaarimaligniteetteihin, jotka ilmoitettiin tutkimushoitojakson aikana ja hoidon jälkeisenä ajanjaksona.
^c Termi ”neutropenia” käsittää neutropenian ja neutrofiilien määrän pienenemisen.
^d Perustuu laskimoon annettavan isatuksimabin markkinoilletulon jälkeen havaittuihin haittavaikutuksiin.
^e Ks. ”Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus”.
^f Perustuu ihon alle annettavalla ja laskimoon annettavalla isatuksimabilla tehtyjen kliinisten tutkimusten hoitohaaroihin, joissa isatuksimabia annettiin laskimoon (N = 763).
^g Perustuu ihon alle annettavalla isatuksimabilla tehtyjen kliinisten tutkimusten hoitohaaroihin, joissa isatuksimabia annettiin ihon alle (N = 141).
MedDRA 27.0

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Systeemiset antoon liittyvät reaktiot

Kliinisissä tutkimuksissa (IRAKLIA, IZALCO, IsaSoCut, GMMG-HD8 ja TCD15484, N = 522) ilmoitettiin systeemisiä antoon liittyviä reaktioita isatuksimabin ihon alle annon yhteydessä 3,1 %:lla potilaista. Systeemisiä antoon liittyviä reaktioita ilmeni ensimmäisen antokerran yhteydessä 1,9 %:lla potilaista ja seuraavien antokertojen yhteydessä 1,3 %:lla potilaista. Potilailla, joilla ilmeni systeemisiä antoon liittyviä reaktioita, nämä reaktiot ilmenivät antopäivänä (42,1 %:lla potilaista) – 3 vuorokauden kuluttua lääkkeen antamisesta (15,8 %:lla potilaista). Systeemisiä antoon liittyviä vaikeusasteen 1 reaktioita ilmoitettiin 1,9 %:lla, vaikeusasteen 2 reaktioita 1,0 %:lla ja vaikeusasteen 3 reaktioita 0,2 %:lla potilaista. Yhtään systeemistä antoon liittyvää vaikeusasteen 4 tai 5 reaktiota ei ilmoitettu. Kaikki systeemiset antoon liittyvät reaktiot hävisivät; 42,1 %:lla potilaista 1 vuorokaudessa, 15,8 %:lla potilaista 2 vuorokaudessa ja 42,1 %:lla potilaista 3 vuorokaudessa tai myöhemmin. Yhtään hoitoa ihon alle annettavalla isatuksimabilla ei keskeytetty eikä lopetettu pysyvästi systeemisen antoon liittyvän reaktion vuoksi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Laskimoon annettavalla isatuksimabilla tehdyissä multippelia myeloomaa koskevissa kliinisissä tutkimuksissa on ilmoitettu infuusioreaktioiden yhteydessä anafylaktisia reaktioita 0,3 %:lla potilaista. Markkinoilletulon jälkeen on ilmoitettu kuolemaan johtaneita anafylaktisia reaktioita laskimoon annettavan isatuksimabin yhteydessä.

Injektiokohdan reaktiot

Kliinisissä tutkimuksissa (IRAKLIA, IZALCO, IsaSoCut, GMMG-HD8 ja TCD15484, N = 522) ilmoitettiin isatuksimabin ihon alle antamisen yhteydessä injektiokohdan reaktioita 11,9 %:lla potilaista (10 %:lla vaikeusastetta 1 ja 1,9 %:lla vaikeusastetta 2) ja 1,48 %:ssa injektiokerroista (10 422 injektiota, 154 reaktiota). Yhtään vaikeusasteen 3, 4 tai 5 injektiokohdan reaktiota ei ilmoitettu. Injektiokohdan reaktiot ilmenivät antopäivänä 85,9 %:lla potilaista. Kaikki injektiokohdan reaktiot hävisivät, ja 74,3 % niistä hävisi samana päivänä. Isa‑SC + Pd- tai Isa‑SC + Kd ‑hoitoa saaneista potilaista 5 %:lla ilmeni injektiokohdan reaktion oireita (näitä tietoja ei kerätty Isa‑VRd-tutkimuksissa). Yleisimpiä (> 1 %) injektiokohdan reaktion oireita olivat injektiokohdan punoitus (3,4 %), injektiokohdan turvotus (1,8 %) ja injektiokohdan kipu (1,6 %).
IZALCO-tutkimuksessa injektiokohdan reaktioiden ilmaantuvuus (8,1 %:lla potilaista) oli vastaavanlainen, kun antoon käytettiin kehoon kiinnitettävää CirCLIQ-injektoria (OBDS) (0,86 % kehoon kiinnitettävällä CirCLIQ-injektorilla [OBDS] annetuista injektioista) ja kun anto tapahtui manuaalisesti (1,34 % manuaalisesti annetuista injektioista).
IRAKLIA-tutkimuksessa niillä 12 potilaalla (4,6 %:lla potilaista, 55 antokertaa), joilla Sarclisa-valmisteen anto ihon alle tapahtui kotona ainakin kerran, ilmoitettiin yksi injektiokohdan reaktio. Tämä injektiokohdan reaktio oli yksittäinen vaikeusasteen 1 tapahtuma, joka hävisi samana päivänä.

Infektiot

Laskimoon annettavalla ja ihon alle annettavalla isatuksimabilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa (N = 2 656) yleisimmin ilmoitettuja infektioita olivat ylähengitystieinfektio (23,0 %), keuhkokuume (22,0 %) ja keuhkoputkitulehdus (11,0 %). 29,9 %:lla potilaista ilmoitettiin vaikeusasteen ≥ 3 infektioita, mukaan lukien vaikeusasteen ≥ 3 keuhkokuume, joka ilmoitettiin 16,6 %:lla potilaista. Vakavia infektioita ilmoitettiin 29,0 %:lla potilaista. Yleisin vakava infektio oli keuhkokuume (16,5 %). Hoidon lopettamisesta infektion vuoksi ilmoitettiin 4,0 %:lla potilaista. Kuolemaan johtaneita infektioita ilmoitettiin 3,4 %:lla potilaista. Neutropeenisia komplikaatioita on todettu 9,0 %:lla potilaista; 2,5 %:lla todettiin kuumeinen neutropenia ja 7,2 %:lla neutropeenisia infektioita.

Sekundaarimaligniteetit

Laskimoon annettavalla ja ihon alle annettavalla isatuksimabilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa (N = 2 656), ilmoitettiin sekundaarimaligniteetteja 144 potilaalla (5,4 %), ilmaantuvuudella 3,0 tapausta 100:aa potilasvuotta kohti. Sekundaarimaligniteettina oli ihosyöpä 89 potilaalla (3,4 %), muu kiinteä kasvain kuin ihosyöpä 52 potilaalla (2,0 %) sekä hematologinen maligniteetti 8 potilaalla (0,3 %). Yleisimmin ilmoitettuja sekundaarimaligniteetteja olivat tyvisolusyöpä (1,5 %:lla potilaista) ja ihon okasolusyöpä (1,6 %:lla potilaista). Tutkimuksissa, joissa kerättiin näitä tietoja (N = 2 518), 26 potilasta (1,0 %) lopetti hoidon pysyvästi kokonaan sekundaarimaligniteetin vuoksi.

Sydämen vajaatoiminta

Laskimoon annettavalla ja ihon alle annettavalla isatuksimabilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa (N = 2 656) ilmoitettiin sydämen vajaatoimintaa 38 potilaalla (1,4 %). Potilailla, jotka saivat laskimoon tai ihon alle annettavaa isatuksimabia yhdistelmänä karfiltsomibin ja deksametasonin kanssa (IZALCO ja IKEMA), ilmoitettiin sydämen vajaatoimintaan kymmenessä tapauksessa (4,0 %), joista viisi (2,0 %) oli vakavia. IKEMA-tutkimuksessa laskimoon annettavaa isatuksimabia saaneilla potilailla (Isa‑IV + Kd vs. Kd) sydämen vajaatoimintaa ilmoitettiin 7,3 %:lla Isa‑IV + Kd ‑haaran potilaista ja 6,6 %:lla Kd-haaran potilaista. Vakava sydämen vajaatoiminta todettiin 4,0 %:lla isa‑IV + Kd ‑haaran potilaista ja 3,3 %:lla Kd-haaran potilaista (ks. karfiltsomibin valmisteyhteenveto).

Hematologiset laboratorioarvot

Taulukko 8: Hematologisten laboratoriotulosten poikkeavuudet hoidon aikana Isa‑SC + Pd- tai Isa‑IV + Pd ‑hoitoa saaneilla potilailla

Prosentuaalisten osuuksien laskennassa käytetty nimittäjä oli sellaisten potilaiden määrä, joilta oli arvioitu ainakin yksi laboratoriokoetulos tarkastelujaksolla.
CTCAE-luokituksen versio: 5

Taulukko 9: Hematologisten laboratoriotulosten poikkeavuudet hoidon aikana Isa‑SC + Kd- tai Isa‑IV + Kd ‑hoitoa saaneilla potilailla

Prosentuaalisten osuuksien laskennassa käytetty nimittäjä oli sellaisten potilaiden määrä, joilta oli arvioitu ainakin yksi laboratoriokoetulos tarkastelujaksolla.
CTCAE-luokituksen versio: 5

Taulukko 10: Hematologisten laboratoriotulosten poikkeavuudet hoidon aikana Isa‑SC + VRd- tai Isa‑IV + VRd ‑hoitoa saaneilla potilailla

Prosentuaalisten osuuksien laskennassa käytetty nimittäjä oli sellaisten potilaiden määrä, joilta oli arvioitu ainakin yksi laboratoriokoetulos tarkastelujaksolla.
CTCAE-luokituksen versio: 5

Iäkkäät potilaat

Isatuksimabi-injektiota ja ‑infuusiota koskeneiden kliinisten tutkimusten kaikista potilaista (N = 2 656) 43,8 % (1 165 potilasta) oli alle 65‑vuotiaita, 41,4 % (1 099 potilasta) 65–74-vuotiaita ja 14,8 % (392 potilasta) vähintään 75‑vuotiaita. Turvallisuudessa havaittiin eroja iäkkäämpien ja nuorempien ikäryhmien välillä. Hoidon aikaisia haittatapahtumia, joiden vaikeusaste oli ≥ 3, ilmoitettiin 69,0 %:lla alle 65‑vuotiaista potilaista, 80,2 %:lla 65–74-vuotiaista potilaista ja 78,8 %:lla vähintään 75‑vuotiaista potilaista. Neutropeniaa, jonka vaikeusaste oli > 3, ilmeni suuremmalla esiintymistiheydellä iäkkäämmillä potilailla: sen ilmaantuvuus oli 19,4 % alle 65‑vuotiailla potilailla, 24,8 % 65–74-vuotiailla potilailla ja 28,6 % vähintään 75‑vuotiailla potilailla. Infektioita, joiden vaikeusaste oli > 3, ilmeni suuremmalla esiintymistiheydellä iäkkäämmillä potilailla: niiden ilmaantuvuus oli 24,2 % alle 65‑vuotiailla potilailla, 34,2 % 65–74-vuotiailla potilailla ja 34,7 % vähintään 75‑vuotiailla potilailla. Hoidon aikaisia haittatapahtumia, joiden vaikeusaste oli 5, ilmoitettiin 5,2 %:lla alle 65‑vuotiaista potilaista, 7,1 %:lla 65–74-vuotiaista potilaista ja 10,5 %:lla vähintään 75‑vuotiaista potilaista. Vakavia hoidon aikaisia haittatapahtumia ilmoitettiin 45,5 %:lla alle 65‑vuotiaista potilaista, 56,6 %:lla 65–74-vuotiaista potilaista ja 59,9 %:lla vähintään 75‑vuotiaista potilaista. Hoidon lopulliseen lopettamiseen johtaneita hoidon aikaisia haittatapahtumia ilmoitettiin 6,0 %:lla alle 65‑vuotiaista potilaista, 12,3 %:lla 65–74-vuotiaista potilaista ja 13,0 %:lla vähintään 75‑vuotiaista potilaista.
Äskettäin todettua multippelia myeloomaa koskeneissa tutkimuksissa (N = 904) ilmoitettiin hoidon aikaisia vaikeusasteen 5 haittatapahtumia 1,8 %:lla alle 65‑vuotiaista potilaista, 6,4 %:lla 65–74-vuotiaista potilaista ja 11,8 %:lla vähintään 75‑vuotiaista potilaista.

Immunogeenisuus

Kaikkien proteiinilääkkeiden tavoin myös isatuksimabiin liittyy immunogeenisuuden mahdollisuus.

Lääkevasta-aineita raportoitiin melko harvoin isatuksimabin ihon alle antamisen jälkeen (4,9 % relapsoitunutta tai refraktorista multippelia myeloomaa koskeneissa tutkimuksissa ja 15,9 % äskettäin todettua multippelia myeloomaa koskeneissa tutkimuksissa). Lääkevasta-ainepositiivisten potilaiden pienessä alaryhmässä lääkevasta-aineilla ei todettu selviä vaikutuksia isatuksimabin farmakokinetiikkaan, turvallisuuteen tai tehoon.

Pediatriset potilaat

Isatuksimabin turvallisuutta lasten hoidossa ei ole varmistettu. Ihon alle annettavasta isatuksimabista ei ole tietoja saatavilla.

Laskimoon annettavalla isatuksimabilla tehtyyn yksihaaraiseen vaiheen 2 tutkimukseen osallistui 67 pediatrista potilasta, joilla oli relapsoitunut tai refraktorinen akuutti lymfoblastileukemia tai akuutti myelooinen leukemia. Kaikki potilaat voitiin arvioida turvallisuuden suhteen, ja hoidon aikaisia haittatapahtumia, joiden vaikeusaste oli ≥ 3, ilmoitettiin 79,1 %:lla potilaista. Yleisimmät hoidon aikaiset haittatapahtumat, joiden vaikeusaste oli ≥ 3 ja joita ilmeni yli 10 %:lla potilaista, olivat kuumeinen neutropenia (41,8 %), septinen sokki (11,9 %) ja stomatiitti (10,4 %). Laskimoon annettavan isatuksimabin lisääminen tavanomaisiin solunsalpaajahoitoihin ei muuttanut näiden solunsalpaajahoitojen odotettavissa olevaa turvallisuusprofiilia tässä pediatrisessa potilasjoukossa. Turvallisuusprofiili myös vastasi ICARIA‑MM- ja IKEMA-tutkimuksissa multippelia myeloomaa sairastavilla aikuisilla todettua isatuksimabin turvallisuusprofiilia (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Oireet ja merkit
Kliinisissä tutkimuksissa ei ole ilmennyt isatuksimabin yliannostustapauksia. Kliinisissä tutkimuksissa ihon alle annetut isatuksimabiannokset ovat olleet enintään 1 400 mg.

Hoito
Isatuksimabin yliannostukseen ei ole tiedossa spesifistä vastalääkettä. Yliannostustapauksessa potilasta on tarkkailtava haittavaikutusten oireiden tai merkkien varalta, ja kaikkiin asianmukaisiin toimenpiteisiin on ryhdyttävä välittömästi.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Antineoplastiset lääkeaineet, monoklonaaliset vasta-aineet ja vasta-ainekonjugoidut lääkkeet, ATC-koodi: L01FC02.

Vaikutusmekanismi

Isatuksimabi on IgG1-peräinen monoklonaalinen vasta-aine, joka sitoutuu CD38-reseptorin spesifiseen ekstrasellulaariseen epitooppiin. CD38 on transmembraaniglykoproteiini, jota ilmentyy runsaasti multippelin myelooman soluissa.

Isatuksimabin vaikutus in vitro perustuu IgG:n Fc‑osasta riippuvaisiin mekanismeihin, joita ovat vasta-aineesta riippuvainen soluvälitteinen sytotoksisuus (ADCC), vasta-aineesta riippuvainen sellulaarinen fagosytoosi (ADCP) ja komplementista riippuvainen sytotoksisuus (CDC). Lisäksi isatuksimabi voi aiheuttaa kasvainsolun kuoleman indusoimalla apoptoosia Fc‑osasta riippumattomalla mekanismilla.

Isatuksimabi estää CD38-glykoproteiinin entsymaattista aktiivisuutta in vitro. CD38 katalysoi kalsiumia mobilisoivan syklisen ADP-riboosin (cADPR) synteesiä ja hydrolyysiä. Isatuksimabi estää cADPR:n muodostusta ekstrasellulaarisesta nikotiiniamidiadeniinidinukleotidistä (NAD) multippelin myelooman soluissa.

Isatuksimabi pystyy aktivoimaan NK-soluja (luonnollisia tappajasoluja)in vitro, kun läsnä ei ole CD38-positiivisia kohdekasvainsoluja.
Multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla, jotka saivat isatuksimabimonoterapiaa laskimoon annettavalla valmisteella, havaittiin perifeerisessä veressä pienentyneitä CD16+‑ ja CD56+‑NK-solujen, CD19+‑B-solujen, CD4+‑T-solujen ja säätelijä-T‑solujen (T_REG-solujen) (CD3+, CD4+, CD25+, CD127‑) absoluuttisia kokonaismääriä in vivo. Lisäksi isatuksimabi indusoi lukuisten T‑solureseptorien klonaalista ekspansiota, mikä viittaa adaptiiviseen immuunivasteeseen.

Pelkkään isatuksimabiin verrattuna isatuksimabin ja pomalidomidin yhdistelmä tehostaa in vitro CD38:aa ilmentävien multippelin myelooman solujen lyysiä efektorisolujen avulla (ADCC) ja suoraan tappamalla kasvainsoluja. In vivo‑eläinkokeissa, joissa käytettiin ihmisen multippelin myelooman ksenograftimallia hiirillä, osoitettiin, että isatuksimabin ja pomalidomidin yhdistelmä tehostaa kasvaimen kasvua ehkäisevää vaikutusta verrattuna pelkän isatuksimabin tai pomalidomidin vaikutukseen.

Kliininen teho ja turvallisuus

Ihon alle annettavasta isatuksimabista saatu kliininen kokemus

Relapsoitunut ja/tai refraktorinen multippeli myelooma

IRAKLIA (EFC15951) (Isa‑SC + Pd vs. Isa‑IV + Pd)

IRAKLIA on kansainvälinen, satunnaistettu, avoin, kaksihaarainen, vähintään samanveroisuutta arvioiva vaiheen 3 monikeskustutkimus, johon osallistuvilla potilailla on relapsoitunut ja/tai refraktorinen multippeli myelooma. Tässä tutkimuksessa verrattiin pomalidomidin ja deksametasonin kanssa yhdistelmänä käytettävän ihon alle annettavan isatuksimabin (1 400 mg) ja infuusiona laskimoon annettavan isatuksimabin (10 mg/kg) (Isa‑SC + Pd vs. Isa‑IV + Pd) tehoa, farmakokinetiikkaa ja turvallisuutta.
Potilaat olivat saaneet ainakin yhtä aiempaa hoitoa, joka sisälsi lenalidomidia ja proteasomin estäjää, ja tauti oli edennyt lenalidomidihoidon aikana tai 60 päivän sisällä sen päättymisestä.

Yhteensä 531 potilasta satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan yhdistelmänä pomalidomidin ja deksametasonin kanssa joko ihon alle annettavaa isatuksimabia (1 400 mg) kiinteänä annoksena kehoon kiinnitettävällä CirCLIQ-injektorilla (OBDS) (Isa‑SC + Pd ‑haara, 263 potilasta) tai laskimoon infuusiona annettavaa isatuksimabia (10 mg/kg) (Isa‑IV + Pd ‑haara, 268 potilasta). Isa‑SC-haaran potilaille ehdotettiin, että hoitosyklistä 6 alkaen terveydenhuollon ammattilainen antaa lääkkeen potilaan kotona päivänä 15. Päätös ehdottaa lääkkeen antamista kotona päivänä 15 perustui siihen, että hoitosyklissä 4 ja hoitosyklissä 5 ei ilmennyt systeemistä antoon liittyvää reaktiota, hematologiseen tutkimukseen kunkin vastaavan hoitosyklin päivänä 1 sekä tutkijalääkärin harkintaan. 12 potilaalle 202:sta tutkimukseen otetuista potilaista maissa, joissa tämä oli sallittua, terveydenhuollon ammattilainen antoi lääkkeen potilaan kotona ainakin kerran, ja kehoon kiinnitettävällä CirCLIQ-injektorilla (OBDS) kotona annettujen injektioiden kokonaismäärä oli 55. Hoitoa annettiin molemmissa ryhmissä 28 päivän hoitosykleinä, kunnes tauti eteni tai ilmaantui toksisia vaikutuksia, joita ei voitu hyväksyä. Isatuksimabia annettiin molemmissa hoitohaaroissa kerran viikossa ensimmäisen hoitosyklin aikana ja sen jälkeen kahden viikon välein. Pomalidomidi 4 mg otettiin suun kautta kerran vuorokaudessa kunkin 28 päivän pituisen hoitosyklin päivinä 1–21. Deksametasoni 40 mg:n annoksella (20 mg ≥ 75‑vuotiaille potilaille) annettiin suun kautta kunkin 28 päivän pituisen hoitosyklin päivinä 1, 8, 15 ja 22.

Demografiset tiedot ja sairauden ominaispiirteet lähtötilanteessa olivat näiden kahden hoitohaaran välillä kaiken kaikkiaan samankaltaiset. Potilaiden mediaani-ikä oli 66 vuotta (vaihteluväli 31–86), 17,9 % potilaista oli ≥ 75‑vuotiaita; 69,4 % potilaista oli valkoihoisia, 20,9 % aasialaisia ja 4,2 % mustaihoisia tai afrikkalaisamerikkalaisia. Munuaisten vajaatoimintaa (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²) sairastavien potilaiden osuus oli 32 % Isa‑SC + Pd ‑haarassa ja 23 % Isa‑IV + Pd ‑haarassa. Potilaiden aloittaessa tutkimuksessa heistä 59,3 %:lla oli luokan I tauti, 26,6 %:lla luokan II tauti ja 12,1 %:lla luokan III tauti kansainvälisen luokitusjärjestelmän (International Staging System, ISS) mukaan. Yhteensä 20,5 %:lla potilaista oli tutkimuksessa aloittaessaan kromosomipoikkeavuus, johon liittyi suuri riski: 10 %:lla potilaista oli del(17p)-mutaatio, 9,6 %:lla t(4;14)-mutaatio, 2,1 %:lla t(14;16)-mutaatio ja 35,6 %:lla 1q21-kromosomipoikkeavuus. Potilaiden painon mediaani oli 72 kg (vaihteluväli: 36–161), ja 32 % potilaista painoi ≤ 65 kg, 44,1 % painoi > 65 kg – ≤ 85 kg ja 23,9 % painoi > 85 kg.

Aiempien linjojen hoitojen määrän mediaani oli 2 (vaihteluväli 1–8), ja 30 % potilaista oli saanut yhtä aiemman linjan hoitoa. Yhtä potilasta lukuun ottamatta kaikki potilaat olivat saaneet aiemmin proteasomin estäjää ja aiemmin lenalidomidia, ja 56 % oli saanut aiemmin kantasolusiirron. Aiemmin daratumumabille altistuneita potilaita oli 14,1 % Isa‑SC + Pd ‑haarassa ja 10,8 % Isa‑IV + Pd ‑haarassa. Suurin osa (83,6 %) potilaista oli refraktorisia lenalidomidille, 50 % proteasomin estäjälle ja 44 % sekä immuunivasteen muuntajalle että proteasomin estäjälle.

Isatuksimabihoidon keston mediaani oli molemmissa hoitohaaroissa 34 viikkoa. Kehoon kiinnitettävällä CirCLIQ-injektorilla (OBDS) annettiin koko annos 99,9 %:ssa injektioista (5 140:ssä 5 145 injektiosta). Kehoon kiinnitettävällä CirCLIQ-injektorilla (OBDS) tapahtuneen injektion annon keston mediaani oli 13 minuuttia, ja suurin osa (97,9 %) injektioista annettiin ≤ 20 minuutissa.

IRAKLIA oli suunniteltu osoittamaan, että hoito ihon alle annettavalla isatuksimabilla (1 400 mg) oli vähintään samanveroinen kuin hoito laskimoon annettavalla isatuksimabilla. Tämän osoittaminen perustui ensisijaisiin tehoa koskeviin päätetapahtumiin: kokonaisvasteosuuteen ja farmakokineettiseen päätetapahtumaan, joka oli C_trough-arvo vakaassa tilassa (vastaa annoksen saamista edeltävää arvoa hoitosyklin 6 päivänä 1) (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Riippumaton arviointikomitea (Independent Review Committee, IRC) arvioi kokonaisvasteosuutta koskevat tulokset keskuslaboratoriosta saatujen M‑proteiinia koskevien tietojen ja keskitetysti tehdyn kuvantamistulosten tarkastelun perusteella käyttämällä IMWG-työryhmän (International Myeloma Working Group) kriteerejä.

Kun seuranta-ajan mediaani oli 12 kuukautta, tulokset osoittivat, että yhdistelmänä Pd‑hoidon kanssa ihon alle annettu isatuksimabi 1 400 mg oli vähintään samanveroinen kuin yhdistelmänä Pd‑hoidon kanssa laskimoon annettu isatuksimabi 10 mg/kg kokonaisvasteosuuden ja vakaan tilan C_trough-arvon suhteen (ks. kohta Farmakokinetiikka). Kokonaisvasteosuuden osalta vähintään samanveroisuus saavutettiin, koska suhteellisen riskin (1,008 [95 %:n luottamusväli: 0,903–1,126]) 95 %:n luottamusvälin alaraja oli suurempi kuin vähintään samanveroisuuden marginaali, 0,839.

Kokonaisvasteosuus oli 71,1 % isatuksimabia ihon alle saaneiden hoitohaarassa ja 70,5 % isatuksimabia laskimoon saaneiden hoitohaarassa.

Tehoa koskevat tulokset on esitetty taulukossa 11.

Taulukko 11*: Ihon alle annettavan isatuksimabin teho verrattuna laskimoon annettavan isatuksimabin tehoon yhdistelmänä pomalidomidin ja deksametasonin kanssa multippelin myelooman hoidossa (IRAKLIA)

* Tiedonkeruun päättymispäivä: 6.11.2024. Seuranta-ajan mediaani: 12 kuukautta
^c Riippumaton arviointikomitea (Independent Review Committee, IRC) arvioi sCR:n, CR:n, VGPR:n ja PR:n käyttämällä IMWG-vastekriteerejä.
^b Arvioitu Clopper–Pearsonin menetelmällä.
^c Arvioitu Farrington–Manningin menetelmällä. Vähintään samanveroisuus saavutettiin, jos 95 %:n luottamusvälin alaraja oli vähintään 0,839.

Potilastyytyväisyys arvioitiin PESQ-kyselyllä (Patient Experience and Satisfaction Questionnaire). ITT (intent-to-treat, lähtöryhmien mukainen) ‑populaatiossa niiden potilaiden osuus, jotka vastasivat olevansa tyytyväisiä tai hyvin tyytyväisiä isatuksimabin antoon käytettyyn pistämismenetelmään (PESQ-kyselyn kohta 8), oli 70 % Isa‑SC + Pd ‑haarassa ja 53,4 % Isa‑IV + Pd ‑haarassa, ja korjattu suhteellinen riski oli 1,304 (95 %:n luottamusväli: 1,136–1,496). Avoimen tutkimusasetelman vuoksi systemaattista virhettä ei voida sulkea pois.

IZALCO (ACT17453, Isa‑SC + Kd)

IZALCO-tutkimuksessa arvioitiin (keskeisenä toissijaisena päätetapahtumana), suosiko potilas ihon alle annettavan isatuksimabin (1 400 mg) antotapana manuaalista antamista ruiskulla vai kehoon kiinnitettävää injektoria. Yhteensä 74 potilasta satunnaistettiin suhteessa 3:1 saamaan ihon alle annettavaa isatuksimabia joko manuaalisesti tai kehoon kiinnitettävällä injektorilla (OBDS). Ensimmäisten 3 syklin jälkeen jokaisen osallistujan antotapa vaihdettiin (kehoon kiinnitettävästä injektorista manuaaliseen ja päinvastoin) 3 lisäsyklin ajaksi. 7. syklin kohdalla jokainen osallistuja valitsi mieluisamman antotavan loppututkimuksen ajaksi. Potilaan suosima antotapa voitiin arvioida syklin 6 kohdalla, 47 potilaan osalta, joista 74,5 % (95 %:n luottamusväli: 59,65–86,1 %) suosi antamista kehoon kiinnitettävällä CirCLIQ-injektorilla (OBDS) (yksitahoinen p‑arvo: 0,0004, tilastollisesti merkitsevä nollahypoteesia [tätä vaihtoehtoa suosineiden osuus ≤ 50 %] vastaan).

Laskimoon annettavalla isatuksimabilla saatu kliininen kokemus

Relapsoitunut ja/tai refraktorinen multippeli myelooma

ICARIA‑MM (EFC14335, Isa‑IV + Pd vs. Pd)

Pomalidomidin ja deksametasonin kanssa yhdistelmänä käytettävän laskimoon annettavan isatuksimabin tehoa ja turvallisuutta arvioitiin relapsoitunutta ja/tai refraktorista multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla kansainvälisessä, satunnaistetussa, avoimessa, kaksihaaraisessa vaiheen III ICARIA‑MM-monikeskustutkimuksessa (EFC14335). Potilaat olivat saaneet vähintään kahta aiempaa hoitoa, jotka sisälsivät lenalidomidia ja proteasomin estäjää, ja tauti oli edennyt aiemman hoidon aikana tai 60 päivän sisällä sen päättymisestä. Potilaat, joilla oli primaarinen refraktorinen tauti, suljettiin pois.
Yhteensä 307 potilasta satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan joko isatuksimabia yhdistelmänä pomalidomidin ja deksametasonin kanssa (Isa‑Pd-hoito, 154 potilasta) tai pomalidomidia ja deksametasonia (Pd‑hoito, 153 potilasta). Hoitoa annettiin molemmissa ryhmissä 28 päivän hoitosykleinä, kunnes tauti eteni tai ilmaantui toksisia vaikutuksia, joita ei voitu hyväksyä. Isatuksimabi 10 mg/kg annettiin infuusiona laskimoon kerran viikossa ensimmäisen hoitosyklin aikana ja sen jälkeen kahden viikon välein. Pomalidomidi 4 mg otettiin suun kautta kerran vuorokaudessa kunkin 28 päivän pituisen hoitosyklin päivinä 1–21. Deksametasoni (suun kautta / laskimoon) 40 mg:n annoksella (20 mg ≥ 75-vuotiaille potilaille) annettiin kunkin 28 päivän pituisen hoitosyklin päivinä 1, 8, 15 ja 22.

Demografiset tiedot ja sairauden ominaispiirteet lähtötilanteessa olivat näiden kahden hoitoryhmän välillä kaiken kaikkiaan samankaltaiset, vaikka joitakin pieniä eroja oli. Potilaiden mediaani-ikä oli 67 vuotta (vaihteluväli 36–86), ja 19,9 % potilaista oli ≥ 75-vuotiaita. ECOG-suorituskykypistemäärä (Eastern Cooperative Oncology Group performance status) oli 0 isatuksimabihaarassa 35,7 %:lla ja vertailuhaarassa 45,1 %:lla potilaista, se oli 1 isatuksimabihaarassa 53,9 %:lla ja vertailuhaarassa 44,4 %:lla potilaista ja 2 isatuksimabihaarassa 10,4 %:lla ja vertailuhaarassa 10,5 %:lla potilaista. 10,4 %:lla tutkimukseen osallistuneista isatuksimabihaaran potilaista ja 10,5 %:lla vertailuhaaran potilaista oli aiemmin todettu keuhkoahtaumatauti tai astma, ja 38,6 %:lla isatuksimabihaaran potilaista ja 33,3 %:lla vertailuhaaran potilaista oli munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 60 ml/min/1,73 m²). Potilaiden aloittaessa tutkimuksessa heistä 37,5 %:lla (41,6 %:lla isatuksimabihaarassa ja 33,3 %:lla vertailuhaarassa) oli luokan I tauti, 35,5 %:lla (34,4 %:lla isatuksimabihaarassa ja 36,6 %:lla vertailuhaarassa) luokan II tauti ja 25,1 %:lla (22,1 %:lla isatuksimabihaarassa ja 28,1 %:lla vertailuhaarassa) luokan III tauti kansainvälisen luokitusjärjestelmän (International Staging System, ISS) mukaan. Yhteensä 19,5 %:lla potilaista (15,6 %:lla isatuksimabihaarassa ja 23,5 %:lla vertailuhaarassa) oli tutkimuksessa aloittaessaan kromosomipoikkeavuus, johon liittyi suuri riski: 12,1 %:lla potilaista (9,1 %:lla isatuksimabihaarassa ja 15,0 %:lla vertailuhaarassa) oli del(17p)-mutaatio, 8,5 %:lla potilaista (7,8 %:lla isatuksimabihaarassa ja 9,2 %:lla vertailuhaarassa) t(4;14)-mutaatio ja 1,6 %:lla (0,6 %:lla isatuksimabihaarassa ja 2,6 %:lla vertailuhaarassa) t(14;16)-mutaatio.

Aiempien linjojen hoitojen määrän mediaani oli 3 (vaihteluväli 2–11). Kaikki potilaat olivat saaneet aiemmin proteasomin estäjää, kaikki potilaat olivat saaneet aiemmin lenalidomidia ja 56,4 % oli saanut aiemmin kantasolusiirron. Suurin osa (92,5 %) potilaista oli refraktorisia lenalidomidille, 75,9 % proteasomin estäjälle ja 72,6 % sekä immuunivasteen muuntajalle että proteasomin estäjälle, ja 59 % potilaista oli ollut refraktorisia viimeisimmän linjan hoitona käytetylle lenalidomidille.

Hoidon keston mediaani oli Isa‑Pd-ryhmässä 41,0 viikkoa ja Pd‑ryhmässä 24,0 viikkoa.

ICARIA-MM-tutkimuksen ensisijainen tehoa koskeva päätetapahtuma oli etenemättömyysaika (progression free survival, PFS). Isa‑Pd-hoitoa saaneilla potilailla etenemättömyysajan piteneminen merkitsi 40,4 %:n pienenemistä sairauden etenemisen tai kuoleman riskin suhteen.

Tehoa koskevat tulokset on esitetty taulukossa 12, ja etenemättömyysajan ja kokonaiselinajan (overall survival, OS) Kaplan-Meier-käyrät on esitetty kuvissa 1 ja 2:

Taulukko 12: Isatuksimabin teho yhdistelmänä pomalidomidin ja deksametasonin kanssa verrattuna pomalidomidiin ja deksametasoniin multippelin myelooman hoidossa (lähtöryhmien mukainen analyysi [intent-to-treat analysis, ITT analysis])

^a Riippumaton vasteita arvioiva komitea (Independent Response Committee, IRC) arvioi etenemättömyysaikoja koskevat tulokset keskuslaboratoriosta saatujen M-proteiinia koskevien tietojen ja keskitetysti tehtyjen kuvantamistutkimusten tarkastelun perusteella käyttämällä International Myeloma Working Group (IMWG) ‑kriteerejä.
^b Potilaat, joilla ei ollut etenevää tautia tai jotka eivät olleet kuolleet ennen analyysin tiedonkeruun päättymistä tai toisen myeloomahoidon aloituspäivää, sensuroitiin siitä päivästä, jolloin tehtiin viimeinen vaatimukset täyttävä taudin arviointi, jossa ei todettu taudin etenemistä ja joka tehtiin ennen mahdollisen toisen myeloomahoidon aloittamista tai analyysin tiedonkeruun päättymispäivää sen mukaan, mikä näistä toteutui ensin.
^c Ositettu iän (< 75 vuotta vs. > 75 vuotta) ja aiempien hoitolinjojen määrän (2 tai 3 vs. > 3) mukaan interaktiivisen teknologian avulla saatujen vastausten (IRT) perusteella.
^d IRC arvioi sCR:n, CR:n, VGPR:n ja PR:n käyttämällä IMWG-vastekriteerejä.
^e Arvioitu Clopper-Pearsonin menetelmällä.
^f Vasteen kesto määritettiin potilaille, jotka saavuttivat vähintään PR:n (93 potilasta isatuksimabihaarassa ja 54 potilasta vertailuhaarassa). Vasteen keston Kaplan-Meier-estimaatit.
^g Kaplan-Meier-estimaattien luottamusväli lasketaan elossaolofunktion log-log-muunnoksella ja Brookmeyerin ja Crowleyn menetelmillä.
*Tiedonkeruun päättymispäivä 11.10.2018. Seuranta-ajan mediaani = 11,60 kuukautta. HR < 1 suosii Isa‑Pd-haaraa.

Potilailla, joilla oli suuri sytogeneettinen riski (keskuslaboratoriossa arvioitu), etenemättömyysajan mediaani oli 7,49 (95 %:n luottamusväli: 2,628 – ei laskettavissa) Isa‑Pd-ryhmässä ja 3,745 (95 %:n luottamusväli: 2,793–7,885) Pd‑ryhmässä (HR = 0,655; 95 %:n luottamusväli: 0,334–1,283). Etenemättömyysajan todettiin pidentyneen myös Isa‑Pd-ryhmän potilailla, jotka olivat ≥ 75‑vuotiaita (HR = 0,479; 95 %:n luottamusväli: 0,242–0,946), potilailla, joilla ISS-luokka oli III heidän aloittaessaan tutkimuksessa (HR = 0,635; 95 %:n luottamusväli: 0,363–1,110), potilailla, joilla lähtötilanteen kreatiniinipuhdistuma oli < 60 ml/min/1,73 m² (HR = 0,502; 95 %:n luottamusväli: 0,297–0,847), potilailla, joilla aiempien linjojen hoitojen määrä oli > 3 (HR = 0,590; 95 %:n luottamusväli: 0,356–0,977), potilailla, jotka olivat olleet refraktorisia aiemmalle lenalidomidihoidolle (HR = 0,593; 95 %:n luottamusväli: 0,431–0,816) tai hoidolle proteasomin estäjällä (HR = 0,578; 95 %:n luottamusväli: 0,405–0,824) sekä potilailla, jotka olivat olleet refraktorisia viimeisimmän linjan hoitona käytetylle lenalidomidille ennen aloittamistaan tutkimuksessa (HR = 0,601; 95 %:n luottamusväli: 0,436–0,828).
Ei ole saatavilla riittävästi tietoja, jotta voitaisiin tehdä johtopäätöksiä Isa‑Pd-hoidon tehosta potilailla, jotka ovat aiemmin saaneet daratumumabia (yksi potilas isatuksimabihaarassa eikä yhtään potilasta vertailuhaarassa).

Mediaaniaika ensimmäiseen vasteeseen oli vasteen saaneilla 35 päivää Isa‑Pd-ryhmässä ja 58 päivää Pd‑ryhmässä. Kun seuranta-ajan mediaani oli 52,44 kuukautta, lopullinen kokonaiselinajan mediaani oli 24,57 kuukautta Isa‑Pd-ryhmässä ja 17,71 kuukautta Pd‑ryhmässä (HR = 0,776; 95 %:n luottamusväli: 0,594–1,015).

Kuva 1: Etenemättömyysajan Kaplan-Meier-käyrät – ITT-populaatio – ICARIA-MM (IRC arvioi)

Kuva 2 – Kokonaiselinajan Kaplan–Meier-käyrät – ITT-populaatio – ICARIA-MM

Tutkimuksessa ICARIA-MM (EFC14335) isatuksimabi-infuusiossa käytettiin painon mukaan määritettyä tilavuutta. Tutkimuksen TCD14079 osassa B arvioitiin vakioituun tilavuuteen perustuvaa infuusiomenetelmää, joka on kuvattu kohdassa Annostus ja antotapa, ja farmakokineettiset simulaatiot vahvistivat, että kun infuusiot annettiin potilaan painon mukaan määritettynä tilavuutena tai 250 ml:n vakioituna tilavuutena, erot farmakokinetiikassa olivat erittäin pienet (ks. kohta Farmakokinetiikka). Tutkimuksen TCD14079 osassa B ei havaittu uusia turvallisuussignaaleja eikä tehoon eikä turvallisuuteen liittyviä eroja ICARIA-MM-tutkimukseen verrattuna.

IKEMA (EFC15246, Isa‑IV + Kd vs. Kd)

Karfiltsomibin ja deksametasonin kanssa yhdistelmänä käytettävän laskimoon annettavan isatuksimabin tehoa ja turvallisuutta arvioitiin relapsoitunutta ja/tai refraktorista multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla kansainvälisessä, satunnaistetussa, avoimessa, kaksihaaraisessa vaiheen III IKEMA-monikeskustutkimuksessa (EFC15246). Potilaat olivat saaneet yhtä – kolmea aiempaa hoitoa. Potilaat, joilla oli primaarinen refraktorinen tauti tai jotka olivat aiemmin saaneet karfiltsomibia tai jotka olivat refraktorisia aiemmalle hoidolle monoklonaalisella CD38-vasta-aineella, suljettiin pois.
Yhteensä 302 potilasta satunnaistettiin suhteessa 3:2 saamaan joko isatuksimabia yhdistelmänä karfiltsomibin ja deksametasonin kanssa (Isa‑Kd‑hoito, 179 potilasta) tai karfiltsomibia ja deksametasonia (Kd‑hoito, 123 potilasta). Hoitoa annettiin molemmissa ryhmissä 28 päivän hoitosykleinä, kunnes tauti eteni tai ilmaantui toksisia vaikutuksia, joita ei voitu hyväksyä. Isatuksimabi 10 mg/kg annettiin infuusiona laskimoon kerran viikossa ensimmäisen hoitosyklin aikana ja sen jälkeen kahden viikon välein. Karfiltsomibi annettiin infuusiona laskimoon annoksella 20 mg/m² päivinä 1 ja 2; annoksella 56 mg/m² hoitosyklin 1 päivinä 8, 9, 15 ja 16; ja annoksella 56 mg/m² kunkin myöhemmän 28 päivän pituisen hoitosyklin päivinä 1, 2, 8, 9, 15 ja 16. Deksametasoni (laskimoon isatuksimabi- ja/tai karfiltsomibi-infuusioiden antopäivinä, suun kautta muina päivinä) annettiin 20 mg:n annoksella kunkin 28 päivän pituisen hoitosyklin päivinä 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 ja 23.

Demografiset tiedot ja sairauden ominaispiirteet lähtötilanteessa olivat näiden kahden hoitoryhmän välillä kaiken kaikkiaan samankaltaiset. Potilaiden mediaani-ikä oli 64 vuotta (vaihteluväli 33–90), ja 8,9 % potilaista oli ≥ 75‑vuotiaita. ECOG-suorituskykypistemäärä oli 0 Isa‑Kd-ryhmässä 53,1 %:lla ja Kd‑ryhmässä 59,3 %:lla potilaista, se oli 1 Isa‑Kd-ryhmässä 40,8 %:lla ja Kd‑ryhmässä 36,6 %:lla potilaista, 2 Isa‑Kd-ryhmässä 5,6 %:lla ja Kd‑ryhmässä 4,1 %:lla potilaista ja 3 Isa‑Kd-ryhmässä 0,6 %:lla ja Kd‑ryhmässä 0 %:lla potilaista. Munuaisten vajaatoimintaa (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²) sairastavien potilaiden osuus oli 24,0 % Isa‑Kd-ryhmässä ja 14,6 % Kd‑ryhmässä. Potilaiden aloittaessa tutkimuksessa heistä 53,0 %:lla oli luokan I tauti, 31,1 %:lla luokan II tauti ja 15,2 %:lla luokan III tauti kansainvälisen luokitusjärjestelmän (ISS) mukaan. Revised-ISS-luokitusjärjestelmän (R-ISS) mukaan 25,8 %:lla potilaista oli luokan I tauti, 59,6 %:lla luokan II tauti ja 7,9 %:lla luokan III tauti heidän aloittaessaan tutkimuksessa. Yhteensä 24,2 %:lla potilaista oli tutkimuksessa aloittaessaan kromosomipoikkeavuus, johon liittyi suuri riski: 11,3 %:lla potilaista oli del(17p)-mutaatio, 13,9 %:lla potilaista t(4;14)-mutaatio ja 2,0 %:lla t(14;16)-mutaatio. Lisäksi 42,1 %:lla potilaista oli gain(1q21)-poikkeavuus.

Aiempien linjojen hoitojen määrän mediaani oli 2 (vaihteluväli 1–4), ja 44,4 % potilaista oli saanut yhtä aiemman linjan hoitoa. Yhteensä 89,7 % potilaista oli saanut aiemmin proteasomin estäjää, 78,1 % oli saanut aiemmin immuunivasteen muuntajaa (mukaan lukien ne 43,4 % potilaista, jotka olivat saaneet aiemmin lenalidomidia) ja 61,3 % oli saanut aiemmin kantasolusiirron. Yhteensä 33,1 % potilaista oli refraktorisia aiemmin annetulle proteasomin estäjälle, 45,0 % oli refraktorisia aiemmin annetulle immuunivasteen muuntajalle (mukaan lukien ne 32,8 % potilaista, jotka olivat refraktorisia lenalidomidille) ja 20,5 % oli refraktorisia sekä proteasomin estäjälle että immuunivasteen muuntajalle.

Hoidon keston mediaani oli Isa‑Kd-ryhmässä 80,0 viikkoa ja Kd‑ryhmässä 61,4 viikkoa.

IKEMA-tutkimuksen ensisijainen tehoa koskeva päätetapahtuma oli etenemättömyysaika (PFS). Kun seuranta-ajan mediaani oli 20,73 kuukautta, etenemättömyysajan primaarianalyysissä Isa‑Kd‑ryhmän potilailla todettiin tilastollisesti merkitsevä etenemättömyysajan piteneminen, mikä merkitsi taudin etenemisen tai kuoleman riskin pienenemistä 46,9 %:lla verrattuna Kd‑ryhmän potilaisiin.

Tehoa koskevat tulokset on esitetty taulukossa 13 ja etenemättömyysajan Kaplan–Meier-käyrät on esitetty kuvassa 3 ja kokonaiselinajan Kaplan–Meier-käyrät kuvassa 4.

Taulukko 13: Isatuksimabin teho yhdistelmänä karfiltsomibin ja deksametasonin kanssa verrattuna karfiltsomibiin ja deksametasoniin multippelin myelooman hoidossa (lähtöryhmien mukainen analyysi)

^a Riippumaton vasteita arvioiva komitea arvioi etenemättömyysaikoja koskevat tulokset keskuslaboratoriosta saatujen M‑proteiinia koskevien tietojen ja keskitetysti tehdyn kuvantamistutkimusten tarkastelun perusteella käyttämällä IMWG‑kriteerejä.
^b Ositettu aiempien hoitolinjojen määrän (1 vs. > 1) ja R‑ISS-luokan (I tai II vs. III vs. ei luokiteltu) mukaan interaktiivisen teknologian avulla saatujen vastausten perusteella.
^c IRC arvioi sCR:n, CR:n, VGPR:n ja PR:n käyttämällä IMWG-vastekriteerejä.
^d Arvioitu Clopper–Pearsonin menetelmällä.
^e Nimellinen p‑arvo.
^f CR tutkitaan lopullisen analyysin yhteydessä.
^g Perustuu herkkyystasoon 10^-5 NGS‑menetelmän mukaan ITT‑populaatiossa.
^h Perustuu vasteen saaneisiin ITT‑populaatiossa. Vasteen keston Kaplan–Meier-estimaatit.
ⁱ Kaplan–Meier-estimaattien luottamusväli lasketaan elossaolofunktion log-log-muunnoksella ja Brookmeyerin ja Crowleyn menetelmillä.
* Tiedonkeruun päättymispäivä 7.2.2020. Seuranta-ajan mediaani = 20,73 kuukautta. HR < 1 suosii Isa‑Kd-haaraa.

Etenemättömyysajan todettiin parantuneen Isa‑Kd-ryhmässä potilailla, joilla oli suuri sytogeneettinen riski (keskuslaboratoriossa arvioitu; HR = 0,724; 95 %:n luottamusväli: 0,361–1,451), potilailla, joilla oli gain(1q21)-kromosomipoikkeavuus (HR = 0,569; 95 %:n luottamusväli: 0,330–0,981), ≥ 65‑vuotiailla potilailla (HR = 0,429; 95 %:n luottamusväli: 0,248–0,742), potilailla, joilla lähtötilanteen eGFR‑arvo (MDRD-kaavalla laskettuna) oli < 60 ml/min/1,73 m² (HR = 0,273; 95 %:n luottamusväli: 0,113–0,660), potilailla, joilla aiempien linjojen hoitojen määrä oli > 1 (HR = 0,479; 95 %:n luottamusväli: 0,294–0,778), potilailla, joilla ISS‑luokka oli III heidän aloittaessaan tutkimuksessa (HR = 0,650; 95 %:n luottamusväli: 0,295–1,434), sekä potilailla, jotka olivat olleet refraktorisia aiemmalle lenalidomidihoidolle (HR = 0,598; 95 %:n luottamusväli: 0,339–1,055).
Herkkyysanalyysissä, jossa tietoja ei sensuroitu toisen myeloomahoidon perusteella, etenemättömyysajan mediaania ei saavutettu Isa‑Kd-ryhmässä ja se oli 19,0 kuukautta (95 %:n luottamusväli: 15,38 – ei saavutettu) Kd‑ryhmässä (HR = 0,572; 99 %:n luottamusväli: 0,354–0,925; p = 0,0025).
Ei ole saatavilla riittävästi tietoja, jotta voitaisiin tehdä johtopäätöksiä Isa‑Kd-hoidon tehosta potilailla, jotka ovat aiemmin saaneet daratumumabia (yksi potilas isatuksimabihaarassa eikä yhtään potilasta vertailuhaarassa).

Mediaaniaika ensimmäiseen vasteeseen oli 1,08 kuukautta Isa‑Kd-ryhmässä ja 1,12 kuukautta Kd‑ryhmässä. Mediaaniaika seuraavaan myeloomahoitoon oli 43,99 kuukautta Isa‑Kd-ryhmässä ja 25,00 kuukautta Kd‑ryhmässä (HR = 0,583; 95 %:n luottamusväli: 0,429–0,792).

Kuva 3:Etenemättömyysajan Kaplan–Meier-käyrät – ITT-populaatio – IKEMA (IRC arvioi)

Tiedonkeruun päättymispäivä = 7.2.2020.

Kuva 4: Kokonaiselinajan Kaplan–Meier-käyrät – ITT-populaatio – IKEMA

Tiedonkeruun päättymispäivä = 7.2.2023

Potilaista, joilla eGFR (MDRD-kaavalla laskettuna) oli lähtötilanteessa < 50 ml/min/1,73 m², todettiin täydellinen munuaisia koskeva vaste (≥ 60 ml/min/1,73 m² ainakin yhdessä arvioinnissa lähtötilanteen jälkeen) 52,0 %:lla (13/25) Isa‑Kd-ryhmän potilaista ja 30,8 %:lla (4/13) Kd‑ryhmän potilaista. Pitkäkestoinen (≥ 60 päivää) täydellinen munuaisia koskeva vaste todettiin 32,0 %:lla (8/25) Isa‑Kd-ryhmän potilaista ja 7,7 %:lla (1/13) Kd‑ryhmän potilaista. Niistä neljästä Isa‑Kd-ryhmän potilaasta ja kolmesta Kd‑ryhmän potilaasta, joilla oli lähtötilanteessa vaikea munuaisten vajaatoiminta (MDRD-kaavalla laskettu eGFR > 15 – < 30 ml/min/1,73 m²), minimaalinen munuaisia koskeva vaste (≥ 30 – < 60 ml/min/1,73 m² ainakin yhdessä arvioinnissa lähtötilanteen jälkeen) todettiin 100 %:lla potilaista Isa‑Kd-ryhmässä ja 33,3 %:lla potilaista Kd‑ryhmässä.

Seurannan keston mediaani oli 43,96 kuukautta etenemättömyysajan lopullisessa analyysissa. Tällöin etenemättömyysajan mediaani oli Isa-Kd-ryhmässä 35,65 kuukautta ja vastaavasti Kd-ryhmässä 19,15 kuukautta; riskitiheyksien suhde 0,576 (95,4 %:n luottamusväli: 0,418–0,792). Validoidulla isatuksimabi-spesifisellä IFE-määrityksellä (Sebia Hydrashift) lopullisessa analyysissa arvioitu täydellinen vaste (ks. kohta Yhteisvaikutukset) oli 44,1 % Isa-Kd-ryhmässä ja vastaavasti 28,5 % Kd-ryhmässä; kerroinsuhde 2,094 (95 %:n luottamusväli: 1,259–3,482, deskriptiivinen p = 0,0021). Isa-Kd-ryhmän potilaista 26,3 % saavutti sekä negatiivisen tuloksen minimaalisen jäännöstaudin suhteen että täydellisen vasteen. Vastaava osuus Kd-ryhmässä oli 12,2 %; kerroinsuhde 2,571 (95 %:n luottamusväli: 1,354–4,882, deskriptiivinen p = 0,0015).
Kun seurannan keston mediaani oli 56,61 kuukautta, kokonaiselinajan mediaania ei ollut saavutettu Isa-Kd-ryhmässä (95 %:n luottamusväli: 52,172 – ei saavutettu), ja Kd-ryhmässä se oli 50,60 kuukautta (95 %:n luottamusväli: 38,932 – ei saavutettu) (HR = 0,855; 95 %:n luottamusväli: 0,608–1,202).

Äskettäin todettu multippeli myelooma

IMROZ (EFC12522, Isa‑IV + VRd vs. VRd)

Bortetsomibin, lenalidomidin ja deksametasonin kanssa yhdistelmänä käytettävän isatuksimabin tehoa ja turvallisuutta arvioitiin kansainvälisessä, satunnaistetussa, avoimessa, kaksihaaraisessa, vaiheen III monikeskustutkimuksessa IMROZ (EFC12522) potilailla, joilla oli äskettäin todettu multippeli myelooma ja joille kantasolusiirto ei soveltunut. Tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joilla oli äskettäin todettu multippeli myelooma ja jotka olivat yli 80‑vuotiaita tai joilla oli samanaikaisia sairauksia (esim. keuhko- tai sepelvaltimotauti), joiden vuoksi ei tutkijalääkärin lääketieteellisen arvioinnin perusteella voitu tehdä elinsiirtotoimenpiteitä.

Yhteensä 446 potilasta satunnaistettiin suhteessa 3:2 saamaan joko isatuksimabia yhdistelmänä bortetsomibin, lenalidomidin ja deksametasonin kanssa (Isa‑VRd‑hoito, 265 potilasta) tai bortetsomibia, lenalidomidia ja deksametasonia (VRd‑hoito, 181 potilasta). Hoitoa annettiin molemmissa ryhmissä neljän 42 päivän hoitosyklin aikana induktiojakson ajan. Kun hoitosykli 4 oli päättynyt, potilaat aloittivat jatkuvan hoitojakson hoitosyklistä 5 alkaen. 28 päivän hoitosyklejä jatkettiin, kunnes tauti eteni tai ilmaantui toksisia vaikutuksia, joita ei voitu hyväksyä. Jatkuvan hoitojakson aikana Isa‑VRd‑ryhmän potilaat saivat isatuksimabia yhdistelmänä lenalidomidin ja deksametasonin kanssa (Isa‑Rd‑hoito) ja VRd‑ryhmän potilaat saivat lenalidomidia ja deksametasonia (Rd‑hoito).

Induktiojakson aikana (hoitosyklit 1–4, 42 päivän pituiset hoitosyklit) isatuksimabi 10 mg/kg annettiin infuusiona laskimoon päivinä 1, 8, 15, 22 ja 29 ensimmäisen hoitosyklin ajan ja päivinä 1, 15 ja 29 hoitosyklien 2–4 ajan. Bortetsomibi annettiin ihon alle annoksella 1,3 mg/m² kunkin hoitosyklin päivinä 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 ja 32. Lenalidomidi annettiin suun kautta annoksella 25 mg/vrk kunkin hoitosyklin päivinä 1–14 ja 22–35. Deksametasoni 20 mg/vrk (laskimoon isatuksimabi‑infuusioiden antopäivinä ja suun kautta muina päivinä) annettiin kunkin hoitosyklin päivinä 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12, 15, 22, 23, 25, 26, 29, 30, 32 ja 33 ja vähintään 75‑vuotiaille potilaille kunkin hoitosyklin päivinä 1, 4, 8, 11, 15, 22, 25, 29 ja 32.

Jatkuvan hoitojakson aikana (hoitosyklistä 5 alkaen, 28 päivän pituiset hoitosyklit) isatuksimabi 10 mg/kg annettiin infuusiona laskimoon hoitosyklien 5–17 päivinä 1 ja 15 ja päivänä 1 alkaen hoitosyklistä 18. Lenalidomidi annettiin suun kautta annoksella 25 mg/vrk kunkin hoitosyklin päivinä 1–21. Deksametasoni 20 mg/vrk (laskimoon isatuksimabi‑infuusioiden antopäivinä ja suun kautta muina päivinä) annettiin kunkin hoitosyklin päivinä 1, 8, 15 ja 22.

Demografiset tiedot ja sairauden ominaispiirteet lähtötilanteessa olivat näiden kahden hoitoryhmän välillä kaiken kaikkiaan samankaltaiset. Potilaiden mediaani‑ikä oli 72 vuotta (vaihteluväli 60–80), ja 26 % potilaista oli ≥ 75‑vuotiaita. ECOG‑suorituskykypistemäärä oli 0 Isa‑VRd‑ryhmässä 46,4 %:lla ja VRd‑ryhmässä 43,6 %:lla potilaista, 1 Isa‑VRd‑ryhmässä 42,3 %:lla ja VRd‑ryhmässä 45,9 %:lla potilaista, 2 Isa‑VRd‑ryhmässä 10,9 %:lla ja VRd‑ryhmässä 10,5 %:lla potilaista ja 3 Isa‑VRd‑ryhmässä 0,4 %:lla ja VRd‑ryhmässä 0 %:lla potilaista. Munuaisten vajaatoimintaa (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²) sairastavien potilaiden osuus oli 24,9 % Isa‑VRd‑ryhmässä ja 34,3 % VRd‑ryhmässä. Potilaiden aloittaessa tutkimuksessa heistä 24,9 %:lla oli luokan I tauti, 61,5 %:lla luokan II tauti ja 10,2 %:lla luokan III tauti R‑ISS‑luokitusjärjestelmän mukaan. Yhteensä 15,1 %:lla potilaista oli tutkimuksessa aloittaessaan kromosomipoikkeavuus, johon liittyi suuri riski: 5,7 %:lla potilaista oli del(17p)‑mutaatio, 7,9 %:lla potilaista t(4;14)‑mutaatio ja 1,9 %:lla t(14;16)‑mutaatio. Lisäksi 35,8 %:lla potilaista oli 1q21+‑poikkeavuus.

Hoidon keston mediaani oli Isa‑VRd‑ryhmässä 53,2 kuukautta ja VRd‑ryhmässä 31,3 kuukautta.

IMROZ‑tutkimuksen ensisijainen tehoa koskeva päätetapahtuma oli etenemättömyysaika (PFS). Kun seuranta‑ajan mediaani oli 59,73 kuukautta, etenemättömyysajan etukäteen suunnitellussa toisessa välianalyysissä Isa‑VRd‑ryhmän potilailla todettiin tilastollisesti merkitsevä etenemättömyysajan piteneminen, mikä merkitsi sairauden etenemisen tai kuoleman riskin pienenemistä 40,4 %:lla verrattuna VRd‑ryhmän potilaisiin.

Tehoa koskevat tulokset on esitetty taulukossa 14, ja etenemättömyysajan Kaplan–Meier‑käyrät on esitetty kuvassa 5:

Taulukko 14*: Isatuksimabin teho yhdistelmänä bortetsomibin, lenalidomidin ja deksametasonin kanssa verrattuna bortetsomibiin, lenalidomidiin ja deksametasoniin äskettäin todetun multippelin myelooman hoidossa potilailla, jotka eivät soveltuneet siirteen saamiseen (lähtöryhmien mukainen analyysi)

^a Riippumaton vasteita arvioiva komitea (Independent Response Committee, IRC) arvioi etenemättömyysaikoja koskevat tulokset keskuslaboratoriosta saatujen M‑proteiinia koskevien tietojen ja keskitetysti tehdyn kuvantamistutkimusten tarkastelun perusteella käyttämällä IMWG‑kriteerejä.
^b Ositettu iän (< 70 vuotta vs. ≥ 70 vuotta) ja R‑ISS‑luokan (I tai II vs. III tai ei luokiteltu) mukaan interaktiivisen teknologian avulla saatujen vastausten perusteella.
^c Arvioitu Clopper–Pearsonin menetelmällä.
^d Perustuu herkkyystasoon 10^‑5 NGS‑menetelmän mukaan ITT‑populaatiossa.
^e IRC arvioi sCR:n, CR:n, VGPR:n ja PR:n käyttämällä IMWG‑vastekriteerejä. Tulokset on tulkittava deskriptiivisesti.
* Tiedonkeruun päättymispäivä 26.9.2023. Seuranta‑ajan mediaani = 59,73 kuukautta.

Etenemättömyysajan piteneminen Isa-VRd-ryhmässä vahvistettiin herkkyysanalyysien avulla. Etenemättömyysajan todettiin pidentyneen useimmissa alaryhmissä, myös potilailla, joilla oli 1q21+‑kromosomipoikkeavuus (HR = 0,407; 95 %:n luottamusväli: 0,253–0,653), ≥ 70‑vuotiailla potilailla (HR = 0,671; 95 %:n luottamusväli: 0,463–0,972), potilailla, joilla lähtötilanteen eGFR‑arvo (MDRD‑kaavalla laskettuna) oli < 60 ml/min/1,73 m² (HR = 0,63; 95 %:n luottamusväli: 0,371–1,068), sekä potilailla, joilla ECOG‑suorituskykypistemäärä oli > 1 (HR = 0,606; 95 %:n luottamusväli: 0,246–1,493).

NGS‑menetelmällä määritetty negatiivisuus minimaalisen jäännöstaudin suhteen (herkkyyskynnys 10^‑5) saavutettiin 58,1 %:lla Isa‑VRd‑ryhmän potilaista, ja mediaaniaika ensimmäisen tällaisen NGS‑menetelmällä määritetyn negatiivisuuden saavuttamiseen oli 196,5 päivää (vaihteluväli: 87 – 1 834). VRd‑ryhmässä NGS‑menetelmällä määritetty negatiivisuus minimaalisen jäännöstaudin suhteen (herkkyyskynnys 10^‑5) saavutettiin 43,6 %:lla potilaista, joilla mediaaniaika ensimmäisen tällaisen NGS‑menetelmällä määritetyn negatiivisuuden saavuttamiseen oli 197,0 päivää (vaihteluväli: 107 – 1 512).
Pitkäkestoinen, vähintään 12 kuukautta jatkunut NGS‑menetelmällä määritetty negatiivisuus minimaalisen jäännöstaudin suhteen havaittiin 46,8 %:lla Isa‑VRd‑ryhmän potilaista ja 24,3 %:lla VRd‑ryhmän potilaista.

Etenemiseen kuluneen ajan mediaania ei saavutettu Isa‑VRd‑ryhmässä, ja VRd‑ryhmässä se oli 59,70 kuukautta (95 %:n luottamusväli: 48,164 – ei saavutettu) (HR = 0,414; 95 %:n luottamusväli: 0,286–0,598). Vasteen keston mediaania ei saavutettu Isa‑VRd‑ryhmässä, ja VRd‑ryhmässä se oli 58,25 kuukautta (95 %:n luottamusväli: 44,583 – ei saavutettu). Mediaaniaika ensimmäiseen vasteeseen oli 1,51 kuukautta Isa‑VRd‑ryhmässä ja 1,48 kuukautta VRd‑ryhmässä. Isa‑VRd‑ryhmässä tutkimushoidon lopetti 52,1 % potilaista; 14,3 % lopetti hoidon taudin etenemisen vuoksi. VRd‑ryhmässä tutkimushoidon lopetti 75,7 % potilaista; 37 % lopetti hoidon taudin etenemisen vuoksi. Seuraavaan myeloomahoitoon kuluneen ajan mediaania ei saavutettu Isa‑VRd‑ryhmässä, ja VRd‑ryhmässä se oli 63,57 kuukautta (HR = 0,376; 95 %:n luottamusväli: 0,265–0,534). Kokonaiselinajan mediaania ei saavutettu kummassakaan hoitoryhmässä. Kokonaiselinaikatietoja koskevan deskriptiivisen analyysin perusteella 26 % Isa‑VRd‑ryhmän potilaista ja 32,6 % VRd‑ryhmän potilaista oli kuollut (HR = 0,776; 99,97 %:n luottamusväli: 0,407–1,48).

Kuva 5: Etenemättömyysajan Kaplan–Meier‑käyrät – ITT‑populaatio – IMROZ (IRC arvioi)

Tiedonkeruun päättymispäivä = 26.9.2023.

GMMG‑HD7 (IIT 15403, Isa‑IV + VRd vs. VRd)

Bortetsomibin, lenalidomidin ja deksametasonin kanssa yhdistelmänä käytettävän isatuksimabin tehoa ja turvallisuutta arvioitiin prospektiivisessa, satunnaistetussa, avoimessa, kaksihaaraisessa vaiheen III tutkimuksessa GMMG‑HD7, jonka toteutti German-Speaking Myeloma Multicenter Group (GMMG) potilailla, joilla oli äskettäin todettu multippeli myelooma ja joille kantasolusiirto soveltui. Arvio kantasolusiirron soveltumisesta potilaalle perustui pääasiassa potilaan ikään (≤ 70 vuotta) tai samanaikaisiin sairauksiin, jotka olisivat voineet estää potilasta saamasta suuriannoksisia hoitoja yhdessä autologisen siirron kanssa. Tutkimus toteutettiin kahdessa osassa: osa 1 käsittää induktio- ja intensiivihoidot, ja osa 2 on ylläpitohoito (meneillään oleva vaihe). Osan 1 tulokset on kuvattu.

Yhteensä 662 potilasta satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan joko isatuksimabia yhdistelmänä bortetsomibin, lenalidomidin ja deksametasonin kanssa (Isa‑VRd-hoito, 331 potilasta) tai bortetsomibia, lenalidomidia ja deksametasonia (VRd-hoito, 331 potilasta). Hoitoa annettiin molemmissa ryhmissä kolmen 42 päivän hoitosyklin (hoitosyklit 1–3) aikana induktiohoidon ajan. Hoitosyklin 3 jälkeen potilaille annettiin tavanomaista intensiivihoitoa, autologinen kantasolusiirto mukaan lukien. Autologinen kantasolusiirto toistettiin 2–3 kuukauden kuluttua ensimmäisestä autologisesta kantasolusiirrosta, jos potilaalla ei ollut saavutettu täydellistä vastetta tai potilas kuului suuren riskin ryhmään. Osassa 2, ennen ylläpitohoidon aloittamista, potilaat satunnaistettiin uudelleen suhteessa 1:1 saamaan joko isatuksimabia yhdistelmänä lenalidomidin kanssa tai pelkkää lenalidomidia. Ylläpitohoitoa annetaan 28 päivän hoitosykleissä enintään 3 vuoden ajan, kunnes tauti etenee tai ilmaantuu toksisia vaikutuksia, joita ei voida hyväksyä, sen mukaan, kumpi näistä toteutuu ensin. Potilaat saivat molemmissa hoitohaaroissa deksametasonia vain ensimmäisen ylläpitohoitosyklin ajan.

Induktiojakson aikana isatuksimabi 10 mg/kg annettiin infuusiona laskimoon hoitosyklin 1 päivinä 1, 8, 15, 22 ja 29 ja hoitosyklien 2–3 päivinä 1, 15 ja 29. Bortetsomibi annettiin ihon alle annoksella 1,3 mg/m² kunkin hoitosyklin päivinä 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 ja 32. Lenalidomidi annettiin suun kautta annoksella 25 mg/vrk kunkin hoitosyklin päivinä 1–14 ja 22–35. Deksametasoni 20 mg/vrk (laskimoon isatuksimabi-infuusioiden antopäivinä ja suun kautta muina päivinä) annettiin kunkin hoitosyklin päivinä 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12, 15, 22, 23, 25, 26, 29, 30, 32 ja 33.

Demografiset tiedot ja sairauden ominaispiirteet lähtötilanteessa olivat näiden kahden hoitoryhmän (Isa‑VRd ja VRd) välillä kaiken kaikkiaan samankaltaiset. Potilaiden mediaani-ikä oli 59,5 vuotta (vaihteluväli 26–70), ja 23,9 % potilaista oli ≥ 65‑vuotiaita. Munuaisten vajaatoimintaa (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²) sairastavien potilaiden osuus oli 19,7 % Isa‑VRd-ryhmässä ja 17,7 % VRd-ryhmässä. Potilaiden aloittaessa tutkimuksessa heistä 41,4 %:lla oli luokan I tauti, 36,9 %:lla luokan II tauti ja 21,8 %:lla luokan III tauti kansainvälisen luokitusjärjestelmän (ISS) mukaan. Revised-ISS-luokitusjärjestelmän (R‑ISS) mukaan 26,6 %:lla oli luokan I tauti, 61 %:lla luokan II tauti ja 8 %:lla luokan III tauti heidän aloittaessaan tutkimuksessa. Yhteensä 18,7 %:lla potilaista oli tutkimuksessa aloittaessaan kromosomipoikkeavuus, johon liittyi suuri riski: 8,9 %:lla potilaista oli del(17p)-mutaatio, 10,1 %:lla t(4;14)-mutaatio ja 2,6 %:lla t(14;16)-mutaatio. Lisäksi 32,9 %:lla potilaista oli 1q21+-poikkeavuus.

Induktiohoidon keston mediaani oli Isa‑VRd- ja VRd-ryhmissä 18 viikkoa. Osan 1 (induktio- ja intensiivihoidot) keston mediaani oli Isa‑VRd-ryhmässä 45,4 viikkoa ja VRd-ryhmässä 45,1 viikkoa.

Minimaalisen jäännöstaudin suhteen negatiivisten potilaiden osuus induktiohoidon jälkeen, GMMG‑HD7-tutkimuksen ensisijainen tehoa koskeva päätetapahtuma, oli 50,5 % (95 %:n luottamusväli: 44,9–56 %) Isa‑VRd-haarassa ja 35,6 % (95 %:n luottamusväli: 30,5–41,4 %) VRd-haarassa (kerroinsuhde 1,838, 95 %:n luottamusväli: 1,346–2,511, p‑arvo 0,0001). Tulokset (NGF-menetelmä, herkkyystaso 10^‑5) osoittivat minimaalisen jäännöstaudin suhteen negatiivisten potilaiden osuuden suurentuneen; induktiohoidon jälkeen tämä osuus oli Isa‑VRd-haarassa 14,8 % suurempi kuin VRd-haarassa.

Kun seuranta-ajan mediaani oli 49,31 kuukautta, etenemättömyysajan analyysissä ensimmäisestä satunnaistamisesta lähtien todettiin tilastollisesti merkitsevä paranema; Isa‑VRd-hoitoa saaneilla potilailla sairauden etenemisen tai kuoleman riski pieneni 35,7 % verrattuna VRd-hoitoa saaneisiin potilaisiin induktiohoidon aikana, kun sen jälkeen tehtiin autologinen kantasolusiirto ja annettiin lenalidomidiylläpitohoitoa (HR = 0,643; 95 %:n luottamusväli: 0,456–0,907).

Tehoa koskevat tulokset on esitetty taulukossa 15, ja etenemättömyysajan Kaplan–Meier-käyrät on esitetty kuvassa 6.

Taulukko 15: Isatuksimabin teho yhdistelmänä bortetsomibin, lenalidomidin ja deksametasonin kanssa verrattuna bortetsomibiin, lenalidomidiin ja deksametasoniin äskettäin todetun multippelin myelooman hoidossa potilailla, jotka soveltuivat siirteen saamiseen (lähtöryhmien mukainen analyysi)

^a Kaksitahoinen merkitsevyystaso on 0,028.
^b Ositettu R‑ISS-luokan (I tai II vs. III vs. ei luokiteltu) mukaan interaktiivisen teknologian avulla saatujen vastausten perusteella.

Induktiojakson päättyessä täydellisten vasteiden osuus oli Isa‑VRd-ryhmässä 24,8 % (95 %:n luottamusväli: 20,2–29,8 %) ja VRd-ryhmässä 22,1 % (95 %:n luottamusväli: 17,7–26,9 %). Intensiivijakson päättyessä täydellisten vasteiden osuus oli Isa‑VRd-ryhmässä 46,5 % (95 %:n luottamusväli: 41,1–52,1 %) ja VRd-ryhmässä 37,2 % (95 %:n luottamusväli: 31,9–42,6 %).

Isa‑VRd-ryhmän potilaista 18,7 %:lla oli saavutettu sekä NGF-menetelmällä määritetty negatiivinen tulos minimaalisen jäännöstaudin suhteen (herkkyyskynnys 10^‑5) että täydellinen vaste induktiojakson päättyessä. VRd-ryhmässä vastaava osuus oli 14,5 %. Isa‑VRd-ryhmän potilaista 40,5 %:lla oli saavutettu sekä NGF-menetelmällä määritetty negatiivinen tulos minimaalisen jäännöstaudin suhteen (herkkyyskynnys 10^‑5) että täydellinen vaste intensiivijakson päättyessä. VRd-ryhmässä vastaava osuus oli 26,6 %.

Induktiojakson aikana 5,4 % Isa‑VRd-ryhmän potilaista ja 10,6 % VRd-ryhmän potilaista lopetti tutkimushoidon.

14,8 % Isa‑VRd-haaran potilaista ja 12,7 % VRd-haaran potilaista oli kuollut, kun seuranta-ajan mediaani oli 49,31 kuukautta.

Kuva 6 – Etenemättömyysajan Kaplan–Meier-käyrät – ITT-populaatio – GMMG‑HD7

Tiedonkeruun päättymispäivä = 31.1.2024

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset ihon alle annettavan isatuksimabin käytöstä hematopoieettisen kudoksen ja imukudoksen pahanlaatuisten kasvainten hoidossa yhdessä tai useammissa pediatrisissa potilasryhmissä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Ihon alle annettava valmiste
Pediatrisilla potilailla ei ole tehty nimenomaan ihon alle annettavaa isatuksimabia koskevia tutkimuksia.

Laskimoon annettava valmiste
67 pediatrista potilasta osallistui yksihaaraiseen vaiheen 2 tutkimukseen, joka toteutettiin 3 eri tautikohortissa. Tehon suhteen voitiin arvioida 59 potilasta. Näillä potilailla oli relapsoitunut tai refraktorinen T‑solujen akuutti lymfoblastileukemia (T‑ALL, 11 potilasta), B‑solujen akuutti lymfoblastileukemia (B‑ALL, 25 potilasta) tai akuutti myelooinen leukemia (AML, 23 potilasta). Potilailla, joilla oli T- tai B‑solujen akuutti lymfoblastileukemia, hoito koostui yhdestä induktiohoitojaksosta ja yhdestä konsolidaatiohoitojaksosta. Akuuttia myelooista leukemiaa sairastavilla potilailla hoito koostui enintään kahdesta induktiohoitojaksosta. Potilaiden mediaani-ikä oli 8 vuotta (vaihteluväli 17 kuukautta – 17 vuotta). Potilaat saivat laskimoon annettavaa isatuksimabia yhdistelmänä tavanomaisten solunsalpaajahoitojen (esim. antimetaboliittien, antrasykliinien ja alkyloivien lääkeaineiden) kanssa. Välianalyysin kohdalla täydellisten vasteiden osuus (ensisijainen tehoa koskeva päätetapahtuma; määritelmänä täydellinen vaste [CR] tai täydellinen vaste ja epätäydellinen perifeerinen toipuminen [CRi]) ei yltänyt ennalta määriteltyyn tilastolliseen kynnysarvoon kolmessa kohortissa; 52,0 % B‑ALL-potilaista, 45,5 % T‑ALL-potilaista ja 60,9 % AML-potilaista saavutti täydellisen vasteen (CR + CRi). Tutkimus keskeytettiin ennalta määritellyn välianalyysin jälkeen.

IRAKLIA-rekisteröintitutkimuksessa annettiin isatuksimabia ihon alle 1 400 mg:n kiinteänä annoksena samalla annostusohjelmalla kuin laskimoon annettavaa isatuksimabia (10 mg/kg), kerran viikossa 4 viikon ajan ja sen jälkeen kahden viikon välein. Mediaaniaika vakaan tilan saavuttamiseen oli 22 viikkoa (hoitosykli 6), ja kumulaatio oli 4,87‑kertainen C_trough-arvon perusteella. Vakaan tilan (hoitosykli 6) keskimääräinen ennustettu C_max (variaatiokerroin prosentteina) oli 594 µg/ml (45,7 %) ja AUC_{2 viikkoa} oli 188 000 µg.h/ml.
Tulokset, jotka koskivat toista ensisijaista farmakokineettistä päätetapahtumaa, C_trough-arvoa vakaassa tilassa (ennen annoksen saamista hoitosyklin 6 päivänä 1), ja jotka saatiin isatuksimabia ihon alle saaneiden potilaiden hoitohaarassa 121 potilaalla, joiden kohdalla farmakokinetiikkaa voitiin arvioida, osoittivat, että hoito ihon alle annettavalla isatuksimabilla (1 400 mg) oli vähintään samanveroinen kuin hoito laskimoon annettavalla isatuksimabilla (10 mg/kg); geometristen keskiarvojen suhde (GMR) C_trough-arvojen osalta oli 1,53 (90 %:n luottamusväli: 1,32–1,78). Lisäksi C_trough-arvot 4 viikon kohdalla (ennen annoksen saamista hoitosyklin 2 päivänä 1) osoittivat, että ihon alle annettava isatuksimabi oli vähintään samanveroinen kuin laskimoon annettava isatuksimabi; geometristen keskiarvojen suhde oli 1,30 (90 %:n luottamusväli: 1,16–1,47).

Yhteisvaikutukset samanaikaisesti käytettävien lääkkeiden kanssa

Ei ole odotettavissa, että ihon alle annettavan isatuksimabin samanaikainen käyttö pomalidomidin, karfiltsomibin, bortetsomibin tai lenalidomidin kanssa vaikuttaisi näiden lääkeaineiden farmakokinetiikkaan. Laskimoon annettavan isatuksimabin kohdalla on osoitettu, etteivät nämä lääkeaineet vaikuta toistensa farmakokinetiikkaan.

Imeytyminen

Ihon alle annetun isatuksimabin absoluuttinen hyötyosuus on 75,9 % ja mediaaniaika huippupitoisuuden saavuttamiseen (t_max) noin 4 vuorokautta.

Jakautuminen

Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella kokonaisjakautumistilavuus on 5,68 l.

Metabolia

Isatuksimabi on suuri proteiini, joten sen odotetaan metaboloituvan saturoitumattomilla proteolyyttisillä katabolisilla prosesseilla.

Eliminaatio

Isatuksimabilla on kaksi rinnakkaista eliminaatioreittiä: ei-lineaarinen kohdevälitteinen reitti, joka on vallitsevana pienillä pitoisuuksilla, ja ei-spesifinen lineaarinen reitti, joka on vallitsevana suurilla pitoisuuksilla. Kun pitoisuus plasmassa on terapeuttisella alueella, lineaarinen reitti on vallitsevana. Isatuksimabin puhdistuma pienenee ajan myötä 60 % vakaan tilan arvoon 4,45 ml/h (0,107 l/vrk). Tähän liittyvä terminaalinen puoliintumisaika on 40 vuorokautta.

Erityisryhmät

Ikä

Populaatiofarmakokineettisessä analyysissä oli mukana 769 potilasta, jotka olivat 31–86‑vuotiaita (17,8 % potilaista oli ≥ 75‑vuotiaita), ja tämän analyysin perusteella iällä ei ollut vaikutuksia ihon alle annettavan isatuksimabin farmakokinetiikkaan.

Sukupuoli

Populaatiofarmakokineettisessä analyysissä 345 naispotilaalla (44,0 %) ja 424 miespotilaalla (55,1 %) sukupuolella ei ollut kliinisesti merkittäviä vaikutuksia isatuksimabin farmakokinetiikkaan.

Etninen tausta

Etnisellä taustalla (valkoihoisia 66,4 %, aasialaisia 15,2 %, mustaihoisia 2,6 %, muihin etnisiin ryhmiin kuuluvia 1,7 %) ei ollut vaikutuksia isatuksimabin farmakokinetiikkaan.

Paino

Ihon alle annettavalla isatuksimabin 1 400 mg:n kiinteällä annoksella saavutettiin riittävä altistus kaikissa painoon perustuvissa alaryhmissä (18 potilasta painoi alle 50 kg, 91 potilasta painoi alle 65 kg, 68 potilasta painoi yli 85 kg ja 23 potilasta painoi yli 100 kg). Tutkimuksissa oli mukana pieni määrä potilaita, jotka painoivat > 120 kg.
Kun valmistetta annettiin ihon alle, vakaan tilan ennustettu C_trough-keskiarvo oli 44 % ja vakaan tilan ennustettu AUC-keskiarvo 41 % pienempi painoluokassa > 100 kg (mutta edelleen limittäinen sellaisten altistusten kanssa, jotka saavutettiin antamalla isatuksimabia 10 mg/kg laskimoon potilaille, joiden paino oli ≤ 50 kg), kun taas painoluokassa ≤ 50 kg C_trough-keskiarvo oli 24 % ja AUC-keskiarvo 26 % suurempi verrattuna potilaisiin, joiden paino oli 51–100 kg.
Farmakokineettiset erot eivät olleet kliinisesti merkittäviä eri painoluokissa.

Maksan vajaatoiminta

Isatuksimabia koskevia virallisia tutkimuksia ei ole tehty potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta. Populaatiofarmakokineettisessä analyysissä mukana olleista 769 potilaasta 95 potilaalla oli lievä maksan vajaatoiminta (kokonaisbilirubiiniarvo 1,0‑kertainen – 1,5‑kertainen viitealueen ylärajaan nähden tai ASAT-arvo viitealueen ylärajaa suurempi] ja 7 potilaalla oli kohtalainen maksan vajaatoiminta (kokonaisbilirubiiniarvo > 1,5‑kertainen – 3‑kertainen viitealueen ylärajaan nähden ja mikä tahansa ASAT-arvo). Lievällä maksan vajaatoiminnalla ei ollut kliinisesti merkittäviä vaikutuksia ihon alle annettavan isatuksimabin farmakokinetiikkaan. Kohtalaisen maksan vajaatoiminnan (kokonaisbilirubiiniarvo > 1,5‑kertainen – 3‑kertainen viitealueen ylärajaan nähden ja mikä tahansa ASAT-arvo) ja vaikean maksan vajaatoiminnan (kokonaisbilirubiiniarvo > 3‑kertainen viitealueen ylärajaan nähden ja mikä tahansa ASAT-arvo) vaikutuksia ihon alle annettavan isatuksimabin farmakokinetiikkaan ei tunneta.

Koska isatuksimabi on monoklonaalinen vasta-aine, ei kuitenkaan ole odotettavissa, että se poistuisi elimistöstä metaboloitumalla maksaentsyymien välityksellä, ja siksi maksan toiminnan muutosten ei oleteta vaikuttavan isatuksimabin eliminaatioon (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Munuaisten vajaatoiminta

Isatuksimabia koskevia virallisia tutkimuksia ei ole tehty potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta.
769 potilaalla tehdyissä populaatiofarmakokineettisissä analyyseissä oli mukana 380 potilasta, joilla oli lievä munuaisten vajaatoiminta (eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m² ja < 90 ml/min/1,73 m²), 187 potilasta, joilla oli kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m² ja < 60 ml/min/1,73 m²), ja 8 potilasta, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²).
Laskimoon annettavaa valmistetta arvioitiin farmakokineettisessä analyysissä, jossa oli 22 potilasta, joilla oli loppuvaiheen munuaissairaus, mukaan lukien dialyysihoidossa olevia potilaita (eGFR < 15 ml/min/1,73 m²). Tämä analyysi ei osoittanut loppuvaiheen munuaissairaudella olevan kliinisesti merkittäviä vaikutuksia laskimoon annettavan isatuksimabin farmakokinetiikkaan verrattuna potilaisiin, joiden munuaisten toiminta oli normaali, tai joilla oli lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta. Isatuksimabiannoksen muuttaminen ei ole tarpeen potilailla, joilla on lievä, kohtalainen tai vaikea munuaisten vajaatoiminta tai loppuvaiheen munuaissairaus.
Analyysit viittasivat siihen, että lievällä, kohtalaisella tai vaikealla munuaisten vajaatoiminnalla, myöskään loppuvaiheen munuaissairaudella, ei ole merkittäviä vaikutuksia isatuksimabin farmakokinetiikkaan normaaliin munuaisten toimintaan verrattuna.

Pediatriset potilaat

Ihon alle annettava valmiste
Pediatrisilla potilailla ei ole tehty nimenomaan ihon alle annettavaa isatuksimabia koskevia tutkimuksia.

Laskimoon annettava valmiste
Pediatrisilla potilailla (17 kuukauden – 17 vuoden ikäisillä) kolmessa tutkitussa kohortissa C_max-keskiarvo oli laskimoon annettavan isatuksimabin ensimmäisen annon jälkeen 322–433 µg/ml ja AUC_{1 viikko}-keskiarvo oli 28 592 – 31 703 µg.h/ml. Kun laskimoon annettavaa isatuksimabia annettiin toistuvasti 3 viikon aikana, kumulatiivinen AUC-keskiarvo oli 130 862 – 148 397 µg.h/ml. Akuuttia myelooista leukemiaa tai akuuttia lymfoblastileukemiaa sairastavilla pediatrisilla potilailla ilmoitetut farmakokinetiikkaa koskevat tiedot vastasivat samaa laskimoon annettavan isatuksimabin annosta saaneiden, akuuttia lymfaattista leukemiaa tai multippelia myeloomaa sairastavien aikuisten potilaiden tietoja.

Toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille, joskaan valittu laji ei ole farmakologisesti herkkä, ja siksi tulosten merkitystä ihmisille ei tunneta. Genotoksisuutta, karsinogeenisuutta tai lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevia tutkimuksia ei ole tehty.

Arginiinihydrokloridi
Histidiini
Histidiinihydrokloridimonohydraatti
Poloksameeri 188
Sakkaroosi
Injektionesteisiin käytettävä vesi

Koska yhteensopivuustutkimuksia ei ole tehty, tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

Avaamaton injektiopullo
3 vuotta

Kun injektiopullo on avattu (käytettäväksi kehoon kiinnitettävässä CirCLIQ-laitteessa [OBDS] tai annettavaksi manuaalisesti ruiskulla)

Ihon alle annettavan Sarclisa-injektionesteen (liuos) kemiallisen ja fysikaalisen käytönaikaisen säilyvyyden on osoitettu olevan 4 tuntia (injektion antoon kuluva aika mukaan lukien) huoneenlämmössä (15–25 °C:ssa) ja ympäristön valossa.

Kun injektiopullo on laitettu kehoon kiinnitettävään CirCLIQ-laitteeseen (OBDS)
Kun injektiopullon tulppa on lävistetty, injektio on annettava kehoon kiinnitetyllä CirCLIQ-injektorilla mahdollisimman pian. Kehoon kiinnitettävää CirCLIQ-injektoria on käytettävä 18–28 °C:n lämpötilassa ja ympäristön valossa. Jos injektiota ei anneta 4 tunnin kuluessa, injektiopullo ja kehoon kiinnitettävä injektori (OBDS) on hävitettävä.

Kun liuos on siirretty ruiskuun manuaalisesti tapahtuvaa antoa varten
Mikrobiologisesta näkökulmasta valmiste on käytettävä välittömästi. Jos valmistetta ei käytetä välittömästi, käytönaikaiset säilytysajat ja -olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla. Ruiskua voidaan säilyttää enintään 4 tuntia 15–25 °C:ssa ja ympäristön valossa, antoon kuluva aika mukaan lukien. Jos valmistetta ei ole käytetty 4 tunnin kuluessa, se on hävitettävä.

Säilytä jääkaapissa (2–8 °C).
Injektiopulloa, jonka tulppaa ei ole lävistetty, voidaan säilyttää huoneenlämmössä (≤ 30 °C) enintään 24 tunnin ajan (yksi yhtenäinen ajanjakso). Kun injektiopullo on otettu jääkaapista, sitä ei saa laittaa takaisin jääkaappiin (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Ei saa jäätyä.
Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Säilytys, kun injektiopullo on laitettu kehoon kiinnitettävään CirCLIQ-injektoriin (OBDS) tai (jos valmiste annetaan manuaalisesti) kun liuos on laitettu ruiskuun, ks. kohta Kestoaika.
Kehoon kiinnitettävän injektorin säilytys, ks. kehoon kiinnitettävän CirCLIQ-injektorin (OBDS) käyttöohjeet.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

SARCLISA injektioneste, liuos
1400 mg (L:ei) 10 ml (140 mg/ml) (5247,58 €)

PF-selosteen tieto

10 ml ihon alle annettavaa injektionestettä (liuosta), joka sisältää 1 400 mg isatuksimabia 20 ml:n injektiopullossa, joka on tyypin I väritöntä kirkasta lasia ja suljettu ETFE-kopolymeerillä (eteenin ja tetrafluorieteenin kopolymeerillä) pinnoitetulla bromibutyylitulpalla. Injektiopulloissa on alumiininen suljin, jossa on vihreä repäisykorkki. Täyttötilavuus on määritetty niin, että injektiopullosta pystyy ottamaan 10 ml liuosta (eli 10,77 ml:ksi).

Pakkaus sisältää yhden injektiopullon.

Kehoon kiinnitettävä CirCLIQ-injektori (OBDS) on eri pakkauksessa kuin Sarclisa 1 400 mg ihon alle annettava injektioneste, liuos.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas tai hieman opaalinhohtoinen, väritön tai kellertävä liuos (pH 6,2, osmolaalisuus 280–380 mOsm/kg).

Valmistelut ennen antoa ihon alle

Sarclisa-injektion antaa terveydenhuollon ammattilainen.

• Lääkitysvirheiden välttämiseksi Sarclisa-injektiopullon etiketistä on tarkastettava, että kyseessä on ihon alle antoon tarkoitettu oikea lääke (injektiopullo, jossa on vihreä korkki). Älä anna Sarclisa 1 400 mg ihon alle annettavaa injektionestettä (liuosta) laskimoon.

Sarclisa-injektioneste ihon alle on käyttövalmis.
Valmistele ja anna Sarclisa 1 400 mg ihon alle puhtaissa olosuhteissa.

• Anna Sarclisa-injektionesteen injektiopullon lämmetä ennen käyttöä huoneenlämpöön noin 20 minuutin aikana, jotta injektio aiheuttaisi mahdollisimman vähän kipua. Säilytä injektiopullo, jonka tulppaa ei ole lävistetty, alkuperäispakkauksessa ennen käyttöä. Herkkä valolle. Älä lämmitä. Älä ravista.

Sarclisa-injektiopullot on tarkistettava ennen käyttöä silmämääräisesti. Liuos saattaa sisältää pienen määrän läpikuultavia tai valkoisia hiukkasia. Ihon alle annettavaa Sarclisa-valmistetta ei pidä käyttää, jos liuos on sameaa tai siinä on värimuutoksia tai edellisestä kuvauksesta poikkeavia hiukkasia.

Sarclisa-injektio on tarkoitettu annettavaksi vain vatsan alueelle ihon alle käyttämällä
• kehoon kiinnitettävää CirCLIQ-injektoria (OBDS)
TAI
• 20 ml:n ruiskua ja infuusiovälineitä, kun valmiste annetaan manuaalisesti.

Kehoon kiinnitettävään CirCLIQ-injektoriin liittyvät valmistelut
• Ks. kehoon kiinnitettävän CirCLIQ-injektorin (OBDS) mukana toimitetuista laitteen käyttöohjeista täydelliset valmistelua ja antamista koskevat tiedot.

• Kun injektiopullon tulppa on lävistetty, injektio on annettava kehoon kiinnitetyllä CirCLIQ-injektorilla (OBDS) mahdollisimman pian. Kehoon kiinnitettävää CirCLIQ-injektoria on käytettävä 18–28 °C:n lämpötilassa ja ympäristön valossa. Jos injektiota ei anneta 4 tunnin kuluessa, injektiopullo ja kehoon kiinnitettävä injektori (OBDS) on hävitettävä.

Ruiskun ja infuusiovälineiden valmistelut, kun valmiste annetaan manuaalisesti

1. Ennen kuin aloitat, ota esille tarvikkeet:

• Ruiskun täytyy olla 20 ml:n polypropeeniruisku, jossa on Luer-yhteensopiva liitin.

• Siirtoneulan täytyy olla ruostumattomasta teräksestä valmistettu 18 G:n neula, jossa on 5 mikronin suodatin ja Luer-yhteensopiva liitin.

• Ihon alle antoon tarkoitettujen infuusiovälineiden täytyy sisältää ruostumattomasta teräksestä valmistettu 23 G:n neula ja polyeteenistä tai polyvinyylikloridista valmistettu enintään 30 cm:n pituinen letku sekä Luer-yhteensopiva liitin.

  
  Edellä mainittujen materiaalien yhteensopivuus ihon alle injektiona annettavan Sarclisa-valmisteen kanssa on osoitettu yhteensopivuustutkimuksissa ja kliinisissä tutkimuksissa.

1. Tarkista viimeinen käyttöpäivä

2. Poista injektiopullon vihreä korkki ja pyyhi injektiopullon kumitulppa desinfiointipyyhkeellä ja anna kuivua.

3. Kiinnitä siirtoneula ja täytä ruisku.

4. Vedä ihon alle annettavan Sarclisa-valmisteen injektiopullon koko sisältö siirtoneulalla 20 ml:n yhteensopivaan ruiskuun.

Huom.: Jos ihon alle annettavaa Sarclisa-valmistetta sisältävää ruiskua ei käytetä välittömästi

o vaihda siirtoneulan tilalle ruiskun korkki. Merkitse ruiskuun asianmukaisesti lääkkeen nimi ja antotapa hoitoyksikön vakiokäytäntöjen mukaisesti.

o säilytä enintään 4 tunnin ajan huoneenlämmössä (15–25 °C) ja ympäristön valossa, antoon kuluva aika mukaan lukien. Jos valmistetta ei ole käytetty 4 tunnin kuluessa, se on hävitettävä.

5. Kiinnitä ihon alle antoon tarkoitetut infuusiovälineet ruiskuun ja valitse annos.

• Esitäytä ruisku ja ihon alle antoon tarkoitetut infuusiovälineet ja valitse annokseksi 10 ml.

Huom.: Neulan tukkeutumisen välttämiseksi kiinnitä ihon alle antoon tarkoitetut infuusiovälineet ruiskuun juuri ennen injektion antoa.

Anto

• Sarclisa 1 400 mg on tarkoitettu annettavaksi vain vatsan alueelle ihon alle. Tietoja on saatavilla vain injektioista, jotka on annettu vatsan alueelle.

• Anna jokainen injektio ihon alle eri kohtaan kuin edellinen.

• Älä pistä muita lääkkeitä alueelle, johon on annettu isatuksimabi-injektio.

• Älä anna injektiota ihoalueelle, joka on vaurioitunut, aristaa, punoittaa tai kuumoittaa tai jossa on arpia tai runsaasti karvoitusta.

Anto kehoon kiinnitettävällä CirCLIQ-injektorilla (OBDS)

• Ks. kehoon kiinnitettävän CirCLIQ-injektorin (OBDS) mukana toimitetuista laitteen käyttöohjeista täydelliset valmistelua ja antamista koskevat tiedot.

Manuaalinen anto ruiskulla ja infuusiovälineillä

Valmistele injektiokohta ja aseta neula.

• Puhdista injektiokohta desinfiointipyyhkeellä ja anna kuivua.

• Anna injektio vähintään 5 cm:n etäisyydelle navasta. Poista neulansuojus.

• Purista vatsan alueen injektiokohdan iho poimulle. On tärkeää, että poimussa on riittävästi ihoa, jotta injektio annetaan ihon alle eikä lihakseen.

• Työnnä neula 45 asteen kulmassa ihoon nopealla liikkeellä.

  
  Huom.: Yritä pitää neula ja ruisku mahdollisimman liikkumatta injektion annon aikana. Voit tarvittaessa kiinnittää ihon alle antoon tarkoitetut infuusiovälineet paikoilleen käyttämällä sidosta.

Pistä 10 ml Sarclisa-valmistetta (1 400 mg) ihon alle vatsan alueelle noin 6 minuutin kuluessa.

Jos potilaalla ilmenee kipua, keskeytä pistäminen tai hidasta antonopeutta. Jos pistämisen keskeyttäminen tai antonopeuden hidastaminen ei lievitä kipua, annoksen jäljelle jäänyt osa voidaan antaa toiseen injektiokohtaan toiselle puolelle vatsaa.

Hävittäminen

Mahdollinen jäljelle jäänyt liuos on hävitettävä. Kaikki valmisteluihin ja antoon käytetty materiaali on hävitettävä tavanomaisten toimintaohjeiden mukaisesti.

SARCLISA injektioneste, liuos
1400 mg 10 ml

• Ei korvausta.

L01FC02

04.06.2026