PEGASYS injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku 135 mikrog/0,5 ml, 180 mikrog/0,5 ml

Pegasys 135 mikrog injektioneste, liuos, esitäytetyssä ruiskussa
Jokainen 0,5 ml:n esitäytetty ruisku sisältää 135 mikrogrammaa peginterferoni alfa-2a:ta*.

Pegasys 180 mikrog injektioneste, liuos, esitäytetyssä ruiskussa
Jokainen 0,5 ml:n esitäytetty ruisku sisältää 180 mikrogrammaa peginterferoni alfa-2a:ta*.

Vahvuus ilmaisee interferoni alfa-2a:n määrän peginterferoni alfa-2a:sta, pegyloitua osaa ei lasketa mukaan.

*Vaikuttava aine, peginterferoni alfa-2a, on interferoni alfa-2a proteiinin kovalentti konjugaatio. Se valmistetaan yhdistelmä-DNA-tekniikalla Escherichia coli -bakteerin ja bismonometoksipolyetyleeniglykolin avulla.

Tämän lääkevalmisteen tehoa ei tule verrata toiseen saman terapeuttisen ryhmän pegyloituun tai pegyloimattomaan proteiiniin. Lisätietoja, ks. kohta Farmakodynamiikka.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: Bentsyylialkoholi (10 mg/1 ml).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Injektioneste, liuos, (injektioneste) esitäytetyssä ruiskussa.

Krooninen hepatiitti B

Aikuiset potilaat

Pegasys on tarkoitettu kroonisen hepatiitti B:n (CHB) hoitoon B-hepatiitti viruksen e-antigeeni (HBeAg)-positiivisilla tai HBeAg-negatiivisilla aikuispotilailla, joilla on kompensaatiossa oleva maksasairaus ja todisteita virusten aktiivisesta replikaatiosta, kohonneita alaniinitransaminaasiarvoja (ALAT) ja histologisesti todettu maksatulehdus ja/tai fibroosi (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Yli 3-vuotiaat pediatriset potilaat

Pegasys on tarkoitettu HBeAg-positiivisen kroonisen hepatiitti B:n (CHB) hoitoon yli 3-vuotiaille lapsille ja nuorille, joilla ei ole kirroosia, mutta on todisteita virusten aktiivisesta replikaatiosta, ja joiden seerumin alaniinitransaminaasiarvot (ALAT) ovat jatkuvasti koholla. Päätettäessä hoidon aloittamisesta pediatrisille potilaille, ks. kohdat Annostus ja antotapa, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka.

Krooninen hepatiitti C

Aikuiset potilaat

Pegasys on yhdessä muiden lääkevalmisteiden kanssa tarkoitettu kroonisen hepatiitti C:n (CHC) hoitoon potilaille, joilla on kompensaatiossa oleva maksasairaus (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Tiedot hepatiitti C ‑viruksen (HCV) genotyyppispesifisestä aktiivisuudesta, ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakodynamiikka.

Yli 5-vuotiaat pediatriset potilaat:

Pegasys on tarkoitettu yhdessä ribaviriinin kanssa aiemmin hoitamattoman kroonisen hepatiitti C:n hoitoon yli 5-vuotiaille lapsille ja nuorille, joilla on positiivinen HCV-RNA.

Kun päätetään aloittaa hoito lapselle, on tärkeää ottaa huomioon, että yhdistelmähoito aiheuttaa kasvun hidastumista. Kasvun hidastumisen palautuvuus on epävarmaa. Päätös hoidosta tulisi tehdä tapauskohtaisesti (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Hoidon aloittavan lääkärin tulee olla perehtynyt B- tai C-hepatiitin hoitoon.

Hoidon aloittavan lääkärin tulee olla perehtynyt B- tai C-hepatiitin hoitoon.

Tutustu myös Pegasysin kanssa yhdistelmänä käytettävien lääkevalmisteiden valmisteyhteenvetoihin.

Monoterapiaa hepatiitin C:n hoitoon tulisi harkita vain tapauksissa, joissa muut lääkevalmisteet ovat potilaalle vasta-aiheisia.

Annostus

Krooninen hepatiitti B - aikuiset potilaat

Pegasysin suositeltu annos sekä HBeAg-positiivisille että HBeAg-negatiivisille kroonista B-hepatiittia sairastaville potilaille on 180 mikrog kerran viikossa 48 viikon ajan. Lisätiedot hoidonaikaisen vasteen ennustearvoista, katso kohta Farmakodynamiikka.

Krooninen hepatiitti C

Aiemmin hoitamattomat aikuiset potilaat

Pegasysin suositeltu annos on 180 mikrog kerran viikossa joko yhdessä oraalisen ribaviriinin kanssa tai monoterapiana.

Ribaviriinin annos käytettäessä sitä yhdessä Pegasysin kanssa on esitetty taulukossa 1.
Ribaviriiniannos tulisi ottaa ruokailun yhteydessä.

Hoidon kesto – kaksoishoito Pegasysillä ja ribaviriinilla

Yhdistelmähoidon kesto kroonista hepatiitti C:tä sairastavilla potilailla määräytyy viruksen genotyypin mukaan. Potilaita, jotka ovat infektoituneet HCV:n genotyyppi 1:llä ja joiden HCV-RNA-taso on mitattavissa 4 viikon hoidon jälkeen, tulisi hoitaa 48 viikkoa hoitoa edeltävästä viruskuormasta riippumatta.

24 viikkoa kestävää hoitoa voidaan harkita potilaille, joilla on

• genotyyppi 1:n infektio ja joiden lähtötason viruskuorma on alhainen (≤ 800 000 IU/ml) tai
• genotyyppi 4:n infektio,

ja jotka tulevat HCV-RNA-negatiivisiksi viikolla neljä ja pysyvät HCV-RNA-negatiivisina viikkoon 24 asti. 24 viikon hoitoon saattaa kuitenkin liittyä suurempi taudin uusiutumisen riski verrattuna 48 viikon hoitoon (ks. kohta Farmakodynamiikka). Päätettäessä näiden potilaiden hoidon kestosta tulisi huomioida yhdistelmähoidon siedettävyys ja ennusteeseen liittyvät muut tekijät, kuten fibroosin aste. Hoidon keston lyhentämistä tulisi harkita vielä huolellisemmin genotyyppi 1:llä infektoituneilla potilailla, joiden lähtötason viruskuorma on korkea (> 800 000 IU/ml) ja jotka tulevat HCV-RNA-negatiivisiksi viikolla neljä ja pysyvät HCV-RNA-negatiivisina viikkoon 24 asti, koska rajalliset tutkimustiedot viittaavat siihen, että hoidon lyhentäminen saattaisi merkittävästi heikentää pysyvän virologisen vasteen saavuttamista.

Potilaita, jotka ovat infektoituneet HCV:n genotyyppi 2:lla tai 3:lla ja joiden HCV-RNA-taso on mitattavissa 4 viikon hoidon jälkeen, tulisi hoitaa 24 viikkoa hoitoa edeltävästä viruskuormasta riippumatta. Vain 16 viikkoa kestävää hoitoa voidaan harkita tietyille genotyypin 2 tai 3 potilaille, joiden lähtötason viruskuorma on alhainen (≤ 800 000 IU/ml) ja jotka tulevat HCV-negatiivisiksi hoitoviikkoon 4 mennessä ja pysyvät HCV-negatiivisina viikkoon 16 asti. 16 viikon hoitoon saattaa liittyä suurempi taudin uusiutumisen riski verrattuna 24 viikon hoitoon (ks. kohta Farmakodynamiikka). Näillä potilailla tulisi huomioida yhdistelmähoidon siedettävyys ja kliiniset tai ennusteeseen liittyvät muut tekijät, kuten fibroosin aste, harkittaessa poikkeamista hoidon 24 viikon standardikestosta. Hoidon keston lyhentämistä tulisi harkita huolellisemmin genotyyppi 2:lla tai 3:lla infektoituneilla potilailla, joiden lähtötason viruskuorma on korkea (> 800 000 IU/ml) ja jotka tulevat HCV-negatiivisiksi viikkoon 4 mennessä, koska hoidon lyhentäminen saattaa merkittävästi heikentää pysyvän virologisen vasteen saavuttamista (ks. taulukko 1).

Koska tutkimustietoa genotyyppi 5:llä tai 6:lla infektoituneista potilaista on vain rajallisesti saatavilla, näille potilaille suositellaan 48 viikkoa kestävää yhdistelmähoitoa, jossa on mukana ribaviriini (1000/1200 mg).

Taulukko 1: Suositeltu annostus yhdistelmähoidossa aikuisilla kroonista hepatiitti C:tä sairastavilla potilailla

*Nopea virologinen vaste (RVR) = HCV-RNA-tasot alle mittausrajan viikoilla 4 ja 24
**Nopea virologinen vaste (RVR) = HCV-RNA-negatiivinen viikkoon 4 mennessä
Alhainen viruskuorma = ≤ 800 000 IU/ml, korkea viruskuorma = > 800 000 IU/ml
^(a) Tämän hetken tiedon mukaan ei ole varmuutta, johtaako korkeampi ribaviriiniannos (esim. painon mukaan 1000/1200 mg vuorokaudessa) parempaan virologiseen vasteeseen kuin 800 mg:n vuorokausiannos, kun hoidon kesto on lyhennetty 16 viikkoon.

Lyhyemmän aloitushoidon (16 viikkoa 24 viikon sijaan) kliinistä vaikutusta ei tunneta, kun hoidolle vasteettomien ja relapsipotilaiden uusintahoidon tarve otetaan huomioon.

Pegasys-hoidon suositeltu kesto monoterapiassa on 48 viikkoa.

Aiemmin hoidetut aikuiset potilaat

Pegasysin suositeltu annos ribaviriiniin yhdistettynä on 180 mikrog kerran viikossa ihonalaisesti annettuna. Genotyypistä riippumatta alle 75 kg painaville potilaille annetaan 1000 mg ribaviriinia ja 75 kg tai sitä enemmän painaville ribaviriiniannos on 1200 mg.

Potilaiden, joilla on mitattavissa oleva virustaso viikolla 12, tulisi lopettaa hoito. Hoidon suositeltu kokonaiskesto on 48 viikkoa. Harkittaessa hoitoa aiempaan hoitoon peginterferoni- ja ribaviriinihoitoon vastaamattomille genotyyppi 1:llä infektoituneille potilaille hoidon suositeltu kokonaiskesto on 72 viikkoa (ks. kohta Farmakodynamiikka).

HIV/HCV-koinfektoituneet aikuiset potilaat

Pegasysin suositeltu annos, annettuna joko yksinään tai yhdistettynä ribaviriiniin, on 180 mikrog kerran viikossa ihonalaisesti 48 viikon ajan. HCV:n genotyyppi 1:llä infektoituneille < 75 kg painaville potilaille tulisi antaa 1000 mg ribaviriinia vuorokaudessa ja ≥ 75 kg painaville potilaille 1200 mg ribaviriinia vuorokaudessa. Muilla genotyypeillä infektoituneiden potilaiden ribaviriiniannos on 800 mg vuorokaudessa. Lyhyempää hoitojaksoa kuin 48 viikkoa ei ole tutkittu riittävästi.

Hoidon kesto käytettäessä Pegasysiä yhdistelmänä muiden lääkevalmisteiden kanssa

Tutustu myös Pegasysin kanssa yhdistelmänä käytettävien lääkevalmisteiden valmisteyhteenvetoihin.

Vasteen tai sen puuttumisen ennustettavuuskäytettäessä Pegasysiä ja ribaviriinia kaksoishoitona – aiemmin hoitamattomat potilaat

Aikaisen virologisen vasteen viikkoon 12 mennessä (viruskuorman aleneminen 2 log:lla lähtötasosta tai HCV-RNA:n alle mittausrajan oleva pitoisuus) on osoitettu ennustavan pysyvää vastetta (ks. taulukot 2 ja 13).

Taulukko 2: Viikon 12 virologisen vasteen ennustearvo kroonista hepatiitti C:tä sairastaville aikuisille potilaille suositelluilla Pegasys-yhdistelmähoidon annostuksilla

Pegasys-monoterapialla hoidetuilla potilailla negatiivinen ennustearvo pysyvälle vasteelle oli 98 %.

Vastaava negatiivinen ennustearvo on havaittu HIV/HCV-koinfektoituneilla potilailla, joita hoidettiin Pegasys-monoterapialla (100 % (130/130)) tai yhdistelmähoidolla ribaviriinin kanssa (98 % (83/85)). Positiivinen ennustearvo oli 45 % (50/110) yhdistelmähoitoa saavilla, genotyyppi 1:llä HIV/HCV-koinfektoituneilla potilailla ja 70 % (59/84) genotyyppi 2/3:lla HIV/HCV-koinfektoituneilla potilailla.

Vasteen tai sen puuttumisen ennustettavuus käytettäessä Pegasysiä ja ribaviriinia kaksoishoitona –aiemmin hoidetut potilaat

48 tai 72 viikkoa kestävää uusintahoitoa saavilla, aiempaan hoitoon vastaamattomilla potilailla viikolla 12 todetun virussuppression (mittausrajana HCV-RNA-pitoisuus < 50 IU/ml) on osoitettu ennustavan pysyvää virologista vastetta. Jos viikolla 12 ei saavutettu virologista hoitovastetta, pysyvän virologisen vasteen puuttumisen todennäköisyys 48 viikon hoidolla oli 96 % (363/380) ja 72 viikon hoidolla 96 % (324/339). Jos viikolla 12 saavutettiin virologinen hoitovaste, pysyvän virologisen vasteen todennäköisyys 48 viikon hoidolla oli 35 % (20/57) ja 72 viikon hoidolla 57 % (57/100).

Annoksen muuttaminen haittavaikutusten vuoksi aikuisilla potilailla

Yleistä

Kun annoksen muuttaminen on keskivaikeiden tai vaikeiden haittavaikutusten (kliiniset haitat ja/tai laboratorioarvot) vuoksi tarpeen, aikuispotilaiden annoksen pienentäminen 135 mikrog:aan on yleensä aluksi riittävä. Joissakin tapauksissa on tarpeen pienentää annosta 90 tai 45 mikrog:aan. Haittavaikutusten vähennyttyä voidaan harkita annoksen nostamista jopa alkuperäiseen annokseen saakka (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).

Hematologiset haittavaikutukset (ks. myös taulukko 3)

Aikuisille annoksen pienentäminen on suositeltavaa, jos absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) laskee 500 – < 750 soluun/mm³ (0,5 – < 0,75 x 10⁹/l). Mikäli ANC laskee < 500 soluun/mm³ (< 0,5 x 10⁹/l), hoito on keskeytettävä, kunnes ANC jälleen nousee > 1000 soluun/mm³ (> 1 x 10⁹/l). Pegasys-hoito pitäisi tällöin aloittaa uudestaan 90 mikrog:n annoksella ja seurata neutrofiilien määrää.

Annoksen pienentäminen 90 mikrog:aan on suositeltavaa, jos verihiutaleiden määrä laskee 25 000 – < 50 000 soluun/mm³ (25 – < 50 x 10⁹/l). Jos verihiutaleiden määrä laskee < 25 000 soluun/mm³ (< 25 x 10⁹/l), suositellaan hoidon lopettamista.

Hoidon seurauksena esiintyvän anemian erityishoitosuositukset aikuisille ovat seuraavat: ribaviriinin annos tulee laskea 600 mg:aan/vrk (200 mg aamulla ja 400 mg illalla) jommassakummassa seuraavista tapauksista: (1) potilaan, jolla ei ole merkittävää kardiovaskulaarista sairautta, hemoglobiini laskee < 10 g:aan/dl (< 100 g:aan/l) ja ≥ 8,5 g:aan/dl (≥ 85 g:aan/l) tai (2) potilaan, jolla on stabiili kardiovaskulaarinen sairaus, hemoglobiini laskee ≥ 2 g:lla/dl (≥ 20 g:lla/l) minkä tahansa neljän hoitoviikon aikana. Paluuta alkuperäiseen annostukseen ei suositella. Ribaviriinin anto tulee lopettaa seuraavissa tapauksissa: (1) potilaan, jolla ei ole merkittävää kardiovaskulaarista sairautta, hemoglobiini vahvistetusti laskee < 8,5 g:aan/dl (< 85 g:aan/l) tai (2) potilaan, jolla on stabiili kardiovaskulaarinen sairaus, hemoglobiini pysyy < 12 g:ssa/dl (< 120 g:ssa/l) huolimatta annoksen pienentämisestä neljän viikon ajan. Jos arvo palautuu normaaliksi, ribaviriini voidaan aloittaa uudelleen annoksella 600 mg/vrk ja lisätä annosta 800 mg:aan/vrk hoitavan lääkärin harkinnan mukaan. Paluuta alkuperäiseen annostukseen ei suositella.

Taulukko 3: Aikuisten potilaiden annoksen muuttaminen haittavaikutusten vuoksi (lisätiedot, ks. edeltävä teksti)

Tapauksissa, joissa potilas ei siedä ribaviriinia, tulee Pegasys-monoterapiaa jatkaa.

Maksan toiminta

Normaalista poikkeavat ja vaihtelevat arvot maksan toimintakokeissa ovat yleisiä kroonista hepatiitti C:tä sairastavilla potilailla. ALAT-arvojen nousua yli lähtötason on esiintynyt Pegasysillä hoidetuilla potilailla, myös niillä, joille on aikaansaatu virologinen vaste.

Kliinisissä tutkimuksissa kroonista C-hepatiittia sairastavilla aikuisilla potilailla havaittiin yksittäisiä tapauksia (8 potilasta 451:stä), joissa kohonnut ALAT-arvo (≥ 10 x viitealueen yläraja tai ≥ 2 x lähtötilanteen arvo potilailla, joilla ALAT-arvo lähtötilanteessa ≥ 10 x viitealueen yläraja) palautui normaaliksi ilman annoksen säätämistä yhdistelmähoidossa. Jos ALAT-arvo jatkuvasti tai pysyvästi nousee, tulisi annosta aluksi pienentää 135 mikrog:aan. Jos annoksen pienentämisestä huolimatta ALAT-arvot edelleen nousevat tai jos nousuun liittyy bilirubiiniarvojen kohoamista tai merkkejä maksan toiminnanvajauksesta, on hoito lopetettava (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kroonista B-hepatiittia sairastavilla potilailla ALAT-arvojen ohimenevä nousu (huippu yli 10 x viitealueen yläraja) ei ole epätavallista, ja tilanne voi liittyä immuunipuolustukseen. Hoitoa ei tulisi normaalisti aloittaa ALAT-arvojen ollessa > 10 x viitealueen ylärajan. Hoidon jatkamista voidaan harkita, jos maksan toimintaa seurataan tiheämmin tilanteissa, joissa havaitaan ALAT-arvojen ohimenevää nousua. Jos Pegasys-annosta pienennetään tai hoito keskeytetään, hoito voidaan palauttaa entiselleen, sen jälkeen kun kohonneet ALAT-arvot ovat parantuneet (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Erityisryhmät

Iäkkäät

Suositellun annoksen (180 mikrog kerran viikossa) säätäminen ei ole tarpeen hoidettaessa iäkkäitä Pegasysillä (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Annoksen säätäminen ei ole tarpeen aikuispotilaille, joilla on lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta. Pienennettyä 135 mikrog:n annosta kerran viikossa suositellaan aikuispotilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta tai loppuvaiheen munuaissairaus (ks. kohta Farmakokinetiikka). Riippumatta aloitusannoksesta ja munuaisten toiminnanvajauksen asteesta tällaisia potilaita on seurattava huolellisesti ja Pegasysin annosta tarvittaessa pienennettävä, jos haittavaikutuksia ilmenee.

Maksan vajaatoiminta

Potilailla, joilla on kompensaatiossa oleva maksakirroosi (esim. Child-Pugh A), Pegasysin on osoitettu olevan tehokas ja turvallinen. Pegasysin käyttöä ei ole tutkittu potilailla, joilla on dekompensoitu maksakirroosi (esim. Child-Pugh B tai C tai vuotava ruokatorven laskimolaajentuma) (ks. kohta Vasta-aiheet).

Child-Pugh-luokitus jakaa potilaat ryhmiin A, B ja C tai ”lievä”, ”kohtalainen” ja ”vakava” vastaten pisteitä 5–6, 7–9 ja 10–15.

Muunneltu arviointi

*Luokittelu Treyn, Burnsin ja Saundersin mukaan (1966)

Pediatriset potilaat

Pegasys on vasta-aiheista vastasyntyneille ja alle 3-vuotialle pienille lapsille, sillä valmiste sisältää apuaineena bentsyylialkoholia (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Potilaiden, jotka aloittavat hoidon ennen 18-vuotispäiväänsä, tulee jatkaa pediatrisella annostuksella hoidon päättymiseen asti.

Pediatristen potilaiden Pegasys-annostus perustuu kehon pinta-alaan (BSA, body surface area). Kehon pinta-ala suositellaan laskemaan Mostellerin yhtälöllä:

Kroonista hepatiitti B:tä sairastavien potilaiden hoidon suositeltu kesto on 48 viikkoa.

Potilaalla on pitänyt olla ennen kroonisen hepatiitti B:n hoidon aloittamista dokumentoitu pitkään koholla ollut seerumin ALAT-pitoisuus. Vasteluku oli pienempi potilailla, joiden ALAT-pitoisuus ei ollut lähtötilanteessa koholla tai oli koholla vain vähän (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Ribaviriinin kanssa yhdistelmänä annetun Pegasys-hoidon kesto kroonista hepatiitti C:tä sairastavilla pediatrisilla potilailla riippuu viruksen genotyypistä. Jos potilaan viruksen genotyyppi on 2 tai 3, hoidon keston pitää olla 24 viikkoa, kun taas muiden genotyyppien yhteydessä hoidon keston pitää olla 48 viikkoa. Jos potilaalla on havaittavia HCV-RNA-pitoisuuksia vielä alkuvaiheen 24 hoitoviikon jälkeen, hoito pitää lopettaa, koska on epätodennäköistä, että hoitoa jatkamalla saavutettaisiin pitkäkestoinen virologinen vaste.

Pegasysin suositellut annokset kroonista hepatiitti B:tä sairastaville 3–17-vuotiaille lapsille ja nuorille, joiden kehon pinta-ala on suurempi kuin 0,54 m², sekä kroonista hepatiitti C:tä sairastaville 5–17-vuotiaille lapsille ja nuorille, joiden kehon pinta-ala on suurempi kuin 0,71 m², esitetään taulukossa 4.

Taulukko 4: Pegasys-annossuositukset kroonista hepatiitti B:tä ja kroonista hepatiitti C:tä sairastaville pediatrisille potilaille

Pediatristen potilaiden annosta voidaan muuttaa asteittain (kolme tasoa) haittavaikutusten perusteella ennen kuin harkitaan hoidon keskeyttämistä tai lopettamista (ks. taulukko 5).

Taulukko 5: Suositukset Pegasys-annoksen muuttamiselle kroonista hepatiitti B:tä tai kroonista hepatiitti C:tä sairastavilla pediatrisilla potilailla

Suositukset haittavaikutusten vuoksi tehtäviin Pegasys-annoksen muutoksiin kroonista hepatiitti B:tä ja kroonista hepatiitti C:tä sairastaville pediatrisille potilaille esitetään taulukossa 6.

Taulukko 6: Suositukset kroonista hepatiitti B:tä tai kroonista hepatiitti C:tä sairastavien pediatristen potilaiden Pegasys-annoksen muuttamiseen haittavaikutusten perusteella

Pediatristen potilaiden annosmuutokset, kaksoishoito Pegasys-valmisteella ja ribaviriinilla

Kroonista hepatiitti C:tä sairastaville 5–17-vuotiaille lapsille ja nuorille ribaviriinin suositusannos lasketaan potilaan painon mukaan. Tavoiteannos on 15 mg/kg/vuorokausi jaettuna kahteen vuorokausiannokseen. Taulukossa 7 esitetään ribaviriinitablettien (200 mg) annossuositukset yli 23 kg painaville lapsille ja nuorille. Ribaviriinitabletteja ei saa jakaa eikä yrittää jakaa.

Taulukko 7: Ribaviriinin annossuositukset kroonista hepatiitti C:tä sairastaville 5–17-vuotiaille pediatrisille potilaille

On tärkeää ottaa huomioon, ettei ribaviirinia koskaan saa antaa monoterapiana. Ellei toisin mainittu, kaikkien muiden haittavaikutusten osalta on noudatettava aikuispotilaille annettuja suosituksia.

Lapsipotilailla ilmeneviä ribaviriiniin liittyviä haittavaikutuksia, kuten hoidosta johtuva anemia, saadaan hallintaan pienentämällä kokonaisannosta. Annosta muutetaan taulukossa 8 esitetyllä tavalla.

Taulukko 8: Suositukset ribaviriiniannoksen muuttamiselle kroonista hepatiitti C:tä sairastavilla pediatrisilla potilailla

On olemassa rajallista kokemusta Pegasysin käytöstä 3–5-vuotiailla kroonista hepatiitti C:tä sairastavilla pediatrisilla potilailla ja pediatrisilla potilailla, jotka eivät ole saaneet riittävää vastetta aiempaan hoitoon. Tietoa ei ole käytettävissä pediatrisista HCV-potilaista, joilla on samanaikainen HIV-infektio tai munuaisten vajaatoiminta.

Antotapa

Pegasysiä annetaan ihonalaisesti vatsan tai reiden alueelle. Tutkimuksissa on havaittu, että Pegasysin altistus pienenee, jos Pegasysiä annetaan käsivarteen (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pegasys on suunniteltu siten, että potilas tai hänen huoltajansa voi pistää annoksen itse. Jokainen ruisku on kertakäyttöinen ja tarkoitettu vain yhdelle henkilölle.

Huolellista opastusta suositellaan, jos muu kuin terveydenhuollon ammattilainen annostelee lääkettä. Pakkausselosteessa on tarkat ohjeet kuinka potilas itse voi pistää annoksen.

• Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle, alfainterferoneille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
• Autoimmuunihepatiitti.
• Vakava maksan vajaatoiminta tai maksan dekompensoitu kirroosi.
• Vakava aikaisempi tai olemassa oleva sydänsairaus mukaan lukien epästabiili tai ei-hallinnassa oleva sydänsairaus edeltävän kuuden kuukauden aikana (ks. Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
• HIV/HCV-koinfektoituneet potilaat, joilla on kirroosi ja Child–Pugh-luokituksessa ≥ 6 pistettä, paitsi jos pistemäärä johtuu lääkkeiden, kuten atatsanaviirin ja indinaviirin, aiheuttamasta epäsuorasta hyperbilirubinemiasta.
• Yhdistettynä telbivudiiniin (ks. kohta Yhteisvaikutukset).
• Vastasyntyneet tai alle 3-vuotiaat lapset, sillä valmiste sisältää apuaineena bentsyylialkoholia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
• Lapsipotilaat, joilla on tai aiemmin on ollut vaikeita psyykkisiä häiriöitä, erityisesti vaikeaa masentuneisuutta, itsemurha-ajatuksia ja itsemurhayrityksiä.

Kasvu ja kehitys (lapset ja nuoret):

Jopa 48 viikkoa kestäneen Pegasys- ja ribaviriiniyhdistelmähoidon tai pelkän Pegasys-hoidon aikana painon lasku ja pituuskasvun hidastuminen olivat yleisiä 3–17-vuotiailla potilailla (ks. kohdat Haittavaikutukset ja Farmakodynamiikka).

Hoidon oletettua hyötyä pitää punnita huolellisesti tapauskohtaisesti suhteessa lapsilla ja nuorilla kliinisissä tutkimuksissa havaittuihin haittoihin (ks. kohdat Haittavaikutukset ja Farmakodynamiikka). On tärkeää ottaa huomioon, että hoito Pegasys-valmisteen ja ribaviriinin yhdistelmällä tai pelkällä Pegasys-valmisteella aiheuttaa kasvun hidastumista hoidon aikana. Kasvun hidastumisen palautuvuus on epävarmaa.

Kasvun estymisen riskiä pitää punnita suhteessa lapsen sairauden luonteeseen, kuten sairauden etenemisen merkkeihin (varsinkin fibroosi), samanaikaiseen sairastuvuuteen, joka voi vaikuttaa negatiivisesti sairauden etenemiseen (kuten samanaikainen HIV-infektio) sekä myös vastetta ennustaviin tekijöihin (hepatiitti B ‑infektion osalta lähinnä hepatiitti B ‑viruksen genotyyppi ja ALAT-pitoisuus, hepatiitti C ‑infektion osalta lähinnä hepatiitti C ‑viruksen genotyyppi ja HCV-RNA-pitoisuus) (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Jos mahdollista, lasta tulee hoitaa vasta puberteetin kasvupyrähdyksen jälkeen, jotta kasvun hidastumisen riski pienenee. Pitkäaikaisvaikutuksista seksuaaliseen kypsymiseen ei ole tietoa.

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Laboratoriokokeet ennen hoitoa ja sen aikana

On suositeltavaa tehdä perushematologiset ja biokemialliset laboratoriokokeet kaikille potilaille ennen Pegasys-hoidon aloittamista.

Seuraavia arvoja voidaan pitää lähtötason raja-arvoina, jotta hoito voidaan aloittaa:

• verihiutaleiden määrä ≥ 90 000 solua/mm³ (≥ 90 x 10⁹/l)
• ANC ≥ 1500 solua/mm³(≥ 1,5 x 10⁹/l)
• asianmukaisesti kontrolloitu kilpirauhasen toiminta (TSH ja T4).

Hematologiset testit olisi uusittava kahden ja neljän viikon hoidon jälkeen sekä biokemialliset testit viikon neljä kohdalla. Laboratoriokokeet olisi uusittava säännöllisin väliajoin koko hoidon ajan (mukaan lukien verensokerin seuranta).

Kliinisissä tutkimuksissa Pegasys-hoidon yhteydessä ilmeni valkosolujen kokonaismäärän (WBC) ja absoluuttisen neutrofiilimäärän (ANC) laskua, joka yleensä alkoi kahden ensimmäisen hoitoviikon kuluessa (ks. kohta Haittavaikutukset). Jatkuva veriarvojen lasku kahdeksan viikon hoidon jälkeen oli harvinaista. ANC:n lasku korjaantui annoksen pienentämisen tai hoidon lopettamisen myötä (ks. kohta Annostus ja antotapa). Useimmat potilaat saavuttivat ANC:n normaaliarvot 8. hoitoviikkoon mennessä ja arvot palautuivat lähtötasolle kaikilla potilailla noin 16 viikon jälkeen.

Pegasys-hoitoon on liittynyt verihiutaleiden määrän laskua, joka korjaantui hoitoa edeltävälle tasolle hoidon jälkeisen seurantajakson aikana (ks. kohta Haittavaikutukset). Joissakin tapauksissa annoksen säätäminen voi olla tarpeen(ks. kohta Annostus ja antotapa).

Kliinisissä tutkimuksissa anemiaa (hemoglobiini < 10 g/dl eli < 100 g/l) on havaittu kroonista C-hepatiittia sairastavilla potilailla aina 15 %:iin asti Pegasysin ja ribaviriinin yhdistelmähoidon aikana. Anemiatapausten lukumäärä riippuu hoidon kestosta ja ribaviriinin annoksesta (ks. kohta Haittavaikutukset). Naispotilailla on suurempi riski saada anemia.

Pegasysiä tulisi antaa varoen yhdessä muiden mahdollisesti myelosuppressiivisten lääkeaineiden kanssa.

Pansytopeniaa ja luuydinlamaa on raportoitu kirjallisuudessa kun peginterferonia ja ribaviriinia on annettu yhdessä atsatiopriinin kanssa. Raportoidut tapaukset ilmenivät 3–7 viikkoa yhdistelmän ottamisen jälkeen. Tämä luuydintoksisuus oli palautuvaa ja hävisi 4–6 viikon kuluttua lääkehoidon keskeyttämisen jälkeen (HCV:n antiviraalinen hoito yhdessä atsatiopriinin kanssa) eikä uusiutunut kummallakaan lääkkeellä kun niitä annettiin myöhemmin monoterapiana (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Pegasysin ja ribaviriinin yhdistelmähoitoa kroonista hepatiitti C:tä sairastavilla potilailla, joilla aiempi hoito ei ole tehonnut, ei ole tutkittu riittävästi niillä potilailla, jotka keskeyttivät aiemman hoidon hematologisten haittavaikutusten vuoksi. Harkitessaan hoitoa näille potilaille lääkärin tulisi tarkoin punnita uusintahoidon riskit ja hyödyt.

Umpieritys

Häiriöitä kilpirauhasen toiminnassa tai jo olemassa olevien kilpirauhashäiriöiden pahenemista on raportoitu alfainterferonien, kuten myös Pegasysin, käytön yhteydessä. Ennen Pegasys-hoidon aloittamista tulisi määrittää tyreotropiinitaso (TSH) ja T4. Jos TSH-taso lääkehoidolla pysyy normaaliarvojen rajoissa, Pegasys-hoito voidaan aloittaa tai hoitoa voidaan jatkaa. TSH tulisi määrittää hoidon aikana, mikäli potilaalla ilmenee kliinisiä oireita, jotka mahdollisesti johtuvat kilpirauhasen toimintahäiriöistä (ks. kohta Haittavaikutukset). Pegasysin käytön yhteydessä on ilmennyt hypoglykemiaa, hyperglykemiaa ja diabetes mellitusta (ks. kohta Haittavaikutukset). Jos näitä oireita ei saada lääkityksellä tehokkaasti hallintaan, Pegasys-monoterapiaa tai Pegasysin ja ribaviriinin yhdistelmähoitoa ei pidä aloittaa. Jos potilas saa näitä oireita hoidon aikana, eikä niitä saada lääkityksellä hallintaan, Pegasys tai Pegasysin ja ribaviriinin yhdistelmähoito on keskeytettävä.

Kardiovaskulaariset oireet

Interferoni alfa -hoitojen (mukaan lukien Pegasys) yhteydessä on esiintynyt hypertensiota, supraventrikulaarisia arytmioita, sydämen vajaatoimintaa, rintakipua ja sydäninfarkteja. Potilailta, joiden sydämen toiminta ei ole normaali, tulisi ottaa sydämen sähkökäyrä (EKG) ennen Pegasys‑hoidon aloittamista. Jos potilaan kardiovaskulaarinen tila huononee, hoito tulisi keskeyttää toistaiseksi tai lopettaa kokonaan. Potilailla, joilla on kardiovaskulaarinen sairaus, voi olla tarpeen alentaa ribaviriinin annosta tai lopettaa ribaviriinihoito kokonaan anemian vuoksi (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Maksan toiminta

Pegasys-hoito tulee lopettaa, mikäli potilaalla hoidon aikana ilmenee maksan vajaatoimintaan viittaavia oireita. ALAT-arvojen nousua yli lähtötason on esiintynyt Pegasysillä hoidetuilla potilailla ja myös niillä potilailla, joille on aikaansaatu virologinen vaste. Jos ALAT-arvot annoksen pienentämisestä huolimatta jatkuvasti nousevat ja nousu on kliinisesti merkittävä tai jos nousuun liittyy myös suoran bilirubiiniarvon kohoamista, on hoito lopetettava (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Haittavaikutukset).

Toisin kuin kroonisessa C-hepatiitissa, kroonisessa B-hepatiitissa hoidon aikaiset taudin pahenemiset eivät ole epätavallisia ja niille on ominaista ohimenevä ja mahdollisesti merkittävä seerumin ALAT-arvojen nousu. Kliinisissä tutkimuksissa, joissa Pegasysiä käytettiin hepatiitti B:n hoidossa, huomattavan transaminaasiarvojen nousun seurauksena on ilmennyt lieviä muutoksia muissa maksan toimintaa mittaavissa laboratorioarvoissa ilman todisteita maksan dekompensaatiosta. Noin puolessa tapauksista, joissa ALAT-arvojen huippu ylitti > 10 x viitealueen ylärajan, Pegasys-annosta pienennettiin tai käyttö keskeytettiin, kunnes transaminaasiarvojen huiput laskivat, muissa tapauksissa hoitoa jatkettiin muuttumattomana. Maksan toiminnan tiheämpää seurantaa suositeltiin kaikissa tapauksissa.

Yliherkkyys

Vakavia, äkillisiä yliherkkyysreaktioita (esim. urtikaria, angioedeema, bronkokonstriktio, anafylaksia) on havaittu harvoin alfainterferonihoidon aikana. Jos tällainen reaktio ilmaantuu, hoito täytyy keskeyttää ja asianmukainen lääkitys aloittaa heti. Hoitoa ei tarvitse keskeyttää ohimenevän ihottuman vuoksi.

Autoimmuunisairaudet

Autovasta-aineiden ja autoimmuunihäiriöiden kehittymistä on raportoitu alfainterferonihoidon aikana. Autoimmuunihäiriöiden kehittymiselle altistuneilla potilailla riski voi olla tavallista suurempi. Potilaat, joilla ilmenee autoimmuunihäiriöihin viittaavia oireita, tulisi tutkia huolellisesti, ja interferonihoidon jatkamisen hyödyt suhteessa haittoihin tulisi arvioida uudelleen (ks. myös Umpieritys kohdissa Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).

Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) -oireyhtymää on raportoitu kroonista C-hepatiittia sairastavilla potilailla, joita hoidettiin interferonilla. Tämä oireyhtymä on granulomatoottinen tulehduksellinen sairaus, joka vaikuttaa silmiin, kuulojärjestelmään, aivo- ja selkäydinkalvoihin ja ihoon. Jos VKH- oireyhtymää epäillään, viruslääkitys on lopetettava ja on harkittava kortikosteroidilääkitystä (ks. kohta Haittavaikutukset).

Kuume/infektiot

Kuume voi liittyä interferonihoitojen aikana usein raportoituihin flunssan kaltaisiin oireisiin, mutta jatkuvan kuumeen muut mahdolliset syyt, kuten erityisesti vakavat infektiot (bakteeri, virus tai sieni), on poissuljettava etenkin neutropeniapotilailla. Vakavia infektioita (bakteeri, virus tai sieni) ja sepsistä on raportoitu alfainterferonihoitojen, myös Pegasys-hoidon, aikana. Riittävä infektion vastainen hoito on aloitettava välittömästi ja interferonihoidon keskeyttämistä on harkittava.

Silmämuutokset

Pegasys-hoidon yhteydessä on raportoitu harvoin verkkokalvosairauksia, mukaan lukien verkkokalvon verenvuodot, pehmeät eksudaatit (”cotton-wool spots”), papilledeema, näköhermontulehdus sekä verkkokalvon laskimo- tai valtimotukokset, jotka voivat johtaa näön menetykseen. Kaikille potilaille tulisi tehdä silmätutkimus ennen hoidon aloittamista. Tarkka ja täydellinen silmätutkimus on tehtävä, jos potilas valittaa näön huonontumista tai menetystä. Aikuis- ja lapsipotilaille, joilla esiintyy ennalta näköhäiriöitä (esim. diabeteksesta tai verenpaineesta johtuva verkkokalvosairaus), tulisi tehdä silmätutkimuksia säännöllisesti Pegasys-lääkityksen aikana. Pegasys-hoito tulee lopettaa potilailla, joille kehittyy silmään liittyviä häiriöitä tai jos ne pahenevat.

Keuhkomuutokset

Pegasysillä on raportoitu keuhkoihin liittyviä oireita, kuten hengenahdistusta, keuhkoinfiltraatteja, keuhkokuumetta ja keuhkotulehdusta. Hoito olisi keskeytettävä, jos ilmaantuu pysyviä tai selittämättömiä keuhkoinfiltraatteja tai keuhkojen toiminta huononee.

Ihosairaudet

Alfainterferonien käyttöön on liittynyt psoriasiksen tai sarkoidoosin puhkeamista tai pahenemista. Pegasysin käytössä psoriasista sairastavilla potilailla on siis syytä varovaisuuteen ja hoidon keskeyttämistä on harkittava, jos ilmaantuu psoriasisläiskiä tai ilmenee olemassa olevien läiskien pahenemista.

Elinsiirto

Pegasys- ja ribaviriinihoidon turvallisuutta ja tehoa ei ole tutkittu potilailla, joille on tehty maksan- tai muita elinsiirtoja. Maksa- tai munuaissiirrännäisen hylkimisreaktioita on raportoitu Pegasys-hoidon yhteydessä, kun Pegasysiä on annettu yksinään tai yhdessä ribaviriinin kanssa.

HIV/HCV-koinfektio

Kun Pegasysiä (joko yhdessä ribaviriinin kanssa tai ilman) käytetään samanaikaisesti muiden antiretroviraalilääkkeiden kanssa, on syytä tutustua myös näiden valmisteiden valmisteyhteenvetoihin, jotta jokaisen yksittäisen valmisteen toksisuusriskit ovat tiedossa ja hallittavissa. Myös mahdolliset päällekkäiset toksisuusreaktiot on huomioitava. Tutkimuksessa NR15961 pankreatiitin ja/tai maitohappoasidoosin esiintyvyys oli 3 % (12/398) potilailla, jotka saivat samanaikaisesti stavudiinia ja interferonihoitoa (joko ribaviriinin kanssa tai ilman).

Potilailla, joilla on myös HIV-infektio ja jotka saavat HAART-terapiaa (Highly Active Anti-Retroviral Therapy), saattaa olla suurempi maitohappoasidoosin riski. Varovaisuutta tulee noudattaa lisättäessä Pegasys- ja ribaviriinilääkitys HAART-terapiaan (ks. ribaviriinin valmisteyhteenveto).

Koinfektoituneilla potilailla, joilla on pitkälle edennyt maksakirroosi ja jotka saavat HAART-terapiaa, saattaa olla suurempi maksan dekompensaation ja mahdollisesti kuoleman riski, jos heitä hoidetaan ribaviriinin ja interferonien (mukaan lukien Pegasys) yhdistelmällä. Koinfektoituneilla kirroosipotilailla seuraavat tekijät voivat olla yhteydessä maksan dekompensaatioon: didanosiinihoito (ddI), kohonnut seerumin bilirubiini, alentunut hemoglobiini, kohonnut alkalinen fosfataasi tai vähentynyt määrä verihiutaleita.

Ribaviriinin ja tsidovudiinin samanaikaista käyttöä ei suositella suurentuneen anemiariskin takia (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Koinfektoituneita potilaita tulee seurata hoidon aikana tarkoin maksan dekompensaatio-oireiden varalta (mukaan lukien askites, enkefalopatia, laskimolaajentumien verenvuodot, maksan synteesitoiminnan heikentyminen¸ esim. Child-Pugh-pistemäärä ≥ 7). Hoitoon liittyvät tekijät (esim. epäsuora hyperbilirubinemia, albumiinin lasku) voivat vaikuttaa Child-Pugh-pistemäärään, eikä kohonnut arvo johdu välttämättä maksan dekompensaatiosta. Pegasys-hoito on heti lopetettava potilailla, joilla todetaan maksan dekompensaatio.

HIV/HCV-koinfektoituneista potilaista, joiden CD4+ -solumäärä on < 200/mikrol (0,2 x 10⁹/l), on saatavissa rajalliset tiedot tehosta ja turvallisuudesta (n = 51). Varovaisuutta on siksi noudatettava, kun hoidetaan potilaita, joiden CD4-solumäärä on matala.

Dentaaliset ja periodontaaliset häiriöt

Dentaalisia ja periodontaalisia häiriötä, jotka saattavat johtaa hampaiden menetykseen, on raportoitu Pegasysin ja ribaviriinin yhdistelmähoitoa saavilla potilailla. Lisäksi suun kuivumisella voi olla haitallinen vaikutus hampaisiin ja suun limakalvoihin pitkäaikaisen Pegasysin ja ribaviriinin yhdistelmähoidon aikana. Potilaiden pitäisi harjata hampaat huolellisesti kaksi kertaa päivässä ja käydä säännöllisesti hammastarkastuksissa. Jotkut potilaat saattavat myös oksennella. Jos tällainen reaktio esiintyy, potilaita tulisi neuvoa huuhtomaan suu sen jälkeen perusteellisesti.

Peginterferonin käyttö monoterapiana pitkäaikaisessa ylläpitohoidossa (hyväksytyn käyttöaiheen ulkopuolella)

Yhdysvalloissa tehdyssä satunnaistetussa, kontrolloidussa tutkimuksessa (HALT-C) Pegasysiä annettiin monoterapiana annoksella 90 mikrogrammaa viikossa 3,5 vuoden ajan aikaisemmin hoitoon vastaamattomille, kroonista hepatiitti C:tä sairastaville potilaille, joilla oli eriasteista fibroosia. Tutkimuksessa ei havaittu huomattavaa hidastumista fibroosin etenemisasteessa eikä siihen liittyvissä kliinisissä tapahtumissa.

Apuaineet

Pegasys sisältää bentsyylialkoholia. Ei saa antaa keskosille eikä vastasyntyneille. Voi aiheuttaa toksisia reaktioita ja anafylaktisia reaktioita vauvoille ja alle 3-vuotiaille lapsille.

Pegasys sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

Terveille, vapaaehtoisille miehille kerran viikossa neljän viikon ajan annetulla 180 mikrog:n Pegasys‑annoksella ei havaittu olevan vaikutusta mefenytoiinin, dapsonin, debrisokiinin tai tolbutamidin farmakokineettisiin ominaisuuksiin. Pegasysillä ei näin ollen liene vaikutusta sytokromien P450 3A4-, 2C9-, 2C19- tai 2D6-isotsyymien metaboliseen toimintaan in vivo.

Samassa tutkimuksessa havaittiin teofylliinin AUC:n nousseen 25 %:lla (sytokromi P450 1A2:n aktiivisuuden merkkiaine), mikä osoittaa Pegasysin olevan sytokromi P450 1A2:n aktiivisuuden estäjä. Teofylliinin pitoisuutta seerumissa olisi seurattava ja teofylliiniannosta tarvittaessa säädettävä niillä potilailla, jotka käyttävät teofylliinia samanaikaisesti Pegasysin kanssa. Teofylliinin ja Pegasysin väliset yhteisvaikutukset ovat todennäköisesti saavuttaneet maksiminsa, kun Pegasys-hoito on jatkunut yli neljä viikkoa.

HCV/HBV-monoinfektoituneet potilaat

Farmakokineettisessä tutkimuksessa, jossa 24 HCV-potilasta sai samanaikaisesti metadonin ylläpitohoitoa (mediaaniannos 95 mg, vaihteluväli 30 mg–150 mg) ja Pegasys-hoitoa (180 mikrog ihon alle kerran viikossa 4 viikon ajan), havaittiin, että metadonin keskimääräiset pitoisuudet nousivat 10–15 % lähtötilanteesta. Tämän löydöksen kliininen merkitys on tuntematon. Potilaita tulisi silti seurata metadonimyrkytyksen merkkien ja oireiden varalta. Varsinkin suuriannoksisessa metadonihoidossa olevilla potilailla QTc-välin pidentymisen riski tulisi huomioida.

Koska ribaviriini estää inosiinihapon dehydrogenaasia, se voi häiritä atsatiopriinin metaboliaa johtaen mahdollisesti 6-metyylitioinosiinimonofosfaatin (6-MTIMP) kertymiseen. Ilmiö on liitetty luuydintoksisuuteen atsatiopriinilla hoidetuilla potilailla. Peginterferoni alfa-2a:n ja ribaviriinin käyttöä yhdessä atsatiopriinin kanssa tulisi välttää. Yksilöllisissä tapauksissa, joissa ribaviriinin ja atsatiopriinin yhteiskäytöstä saatava hyöty arvioidaan mahdollista riskiä suuremmaksi, atsatiopriinin annon yhteydessä suositellaan veriarvojen huolellista seurantaa luuydintoksisuusoireiden varalta. Jos luuydintoksisuuden oireita ilmenee, hoito näillä lääkkeillä on keskeytettävä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Tulokset faasin III kliinisten avaintutkimusten farmakokineettisistä osatutkimuksista eivät osoittaneet farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia lamivudiinin ja Pegasysin välillä HBV-potilailla eikä Pegasysin ja ribaviriinin välillä HCV-potilailla.

Telbivudiinin ja pegyloidun interferoni alfa-2a:n yhdistelmän vaikutuksia selvitettiin kliinisessä HBV-tutkimuksessa. Käytetyt annokset HBV:n hoitoon olivat 600 mg telbivudiinia vuorokaudessa ja 180 mikrogrammaa pegyloitua interferoni alfa-2a:ta kerran viikossa ihon alle. Tulokset viittaavat siihen, että yhdistelmän käyttöön liittyy suurentunut perifeerisen neuropatian riski. Yhteisvaikutuksen vaikutusmekanismi on tuntematon. Täten telbivudiinin ja muiden interferonien (pegyloidun tai standardin) yhteiskäyttö saattaa myös sisältää kohonneen riskin. Telbivudiinin ja interferoni alfan (pegyloitu tai standardi) yhteiskäytön hyötyä ei myöskään ole nykyisellään osoitettu. Pegasysin ja telbivudiinin yhdistelmä on siksi vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).

HIV/HCV-koinfektoituneet potilaat

Mitään selviä lääkkeiden yhteisvaikutuksia ei havaittu 47 HIV/HCV-koinfektoituneella potilaalla, jotka osallistuivat 12 viikkoa kestäneeseen farmakokineettiseen osatutkimukseen, jossa selvitettiin ribaviriinin vaikutusta muutamien nukleosidisten käänteiskopioijaentsyymin estäjien solunsisäiseen fosforylaatioon (lamivudiini ja tsidovudiini tai stavudiini). Luottamusvälit olivat kuitenkin melko leveät suuren vaihtelevuuden takia. Samanaikaisesti otetut nukleosidiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät (NRTI-lääkkeet) eivät ilmeisesti vaikuttaneet plasman ribaviriinialtistukseen.

Ribaviriirin ja didanosiinin samanaikaista ottamista ei suositella. Didanosiinin ja sen aktiivisen metaboliitin (dideoksiadenosiini-5-trifosfaatti) altistukset lisääntyvät in vitro, kun ribaviriini otetaan samanaikaisesti. Ribaviriinin käytön yhteydessä on raportoitu kuolemaan johtaneita maksan toimintahäiriötapauksia, perifeeristä neuropatiaa, pankreatiittia sekä symptomaattista hyperlaktasidemiaa/maitohappoasidoosia.

Tsidovudiinia osana HIV-infektion yhdistelmähoitoa saavilla potilailla on raportoitu ribaviriinista johtuvaa anemian pahenemista. Tämän reaktion tarkka syntymekanismi on kuitenkin selvittämättä. Ribaviriinin ja tsidovudiinin samanaikaista käyttöä ei suositella suurentuneen anemiariskin takia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Tsidovudiinin vaihtamista tulisi harkita, jos sitä käytetään jo antiretroviraalisessa yhdistelmähoidossa. Tämä on erityisen tärkeää potilailla, joilla aikaisemmin on todettu tsidovudiinin aiheuttama anemia.

Raskaus

Peginterferoni alfa-2a:n käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole riittävästi tietoa. Interferoni alfa-2a:lla tehdyt eläinkokeet ovat osoittaneet lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Mahdollista riskiä ihmisillä ei tunneta. Raskauden aikana Pegasysiä tulee käyttää vain tapauksissa, joissa potilaan saama hyöty arvioidaan suuremmaksi kuin sikiöön mahdollisesti kohdistuva riski.

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö peginterferoni alfa-2a tai sen metaboliitit äidinmaitoon. Koska haittavaikutukset imetettävillä lapsilla ovat mahdollisia, imetys tulee lopettaa ennen hoidon aloittamista.

Hedelmällisyys

Peginterferoni alfa-2a:n vaikutuksesta naisten hedelmällisyyteen ei ole tietoa. Naarasapinoiden kuukautiskierron pitenemistä havaittiin peginterferoni alfa-2a:n annon yhteydessä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Käyttö ribaviriinin kanssa

Ribaviriinilla on osoitettu olevan merkittävä, epämuodostumia ja/tai sikiökuolleisuutta aiheuttava vaikutus kaikissa eläinlajeissa, joita on altistettu ribaviriinille. Ribaviriinihoito on vasta-aiheista raskaana olevilla naisilla. Äärimmäistä varovaisuutta tulee noudattaa, jotta voidaan välttää raskaus naispotilailla tai Pegasysin ja ribaviriinin yhdistelmähoitoa saavien miespotilaiden partnereilla. Hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden on käytettävä tehokasta raskauden ehkäisymenetelmää hoidon aikana ja neljä kuukautta hoidon päättymisen jälkeen. Miespotilaiden tai heidän naispuolisten kumppaniensa on käytettävä tehokasta raskauden ehkäisymenetelmää hoidon aikana ja seitsemän kuukautta hoidon päättymisen jälkeen. Katso tarkemmat tiedot ribaviriinin valmisteyhteenvedosta.

Pegasysillä on vähäinen tai kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Potilaita, joilla ilmenee huimausta, sekavuutta, uneliaisuutta tai uupumusta, on varoitettava ajamasta autoa tai käyttämästä koneita.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Krooninen hepatiitti B aikuisilla potilailla

Kliinisissä tutkimuksissa, joissa hoitojakso kesti 48 viikkoa ja seurantajakso 24 viikkoa, Pegasysin turvallisuusprofiili kroonisen hepatiitti B:n hoidossa oli samankaltainen kuin kroonisen hepatiitti C:n hoidosta raportoitu. Kuumetta lukuun ottamatta suurin osa haittavaikutuksista raportoitiin kuitenkin huomattavasti pienemmällä esiintymistiheydellä Pegasys-monoterapialla hoidetuilla kroonista hepatiitti B:tä sairastavilla potilailla kuin kroonista hepatiitti C:tä sairastavilla potilailla (ks. taulukko 9). Haittatapahtumia raportoitiin 88 %:lla Pegasysillä hoidetuista potilaista ja 53 %:lla lamivudiinilla hoidetuista verrokkiryhmän potilaista, kun taas 6 % Pegasysillä hoidetuista potilaista ja 4 % lamivudiinilla hoidetuista potilaista sai vakavia haittatapahtumia tutkimusten aikana. Pegasysiä saavista potilaista 5 % keskeytti hoidon haittatapahtumien tai poikkeavien laboratorioarvojen takia, kun taas alle 1 % lamivudiinia saavista potilaista keskeytti hoidon näistä syistä. Kirroosipotilaiden keskeyttämisprosentti ei poikennut koko ryhmän keskeyttämisprosentista kummassakaan hoitohaarassa.

Krooninen hepatiitti C aikuisilla potilailla

Useimmin raportoitujen haittavaikutusten esiintyvyys ja voimakkuus olivat Pegasysillä samaa luokkaa kuin on raportoitu interferoni alfa-2a:lla (ks. taulukko 9). Käytettäessä 180 mikrog:n Pegasys-annoksia useimmin ilmoitetut haittavaikutukset olivat yleensä voimakkuudeltaan lieviä tai kohtalaisia ja hallittavissa ilman tarvetta annoksen muuttamiseen tai hoidon keskeyttämiseen.

Krooninen hepatiitti C aiempaan hoitoon vastaamattomilla potilailla

Yhdistelmähoidossa ribaviriinin kanssa Pegasysin turvallisuusprofiili aiempaan hoitoon vastaamattomilla potilailla oli samankaltainen kuin aiemmin hoitamattomilla potilailla. Kliinisessä tutkimuksessa aiempaan yhdistelmähoitoon (pegyloitu interferoni alfa-2b ja ribaviriini) vastaamattomia potilaita hoidettiin joko 48 tai 72 viikkoa. 48 viikkoa kestävää hoitoa saavien ryhmässä hoidon keskeytyksiä haittatapahtumien tai poikkeavien laboratorioarvojen takia oli 6 % (Pegasys) ja 7 % (ribaviriini). Vastaavat luvut 72 viikkoa kestävää hoitoa saavien ryhmässä olivat 12 % (Pegasys) ja 13 % (ribaviriini). Kirroosipotilailla ja potilailla, joilla oli kirroosiin viittaavia muutoksia, hoidon keskeytyksiä oli myös enemmän 72 viikkoa kestävää hoitoa saavien ryhmässä kuin 48 viikkoa hoitoa saavien ryhmässä (Pegasys: 13 % ja ribaviriini: 15 %). 48 viikkoa kestävää hoitoa saavien ryhmässä vastaavat luvut olivat 6 % (Pegasys) ja 6 % (ribaviriini). Hematologisten haittavaikutusten vuoksi aiemman hoidon pegyloidulla interferoni alfa-2b:lla ja ribaviriinilla keskeyttäneitä potilaita ei otettu mukaan tähän tutkimukseen.

Toisessa tutkimuksessa aiempaan hoitoon vastaamattomia potilaita hoidettiin 48 viikkoa. Potilailla oli edennyt fibroosi tai kirroosi (Ishak-pisteet 3–6) ja verihiutaleiden määrä hoidon alussa oli heillä niinkin alhainen kuin 50 000 solua/mm³. Hoidon 20 ensimmäisen viikon aikana havaittiin seuraavia hematologisia laboratorioarvojen poikkeamia: anemia (26 %:lla potilaista hemoglobiini < 10 g/dl), neutropenia (30 %:lla potilaista neutrofiilien kokonaismäärä (ANC) < 750 solua/mm³), ja trombosytopenia (13 %:lla potilaista verihiutaleiden määrä < 50 000 solua/mm³), (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Koinfektio: krooninen hepatiitti C ja HIV

Kliininen haittavaikutusprofiili HIV/HCV-koinfektoituneilla potilailla, jotka käyttivät Pegasysiä joko yksinään tai yhdistettynä ribaviriiniin, oli samankaltainen kuin HCV-monoinfektoituneilla potilailla. Seuraavia haittavaikutuksia on raportoitu Pegasysin ja ribaviriinin yhdistelmähoitoa saavilla HIV/HCV-potilailla (≥ 1 %:lla mutta ≤ 2 %:lla potilaista): hyperlaktasidemia/maitohappoasidoosi, influenssa, keuhkokuume, tunne-elämän vaihtelut, apatia, tinnitus, faryngeaalinen kipu, huulitulehdus, hankittu lipodystrofia ja virtsan värjäytyminen. Pegasys-hoidon neljän ensimmäisen viikon aikana huomattiin CD4+ ‑solujen absoluuttisen määrän vähenemistä. Prosentuaalisesti CD4+ -solujen määrä ei kuitenkaan vähentynyt. Annosta pienennettäessä tai hoitoa lopetettaessa CD4+ -solujen väheneminen korjautui. Hoidon aikana tai seurantavaiheessa Pegasysin käytöllä ei ollut havaittavaa negatiivista vaikutusta HIV:n viremian hallintaan. Rajalliset turvallisuustiedot ovat saatavissa koinfektoituneista potilaista, joiden CD4+ -solumäärä on < 200/mikrol (0,2 x 10⁹/l).

Taulukoitu luettelo haittavaikutuksista

Taulukossa 9 on esitetty yhteenveto haittavaikutuksista, joita raportoitiin Pegasys-monoterapiassa kroonista hepatiitti B:tä tai C:tä sairastavilla aikuisilla potilailla tai Pegasysin ja ribaviriinin yhdistelmähoidon aikana kroonista hepatiitti C:tä sairastavilla potilailla. Kliinisissä tutkimuksissa raportoidut haittavaikutukset on luokiteltu yleisyyden mukaan seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100–< 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000–< 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000–< 1/1 000) ja hyvin harvinainen (< 1/10 000). Markkinoille tulon jälkeisissä spontaaniraporteissa yleisyys on tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 9: Haittavaikutukset, joita on raportoitu kliinisissä tutkimuksissa ja myyntiluvan myöntämisen jälkeisessä seurannassa Pegasys-monoterapiassa CHB- tai CHC-potilailla tai Pegasysin ja ribaviriinin yhdistelmähoidon aikana CHC-potilailla

*Nämä haittavaikutukset olivat yleisiä (≥ 1/100–< 1/10) Pegasys-monoterapialla hoidetuilla kroonista hepatiitti B:tä sairastavilla potilailla
^§Interferonivalmisteita koskeva luokkavaikutus, ks. keuhkoverenpainetauti-kohta jäljempänä

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus

Keuhkoverenpainetauti

Alfainterferonivalmisteiden yhteydessä on ilmoitettu keuhkoverenpainetautitapauksia etenkin potilailta, joilla on sen riskitekijöitä (kuten porttilaskimon hypertensio, HIV-infektio, kirroosi). Tapauksia ilmoitettiin eri ajankohtina, yleensä useita kuukausia alfainterferonihoidon aloittamisen jälkeen.

Laboratorioarvot

Pegasys-hoitoon on liittynyt poikkeavia laboratorioarvoja: ALATin nousua, bilirubiinin nousua, elektrolyyttihäiriöitä (hypokalemia, hypokalsemia, hypofosfatemia), hyperglykemiaa, hypoglykemiaa ja triglyseridien nousua (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Sekä Pegasys-monoterapian aikana että Pegasysin ja ribaviriinin yhdistelmähoidossa enimmillään 2 %:lla potilaista raportoitiin ALAT-arvon kohoamista, joka johti annostuksen muuttamiseen tai lääkityksen lopettamiseen.

Pegasys-hoitoon liittyi hematologisten arvojen laskua (leukopenia, neutropenia, lymfopenia, trombosytopenia ja hemoglobiini), joka yleensä parani annosta muuttamalla ja kohosi hoitoa edeltäneelle tasolle 4–8 viikossa hoidon päättymisen jälkeen (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kohtalaista neutropeniaa (ANC: 0,749–0,5 x 10⁹/l) havaittiin 24 %:lla (216/887) potilaista ja vaikeaa neutropeniaa (ANC: < 0,5 x 10⁹/l) 5 %:lla (41/887) potilaista, jotka saivat Pegasysin (180 mikrog) ja ribaviriinin (1000 tai 1200 mg) yhdistelmähoitoa 48 viikon ajan.

Anti-interferonivasta-aineet

1–5 %:lle Pegasysillä hoidetuista potilaista muodostui neutraloivia anti-interferonivasta-aineita. Kuten muillakin interferoneilla, neutraloivien anti-interferonivasta-aineiden esiintyvyys oli korkeampi kroonista hepatiitti B:tä sairastavilla potilailla. Kummassakaan taudissa tämä ei kuitenkaan korreloinut terapeuttisen vasteen puuttumisen kanssa.

Kilpirauhasen toiminta

Pegasys-hoitoon on kilpirauhasen toimintaa kuvaavissa laboratorioarvoissa liittynyt kliinisesti merkittäviä poikkeamia, joiden korjaaminen on vaatinut kliinisiä toimenpiteitä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Poikkeamien esiintyvyys (4,9 %) Pegasysin ja ribaviriinin yhdistelmähoitoa saavilla potilailla on samaa luokkaa (tutkimus NV15801) kuin muillakin interferoneilla.

HIV/HCV-koinfektoituneiden potilaiden laboratorioarvot

Vaikka hematologista toksisuutta (neutropenia, trombosytopenia ja anemia) esiintyi useammin HIV/HCV-potilailla, suurin osa tapauksista pystyttiin hallitsemaan muuttamalla annosta ja käyttämällä kasvutekijöitä. Hoito jouduttiin harvoin keskeyttämään ennenaikaisesti. Pegasys-monoterapiaa saavilla potilailla raportoitiin ANC-tason laskua alle 500 solua/mm³ (< 0,5 x 10⁹/l) 13 %:lla potilaista, verihiutaleiden määrän laskua alle 50 000 solua/mm³ (< 50 x 10⁹/l) 10 %:lla potilaista ja anemiaa (hemoglobiini < 10 g/dl eli < 100 g/l) 7 %:lla potilaista. Vastaavat luvut yhdistelmähoitoa saavien ryhmässä olivat 11 % (ANC), 8 % (verihiutaleet) ja 14 % (anemia).

Pediatriset potilaat

Krooninen hepatiitti B

Kliinisessä tutkimuksessa (YV25718), jossa 111 lapsipotilasta (3–17-vuotiaita) hoidettiin Pegasysillä 48 viikon ajan, turvallisuusprofiili oli yhdenmukainen kroonista hepatiitti B:tä sairastavilla aikuisilla potilailla ja kroonista hepatiitti C:tä sairastavilla lapsipotilailla todetun turvallisuusprofiilin kanssa.

Iän suhteen normalisoidut (z-arvot) pituuden ja painon keskimääräiset muutokset lähtötilanteesta tutkimuksen YV25718 hoitoviikkoon 48 olivat Pegasys-hoitoa saaneilla potilailla ‑0,07 (n = 108) ja ‑0,21 (n = 106) verrattuna hoitamattomien potilaiden muutoksiin ‑0,01 ja ‑0,08 (kummankin n = 47). Pegasys-hoidon viikolla 48 painon ja pituuskasvun persentiilien laskua > 15 persentiiliä normaaliväestön kasvukäyriin nähden havaittiin 6 %:lla potilaista (pituuskasvun hidastuminen) ja 11 %:lla potilaista (painokehityksen hidastuminen), kun vastaavat luvut hoitamattomassa ryhmässä olivat 2 % (pituuskasvun hidastuminen) ja 9 % (painokehityksen hidastuminen). Näiden potilasryhmien hoidonjälkeisiä pitkäaikaisia seurantatietoja ei ole saatavissa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Krooninen hepatiitti C

Kliinisessä tutkimuksessa, jossa 114 lapsipotilasta (5–17-vuotiaita) hoidettiin pelkästään Pegasysillä tai Pegasysin ja ribaviriinin yhdistelmällä (ks. kohta Farmakodynamiikka), annosmuutokset olivat tarpeen noin kolmanneksella potilaista, yleisimmin neutropenian ja anemia takia. Turvallisuusprofiili oli yleisesti ottaen samankaltainen lapsipotilailla ja aikuisilla. Lapsilla tehdyssä tutkimuksessa yleisimmät haittavaikutukset potilailla, joita hoidettiin Pegasysin ja ribaviriinin yhdistelmällä 48 viikon ajan, olivat influenssan kaltaiset oireet (91 %), päänsärky (64 %), ruoansulatuselimistön häiriöt (56 %) ja pistoskohdan reaktiot (45 %). Kaikki tästä hoitoryhmästä (n=55) raportoidut haittavaikutukset esitetään taulukossa 10. Seitsemän potilasta, jotka saivat Pegasysin ja ribaviriinin yhdistelmähoitoa 48 viikon ajan, keskeytti hoidon haittavaikutusten takia (masennus, poikkeava psykologinen arviointi, tilapäinen sokeus, verkkokalvon eksudaatit, hyperglykemia, tyypin 1 diabetes ja anemia). Useimmat tutkimuksesta raportoidut haittavaikutukset olivat vaikeusasteeltaan lieviä tai kohtalaisia. Vaikeita haittavaikutuksia raportoitiin kahdella Pegasysin ja ribaviriinin yhdistelmällä hoidetulla potilaalla (hyperglykemia ja kolekystektomia).

Pediatrisilla potilailla on havaittu kasvun hidastumista (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Lapsipotilailla, jotka hoidettiin Pegasysin ja ribaviriinin yhdistelmällä, havaittiin 48 viikkoa kestäneen hoidon jälkeen pituuskasvun ja painonnousun hidastumista verrattuna lähtötilanteeseen. Potilaiden iän mukaiset painon ja pituuskasvun persentiilit pienenivät normaaliväestöön verrattuna. Hoidon jälkeisen kahden vuoden seurantajakson lopussa painon ja pituuden kasvukäyrien persentiilit olivat suurimmalla osalla potilaista palanneet tasolle, joka vastasi normaaliväestön arvoja (lähtötason keskimääräinen painon persentiili oli 64 % ja kaksi vuotta hoidon päättymisen jälkeen se oli 60 %, kun taas lähtötason keskimääräinen pituuskasvun persentiili oli 54 % ja kaksi vuotta hoidon päättymisen jälkeen 56 %). Verrattaessa tutkimuspotilaiden ja normaaliväestön kasvukäyriä hoidon lopussa, todettiin 43 %:lla potilaista painon persentiilin keskimääräistä pienenemistä ≥ 15 persentiiliä, ja 25 %:lla (13 potilaalla 53 potilaasta) pituuden persentiilin keskimääräistä pienenemistä ≥ 15 persentiiliä. Kaksi vuotta hoidon päättymisen jälkeen, kun paino- ja pituuskäyrät verrattiin lähtötilanteeseen, todettiin 16 %:lla (6 potilaalla 38 potilaasta) painon ≥ 15 persentiilin laskua ja 11 %:lla (4 potilaalla 38 potilaasta) pituuden ≥ 15 persentiilin laskua.

Alkuperäisessä tutkimuksessa sen päättymiseen saakka mukana olleista tutkittavista 55 % (21 tutkittavaa 38 tutkittavasta) hyväksyttiin pitkäaikaiseen seurantatutkimukseen, joka jatkui enimmillään 6 vuotta hoidon jälkeen. Tutkimus osoitti, että kaksi vuotta hoidon päättymisen jälkeen todettu pituuskasvun palautuminen normaaliksi oli säilynyt 6 vuoteen saakka hoidon jälkeen. Muutamalla tutkittavalla, joiden lähtötilanteen pituuskäyrä oli laskenut yli 15 persentiiliä kaksi vuotta hoidon jälkeen, pituuskasvu oli joko palautunut lähtötilanteeseen verrannolliseen pituuskasvun persentiiliin 6 vuotta hoidon jälkeen tai heillä oli tunnistettu jokin hoitoon liittymätön pituuskasvuun vaikuttava tekijä. Saatavissa olevan niukan tiedon perusteella ei voida tehdä johtopäätöstä, että Pegasys-hoidosta johtuva pituuskasvun hidastuminen on aina palautuva.

Taulukko 10: Tutkimuksessa NV17424 raportoituja haittavaikutuksia HCV:llä infektoituneilla pediatrisilla potilailla, jotka saivat Pegasysiä yhdessä ribaviriinin kanssa

Laboratorioarvot

Hemoglobiinin, neutrofiilien ja verihiutaleiden määrän lasku tai kohonnut ALAT-arvo voi edellyttää annoksen pienentämistä tai hoidon lopettamista (ks. kohta Annostus ja antotapa). Useimmat kliinisessä tutkimuksessa raportoidut poikkeavat laboratorioarvot palautuivat lähtötasolle pian hoidon lopettamisen jälkeen.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannoksia, jotka käsittävät interferoni-injektion kahtena peräkkäisenä päivänä (viikon välein tapahtuvan annostelun sijasta) tai päivittäin viikon ajan (1260 mikrog/viikko), on raportoitu. Kukaan näistä potilaista ei kokenut epätavallisia, vakavia tai hoitoa rajoittavia tapahtumia. Munuaissyövän hoidossa Pegasysiä on annettu viikoittaisia annoksia aina 540 mikrog:aan ja kroonisen myelooisen leukemian hoidossa aina 630 mikrog:aan asti. Annosta rajoittavat toksisuusoireet olivat samat kuin interferonihoidoilla yleensäkin eli uupumus, maksaentsyymien nousu, neutropenia ja trombosytopenia.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Immunostimulantit, interferonit, ATC-koodi: L03A B11

Vaikutusmekanismi

Pegyloitu interferoni alfa-2a (Pegasys) muodostuu konjugoimalla PEG-reagenssi (bismonometoksipolyetyleeniglykoli) interferoni alfa-2a:han. Pegasys vaikuttaa in vitro antiviraalisesti ja antiproliferatiivisesti, mikä on ominaista interferoni alfa-2a:lle.

Interferoni alfa-2a on konjugoitu bismonometoksipolyetyleeniglykoliin. Substituution aste: yksi mooli polymeeriä yhtä moolia proteiinia kohden. Keskimääräinen molekyylipaino on noin 60 000, josta proteiiniosa muodostaa noin 20 000.

Farmakodynaamiset vaikutukset

180 mikrog:n Pegasys-hoidolla HCV-RNA-taso laskee kahdessa vaiheessa hoitoon reagoivilla hepatiitti C -potilailla. Ensimmäinen laskuvaihe tapahtuu 24–36 tunnin kuluttua ensimmäisestä Pegasys-annoksesta, ja sitä seuraava toinen laskuvaihe jatkuu 4–16 viikkoa potilailla, joilla saavutetaan pysyvä vaste. Ribaviriinilla ei ole merkittävää vaikutusta viruskinetiikkaan ensimmäisten 4–6 viikon aikana potilailla, joita hoidetaan ribaviriinin ja pegyloidun interferoni alfa-2a:n tai ribaviriinin ja interferoni alfan yhdistelmällä.

Kliininen teho ja turvallisuus

Krooninen hepatiitti B

Vasteen ennustettavuus

Yhdeksän kliinisen Pegasys–tutkimuksen (n=1423) potilastason meta-analyysi CHB HBeAg-positiivisilla ja HBeAg-negatiivisilla potilailla osoitti, että hoitoviikon 12 kohdalla todetut HBsAg- ja HBV DNA-pitoisuudet ennustavat tietyn genotyypin omaavilla potilailla lopullista hoitotulosta 24. viikolla hoidon jälkeen. Näiden biomarkkereiden toiminnalliset ominaisuudet esitetään taulukossa 11. Kaikkien toiminnallisten ominaisuuksien (negatiivinen ennustearvo [negative predictive value, NPV], herkkyys, spesifisyys) ja käytännön ominaisuuksien (yksinkertaisuus, helppous) optimoimiseksi ei voida tunnistaa mitään yksittäistä biomarkkeria, jolle on raja-arvo. Hoidon lopettamista varhaisvaiheessa pitää arvioida tiettyyn kliiniseen tilanteeseen nähden.

HBeAg-positiivisilla potilailla, jotka sairastavat HBV-genotyypin B tai C infektiota ja joiden HBsAg on > 20 000 IU/ml tai HBV DNA on > 8 log₁₀ IU/ml 12. viikolla hoidon aloittamisen jälkeen, HBeAg-serokonversion ja HBV-DNA-pitoisuuden < 2 000 IU/ml saavuttaminen 24. viikolla hoidon jälkeen on epätodennäköisempää (NPV > 90 %). HBV-genotyyppien A ja D potilasjoukon koko ei ollut riittävä analysoitavaksi.

HBeAg-negatiivisilla potilailla, jotka sairastavat HBV-genotyypin D infektiota ja joiden HBsAg on > 20 000 IU/ml tai HBV DNA on > 6,5 log₁₀ IU/ml 12. viikolla hoidon aloittamisen jälkeen, HBV-DNA-pitoisuuden < 2 000 IU/ml saavuttamisen ja ALAT-arvon normalisoitumisen todennäköisyys 24. viikolla hoidon jälkeen on epätodennäköisempää. HBV-genotyypin A potilasjoukon koko ei ollut riittävä analysoitavaksi. HBeAg-negatiivisilla potilailla, jotka sairastavat HBV-genotyypin B tai C infektiota, ei voitu tunnistaa biomarkkeria, jolla olisi tyydyttävä suorituskyky.

Muita julkaistuja Pegasys-hoidon lopullista hoitotulosta hoidon aikana ennustavia biomarkkereita voidaan harkita.

Taulukko 11: Yksittäisten biomarkkerien toiminta hoitoviikolla 12 CHB HBeAg ‑positiivisilla ja HBeAg-negatiivisilla potilailla genotyypin mukaan

NPV= negatiivinen ennustearvo (negative predictive value); Herkkyys = prosenttiosuus kaikista hoitoon vastanneista potilaista, jotka eivät täyttäneet keskeytyssääntöä; Spesifisyys = prosenttiosuus kaikista hoitoon vastaamattomista potilaista, jotka täyttivät keskeytyssäännön
(a) HBeAg-positiivisten potilaiden hoitovasteeksi määriteltiin HBeAg-serokonversio (määriteltiin HBeAg:n häviämiseksi ja HBe-vasta-aineiden esiintymiseksi) + HBV DNA < 2 000 IU/ml 6 kuukautta hoidon jälkeen. HBeAg-negatiivisten potilaiden hoitovasteeksi määriteltiin HBV DNA < 2 000 IU/ml + normalisoitunut ALAT-arvo 6 kuukautta hoidon jälkeen.

Kaikkiin kliinisiin tutkimuksiin otettiin mukaan kroonista hepatiitti B:tä sairastavia potilaita, joilla oli aktiivinen virusreplikaatio (HBV DNA -menetelmällä mitattuna), kohonnut ALAT-arvo ja kroonista hepatiittia osoittava maksabiopsia. Tutkimukseen WV16240 otettiin mukaan potilaita, jotka olivat HBeAg-positiivisia, kun taas tutkimukseen WV16241 otetut potilaat olivat HBeAg-negatiivisia ja anti-HBe-positiivisia. Molempien tutkimusten hoitojakso kesti 48 viikkoa ja seurantajakso (ilman lääkitystä) 24 viikkoa. Molemmissa tutkimuksissa verrattiin seuraavia hoitoja: Pegasys + plasebo, Pegasys + lamivudiini tai pelkkä lamivudiini. Näihin kliinisiin tutkimuksiin ei osallistunut HBV/HIV-koinfektoituneita potilaita.

Taulukossa 12 esitetään näiden kahden tutkimuksen tulokset (seurantajakson jälkeen mitattu vaste). Tutkimuksessa WV16240 ensisijaiset tehon päätepisteet (endpoints) olivat HBeAg-serokonversio ja HBV-DNA alle 10⁵ kopiota/ml. Tutkimuksessa WV16241 ensisijaiset tehon päätepisteet olivat ALAT-arvon normalisoituminen ja HBV-DNA alle 2 x 10⁴ kopiota/ml. HBV DNA mitattiin COBAS AMPLICOR -laitteen HBV-testillä (detektioraja 200 kopiota/ml).

Kaikkiaan 21 %:lla potilaista (283/1351) oli pitkälle edennyt fibroosi tai kirroosi ja 6 %:lla (85/1351) oli kirroosi. Näiden potilaiden vasteessa ei havaittu eroa verrattuna potilaisiin, joilla ei ollut pitkälle edennyttä fibroosia tai kirroosia.

Taulukko 12: Kroonista hepatiitti B:tä sairastavien potilaiden serologinen, virologinen ja biokemiallinen vaste

* HBeAg-positiivisilla potilailla: HBV-DNA < 10⁵ kopiota/ml
HBeAg-negatiivisilla/anti-HBe-positiivisilla potilailla: HBV DNA < 2 x 10⁴ kopiota/ml
# p-arvo (vs. lamivudiini) < 0,01 (stratifioitu Cochran-Mantel-Haenszel-testi)

Histologinen vaste oli samankaltainen molempien tutkimusten kolmessa hoitohaarassa. Histologinen paraneminen oli kuitenkin todennäköisempää niillä potilailla, jotka osoittivat pysyvän vasteen 24 viikkoa hoidon lopettamisen jälkeen.

Kaikkia potilaita, jotka olivat mukana faasi III -tutkimuksissa loppuun asti, pyydettiin osallistumaan pitkäaikaiseen seurantatutkimukseen (WV16866). Tutkimuksen WV16240 potilaista, jotka saivat pelkästään Pegasysiä ja osallistuivat seurantatutkimukseen, 48 %:lla (73/153) todettiin pysyvä HBeAg-serokonversio 12 kuukautta hoidon lopettamisen jälkeen. Tutkimuksen WV16241 pelkästään Pegasysiä saavista potilaista 42 %:lla (41/97) todettiin HBV-DNA-vaste ja 59 %:lla (58/99) ALAT-arvon normalisoituminen 12 kuukautta hoidon lopettamisen jälkeen.

Krooninen hepatiitti C

Vasteen ennustettavuus

Ks. kohta Annostus ja antotapa, taulukko 2.

Annosvaste monoterapiassa

Verrattuna 90 mikrog:n annokseen 180 mikrog:n annoksella saavutettiin huomattavasti parempi pysyvä virologinen vaste maksakirroosipotilailla. Toisaalta tulokset 135 mikrog:n ja 180 mikrog:n annoksilla olivat hyvin samanlaiset potilailla, joilla ei ollut maksakirroosia.

Varmistavat kliiniset tutkimukset aiemmin hoitamattomilla aikuispotilailla

Kaikkiin kliinisiin tutkimuksiin otettiin mukaan kroonista hepatiitti C:tä sairastavia potilaita, joita ei ollut aikaisemmin hoidettu interferoneilla. Potilaiden sairaus oli varmistettu, ts. seerumissa oli osoitettavissa oleva pitoisuus HCV-RNA:ta, ALAT-arvo oli koholla (paitsi tutkimuksessa NR16071) ja maksasta otettu koepala oli tyypillinen krooniselle hepatiitille. Tutkimukseen NV15495 otettiin erityisesti mukaan potilaita, joilla oli histologisesti todettu maksakirroosi (noin 80 %) tai joille oli kehittymässä maksakirroosi (noin 20 %). Vain HIV/HCV-koinfektoituneita potilaita otettiin mukaan tutkimukseen NR15961 (ks. taulukko 21). Näillä potilailla oli stabiili HIV-infektio, ja heidän keskimääräinen CD4 T -solumääränsä oli noin 500 solua/mikrol.

HCV-monoinfektoituneet ja HIV/HCV-koinfektoituneet potilaat, hoitokaaviot, hoidon kesto ja tutkimuksessa saadut tulokset, ks. taulukot 13, 14, 15 ja 21. Virologinen vaste määriteltiin seuraavasti: HCV-RNA alle COBAS AMPLICOR -laitteen HCV-testin (versio 2.0) detektiorajan (detektioraja 100 kopiota/ml vastaten 50:tä kansainvälistä yksikköä (IU)/ml). Pysyvän vasteen määritelmä: yksi negatiivinen näyte noin kuusi kuukautta hoidon päättymisen jälkeen.

Taulukko 13: CHC-potilaiden virologinen vaste

* 95 %:n luottamusväli erolle: 11-33 %, p-arvo (stratifioitu Cochran-Mantel-Haenszel -testi) = 0,001
** 95 %:n luottamusväli erolle: 3-16 %, p-arvo (stratifioitu Cochran-Mantel-Haenszel -testi) = 0,003

Pegasysin ja ribaviriinin yhdistelmällä hoidettujen HCV-monoinfektioon sairastuneiden potilaiden virologiset vasteet genotyypin ja hoitoa edeltävän viruskuorman mukaan sekä genotyypin, hoitoa edeltävän viruskuorman ja viikolla neljä todetun nopean virologisen vasteen mukaan jaoteltuina on esitetty taulukossa 14 ja taulukossa 15. Tutkimuksen NV15942 tulokset ovat pohjana genotyyppiin, lähtötason viruskuormaan ja viikolla neljä todettuun virologiseen vasteeseen perustuvien hoitosuositusten antamiselle (ks. taulukot 1, 14 ja 15).

Hoitovaihtoehtojen väliset erot eivät yleensä riipu siitä, oliko potilaalla maksakirroosi ennen hoidon aloittamista; tämän vuoksi hoitosuositukset genotyyppi 1:ssä, 2:ssa tai 3:ssa eivät riipu tästä lähtötilanteen tekijästä.

Taulukko 14: CHC-potilaiden pysyvä virologinen vaste genotyypin ja viruskuorman mukaan jaoteltuina Pegasysin ja ribaviriinin yhdistelmähoidon jälkeen

Alhainen viruskuorma = ≤ 800 000 IU/ml, korkea viruskuorma = > 800 000 IU/ml
*Pegasys 180 mikrog + ribaviriini 1000/1200 mg, 48 viikkoa vs. Pegasys 180 mikrog + ribaviriini 800 mg, 48 viikkoa: riskisuhde (odds ratio) (95 %:n luottamusväli) = 1,52 (1,07- 2,17), p-arvo (stratifioitu Cochran-Mantel-Haenszel -testi) = 0,020
*Pegasys 180 mikrog + ribaviriini 1000/1200 mg, 48 viikkoa vs. Pegasys 180 mikrog + ribaviriini 1000/1200 mg, 24 viikkoa: riskisuhde (odds ratio) (95 %:n luottamusväli) = 2,12 (1,30-3,46), p-arvo (stratifioitu Cochran-Mantel-Haenszel -testi) = 0,002

Tutkimuksissa NV15942 ja ML17131 tarkasteltiin mahdollisuutta harkita genotyyppien 1 ja 4 hoidon lyhentämistä 24 viikkoon pysyvän nopean virologisen vasteen perusteella niillä potilailla, joilla todettiin nopea virologinen vaste viikolla neljä (ks. taulukko 15).

Taulukko 15: CHC-potilaiden (genotyyppi 1 tai 4) pysyvä virologinen vaste viikolla neljä todetun nopean virologisen vasteen mukaan jaoteltuna Pegasysin ja ribaviriinin yhdistelmähoidon jälkeen

Alhainen viruskuorma = ≤ 800 000 IU/ml, korkea viruskuorma = > 800 000 IU/ml
RVR = nopea virologinen vaste = HCV-RNA-tasot alle mittausrajan viikoilla 4 ja 24.

Rajalliset tutkimustiedot viittaavat siihen, että hoidon lyhentämiseen 24 viikkoon saattaa liittyä suurempi taudin uusiutumisen riski (ks. taulukko 16).

Taulukko 16: Virologisen vasteen relapsi hoidon päättyessä potilailla, joilla oli nopea virologinen vaste

Tutkimuksessa NV17317 tarkasteltiin mahdollisuutta lyhentää hoito 16 viikkoon pysyvän virologisen vasteen perusteella niillä genotyyppien 2 tai 3 potilailla, joilla todettiin nopea virologinen vaste viikkoon 4 mennessä (ks. taulukko 17).

Tutkimuksessa NV17317, johon osallistui genotyypillä 2 tai 3 infektoituneita potilaita, kaikki potilaat satunnaistettiin saamaan hoitoa joko 16 viikkoa tai 24 viikkoa annostuksella Pegasys 180 mikrog kerran viikossa ihonalaisesti ja ribaviriini 800 mg vuorokaudessa. 16 viikon kokonaishoito johti matalampaan pysyvään virologiseen vasteeseen (65 %) kuin 24 viikon hoito (76 %) (p < 0,0001).

16 ja 24 hoitoviikon aikana saavutettu pysyvä virologinen vaste tarkasteltiin retrospektiivisessä analyysissä, joka tehtiin potilaille, jotka olivat HCV-RNA-negatiivisia viikkoon 4 mennessä ja joiden viruskuorma hoidon alussa oli alhainen (ks. taulukko 17).

Taulukko 17: CHC-potilaiden (genotyyppi 2 tai 3) pysyvä virologinen vaste kokonaisuudessaan ja viikkoon 4 mennessä todetun nopean virologisen vasteen mukaan jaoteltuna Pegasysin ja ribaviriinin yhdistelmähoidon jälkeen

Alhainen viruskuorma = ≤ 800 000 IU/ml, korkea viruskuorma = > 800 000 IU/ml
RVR = nopea virologinen vaste = HCV-RNA-tasot alle mittausrajan viikolla 4

Tämän hetken tiedon mukaan ei ole varmuutta, johtaako korkeampi ribaviriiniannos (esim. painon mukaan 1000/1200 mg vuorokaudessa) parempaan virologiseen vasteeseen kuin 800 mg:n vuorokausiannos, silloin kun hoidon kesto on lyhennetty 16 viikkoon.

Tutkimustiedotviittaavat siihen, että hoidon lyhentämiseen 16 viikkoon liittyy suurempi taudin uusiutumisen riski (ks. taulukko 18).

Taulukko 18: Virologisen vasteen relapsi hoidon päättyessä genotyypin 2 tai 3-potilailla, joilla oli nopea virologinen vaste

Alhainen viruskuorma = ≤ 800 000 IU/ml, korkea viruskuorma = > 800 000 IU/ml
RVR = nopea virologinen vaste = HCV-RNA-tasot alle mittausrajan viikolla 4

Pegasysin parempi teho verrattuna interferoni alfa-2a:han osoitettiin myös histologisen vasteen muodossa (mukaan lukien maksakirroosipotilaat ja/tai HIV/HCV-koinfektoituneet potilaat).

Krooninen hepatiitti C aiempaan hoitoon vastaamattomilla aikuispotilailla

Tutkimukseen MV17150 osallistui aiempaan yhdistelmähoitoon (pegyloitu interferoni alfa-2b ja ribaviriini) vastaamattomia potilaita, jotka satunnaistettiin saamaan neljää erilaista hoitoa:

• Pegasys induktiohoitona 360 mikrog/viikko 12 viikon ajan, jonka jälkeen 180 mikrog/viikko 60 viikon ajan
• Pegasys induktiohoitona 360 mikrog/viikko 12 viikon ajan, jonka jälkeen 180 mikrog/viikko 36 viikon ajan
• Pegasys 180 mikrog/viikko 72 viikon ajan
• Pegasys 180 mikrog/viikko 48 viikon ajan

Kaikki potilaat saivat ribaviriinia (1000 tai 1200 mg/vrk) yhdistettynä Pegasysiin. Kaikissa hoitohaaroissa oli 24 viikkoa kestävä seurantajakso, jonka aikana hoitoa ei annettu.

Hoidon kestoa ja induktioannoksen käyttöä evaluoivat analyysit (moninkertainen regressio- ja yhdistetty ryhmäanalyysi) osoittivat selvästi, että tärkein tekijä pysyvän virologisen vasteen saavuttamisessa on 72 viikkoa kestävä hoito. Erot pysyvässä virologisessa esitetään taulukossa 19. Luvut perustuvat hoidon kestoon, demografiaan ja aiemman hoidon parhaimpiin vasteisiin.

Taulukko 19: Aiempaan yhdistelmähoitoon (pegyloitu interferoni alfa-2b ja ribaviriini) vastaamattomien potilaiden viikolla 12 todettu virologinen vaste (VR) ja pysyvä virologinen vaste (SVR) Pegasysin ja ribaviriinin yhdistelmähoidon jälkeen.

Korkea viruskuorma = > 800 000 IU/ml, alhainen viruskuorma = ≤ 800 000 IU/ml
a Virologisen vasteen viikolla 12 saavuttaneina pidettiin niitä potilaita, jotka saavuttivat virologisen suppression viikolla 12 (HCV-RNA-tasot alle mittausrajan, < 50 IU/ml). Analyysista jätettiin pois ne potilaat, joilla ei ollut HCV-RNA-tuloksia viikolla 12.
b Hoitoon vastaamattomina pidettiin niitä potilaita, jotka saavuttivat virologisen suppression viikolla 12, mutta joilta puuttui HCV-RNA-tuloksia seurantajakson päätyttyä.

HALT-C-tutkimukseen osallistui kroonista hepatiitti C:tä sairastavia potilaita, joilla oli edennyt fibroosi tai kirroosi ja jotka eivät olleet vastanneet aiempaan hoitoon interferoni alfan (pegyloidun tai pegyloimattoman) ja ribaviriinin yhdistelmällä tai pelkällä interferoni alfalla. Potilaita hoidettiin Pegasysillä (180 mikrog/viikko) ja ribaviriinilla (1000 mg tai 1200 mg/vrk). Potilaat, joiden HCV-RNA-tasot olivat alle mittausrajan 20 viikon hoidon jälkeen, jatkoivat Pegasysin ja ribaviriinin yhdistelmähoitoa yhteensä 48 viikon ajan. Hoidon jälkeen heitä seurattiin vielä 24 viikon ajan. Pysyvän virologisen vasteen ennustettavuus vaihteli aikaisemman hoidon mukaan, ks. taulukko 20.

Taulukko 20: Aiempaan hoitoon vastaamattomien HALT-C-tutkimuspotilaiden pysyvä virologinen vaste aiemman hoidon mukaan jaoteltuna

HIV/HCV-koinfektoituneet potilaat

Taulukossa 21 on esitetty Pegasys-monoterapialla tai Pegasysin ja ribaviriinin yhdistelmällä hoidettujen HIV/HCV-koinfektoituneiden potilaiden virologiset vasteet genotyypin ja hoitoa edeltävän viruskuorman mukaan jaoteltuina.

Taulukko 21: HIV/HCV-koinfektoituneiden potilaiden pysyvä virologinen vaste genotyypin ja hoitoa edeltävän viruskuorman mukaan jaoteltuina Pegasysin ja ribaviriinin yhdistelmähoidon jälkeen

*Pegasys 180 mikrog + ribaviriini 800 mg vs. interferoni-alfa-2a 3 milj. IU + ribaviriini 800 mg: riskisuhde (odds ratio) (95 %:n luottamusväli) = 5,40 (3,42–8,54), p-arvo (stratifioitu Cochran-Mantel-Haenszel -testi) = < 0,0001
*Pegasys 180 mikrog + ribaviriini 800 mg vs. Pegasys 180 mikrog: riskisuhde (odds ratio) (95 %:n luottamusväli) = 2,89 (1,93–4,32), p-arvo (stratifioitu Cochran-Mantel-Haenszel -testi) = < 0,0001
* Interferoni alfa-2a 3 milj. IU + ribaviriini 800 mg vs. Pegasys 180 mikrog: riskisuhde (odds ratio) (95 %:n luottamusväli) = 0,53 (0,33–0,85), p-arvo (stratifioitu Cochran-Mantel-Haenszel -testi) = < 0,0084

Hoitoannoksia vertailtiin myöhemmässä tutkimuksessa (NV18209), jossa HCV:n genotyyppi 1:llä ja HIV:llä koinfektoituneille potilaille annettiin Pegasysiä 180 mikrogrammaa viikossa 48 viikon ajan yhdessä ribaviriinin kanssa vuorokausiannoksilla 800 mg tai 1000 mg (< 75 kg)/1200 mg (≥ 75 kg). Tutkimuksessa ei laskettu tehon tilastollista voimaa. Turvallisuusprofiilit molemmissa ribaviriiniryhmissä olivat yhdenmukaisia Pegasysin ja ribaviriinin yhdistelmähoidon yhteydessä havaitun haittavaikutusprofiilin kanssa eivätkä antaneet viitteitä merkityksellisistä eroista. Poikkeavaa oli anemian hieman lisääntynyt esiintyvyys ribaviriinin korkeampaa annosta saavien ryhmässä.

HCV-potilaat, joilla on normaali ALAT-arvo

Tutkimukseen NR16071 otettiin HCV-potilaita, joilla oli normaali ALAT-arvo, ja heidät randomisoitiin kolmeen ryhmään. Kahdessa haarassa potilaat saivat Pegasysiä 180 mikrog viikossa + ribaviriinia 800 mg vrk:ssa joko 24 tai 48 viikon ajan, jonka jälkeen seurasi 24 viikon seurantajakso ilman lääkitystä. Tutkimuksen kolmannessa haarassa potilaita seurattiin 72 viikkoa ilman hoitoa. Hoitohaaroista raportoitiin samanlainen pysyvä virologinen vaste kuin tutkimuksen NV15942 hoitohaaroista.

Pediatriset potilaat

Krooninen hepatiitti B

Tutkimus YV25718 tehtiin aiemmin hoitamattomilla 3–17-vuotiailla pediatrisilla potilailla (51 % < 12‑vuotiaita), jotka sairastivat HBeAg-positiivista kroonista hepatiitti B:tä ja joiden ALAT-arvo oli > viitealueen yläraja, mutta < 10 x viitealueen yläraja kahdessa ≥ 14 vuorokauden välein otetussa verinäytteessä 6 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta. Kirroosia sairastavia potilaita ei otettu tutkimukseen mukaan. Yhteensä 151 potilasta, joilla ei ollut pitkälle edennyttä fibroosia, satunnaistettiin suhteessa 2:1 Pegasys-hoitoon (ryhmä A, n=101) tai hoitamattomien verrokkien ryhmään (ryhmä B, n=50). Potilaille, joilla oli pitkälle edennyt fibroosi, osoitettiin Pegasys-hoito (ryhmä C, n=10). Ryhmien A ja C (n=111) potilaat saivat 48 viikon ajan Pegasys-hoitoa kerran viikossa kehon pinta-alan (BSA) mukaisesti, kun taas ryhmän B potilaita seurattiin 48 viikon ajan (pääasiallinen havainnointijakso). Ryhmän B potilailla oli mahdollisuus siirtyä Pegasys-hoitoon pääasiallisen havainnointijakson viikon 48 jälkeen. Kaikkia potilaita seurattiin 24 viikon ajan hoidon jälkeen (ryhmät A ja C) tai pääasiallisen havainnointijakson jälkeen (ryhmä B). Ryhmien A, B ja C potilaat siirtyivät viikon 24 seurantakäynnin jälkeen pitkäkestoiseen seurantajaksoon (5 vuotta hoidon päättymisen jälkeen). Ryhmien A ja B vasteluvut 24 viikon seurannan päättyessä esitetään taulukossa 22. Ryhmässä C hoitovaste Pegasys-hoitoon oli yhdenmukainen ryhmässä A havaitun hoitovasteen kanssa. Tehoa ei ole varmistettu pediatrisilla potilailla, joiden HBV-genotyyppi oli muu kuin genotyyppi A–D.

Taulukko 22: Kroonista hepatiitti B:tä sairastavien lapsipotilaiden serologiset, virologiset ja biokemialliset vasteet

* Päätetapahtuman HBV DNA < 10⁵ kopiota/ml vastaavasti. COBAS AMPLICOR HBV MONITOR: HBV-DNA (IU/ml) = HBV-DNA (kopiota/ml) / 5,26)
** Potilaat, jotka siirtyivät Pegasys-hoitoon pääasiallisen havainnointijakson jälkeen ja ennen 24 viikon seurantaa, laskettiin hoitoon vastaamattomiksi potilaiksi.
¹ Genotyypillä (A vs. muu kuin A) ja lähtötilanteen ALAT-pitoisuudella (< 5 × viitealueen yläraja ja >= 5 × viitealueen yläraja) stratifioitu Cochran–Mantel–Haenszelin testi
² Fisherin tarkka testi

HBeAg-serokonversion vasteluku oli pienempi potilailla, joiden HBV-genotyyppi oli D, samoin kuin potilailla, joiden ALAT-pitoisuus ei ollut suurentunut tai oli suurentunut vain minimaalisesti lähtötilanteesta (ks. taulukko 23).

Taulukko 23: HBeAg-serokonversio (%) HBV-genotyypeittäin ja lähtötilanteen ALAT-pitoisuuden mukaan

* Jos potilaan genotyyppi oli D, suuremmalla osalla lähtötilanteen ALAT-pitoisuus oli < 1,5 x ULN (13/31) verrattuna muihin genotyyppiryhmiin (16/70).
** Potilaat, jotka siirtyivät Pegasys-hoitoon pääasiallisen havainnointijakson jälkeen ja ennen seurantaviikkoa 24, laskettiin potilaiksi, jotka eivät saaneet vastetta.

Rajalliseen tutkimustietoon perustuvat analyysit osoittavat, että ne pediatriset potilaat, joiden HBV-DNA-pitoisuudet hoitoviikolla 12 oli laskenut enemmän, saavuttivat todennäköisemmin HBeAg-serokonversion seurantavaiheen viikolla 24 (taulukko 24).

Taulukko 24: HBeAg-serokonversion vasteluku (%) määriteltynä HBV-DNA:n laskun mukaan lähtötilanteesta viikkoon 12 Pegasysilla hoidetuilla lapsipotilailla

Krooninen hepatiitti C

Tutkijalähtöisessä CHIPS-tutkimuksessa (Chronic Hepatitis C International Paediatric Study) 65 kroonista hepatiitti C:tä sairastavaa lasta ja nuorta (6–18-vuotiaita) hoidettiin Pegasysillä (100 mikrog/m² kerran viikossa ihon alle) ja ribaviriinilla (15 mg/kg/vrk). Hoito kesti 24 viikkoa (genotyypit 2 ja 3) tai 48 viikkoa (kaikki muut genotyypit). Tutkimuksesta saadut alustavat ja rajalliset turvallisuustiedot eivät poikenneet selvästi verrattuna kroonista hepatiitti C:tä sairastavien aikuispotilaiden yleiseen turvallisuusprofiiliin. Potentiaalista vaikutusta pituuskasvuun ei raportoitu, mitä pidetään tärkeänä havaintona. Yhdistelmän teho oli vastaava kuin aikuisilla.

Tutkimukseen NV17424 (PEDS-C) osallistui 5–17-vuotiaita (55 % < 12-vuotiaita) aiemmin hoitamattomia lapsipotilaita, joilla oli kompensoitunut krooninen C-hepatiitti ja mitattavissa oleva HCV RNA-taso. Heitä hoidettiin 48 viikon ajan Pegasysillä (180 mikrog x kehon pinta-ala (BSA) /1,73 m² kerran viikossa) ja ribaviriinilla (15 mg/kg/vrk) tai ilman ribaviriinia. Hoidon päättymisen jälkeen kaikki potilaat siirrettiin 24 viikkoa kestäneeseen seurantavaiheeseen. Yhteensä 55 potilasta satunnaistettiin saamaan Pegasysin ja ribaviriinin yhdistelmähoitoa, näistä potilaista 51 % oli naisia, 82 % valkoihoisia ja 82 %:lla oli genotyypin 1 HCV-infektio. Tutkimuksen tehotulokset tässä potilasryhmässä esitetään taulukossa 25.

Taulukko 25: Pysyvä virologinen vaste: tutkimus NV17424

*Tulokset viittaavat alle detektiorajan oleviin HCV-RNA-tasoihin, kun HCV-RNA < 50 IU/ml, mitattuna AMPLICOR HCV-laitteella (versio 2) 24 viikkoa hoidon päättymisestä
**Suunniteltu hoidon kesto oli 48 viikkoa genotyypistä riippumatta

Imeytyminen

Yhden ihonalaisen 180 mikrog:n Pegasys-injektion jälkeen terveiden vapaaehtoisten koehenkilöiden seerumissa oli mitattavissa olevat peginterferoni alfa-2a -pitoisuudet 3–6 tunnin kuluessa. 24 tunnin kuluessa pitoisuus seerumissa oli saavuttanut noin 80 % maksimistaan. Pegasys imeytyy hidastetusti, ja huippupitoisuudet seerumissa saavutetaan 72–96 tunnin kuluessa annoksesta. Pegasysin absoluuttinen biologinen hyötyosuus on 84 % ollen sama kuin interferoni alfa-2a:lla.

Jakautuminen

Peginterferoni alfa-2a:ta on eniten verenkierrossa ja solunulkoisessa nesteessä, mitä kuvastaa 6−14 litran jakautumistilavuus (V_d) tasannevaiheessa laskimonsisäisen annon jälkeen ihmisillä. Rotilla tehtyjen massatasapaino- ja kudosjakautumistutkimusten sekä koko kehon autoradioluminografian perusteella peginterferoni alfa-2a jakautuu maksaan, munuaisiin ja luuytimeen sen lisäksi, että sitä on suurina pitoisuuksina veressä.

Biotransformaatio

Pegasysin metabolia ei ole täysin selvillä; kuitenkin rotilla radioleimatulla aineella tehdyt tutkimukset viittaavat siihen, että munuaiset olisivat pääasiallinen ainetta elimistöstä poistava elin.

Eliminaatio

Ihmisillä peginterferoni alfa-2a:n systeeminen puhdistuma on noin 100 kertaa pienempi kuin luonnollisen interferoni alfa-2a:n. Laskimonsisäisen annon jälkeen peginterferoni alfa-2a:n eliminaation puoliintumisaika terveillä vapaaehtoisilla on noin 60–80 tuntia verrattuna tavallisen interferonin 3–4 tuntiin. Eliminaation puoliintumisaika ihonalaisen injektion annon jälkeen on pidempi potilailla, keskimäärin 160 tuntia (84–353 tuntia). Eliminaation puoliintumisaika ei ehkä ainoastaan kuvaa aineen eliminaatiovaihetta vaan saattaa myös kuvastaa Pegasysin viivästynyttä imeytymistä.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Annosriippuvaista Pegasys-altistuksen kasvua on havaittavissa terveillä vapaaehtoisilla koehenkilöillä ja kroonista hepatiitti B:tä tai C:tä sairastavilla potilailla kerran viikossa tapahtuvan annostelun jälkeen.

Kun kroonista hepatiitti B:tä tai C:tä sairastaville potilaille annetaan peginterferoni alfa-2a:ta kerran viikossa, pitoisuudet seerumissa ovat 6–8 viikkoa jatkuneen hoidon jälkeen kasvaneet 2–3-kertaisiksi verrattuna pitoisuuksiin, joita aikaansaadaan yksittäisillä injektioilla. Kun Pegasysiä annetaan kerran viikossa, kertymistä ei tapahdu enää kahdeksan viikkoa jatkuneen hoidon jälkeen. 48 viikon hoidon jälkeen huippupitoisuuden ja ylläpitotasanteen suhde on noin 1,5–2. Peginterferoni alfa-2a:n pitoisuus seerumissa säilyi kokonaisen viikon (168 tuntia).

Munuaisten vajaatoiminnasta kärsivät potilaat

Kliinisessä tutkimuksessa arvioitiin 50 kroonista hepatiitti C:tä sairastavaa potilasta, joilla oli joko keskivaikea (kreatiniinipuhdistuma 30–50 ml/min) tai vaikea (kreatiniinipuhdistuma alle 30 ml/min) munuaisten vajaatoiminta, tai hemodialyysiä vaativa loppuvaiheen munuaissairaus (end stage renal disease, ESRD). Keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, jotka saivat Pegasysiä annoksella 180 mikrog kerran viikossa, peginterferoni alfa-2a -altistus oli samankaltainen kuin potilailla, joiden munuaisten toiminta oli normaali. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, jotka saivat Pegasysiä annoksella 180 mikrog kerran viikossa, peginterferoni alfa-2a -altistus oli 60 % suurempi kuin potilailla, joiden munuaisten toiminta oli normaali, ja siksi vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille suositellaan pienennettyä Pegasys-annosta (135 mikrog kerran viikossa). Pegasys-annos 135 mikrog kerran viikossa johti 13:lla hemodialyysiä vaativalla ESRD-potilaalla 34 % pienempään peginterferoni alfa-2a -altistukseen kuin potilailla, joiden munuaisten toiminta oli normaali. Kuitenkin useat riippumattomat tutkimukset ovat osoittaneet, että 135 mikrog:n annos on turvallinen, tehokas ja hyvin siedetty ESRD-potilaille (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Sukupuoli

Pegasysin farmakokinetiikka ihonalaisen kertainjektion jälkeen oli samantapainen terveillä naisilla ja miehillä.

Pediatriset potilaat

Pegasys-valmisteen farmakokinetiikkaa on tutkittu populaatiofarmakokinetiikan avulla kroonista hepatiitti B:tä sairastavilla pediatrisilla potilailla (YV25718) sekä kroonista hepatiitti C:tä sairastavilla pediatrisilla potilailla (NR16141). Pegasys-valmisteen laskennallinen puhdistuma ja laskennallinen jakautumistilavuus olivat kummassakin tutkimuksessa lineaarisesti suhteessa ruumiin kokoon eli joko kehon pinta-alaan (NR16141) tai ruumiinpainoon (YV25718).

Yhteensä 31 tutkimuksessa YV25718 mukana ollutta kroonista hepatiitti B:tä sairastavaa 3–17-vuotiasta pediatrista potilasta osallistui farmakokineettiseen osatutkimukseen ja sai Pegasys-hoitoa kehon pinta-alan mukaisina annostuksina. Populaatiofarmakokineettisen mallin perusteella keskimääräinen altistus (AUC) oli antovälin aikana kussakin kehon pinta-alan (BSA) mukaisessa ryhmässä verrannollinen 180 mikrogramman annoksia saaneiden aikuisten keskimääräisen altistuksen kanssa.

14 kroonista hepatiitti C:tä sairastavaa lasta, iältään 2–8-vuotiaita, sai tutkimuksessa NR16141 Pegasysin monoterapiaa annoksella 180 mikrog x kehon pinta-ala (BSA) /1,73 m². Tämän tutkimuksen farmakokineettinen malli osoittaa, että kehon pinta-ala vaikuttaa lineaarisesti lääkkeen puhdistumaan kaikissa tutkituissa ikäryhmissä. Mitä pienempi lapsen kehon pinta-ala on, sen pienempi lääkkeen puhdistuma, ja sitä suurempi lääkkeen altistus. Keskimääräinen altistus (AUC) annosten välillä ennakoitiin 25–70 % suuremmaksi kuin 180 mikrog kiinteää annosta saavilla aikuisilla.

Iäkkäät

Yhden ihonalaisen 180 mikrog:n kertainjektion jälkeen Pegasysin imeytyminen oli hitaampaa yli 62-vuotiailla koehenkilöillä, mutta vastasi muuten imeytymistä nuoremmilla koehenkilöillä (t_max yli 62-vuotiailla 115 tuntia vs. 82 tuntia nuoremmilla henkilöillä). AUC oli hieman suurempi (1663 vs. 1295 ng⋅h/ml), mutta huippupitoisuudet (9,1 vs. 10,3 ng/ml) olivat samanlaiset yli 62-vuotiailla kuin nuoremmillakin. Altistuksen, farmakodynaamisen vasteen ja siedettävyyden perusteella Pegasysin annosta ei tarvitse pienentää iäkkäillä (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Maksan vajaatoiminta

Pegasysin farmakokinetiikka oli samanlaista terveillä vapaaehtoisilla koehenkilöillä ja hepatiitti B:tä tai C:tä sairastavilla potilailla. Altistus ja farmakokineettiset ominaisuudet olivat samantapaiset sekä maksakirroosipotilailla (Child-Pugh luokka A) että potilailla, joilla ei ollut maksakirroosia.

Annostelupaikka

Pegasysin ihonalainen anto tulisi rajoittaa vatsan ja reisien alueelle, koska imeytynyt määrä oli AUC-arvon perusteella noin 20–30 % suurempi pistettäessä vatsaan ja reisiin. Tutkimuksissa, joissa Pegasysiä pistettiin käsivarteen, imeytynyt määrä oli pienempi verrattuna tutkimuksiin, joissa sitä pistettiin vatsaan ja reisiin.

Pegasysillä tehdyt ei-kliiniset toksisuustutkimukset ovat rajallisia johtuen interferonien spesifisyydestä eri lajeille. Akuuttia ja kroonista toksisuutta on tutkittu cynomolgus-apinoilla ja löydökset peginterferonia saaneilla apinoilla olivat samanlaisia kuin interferoni alfa-2a:ta saaneilla.

Toksisuustutkimuksia Pegasysin vaikutuksesta lisääntymiseen ei ole tehty. Naarasapinoiden kuukautiskierron pitenemistä havaittiin peginterferoni alfa-2a:n, kuten muidenkin alfainterferonien, annon yhteydessä. Reesusapinoilla interferoni alfa-2a -hoito on aiheuttanut tilastollisesti merkitsevän lisäyksen keskenmenoissa. Vaikka teratogeenisia vaikutuksia ei havaittu täysiaikaisissa jälkeläisissä, haittavaikutuksia ihmisillä ei voida tällä perusteella sulkea pois.

Pegasys ja ribaviriini

Kun Pegasysiä käytettiin yhdessä ribaviriinin kanssa, Pegasys ei aiheuttanut apinoilla mitään sellaisia vaikutuksia, joita ei ollut havaittu aikaisemmin käytettäessä jompaakumpaa valmistetta yksinään. Pääasiallinen, yhdistelmähoitoon liittyvä muutos oli korjaantuva, lievä tai kohtalainen anemia, joka oli asteeltaan vaikeampi kuin kummankaan valmisteen yksin aiheuttama.

Natriumkloridi, polysorbaatti 80, bentsyylialkoholi, natriumasetaatti, etikkahappo, injektionesteisiin käytettävä vesi

Koska yhteensopivuustutkimuksia ei ole tehty, tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

Pegasys 135 mikrog injektioneste, liuos, esitäytetyssä ruiskussa
4 vuotta

Pegasys 180 mikrog injektioneste, liuos, esitäytetyssä ruiskussa
4 vuotta

Säilytä jääkaapissa (2 °C–8 °C). Ei saa jäätyä.

Pidä esitäytetty ruisku ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

PEGASYS injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku
135 mikrog/0,5 ml 4 x 0,5 ml (952,60 €)
180 mikrog/0,5 ml 4 x 0,5 ml (1101,83 €)

PF-selosteen tieto

0,5 ml injektionestettä, liuosta, esitäytetyssä ruiskussa (tyyppi I silikonoitu lasi), jossa männän suljin ja kärkisuojus (butyylikumia; tuotteen kanssa kosketuksessa oleva puoli on päällystetty fluororesiinikalvolla) sekä neula.

Pegasys 135 mikrog injektioneste, liuos, esitäytetyssä ruiskussa
Ruiskussa on mitta-asteikko, joka vastaa annoksia 135 mikrogrammaa (µg), 90 mikrogrammaa ja 45 mikrogrammaa. Saatavilla olevat pakkauskoot: 1 ja 4 esitäytettyä ruiskua tai monipakkaus, jossa 12 esitäytettyä ruiskua (2 x 6). Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Pegasys 180 mikrog injektioneste, liuos, esitäytetyssä ruiskussa
Ruiskussa on mitta-asteikko, joka vastaa annoksia 180 mikrogrammaa (µg), 135 mikrogrammaa ja 90 mikrogrammaa. Saatavilla olevat pakkauskoot: 1 ja 4 esitäytettyä ruiskua tai monipakkaus, jossa 12 esitäytettyä ruiskua (2 x 6). Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Liuos on kirkas ja väritön tai vaalean keltainen.

Injektioneste, liuos, on tarkoitettu ainoastaan kertakäyttöön. Liuos on tarkastettava silmämääräisesti mahdollisten hiukkasten tai värjäytymien varalta ennen injektion antoa.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

PEGASYS injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku
135 mikrog/0,5 ml 4 x 0,5 ml
180 mikrog/0,5 ml 4 x 0,5 ml

• Ei korvausta.

L03AB11

23.11.2020