BEXAROTENE AMDIPHARM kapseli, pehmeä 75 mg

Yksi kapseli sisältää 75 mg beksaroteenia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Yksi kapseli sisältää 122,198 mg sorbitolia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Pehmeä kapseli.

Bexarotene Amdipharm on tarkoitettu pitkälle edenneen ihon T-solulymfooman iho-oireiden hoitoon aikuispotilaille, kun potilaat ovat saaneet ainakin yhden tuloksettoman systeemisen hoidon.

Vain ihon T-solulymfooman hoitoon perehtyneet lääkärit saavat aloittaa potilaalla hoidon ja ylläpitää sitä.

Vain ihon T-solulymfooman hoitoon perehtyneet lääkärit saavat aloittaa beksaroteenihoidon ja ylläpitää sitä.

Annostus

Suositeltu aloitusannos on 300 mg/m²/vrk. Aloitusannoksen suuruus lasketaan kehon pinta-alan mukaan seuraavasti:

Taulukko 1: Suositeltu aloitusannos

Ohjeet annoksen muuttamiseen

Vuorokausiannos 300 mg/m²/vrk voidaan pienentää tasolle 200 mg/m²/vrk ja sitten tasolle 100 mg/m²/vrk tai lääkkeen antaminen voidaan väliaikaisesti keskeyttää, jos potilaalla esiintyy toksisuutta. Kun toksisuus on saatu hallintaan, annosta voidaan suurentaa varovasti. Yksittäiset potilaat voivat hyötyä yli 300 mg/m²/vrk annoksista, mutta tämä edellyttää asianmukaista kliinistä seurantaa. Ihon T-solulymfoomaa sairastavilla potilailla ei ole arvioitu yli 650 mg/m²/vrk suuruisten annosten vaikutuksia. Kliinisissä tutkimuksissa beksaroteenikapseleita annettiin korkeintaan 118 viikon ajan ihon T-solulymfoomaa sairastaville potilaille. Hoitoa on jatkettava niin kauan kuin potilas hyötyy hoidosta.

Pediatriset potilaat

Beksaroteenin turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Iäkkäät

Kaikista ihon T-solulymfoomaa sairastavista potilaista kliinisissä tutkimuksissa 61 % oli 60-vuotiaita tai vanhempia. Potilaista 30 % oli 70-vuotiaita tai vanhempia. Lääkkeen turvallisuudessa ei havaittu yleisiä eroja vähintään 70-vuotiaiden ja tätä nuorempien potilaiden välillä. Lisääntynyttä herkkyyttä beksaroteenille ei joidenkin vanhempien henkilöiden kohdalla kuitenkaan voida sulkea pois. Iäkkäille on käytettävä vakioannostusta.

Munuaisten vajaatoiminta

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole tehty muodollisia tutkimuksia. Kliiniset farmakokineettiset tiedot antavat olettaa, että beksaroteeni ja sen metaboliitit erittyvät vain vähäisessä määrin virtsan kautta. Kaikilla arvioiduilla potilailla beksaroteenin arvioitu munuaispuhdistuma oli alle 1 ml/minuutti. Tietojen vähäisyyden vuoksi potilaita, joilla on munuaisten vajaatoiminta, on seurattava tarkasti beksaroteenihoidon yhteydessä.

Antotapa

Suun kautta.

Bexarotene Amdipharm -kapselit on otettava kerta-annoksena suun kautta aterian yhteydessä kerran vuorokaudessa. Kapselia ei saa pureskella.

• Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille
• Raskaus ja imetys
• Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi eivätkä käytä tehokasta ehkäisyä
• Aiempi haimatulehdus
• Hoitamaton hyperkolesterolemia
• Hoitamaton hypertriglyseridemia
• A-vitamiinin liikasaanti (hypervitaminoosi A)
• Hoitamaton kilpirauhassairaus
• Maksan vajaatoiminta
• Aktiivinen systeeminen infektio

Yleistä

Bexarotene Amdipharm -kapseleita on käytettävä varoen potilaille, joiden tiedetään olevan yliherkkiä retinoideille. Kliinisiä ristireaktioita ei ole havaittu. Beksaroteenia saavat potilaat eivät saa luovuttaa verta. Butyylihydroksianisoli on eräs Bexarotene Amdipharm -kapseleiden ainesosa, joka saattaa ärsyttää limakalvoja. Tästä syystä kapselit on nieltävä kokonaisina eikä niitä saa pureskella.

Lipidit

Kliinisissä tutkimuksissa on havaittu, että beksaroteenin käyttö aiheuttaa hyperlipidemiaa. Triglyseridi- ja kolesterolipitoisuus on määritettävä paastonäytteestä ennen hoidon aloittamista ja sen jälkeen viikon välein, kunnes kehon lipidivaste beksaroteenille on vakiintunut. Tämä tapahtuu yleensä 2–4 viikon kuluessa. Tämän jälkeen lipidipitoisuudet on mitattava vähintään kuukauden välein. Paastonäytteen triglyseridipitoisuuden on oltava normaali tai normalisoitunut asianmukaisella hoidolla ennen beksaroteenihoidon aloittamista. Triglyseridipitoisuus on pyrittävä pitämään alle 4,52 mmol/l tasolla kliinisten jälkiseurauksien vaaran vähentämiseksi. Jos triglyseridipitoisuudet suurenevat paaston yhteydessä hoidon aikana, suositellaan veren rasvoja vähentävää lääkitystä ja tarvittaessa annoksen pienentämistä (annoksesta 300 mg/m²/vrk beksaroteenia annokseen 200 mg/m²/vrk ja tarvittaessa annokseen 100 mg/m²/vrk) tai hoidon keskeyttämistä. Kliinisistä tutkimuksista saadut tiedot osoittavat, että atorvastatiinin samanaikainen antaminen ei vaikuttanut beksaroteenipitoisuuksiin. Plasman beksaroteenipitoisuus suureni kuitenkin merkittävästi, kun potilaille annettiin samanaikaisesti gemfibrotsiilia. Tästä syystä gemfibrotsiilia ei suositella antamaan samanaikaisesti beksaroteenin kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Seerumin kolesterolipitoisuuden suureneminen on hoidettava nykyisten lääketieteellisten käytäntöjen mukaisesti.

Haimatulehdus

Kliinisissä tutkimuksissa on raportoitu akuutteja haimatulehduksia, joihin liittyy seerumin triglyseridipitoisuuksien suurenemista. Jos ihon T-solulymfoomaa sairastavalla potilaalla on haimatulehduksen riskitekijöitä (esimerkiksi aiempi haimatulehdus, huonossa hoitotasapainossa oleva hyperlipidemia, liiallinen alkoholinkäyttö, hoitamaton diabetes mellitus, sappitiesairaus ja lääkitykset, joiden tiedetään suurentavan triglyseridipitoisuuksia tai joihin liittyy haimatoksisuutta), potilasta ei saa hoitaa beksaroteenilla, ellei mahdollinen hyöty ole suurempi kuin lääkkeen potilaalle aiheuttama riski.

Maksa-arvojen poikkeavuudet

Maksa-arvojen nousua beksaroteenin käytön yhteydessä on raportoitu. Meneillään olevista kliinisistä tutkimuksista saatujen tietojen perusteella maksa-arvojen nousu palautui yhden kuukauden sisällä 80 %:lla potilaista, kun annosta pienennettiin tai hoito keskeytettiin. Potilaiden maksa-arvojen perustasot on määritettävä. Maksa-arvoja on seurattava huolellisesti viikoittain ensimmäisen kuukauden ajan ja kuukausittain sen jälkeen. Jos ASAT-, ALAT- tai bilirubiiniarvot ylittävät yli kolminkertaisesti normaaliarvojen ylärajan (ULN), beksaroteenihoidon keskeyttämistä tai lopettamista on harkittava.

Kilpirauhasarvojen muutokset

Kilpirauhasarvoissa on havaittu muutoksia potilailla, jotka saavat beksaroteenia. Useimmiten kyseessä on ollut kilpirauhashormonipitoisuuden palautuva pieneneminen (tyroksiinin kokonaisarvo [T4-kokonaisarvo]) ja kilpirauhasen toimintaa stimuloivan hormonin (TSH) pitoisuuden pieneneminen. Potilaiden kilpirauhasarvojen lähtötaso on määritettävä. Kilpirauhasarvot on tutkittava ainakin kuukausittain hoidon aikana ja tarpeen mukaan, jos potilaalla ilmenee hypotyreoosiin viittaavia oireita. Beksaroteenia saavia potilaita, joilla on oireinen hypotyreoosi, on hoidettu kilpirauhashormonin korvaushoidolla, jolla oireet ovat lakanneet.

Leukopenia

Kliinisissä tutkimuksissa on raportoitu beksaroteeniin liittyvää leukopeniaa. Suurin osa tapauksista voitiin hoitaa pienentämällä annosta tai keskeyttämällä hoito. Valkoisten verisolujen lähtötaso (mukaan lukien valkosolujen erittelylaskenta) on määritettävä hoidon alussa, sitten viikoittain ensimmäisen kuukauden ajan ja tämän jälkeen kuukauden välein.

Anemia

Kliinisissä tutkimuksissa on raportoitu beksaroteeniin liittyvää anemiaa. Potilailta on tutkittava hemoglobiinipitoisuus lähtötilanteessa, sitten viikoittain ensimmäisen kuukauden ajan ja tämän jälkeen kuukauden välein. Hemoglobiinipitoisuuden pienenemistä on hoidettava nykyisten lääketieteellisten käytäntöjen mukaisesti.

Psyykkiset häiriöt

Systeemisillä retinoideilla, kuten beksaroteenilla, hoidetuilla potilailla on raportoitu masennusta, masennuksen pahenemista, ahdistuneisuutta ja mielialan muutoksia. Aiemmin masennusta sairastaneiden potilaiden kohdalla on noudatettava erityistä varovaisuutta. Potilaita on tarkkailtava masennuksen merkkien varalta, ja heidät on ohjattava tarvittaessa asianmukaiseen hoitoon. Perheen tai ystävien tietoisuus voi olla avuksi mielenterveyden heikkenemisen havaitsemisessa.

Silmän linssin samentuminen

Beksaroteenihoidon yhteydessä joillakin potilailla on havaittu ennen huomaamattomia silmän linssin samentumia tai linssin olemassa olevien samentumien muutoksia. Samentumilla ei ole ollut yhteyttä hoidon kestoon eikä annoksen suuruuteen. Kun otetaan huomioon kaihin suuri esiintyvyys ja luontainen kehittymisnopeus vanhoilla potilailla, joita oli paljon kliinisissä tutkimuksissa, silmän linssien samentumilla ja beksaroteenin antamisella ei voida sanoa olevan selkeää yhteyttä. Beksaroteenin pitkäaikaisen antamisen ja silmän linssien samentumien välistä yhteyttä ihmisellä ei ole voitu sulkea kuitenkaan kokonaan pois. Jos beksaroteenilla hoidettavalle potilaalle kehittyy näkövaikeuksia, hänet on lähetettävä asianmukaiseen silmätutkimukseen.

A-vitamiinivalmisteet

Koska beksaroteeni ja A-vitamiini liittyvät toisiinsa, potilaita on neuvottava rajoittamaan A-vitamiinivalmisteiden käyttöä siten, ettei määrä ylitä ≤ 15 000 IU/vrk. Näin vältetään mahdolliset kumulatiiviset toksisuusvaikutukset.

Potilaat, joilla on diabetes mellitus

On oltava varovainen annettaessa beksaroteenia potilaille, jotka käyttävät insuliinia, insuliinineritystä tehostavia lääkeaineita (esimerkiksi sulfonyyliureoita) tai insuliinille herkistäviä lääkeaineita (esimerkiksi tiatsolidiinidioneja). Tunnetun toimintamekanisminsa perusteella beksaroteeni voi mahdollisesti tehostaa näiden aineiden vaikutusta, mikä johtaa hypoglykemiaan. Kun beksaroteenia on käytetty yksinään, hypoglykemiatapauksia ei ole raportoitu.

Valoherkkyys

Joidenkin retinoidien käytön on voitu osoittaa liittyvän lisääntyneeseen valoherkkyyteen. Potilaita on neuvottava välttämään auringonvaloa ja solariumin käyttöä beksaroteenihoidon aikana, koska in vitro -tiedot osoittavat, että beksaroteeni voi herkistää valolle.

Suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet

Beksaroteeni voi mahdollisesti indusoida metabolisia entsyymejä ja näin teoriassa heikentää hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden tehoa. Jos beksaroteenilla hoidetaan naista, joka voi tulla raskaaksi, on käytettävä myös luotettavaa, ei-hormonaalista ehkäisykeinoa, koska beksaroteeni kuuluu lääkeaineluokkaan, jolla sikiön epämuodostumien vaara on suuri.

Pediatriset potilaat

Bexarotene Amdipharm -kapseleita ei suositella käytettäväksi (alle 18-vuotiaille) lapsille.

Apuaineet

Bexarotene Amdipharm sisältää sorbitolia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen fruktoosi-intoleranssi, ei pidä käyttää tätä lääkettä.

Muiden aineiden vaikutus beksaroteeniin

Beksaroteenin ja muiden lääkevalmisteiden välisiä yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu muodollisesti. Beksaroteenin P450 3A4 -sytokromin (CYP3A4) kautta tapahtuvan oksidatiivisen metabolian perusteella muiden CYP3A4-substraattien, kuten ketokonatsolin, itrakonatsolin, proteaasin estäjien, klaritromysiinin ja erytromysiinin, samanaikainen antaminen voi teoriassa suurentaa plasman beksaroteenipitoisuuksia. Lisäksi CYP3A4-indusoijien, kuten rifampisiinin, fenytoiinin, deksametasonin tai fenobarbitaalin, samanaikainen antaminen voi teoriassa pienentää plasman beksaroteenipitoisuuksia.

Varovaisuutta on noudatettava käytettäessä samanaikaisesti CYP3A4-substraatteja, joilla on kapea terapeuttinen marginaali, esim. immunosuppressantteja (siklosporiinia, takrolimuusia, sirolimuusia), tai CYP3A4:n metaboloimia sytotoksisia aineita, esim. siklofosfamidia, etoposidia, finasteridia, ifosfamidia, tamoksifeenia, vinka-alkaloideja.

Ihon T-solulymfoomaa sairastavilla potilailla tehty plasman beksaroteenipitoisuuksien populaatioanalyysi osoitti, että gemfibrotsiilin samanaikainen antaminen suurensi beksaroteenipitoisuuksia merkittävästi. Tämän yhteisvaikutuksen mekanismia ei tunneta. Samanlaisissa olosuhteissa atorvastatiinin tai levotyroksiinin samanaikainen antaminen ei vaikuttanut beksaroteenipitoisuuksiin. Gemfibrotsiilin samanaikaista antamista beksaroteenin kanssa ei suositella.

Beksaroteenin vaikutus muihin aineisiin

On merkkejä siitä, että beksaroteeni voi indusoida CYP3A4:ää. Tästä syystä beksaroteenin antaminen voi johtaa sen oman metabolismin autoinduktioon. Lisäksi etenkin käytettäessä yli 300 mg/m²/vrk annoksia metabolismi voi kiihtyä ja muiden P450 3A4 -sytokromin metaboloimien aineiden, kuten tamoksifeenin, pitoisuudet plasmassa voivat pienentyä. Beksaroteeni voi esimerkiksi heikentää suun kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden tehoa (katso kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Raskaus ja imetys).

Beksaroteeni saattaa voimistaa insuliinin, insuliinineritystä tehostavien lääkeaineiden (esim. sulfonyyliureoiden) tai insuliinille herkistävien lääkeaineiden (esim. tiatsolidiinidionien) vaikutusta, jolloin seurauksena on hypoglykemia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Yhteisvaikutukset laboratoriotutkimuksissa

Munasarjasyöpäpotilaiden CA125-analyysiarvot voivat nousta beksaroteenihoidon seurauksena.

Ruoka-aineyhteisvaikutukset

Kaikissa kliinisissä tutkimuksissa potilaita neuvottiin ottamaan beksaroteenikapselit aterian yhteydessä tai heti aterian jälkeen. Yhdessä kliinisessä tutkimuksessa plasman beksaroteenin AUC- ja C_max-arvot olivat huomattavasti suuremmat rasvaisen aterian kuin glukoosiliuoksen antamisen jälkeen. Koska kliinisistä tutkimuksista saadut turvallisuutta ja tehoa koskevat tiedot perustuvat antoon ruoan yhteydessä, on suositeltavaa, että beksaroteenikapselit annetaan ruoan kanssa.

Beksaroteenin P450 3A4 -sytokromin kautta tapahtuvan oksidatiivisen metaboloitumisen perusteella greippimehu voi teoriassa suurentaa plasman beksaroteenipitoisuuksia.

Raskaus

Beksaroteenin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole olemassa riittävästi tietoja. Eläimillä tehdyissä tutkimuksissa on havaittu lisääntymistoksisuutta. Beksaroteenin ihmis- ja eläinaltistusten vertailujen perusteella ei ole määritetty ihmiselle sovellettavaa turvallisuusrajaa teratogeenisten vaikutusten suhteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Beksaroteeni on vasta-aiheista raskauden aikana (ks. kohta Vasta-aiheet).

Jos tätä lääkevalmistetta käytetään vahingossa raskauden aikana tai jos potilas tulee raskaaksi tämän lääkevalmisteen käyttämisen aikana, hänelle on ilmoitettava sikiölle mahdollisesti aiheutuvista vaaroista.

Ehkäisy miehillä ja naisilla

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä asianmukaista ehkäisyä beksaroteenin käytön ajan. Naiselta on saatava negatiivinen, sensitiivinen raskaustestin tulos (esimerkiksi seerumin koriongonadotropiini, beeta-HCG) viikon sisällä ennen beksaroteenihoidon aloittamista. Naispotilaan on käytettävä tehokasta ehkäisymenetelmää negatiivisen raskaustestituloksen ja hoidon aloittamisen välisen ajan, hoidon ajan ja ainakin kuukauden ajan hoidon lopettamisen jälkeen. Kun ehkäisyä vaaditaan, on suositeltavaa käyttää kahta tehokasta ehkäisymenetelmää samanaikaisesti. Beksaroteeni voi mahdollisesti indusoida metabolisia entsyymejä ja näin teoriassa heikentää hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden tehoa (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Jos beksaroteenihoitoa suunnitellaan naiselle, joka voi tulla raskaaksi, on suositeltavaa käyttää myös luotettavaa, ei-hormonaalista ehkäisyä. Beksaroteenia käyttävien miesten on käytettävä kondomia ollessaan sukupuoliyhteydessä raskaana olevan naisen, mahdollisesti raskaana olevan naisen tai sellaisen naisen kanssa, joka voi tulla raskaaksi. Kondomia on käytettävä vielä ainakin kuukauden ajan viimeisen annoksen ottamisen jälkeen.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö beksaroteeni ihmisillä äidinmaitoon. Imettävät äidit eivät saa käyttää beksaroteenia.

Hedelmällisyys

Beksaroteenin vaikutuksista ihmisen hedelmällisyyteen ei ole olemassa tietoja. Uroskoirilla on todettu joitakin vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Vaikutuksia hedelmällisyyteen ei voida sulkea pois.

Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneidenkäyttökykyyn ei ole tehty. Beksaroteenia käyttävillä potilailla on kuitenkin raportoitu huimausta ja näkövaikeuksia. Potilaat, joilla on hoidon aikana huimausta tai näkövaikeuksia, eivät saa ajaa moottoriajoneuvoa eivätkä käyttää koneita.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Beksaroteenin turvallisuutta on tutkittu kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui 193 ihon T-solulymfoomaa sairastavaa potilasta, jotka saivat beksaroteenia enintään 118 viikon ajan, sekä 420 muulla syöpäpotilaalla muissa tutkimuksissa.

109:llä ihon T-solulymfoomaa sairastavalla potilaalla, jotka saivat hoitoa suositellulla aloitusannoksella 300 mg/m²/vrk, useimmin raportoidut haittavaikutukset olivat hyperlipidemia ([lähinnä kohonnut triglyseridipitoisuus] 74 %), hypotyreoosi (29 %), hyperkolesterolemia (28 %), päänsärky (27 %), leukopenia (20 %), kutina (20 %), astenia (19 %), ihottuma (16 %), hilseilevä ihottuma (15 %) ja kipu (12 %).

Haittavaikutusten taulukkomuotoinen yhteenveto

Seuraavia beksaroteeniin liittyviä haittavaikutuksia raportoitiin kliinisten tutkimusten yhteydessä ihon T-solulymfoomaa sairastavilla potilailla (N = 109), joita hoidettiin suositellulla aloitusannoksella 300 mg/m²/vrk. Haittavaikutusten esiintyvyydet luokitellaan seuraavasti: hyvin yleinen (> 1/10), yleinen (> 1/100, < 1/10), melko harvinainen (> 1/1 000, < 1/100), harvinainen (> 1/10 000, < 1/1 000) ja hyvin harvinainen (< 1/10 000).

Haittavaikutukset on esitetty kussakin esiintyvyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 2 Potilailla raportoidut haittavaikutukset kliinisissä tutkimuksissa

^1. Haittavaikutusten havaittiin lisääntyvän, kun käytetty beksaroteeniannos oli > 300 mg/m²/vrk

^2. Haittavaikutusten havaittiin lisääntyvän, kun käytetty beksaroteeniannos oli 300 mg/m²/vrk muilla kuin ihon T-solulymfoomaa sairastavilla potilailla

^3. Haittavaikutusten havaittiin lisääntyvän, kun käytetty beksaroteeniannos oli > 300 mg/m²/vrk (verrattuna käyttöön ihon T-solulymfoomaa sairastavilla potilailla annoksella 300 mg/m²/vrk) muilla kuin ihon T-solulymfoomaa sairastavilla potilailla

Muita haittavaikutuksia, joita havaittiin käytettäessä muita kuin suositeltuja annoksia muussa kuin ilmoitetussa käyttöaiheessa (ts. aloitusannos > 300 mg/m²/vrk ihon T-solulymfoomaa sairastavilla potilailla tai muut käyttöaiheet kuin ihon T-solulymfooma):

Hiljattain havaitut haittavaikutukset

Ekkymoosi, petekia, epänormaalit valkosolut, alentunut tromboplastiini, epänormaalit punasolut, kuivuminen, kohonnut gonadotrooppisen luteinisoivan hormonin määrä, painonlasku, kohonnut alkalinen fosfataasi, kohonnut kreatiniinikinaasi, kohonnut lipaasi, hyperkalsemia, migreeni, perifeerinen neuriitti, tuntoharha, hypertonia, sekavuustila, ahdistuneisuus, emotionaalinen labiilius, uneliaisuus, alentunut libido, hermostuneisuus, hämäräsokeus, silmävärve, kyynelnesteen erityshäiriöt, tinnitus, makuaistin muutokset, rintakipu, rytmihäiriöt, ääreisverenkierron häiriöt, yleinen turvotus, veriyskä, hengenahdistus, lisääntynyt yskiminen, sinuiitti, faryngiitti, nielemishäiriöt, suun haavaumat, suun hiivasieni-infektio, suutulehdus, dyspepsia, jano, epänormaalit ulosteet, röyhtäily, rakkulaihottuma, makulopapulaarinen ihottuma, jalkojen lihaskouristukset, hematuria, flunssan kaltaiset oireet, lantiokivut ja kehon hajut.

Yksittäisillä potilailla raportoitiin myös seuraavia haittavaikutuksia: luuydindepressio, alentunut protrombiini, kohonnut gonadotrooppisen luteinisoivan hormonin määrä, kohonnut amylaasi, hyponatremia, hypokalemia, hyperurikemia, hypokolesterolemia, hypolipemia, hypomagnesemia, epänormaali kävely, horros, suunympäryksen tuntohäiriöt, epänormaali ajatuksenjuoksu, silmien kipu, hypovolemia, subduraalinen hematooma, sydämen vajaatoiminta, palpitaatio, nenäverenvuoto, vaskulaariset anomaliat, verisuonistohäiriöt, kalpeus, keuhkokuume, hengityselimistön häiriöt, keuhko-oireet, keuhkopussin oireet, kolekystiitti, maksavauriot, ikterus, kolestaattinen ikterus, meleena, oksentelu, laryngismi, tenesmi, riniitti, lisääntynyt ruokahalu, ientulehdus, herpes zoster, psoriaasi, furunkuloosi, kosketusihottuma, liiallinen talineritys, likenoidi dermatiitti, niveltulehdus, nivelten oireet, virtsaumpi, heikentynyt virtsaaminen, polyuria, nykturia, impotenssi, epänormaali virtsa, rintojen suureneminen, karsinooma, valoherkkyysreaktio, kasvojen turvotus, pahoinvointi, virusinfektiot ja suurentunut vatsa.

Useimpien haittavaikutuksien esiintyvyys lisääntyi, kun annos oli suurempi kuin 300 mg/m²/vrk. Yleensä haittavaikutukset hävisivät ilman jälkitiloja, kun annosta pienennettiin tai lääkkeen antaminen lopetettiin. On kuitenkin muistettava, että yhteensä 810:stä beksaroteenilla hoidetusta potilaasta (mukaan lukien potilaat, joilla ei ollut pahanlaatuista kasvainta) kolmella esiintyi vakava haittavaikutus, joka johti kuolemaan (akuutti haimatulehdus, subduraalinen hematooma ja maksan vajaatoiminta). Näistä vain maksan vajaatoiminta esiintyi ihon T-solulymfoomaa sairastavalla potilaalla. Myöhemmin todettiin, ettei tämä tapaus liittynyt beksaroteeniin.

Hypotyreoosi ilmaantuu yleensä 4–8 viikkoa hoidon aloittamisesta. Hypotyreoosi voi olla oireeton, ja se vastaa tyroksiinihoitoon ja korjaantuu, kun lääkkeen käyttö lopetetaan.

Beksaroteenin haittavaikutusprofiili on erilainen kuin muilla suun kautta otettavilla, ei-retinoidi X-reseptori (RXR) -selektiivisillä retinoidilääkkeillä. Lähinnä RXR-sitoutumisesta johtuen beksaroteeni ei aiheuta yhtä todennäköisesti mukokutaanisia haittavaikutuksia tai kynsien ja hiusten häiriöitä, nivelkipuja ja lihaskipuja kuin muut retinoidilääkkeet. Näitä haittavaikutuksia on raportoitu usein retinoidihapporeseptoriin (RAR) sitoutuvilla lääkeaineilla.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Beksaroteenilla ei ole raportoitu kliinisiä yliannostustapauksia. Yliannostustapauksessa on annettava oireenmukaista hoitoa.

Kliinisissä tutkimuksissa on annettu jopa 1 000 mg/m²/vrk beksaroteeniannoksia ilman akuutteja toksisia vaikutuksia. Rotat sietivät yksittäisiä 1 500 mg/kg (9 000 mg/m²) annoksia ja koirat 720 mg/kg (14 400 mg/m²) annoksia ilman merkittävää toksisuutta.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: muut antineoplastiset lääkeaineet, ATC-koodi: L01XF03.

Vaikutusmekanismi

Beksaroteeni on synteettinen yhdiste, jonka biologinen toiminta perustuu selektiiviseen kolmeen reseptoriin sitoutumiseen ja aktivaatioon: RXR-α, RXR-β, ja RXR-γ. Kun nämä reseptorit on aktivoitu, ne vaikuttavat transkriptioon, joka säätelee esimerkiksi solujen eriytymistä ja jakautumista, apoptoosia ja herkistymistä insuliinille. RXR-α-, RXR-β- ja RXR-γ-reseptorien kyky muodostaa heterodimeerejä erilaisten solujen toiminnan kannalta tärkeiden reseptorikumppanien kanssa osoittaa, että beksaroteenin biologiset toiminnot ovat moninaisemmat kuin RAR-reseptoreja aktivoivien yhdisteiden biologiset ominaisuudet.

Beksaroteeni estää in vitro hematopoieettista ja levyepiteelistä lähtöisin olevien kasvainsolulinjojen kasvua. Beksaroteeni aiheuttaa kasvainten pienenemistä joissakin eläinmalleissa ja estää tuumorin induktion toisissa eläinmalleissa in vivo. Beksaroteenin tarkkaa toimintamekanismia ihon T-solulymfooman (CTCL) hoidossa ei tunneta.

Kliininen teho ja turvallisuus

Beksaroteenikapseleita arvioitiin kliinisissä tutkimuksissa 193:lla ihon T-solulymfoomaa sairastavalla potilaalla, joista 93:lla oli pitkälle edennyt sairaus, johon aiempi systeeminen hoito ei ollut tehonnut. Yhteensä 61:tä potilasta hoidettiin aloitusannoksella 300 mg/m²/vrk. Näiden potilaiden joukossa yleinen vastetaso oli lääkärin kokonaisarvion mukaan 51 % (31/61) kliinisesti täydellisen vastetason ollessa 3 %. Vasteet määritettiin myös viiden eri kliinisen tekijän (pinta-ala, tulehduksellinen punoitus, läiskien kohoaminen, hilseily ja hypo-/hyperpigmentaatio) yhteisarvona, joissa otettiin huomioon myös kaikki ihon ulkopuoliset ilmentymät. Tämän yhdistelmäarvion mukaan yleinen vastetaso oli 31 % (19/61) kliinisesti täydellisen vastetason ollessa 7 % (4/61).

Imeytyminen

Imeytymisen ja annoksen suhde: Valmisteen farmakokineettiset ominaisuudet olivat lineaariset 650 mg/m² annokseen saakka. Lopullisen eliminoitumisen puoliintumisajat olivat yleensä 1–3 tuntia. Kun valmistetta annettiin toistuvasti kerran vuorokaudessa kokonaisannoksen ollessa ≥ 230 mg/m², joillakin potilailla C_max ja AUC olivat pienemmät kuin vastaavat kerta-annoksen arvot. Näyttöä pitkäaikaisesta kumulaatiosta ei havaittu. Käytettäessä suositeltua aloitusannosta (300 mg/m²/vrk) beksaroteenin kerta-annoksen ja toistuvasti päivittäin annettujen annosten farmakokineettiset parametrit olivat samanlaiset.

Jakautuminen

Proteiinin sitoutuminen/leviäminen: Beksaroteeni sitoutuu voimakkaasti (> 99 %) plasman proteiineihin. Beksaroteenin kulkeutumista elimiin tai kudoksiin ei ole arvioitu.

Biotransformaatio

Metabolia: Beksaroteenin metaboliitteihin plasmassa kuuluvat 6- ja 7-hydroksibeksaroteeni ja 6- ja 7-okso-beksaroteeni. In vitro -tutkimukset antavat olettaa, että glukuronisaatio toimii metabolisena reittinä ja että sytokromi P450 3A4 on pääasiallinen sytokromi-P450-isoentsyymi, joka vastaa oksidatiivisten metaboliittien muodostumisesta. Metaboliitit vaikuttavat vain vähän beksaroteenin aiheuttamaan retinoidireseptorien aktivoitumisen farmakologiseen profiiliin. Tämä väite voidaan perustella metaboliittien in vitro -sitoutumisen perusteella ja retinoidireseptorin aktivoitumisprofiiliin sekä plasmasta mitattujen yksittäisten metaboliittien suhteellisten pitoisuuksien perusteella.

Eliminaatio

Erittyminen: Beksaroteeni tai sen metaboliitit eivät erity virtsaan merkittävissä määrin. Beksaroteenin arvioitu munuaispuhdistuma on alle 1 ml/min. Munuaiseritys ei ole beksaroteenin merkittävä eliminoitumistie.

Muut erityisryhmät

Ikä

232:sta vähintään 65-vuotiaasta ja 343:sta alle 65-vuotiaasta potilaasta saatujen tietojen väestöfarmakokineettisen analyysin mukaan iällä ei ole tilastollisesti merkitsevää vaikutusta beksaroteenin farmakokinetiikkaan.

Paino ja sukupuoli

614 potilaasta, jotka painoivat 26–145 kg, saatujen tietojen väestöfarmakokineettisen analyysin mukaan beksaroteenin ilmeinen puhdistuma suurenee kehon painon suurentuessa. Sukupuolella ei ole tilastollisesti merkitsevää vaikutusta beksaroteenin farmakokinetiikkaan.

Rotu

540:stä kaukaasialaisesta ja 44:stä mustaihoisesta potilaasta saatujen tietojen väestöfarmakokineettisen analyysin mukaan beksaroteenin farmakokinetiikka on mustaihoisilla ja kaukaasialaisilla samankaltainen. Saatavissa ei ole riittävästi tietoja, jotta voitaisiin arvioida beksaroteenin farmakokinetiikan mahdollisia eroavaisuuksia muissa roduissa.

Beksaroteeni ei ole genotoksista. Karsinogeenisuustutkimuksia ei ole tehty. Hedelmällisyystutkimuksia ei ole tehty. Ei-sukukypsillä uroskoirilla tehdyssä tutkimuksessa havaittiin kuitenkin palautuvaa aspermatogeneesiä (28 päivän tutkimus) ja kivesten degeneroitumista (91 päivän tutkimus). Kun beksaroteenia annettiin kuuden kuukauden ajan sukukypsille koirille, kivesvaikutuksia ei esiintynyt. Hedelmällisyyteen kohdistuvien vaikutusten mahdollisuutta ei voida sulkea pois.

Beksaroteeni oli (useimpien muiden retinoidien tapaan) teratogeeninen ja sikiötoksinen eläinkokeissa systeemisillä altistuksilla, jotka voidaan kliinisesti saavuttaa ihmisillä. Linssin posteriorisella alueella esiintyi palautumatonta kaihia rotilla ja koirilla annettaessa beksaroteenia systeemisillä altistuksilla, jotka voidaan kliinisesti saavuttaa ihmisillä. Tämän löydöksen etiologiaa ei tunneta. Beksaroteenin pitkäaikaisen antamisen ja kaihin välistä yhteyttä ihmisellä ei ole voitu sulkea pois.

Kapselin sisältö

Polyeteeniglykoli 400

Polysorbaatti 20

Povidoni

Butyylihydroksianisoli

Kapselin kuori

Liivate

Sorbitoli, erityinen glyseriinisekoite (glyseriini, sorbitoli, sorbitolin anhydridit [1,4-sorbitaani], mannitoli ja vesi)

Titaanidioksidi (E 171)

Ei oleellinen.

2 vuotta.

Säilytä alle 25 °C.

Pidä purkki tiiviisti suljettuna.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Ei markkinoilla olevia pakkauksia.

PF-selosteen tieto

Suurtiheyspolyeteenistä valmistettu purkki, jossa on turvasuljin ja joka sisältää 100 kapselia.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen tai luonnonvalkoinen dispersio valkoisessa tai luonnonvalkoisessa, läpinäkymättömässä, pitkänomaisessa pehmeässä liivatekapselissa.

Ei erityisvaatimuksia hävittämisen suhteen.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

L01XF03

01.09.2025