VORANIGO tabletti, kalvopäällysteinen 10 mg, 40 mg

Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Voranigo 10 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 10 mg vorasidenibia (vorasidenib) (hemisitruunahappona, hemihydraattina).

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää laktoosimonohydraattia määrän, joka vastaa 0,60 mg:aa laktoosia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Voranigo 40 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 40 mg vorasidenibia (vorasidenib) (hemisitruunahappona, hemihydraattina).

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää laktoosimonohydraattia määrän, joka vastaa 2,39 mg:aa laktoosia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kalvopäällysteinen tabletti

Voranigo on tarkoitettu monoterapiana pääosin tehostumattoman graduksen 2 astrosytooman tai oligodendrogliooman hoitoon, kun kasvaimessa on IDH1 R132 ‑mutaatio tai IDH2 R172 ‑mutaatio, aikuisille ja vähintään 12-vuotiaille, vähintään 40 kg painaville nuorille potilaille, joille on aiemmin tehty vain kirurginen toimenpide ja jotka eivät tarvitse välitöntä sädehoitoa tai solunsalpaajahoitoa (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Hoidon aloittavan ja hoitoa seuraavan lääkärin tulee olla perehtynyt syöpälääkkeiden käyttöön.

Hoidon saa aloittaa vain syöpälääkkeiden käyttöön perehtynyt lääkäri, ja hänen pitää myös valvoa hoitoa.

Potilaan isositraattidehydrogenaasi-1 (IDH1) R132- tai isositraattidehydrogenaasi-2 (IDH2) R172 ‑mutaatio on varmistettava asianmukaisella diagnostisella testillä ennen Voranigo-valmisteen ottamista. IDH1 R132- tai IDH2 R172 ‑mutaation esiintyminen on selvitettävä tähän tarkoitukseen soveltuvalla CE-merkityllä in vitro -diagnostisella lääkinnällisellä laitteella. Jos CE-merkittyä in vitro ‑diagnostista lääkinnällistä laitetta ei ole saatavilla, IDH1 R132- tai IDH2 R172 ‑mutaatio on selvitettävä tähän käyttötarkoitukseen validoidulla vaihtoehtoisella testillä.

Annostus

Voranigo-valmisteen suositeltu annos aikuisille ja vähintään 12-vuotiaille, vähintään 40 kg painaville nuorille on 40 mg kerran vuorokaudessa. Alle 40 kg painavien potilaiden annostuksesta ei voida antaa suosituksia, koska tästä potilaspopulaatiosta ei ole kliinisiä tietoja.

Hoitoa jatketaan niin pitkään kuin siitä havaitaan potilaalle kliinistä hyötyä tai kunnes potilas ei enää siedä hoitoa.

Väliin jääneet tai myöhästyneet annokset

Jos annos unohtuu tai sitä ei oteta tavanomaiseen aikaan, se on otettava mahdollisimman pian 6 tunnin kuluessa väliin jääneestä annoksesta. Seuraava annos otetaan sen tavanomaisena ottoajankohtana.

Jos annos unohtuu ja tavanomaisesta ottoajankohdasta on kulunut yli 6 tuntia, annos jätetään väliin ja seuraava annos otetaan sen tavanomaisena ottoajankohtana.

Jos potilas oksentaa annoksen, korvaavia tabletteja ei pidä ottaa. Tabletit on otettava tavalliseen tapaan seuraavana päivänä.

Varotoimet ennen antoa ja seuranta

Täydellinen verenkuva ja veren kemiallinen koostumus (mukaan lukien maksaentsyymit) on tutkittava ennen hoidon aloittamista, joka toinen viikko kahden ensimmäisen hoitokuukauden aikana, sitten vähintään kerran kuukaudessa kahden ensimmäisen hoitovuoden aikana ja sen jälkeen kliinisen tarpeen mukaan. Joitakin potilaita saattaa olla tarpeen seurata jatkuvasti ja edellä mainittua tiheämmin (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Annosmuutokset haittavaikutusten vuoksi

Hoito voi olla tarpeen keskeyttää tai annosta voi olla tarpeen pienentää yksilöllisen turvallisuuden ja sietokyvyn mukaan. Annostason suositellut pienennykset on esitetty alla taulukossa 1.

Suositellut Voranigo-valmisteen annosmuutokset ja haittavaikutusten hallinta on esitetty taulukossa 2.

Taulukko 2: Suositellut Voranigo-valmisteen annosmuutokset ja haittavaikutusten hallinta

Lyhenteet: ALAT = alaniiniaminotransferaasi; ASAT = aspartaattiaminotransferaasi; ULN = viitearvon yläraja

^a Haittavaikutukset on luokiteltu National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI‑CTCAE) -kriteerien version 5.0 mukaan.

^b Jos vaihtoehtoinen syy tunnistetaan, harkitse Voranigo-valmisteen käytön jatkamista pienemmällä annoksella (ks. taulukko 1), kun kohonnut arvo on palautunut asteeseen 1 tai lähtötasolle.

Erityisryhmät

Iäkkäät

Annoksen muuttamista ≥ 65-vuotiaille potilaille ei suositella (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Aloitusannoksen muuttamista ei suositella, jos potilaalla on munuaisten vajaatoiminta (glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus [eGFR] > 40 ml/min/1,73 m²). Vorasidenibin ja AGI-69460-metaboliitin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu potilailla, joiden eGFR on ≤ 40 ml/min/1,73 m² tai joilla on dialyysihoitoa vaativa munuaisten vajaatoiminta. Vorasidenibia ei pidä käyttää, jos potilaan eGFR on ≤ 40 ml/min/1,73 m² tai jos potilas tarvitsee dialyysihoitoa (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet. ja 5.2.).

Maksan vajaatoiminta

Aloitusannoksen muuttamista ei suositella, jos potilaalla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka A tai B). Vorasidenibin ja AGI-69460:n farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea-asteinen maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka C). Vorasidenibia on käytettävä varoen potilaille, joilla on vaikea-asteinen maksan vajaatoiminta, ja näitä potilaita on seurattava tarkoin (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet. ja 5.2).

Pediatriset potilaat

Kliinisiä tietoja 12- – < 18-vuotiaiden lasten hoidosta ei ole saatavilla (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Antotapa

Voranigo otetaan suun kautta.

Tabletit pitää ottaa kerran päivässä suunnilleen samaan aikaan joka päivä. Potilaiden pitää olla syömättä vähintään kahden tunnin ajan ennen Voranigo-valmisteen ottamista sekä tunnin ajan valmisteen ottamisen jälkeen (ks. kohta Farmakokinetiikka). Tabletit niellään kokonaisina vesilasillisen kanssa. Tabletteja ei saa paloitella, murskata eikä pureskella, koska saatavilla ei ole tietoja, jotka vahvistaisivat lääkevalmisteen biologisen hyötyosuuden olevan vastaava, jos tabletteja manipuloidaan.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Maksatoksisuus

Vorasidenibihoitoa saavilla potilailla on raportoitu kohonneita maksaentsyymipitoisuuksia, mukaan lukien viitearvon ylärajaan nähden yli kolminkertaisia (> 3 x ULN) alaniiniaminotransferaasi- (ALAT) ja aspartaattiaminotransferaasiarvoja (ASAT) sekä viitearvon ylärajaan nähden yli kaksinkertaisia (> 2 x ULN) kokonaisbilirubiiniarvoja (ks. kohta Haittavaikutukset). Yhdellä vorasidenibihoitoa saaneella potilaalla todettiin maksan vajaatoiminta ja maksanekroosi, ja yhdellä vorasidenibihoitoa saaneella potilaalla todettiin autoimmuunihepatiitti.

Maksaentsyymiarvoja (mukaan lukien ALAT, ASAT ja glutamyylitransferaasi [GT]) ja kokonaisbilirubiiniarvoja on seurattava ennen hoidon aloittamista, joka toinen viikko kahden ensimmäisen hoitokuukauden aikana, sitten kerran kuussa kahden ensimmäisen hoitovuoden aikana ja sen jälkeen kliinisen tarpeen mukaan. Jos ALAT- tai ASAT-arvot suurenevat tasolle ≤ 3 x ULN, harkitse viikoittaista seurantaa. Keskeytä hoito, pienennä annosta tai lopeta hoito pysyvästi maksaentsyymipitoisuuden poikkeavuuksien vaikeusasteen mukaan (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Karsinogeenisuusriski

Eläimistä todetut havainnot saattavat viitata mahdolliseen karsinogeenisuusriskiin (erityisesti maksassa, ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Karsinogeenisuustutkimuksia ei ole vielä tehty, ja kliinistä turvallisuutta koskevat pitkäaikaistiedot ovat riittämättömiä. Sen vuoksi karsinogeenisuusriskiä ihmisillä ei voitu sulkea pois.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / ehkäisy

Vorasidenibin käyttö raskauden aikana saattaa vahingoittaa sikiötä. Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on suositeltavaa tehdä raskaustesti ennen hoidon aloittamista. Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja vähintään kahden kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen. Lapsen hankkimista suunnittelevia naisia on kehotettava hakeutumaan lisääntymislääketieteelliseen neuvontaan.

Vorasidenibi saattaa pienentää hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden pitoisuuksia, minkä vuoksi hoidon aikana ja vähintään kahden kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen on suositeltavaa käyttää lisäksi jotakin estemenetelmää (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Raskaus ja imetys).

Miespotilaat

Miespotilaan, jonka naiskumppani voi tulla raskaaksi, pitää käyttää tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja vähintään kahden kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen. Miespotilaiden pitää kysyä neuvoa siemennesteen pakastamisesta ennen hoidon aloittamista (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Maksan vajaatoiminta

Vorasidenibin turvallisuutta ja tehoa vaikea-asteista maksan vajaatoimintaa (Child‑Pugh-luokka C) sairastavien potilaiden hoidossa ei ole varmistettu. Vorasidenibia on käytettävä varoen potilaille, joilla on ennestään vaikea-asteinen maksan vajaatoiminta (Child‑Pugh-luokka C), ja näitä potilaita on seurattava tarkoin (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Vorasidenibin farmakokinetiikkaa ja turvallisuutta ei ole tutkittu potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta (eGFR ≤ 40 ml/min/1,73 m²) tai dialyysihoitoa vaativa munuaisten vajaatoiminta. Vorasidenibia ei pidä käyttää näillä potilailla (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Laktoosi

Voranigo sisältää laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkettä.

Natrium

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per tabletti eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

In vitro ‑kokeiden perusteella vorasidenibi on voimakas indusoija pregnaani-X-reseptorin (PXR) välityksellä ja saattaa vaikuttaa sellaisten samanaikaisesti annettujen lääkkeiden pitoisuuteen plasmassa, jotka metaboloituvat tai jotka kulkeutuvat sellaisten entsyymien tai kuljettajaproteiinien välityksellä, joiden ilmentyminen on PXR-välitteistä.

Muiden lääkevalmisteiden vaikutus vorasidenibiin

Voimakkaat CYP1A2:n estäjät

Vorasidenibin ja voimakkaiden CYP1A2:n estäjien (fluvoksamiini ja siprofloksasiini) samanaikainen käyttö saattaa suurentaa vorasidenibin pitoisuutta plasmassa. Voimakkaiden CYP1A2:n estäjien samanaikaista käyttöä vorasidenibihoidon aikana pitää välttää, ja hoitoon on harkittava muita vaihtoehtoja, jotka eivät ole voimakkaita CYP1A2:n estäjiä.

Lääkkeiden yhteisvaikutuksia selvittäneessä in vivo -tutkimuksessa vorasidenibin (20 mg) ja voimakkaan CYP1A2:n estäjän (500 mg siprofloksasiinia kahdesti päivässä 14 päivän ajan) samanaikainen käyttö suurensi vorasidenibin maksimipitoisuutta plasmassa (C_max) 29 % sekä plasman pitoisuus-aikakuvaajan alainen pinta-alaa (AUC) 153 %.

Keskivoimakkaat CYP1A2:n indusoijat

Vorasidenibin ja keskivoimakkaiden CYP1A2:n indusoijien (fenytoiini ja rifampisiini) samanaikainen käyttö saattaa pienentää vorasidenibin pitoisuutta plasmassa. Harkitse vorasidenibihoidon aikana muita vaihtoehtoja, jotka eivät ole keskivoimakkaita CYP1A2:n indusoijia.

Mahahapon eritystä vähentävät aineet

Vorasidenibin farmakokinetiikassa ei todettu kliinisesti merkittäviä eroja, kun vorasidenibia käytettiin samanaikaisesti mahahapon eritystä vähentävän omepratsolin kanssa.

Vorasidenibin vaikutukset muihin lääkevalmisteisiin

Sytokromi P450 -entsyymien (CYP) substraatit, joiden terapeuttinen indeksi on kapea

Vorasidenibin samanaikainen käyttö sellaisten CYP2B6:n, CYP2C8:n, CYP2C9:n, CYP2C19:n tai CYP3A4:n substraattien kanssa, joilla on kapea terapeuttinen indeksi (mm. amitriptyliini, alfentaniili, karbamatsepiini, siklosporiini, dosulepiini, everolimuusi, fentanyyli, fosfenytoiini, ifosfamidi, imipramiini, fenobarbitaali, fenytoiini, pimotsidi, kinidiini, sirolimuusi, takrolimuusi, tamoksifeeni, trimipramiini, valproiinihappo ja varfariini), saattaa pienentää näiden lääkevalmisteiden pitoisuuksia plasmassa. Näiden entsyymien sellaisten substraattien, joiden terapeuttinen indeksi on kapea, samanaikaista käyttöä pitää välttää, jos potilas saa vorasidenibihoitoa.

Herkät CYP-entsyymien substraatit, joiden terapeuttinen indeksi ei ole kapea

Vorasidenibin samanaikainen käyttö sellaisten herkkien CYP2B6:n, CYP2C8:n, CYP2C9:n, CYP2C19:n tai CYP3A4:n substraattien kanssa, joiden terapeuttinen indeksi ei ole kapea (mm. bupropioni, buspironi, selekoksibi, darunaviiri, ibrutinibi, midatsolaami, repaglinidi, sakinaviiri, tipranaviiri ja triatsolaami), saattaa pienentää näiden lääkevalmisteiden pitoisuuksia plasmassa. Harkitse vorasidenibihoidon aikana muita vaihtoehtoja, jotka eivät ole näiden entsyymien herkkiä substraatteja.

Yhteisvaikutukset kuljettajaproteiinien kanssa

Vorasidenibi estää in vitro rintasyövän resistenssiproteiinia (BCRP) (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Vorasidenibin antamisessa yhdessä BCRP:n substraattien (mm. rosuvastatiini) kanssa on oltava varovainen.

Hormonaaliset ehkäisyvalmisteet

Vorasidenibihoito saattaa pienentää hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden pitoisuuksia, joten hoidon aikana ja vähintään kahden kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen on suositeltavaa käyttää lisäksi jotakin estemenetelmää (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Raskaus ja imetys).

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / ehkäisy

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on suositeltavaa tehdä raskaustesti ennen vorasidenibihoidon aloittamista (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, sekä miesten, joiden naispuolinen kumppani voi tulla raskaaksi, pitää käyttää tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja vähintään kahden kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen. Koska vorasidenibin vaikutusta systeemisesti vaikuttavien hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden metaboliaan ja tehoon ei ole tutkittu, on käytettävä lisäksi jotakin estemenetelmää raskauden ehkäisemiseksi (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Raskaus

Vorasidenibin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja. Eläimillä tehdyissä tutkimuksissa on havaittu alkion ja sikiön kehitykseen liittyvää toksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vorasidenibia ei pidä käyttää raskauden aikana eikä sellaisten naisten hoitoon, jotka voivat tulla raskaaksi, mutta eivät käytä ehkäisyä. Naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, tai miehille, joiden naiskumppani voi tulla raskaaksi, on kerrottava vorasidenibista sikiölle mahdollisesti aiheutuvista riskeistä.

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö vorasidenibi ja sen metaboliitit ihmisillä äidinmaitoon. Imetys on lopetettava hoidon ajaksi ja vähintään kahdeksi kuukaudeksi viimeisen annoksen jälkeen.

Hedelmällisyys

Vorasidenibin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tietoja. Toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskevien tutkimusten aikana havaittiin muutoksia sekä uros- että naaraspuolisten eläinten lisääntymiselimissä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Näiden vaikutusten kliinistä merkitystä ei tiedetä. Lapsen hankkimista suunnittelevia mies- ja naispotilaita on kehotettava hakeutumaan lisääntymislääketieteelliseen neuvontaan, ja miesten tulisi pyytää neuvoja siemennesteen pakastamisesta ennen hoitoa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Vorasidenibilla ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmät haittavaikutukset, mukaan lukien laboratoriotutkimusten tulosten poikkeavuudet, olivat suurentunut ALAT-arvo (59,3 %), suurentunut ASAT-arvo (45,5 %), suurentunut GT-arvo (37,7 %), väsymys (36,5 %) ja ripuli (24,6 %).

Yleisimmät ≥ 3. asteen haittavaikutukset olivat suurentunut ALAT-arvo (9,6 %), suurentunut ASAT-arvo (4,2 %) ja suurentunut GT-arvo (3,0 %).

ALAT-arvon suurenemista ilmeni vakavana haittavaikutuksena 0,6 %:lla Voranigo-valmistetta saaneista potilaista.

Vorasidenibihoidon pysyvä lopettaminen asteeseen ≥ 3 suurentuneen ALAT-arvon vuoksi raportoitiin 3,0 %:lla potilaista.

Vorasidenibihoitoa saaneista potilaista 18,6 % keskeytti hoidon haittavaikutusten vuoksi. Yleisimmät haittavaikutukset, joiden vuoksi hoito jouduttiin keskeyttämään, olivat suurentunut ALAT-arvo (14,4 %) ja suurentunut ASAT-arvo (6,0 %).

Vorasidenibin annosta pienennettiin haittavaikutuksen vuoksi 9,6 %:lla potilaista. Yleisin haittavaikutus, jonka vuoksi annosta jouduttiin pienentämään, oli ALAT-arvon suureneminen (7,8 %).

Haittavaikutustaulukko

Vorasidenibihoitoa saaneilla potilailla raportoidut haittavaikutukset on esitetty alla taulukossa 3 MedDRA-elinjärjestelmäluokituksen ja esiintyvyyden mukaan.

Esiintyvyydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 3: Vorasidenibihoitoa INDIGO-tutkimuksessa (tutkimus AG881‑C‑004) saaneilla potilailla raportoidut haittavaikutukset (N = 167)

1. Laboratoriotutkimuksen tuloksen poikkeavuudeksi on määritelty uusi poikkeava tulos tai tulos, joka on huonontunut vähintään yhden asteen verran lähtötasosta, tai tilanne, jossa lähtötaso on tuntematon.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Maksa ja sappi

Tutkimuksessa AG881‑C‑004 vorasidenibihoitoa saaneista 167 potilaasta 18,6 %:lla ALAT-arvo suureni tasolle > 3 x viitevälin yläraja ja 8,4 %:lla potilaista ASAT-arvo suureni tasolle > 3 x viitevälin yläraja. Näistä potilaista 1,2 %:lla ALAT- tai ASAT-arvo suureni tasolle > 3 x viitevälin yläraja ja kokonaisbilirubiiniarvo suureni samanaikaisesti tasolle > 2 x viitevälin yläraja. Maksaentsyymi- ja bilirubiiniarvojen suureneminen oli väliaikaista ja korjautui osittain tai kokonaan annosmuutoksen tai hoidon lopettamisen myötä (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.). Maksan vajaatoimintaa ja maksanekroosia todettiin yhdellä vorasidenibihoitoa saaneella potilaalla ja autoimmuunihepatiittia yhdellä vorasidenibihoitoa saaneella potilaalla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostustapauksissa toksisuus ilmenee todennäköisesti vorasidenibiin liittyvien haittavaikutusten pahenemisena (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita on seurattava tarkoin ja heille on annettava asianmukaista tukihoitoa (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Vorasidenibin yliannostukseen ei ole spesifistä antidoottia.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: antineoplastiset lääkeaineet, muut antineoplastiset lääkeaineet

ATC-koodi: L01XM04

Vaikutusmekanismi

Vorasidenibi on mutatoituneisiin IDH1- ja IDH2-entsyymeihin kohdentuva estäjä. Potilailla, joilla on astrosytooma tai oligodendrogliooma, IDH1- ja IDH2 ‑mutaatiot johtavat onkogeenisen 2‑hydroksiglutaraattimetaboliitin (2‑HG) ylituotantoon, mikä haittaa solujen erilaistumista, joka puolestaan edistää kasvainten muodostumista. Vorasidenibi estää IDH1‑ ja IDH2‑mutatoituneita proteiineja, mikä estää 2‑HG:n poikkeavaa tuotantoa ja johtaa siten pahanlaatuisten solujen erilaistumiseen ja niiden jakautumisen vähenemiseen. Vorasidenibin kyvystä pienentää kasvainta ei tehty prekliinisiä tutkimuksia.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Potilailla, joilla oli IDH1- tai IDH2-mutatoitunut gliooma, päivittäisen vorasidenibihoidon todettiin pienentävän kasvaimen 2‑HG:n pitoisuutta.

Kliininen teho ja turvallisuus

Vorasidenibin tehoa ja turvallisuutta arvioitiin vaiheen 3 satunnaistetussa (1:1), kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa (INDIGO), johon osallistui 331 aikuista ja vähintään 12-vuotiasta, vähintään 40 kg:n painoista nuorta. Edellytykset tutkimukseen soveltuneille potilaille olivat: potilaalla WHO:n vuoden 2016 kriteerien mukainen graduksen 2 astrosytooma tai oligodendrogliooma, jossa oli IDH1 R132 ‑mutaatio tai IDH2 R172 ‑mutaatio, potilasta oli hoidettu ainoastaan leikkauksella, mukaan lukien biopsia, subtotaalinen resektio tai täydellinen resektio, ja potilas ei tutkijan arvion mukaan tarvinnut välitöntä solunsalpaajahoitoa tai sädehoitoa. Tutkimukseen otettiin mukaan potilaita, joilla oli sokkoutetun riippumattoman keskitetyn arvioijatahon (BIRC) vahvistama magneettikuvantamisen perusteella arvioitavissa oleva, tehostumaton tauti. Potilaat, joilla oli keskitetysti varmistettu tehostuva tauti, otettiin mukaan tutkimukseen sillä edellytyksellä, että tehostuminen oli minimaalista, se ei ollut nodulaarista eikä mitattavaa eikä se ollut muuttunut kahden viimeisimmän kuvantamistutkimuksen välillä. INDIGO-tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, jotka olivat saaneet aiempaa syöpähoitoa, mukaan lukien solunsalpaajahoitoa tai sädehoitoa. IDH1- tai IDH2-mutaatiostatus määritettiin prospektiivisesti Oncomine Dx Target Test ‑testillä.

Potilaat satunnaistettiin saamaan joko 40 mg vorasidenibia suun kautta kerran päivässä tai vastaavaa lumevalmistetta sairauden radiologiseen etenemiseen saakka tai kunnes ilmeni toksisuutta, joka ei ollut hyväksyttävissä. Satunnaistaminen ositettiin paikallisen 1p19q-statuksen (ko-deletoitunut tai ei ko-deletoitunut) ja kasvaimen lähtötilanteen koon (läpimitta ≥ 2 cm tai < 2 cm) mukaan. Lumehoitoon satunnaistettujen potilaiden oli sallittua siirtyä saamaan vorasidenibihoitoa, kun sairauden radiologinen eteneminen oli dokumentoitu edellyttäen, että he eivät tutkijan arvion mukaan tarvinneet välitöntä solunsalpaajahoitoa tai sädehoitoa.

Ensisijainen tehoa koskevan päätetapahtuman mittari oli radiologinen etenemättömyysaika (PFS), joka perustui sokkoutetun riippumattoman keskitetyn arvioijatahon modifioitujen RANO‑LGG-kriteerien (Response Assessment in Neuro‑Oncology for Low Grade Glioma) mukaiseen (vain radiologinen eteneminen) arvioon.

Potilaiden demografiset tiedot ja sairauden ominaisuudet olivat tasapainossa tutkimusryhmien kesken. Vorasidenibihoitoon satunnaistettujen 168 potilaan iän mediaani oli 41 vuotta (vaihteluväli 21–71 vuotta). Näistä potilaista 98,8 % oli 18–64-vuotiaita. Yksi 16-vuotias pediatrinen potilas satunnaistettiin saamaan lumelääkettä, eikä vorasidenibihoitoa saaneeseen ryhmään satunnaistettu lainkaan alle 18-vuotiaita potilaita. Valtaosa potilaista oli miehiä (60,1 %), 74,4 % oli valkoihoisia, 3,0 % aasialaisia, 1,2 % mustaihoisia, 1,2 % kuului muuhun etniseen ryhmään ja 19,6 %:n osalta etnistä taustaa ei ollut ilmoitettu. 53,6 %:lla potilaista Karnofsky-toimintakykymittarin pistemäärä (KPS-pistemäärä) oli 100, 45,8 %:lla KPS-pistemäärä oli 90–80 ja 0,6 %:lla se oli 70–60. Suurimmalle osalle potilaista (75 %) oli tehty aiemmin vähintään kerran glioomaa koskenut leikkaus, ja 25 %:lle oli aiemmin tehty vähintään kaksi leikkausta. Kummassakin hoitoryhmässä 95 %:lla potilaista oli IDH1 R132 ‑mutaatio ja 5 %:lla oli IDH2 R172 ‑mutaatio.

Etenemättömyysaikaa koskevat tehon tulokset esitetään taulukossa 4 ja kuvassa 1.

Taulukko 4: INDIGO-tutkimuksen (tutkimus AG881‑C‑004) tehoa koskevat tulokset

Lyhenne: NE = ei arvioitavissa (Not estimable)

Koko analyysijoukko käsitti kaikki satunnaistetut potilaat.

1. Mediaanin 95 %:n luottamusväli laskettiin Brookmeyerin ja Crowleyn menetelmällä.
2. Arvioitu Coxin suhteellisen vaaran mallilla, jossa on huomioitu seuraavat stratifiointitekijät: 1p19q-status ja kasvaimen koko lähtötilanteessa.
3. Arvioitu yksisuuntaisella ositetulla log-rank-testillä. Etenemättömyysaika testattiin yksisuuntaisella tehon α-tasolla 0,000359, joka perustui 82 % informaatiosta vastaavaan päivitettyyn tehon raja-arvoon.

Kuva 1: Sokkoutetun riippumattoman keskitetyn arvioijatahon INDIGO-tutkimuksessa arvioiman etenemättömyysajan Kaplan‑Meier-kuvaaja

Päivitetty etenemättömyysaika, jonka sokkoutettu riippumaton keskitetty arvioijataho arvioi, kun oli todettu 96 % (N = 158) tapahtumista, vahvisti vorasidenibin hyödyn lumelääkkeeseen verrattuna (riskitiheyksien suhde: 0,35 [95 %:n luottamusväli: 0,25–0,49]). Kahdenkymmenenneljän (24) kuukauden kuluttua etenemättömyysosuus oli vorasidenibiryhmässä 59 % (95 %:n luottamusväli: 48,4–67,8) ja lumelääkeryhmässä 26 % (95 %:n luottamusväli: 17,9–35,3). Etenemättömyysajan mediaani ei ollut vorasidenibiryhmässä arvioitavissa (95 %:n luottamusväli: 22,1–NE), ja lumelääkeryhmässä se oli 11,4 (95 %:n luottamusväli: 11,1–13,9) kuukautta.

Pediatriset potilaat

12- – alle 18-vuotiaat nuoret

Farmakokineettiset tiedot tukevat vorasidenibin käyttöä potilaille, joiden ikä on 12 vuodesta alle 18 vuoteen ja joilla on IDH1- tai IDH2-mutatoitunut astrosytooma tai oligodendrogliooma. Tiedot osoittavat, ettei iällä ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta vorasidenibin farmakokinetiikkaan (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Vorasidenibin farmakokinetiikkaa on tutkittu potilailla, joilla on matalan maligniteettiasteen gliooma, jossa on IDH1- tai IDH2 ‑mutaatio, sekä terveillä tutkittavilla. Vorasidenibin farmakokineettinen profiili on samankaltainen sekä potilailla, joilla on matalan maligniteettiasteen gliooma, että terveillä tutkittavilla.

Imeytyminen

Suun kautta otetun 40 mg:n kerta-annoksen jälkeen vorasidenibin huippupitoisuuden (C_max) saavuttamiseen kulunut aika (T_max) oli 2,0 tuntia (mediaani). C_max-arvon geometrinen keskiarvo oli 75,4 ng/ml (variaatiokerroin, CV%: 44), ja AUC-arvon geometrinen keskiarvo oli 2 860 h∙ng/ml (CV%: 56). Vakaassa tilassa vorasidenibin C_max-arvon geometrinen keskiarvo oli 133 ng/ml (CV%: 73) ja AUC-arvon geometrinen keskiarvo oli 1 988 h∙ng/ml (CV%: 95). Useimmilla potilailla todettiin plasmassa toinen pitoisuushuippu 24 tunnin kuluttua lääkkeen antamisesta, mutta se oli pienempi kuin 2 tunnin kuluttua annoksen antamisesta havaittu C_max. Vaikka absoluuttista biologista hyötyosuutta ei ole suoraan määritetty, vorasidenibin imeytymisen 40 mg:n kalvopäällysteisistä tableteista arvioidaan olevan kohtalaista tai suurta.

C_max:n kumuloitumiskerroin oli noin 3,8 ja AUC-arvon kumuloitumiskerroin oli noin 4,4. Vakaan tilan pitoisuudet plasmassa saavutettiin 2–3 viikon jälkeen, kun annos otettiin kerran päivässä.

Vorasidenibin keskimääräinen C_max suureni 3,1-kertaiseksi ja keskimääräinen AUC-arvo 1,4-kertaiseksi, kun vorasidenibia otettiin runsasrasvaisen aterian yhteydessä. Kun vorasidenibiannos otettiin vähärasvaisen aterian yhteydessä, vorasidenibin C_max suureni 2,3-kertaiseksi ja AUC-arvo 1,4‑kertaiseksi (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Jakautuminen

Vorasidenibin keskimääräinen näennäinen jakautumistilavuus on 3 930 l (CV%: 40).Vorasidenibin jakautumistilavuus yhden laskimoon annetun mikroannoksen (0,1 mg) antamisen jälkeen on 1 110 l. Plasman proteiineihin sitoutunut fraktio oli vorasidenibin osalta 97 % ja AGI-69460:n osalta 87 %. Sekä vorasidenibi että AGI‑69460 sitoutuvat mieluummin seerumin albumiiniin kuin happamaan alfa-1-glykoproteiiniin. Vorasidenibin vereen ja plasmaan jakautumisen suhde on 0,87, AGI-69460:n vereen ja plasmaan jakautumisen suhde on 1,38, ja aivokasvaimen ja plasman välisen vorasidenibipitoisuuden suhde on 1,6.

Biotransformaatio

Vorasidenibi metaboloituu pääasiassa CYP1A2:n välityksellä, ja CYP2B6:n, CYP2C8:n, CYP2C9:n, CYP2C19:n, CYP2D6:n ja CYP3A4/5:n osuudet ovat merkityksettömiä tai vähäisiä. Vorasidenibin metabolisesta puhdistumasta maksassa enimmillään 30 % tapahtuu muiden kuin CYP-reittien kautta.

AGI‑69460 on vorasidenibin loppupään aktiivinen metaboliitti. Suun kautta otetun 40 mg:n vorasidenibikerta-annoksen jälkeen todettu AGI‑69460-metaboliitin T_max oli 336 tuntia. C_max-arvon geometrinen keskiarvo oli 3,32 ng/ml (CV%: 55,6) ja AUC_0-t-arvon geometrinen keskiarvo oli 1 172 h∙ng/ml (CV%: 61). Vakaassa tilassa AGI‑69460:n C_min,ss-arvon geometrinen keskiarvo oli 111 ng/ml (CV%: 58) ja AUC_0-4-arvon geometrinen keskiarvo 2. syklin 1. päivänä oli 190 h∙ng/ml (CV%: 90).

Yhteisvaikutukset

Vorasidenibilla on in vitro voimakas induktiovaikutus herkkiin CYP3A4:n substraatteihin sekä kohtalainen induktiovaikutus herkkiin CYP2B6:n ja CYP2C19:n substraatteihin (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

In vitro ‑tiedot osoittavat, että vorasidenibi on BCRP:n estäjä. Vorasidenibi ei estä P‑glykoproteiinia (P‑gp) eikä maksan OATP1B1-kuljettajaproteiinia. AGI-69460 on BCRP:n ja OATP1B3:n estäjä in vitro.

Vorasidenibi ei ole P-gp:n, BCRP:n eikä maksan kuljettajaproteiinien OATP1B1 ja OATP1B3 substraatti.

Eliminaatio

Käytettäessä kapseliin pakattua jauhevalmistemuotoa, jonka absoluuttinen biologinen hyötyosuus on < 34 %, noin 89 % annetusta radioaktiivisesta vorasidenibiannoksesta havaittiin 44 vuorokauden kuluessa, 85 % ulosteessa ja 4,5 % virtsassa. Valtaosa ulosteessa havaitusta radioaktiivisuudesta oli muuttumatonta vorasidenibia (55 %), kun taas virtsassa ei havaittu muuttumatonta vorasidenibia.

Vorasidenibin keskimääräinen terminaalinen puoliintumisaika on 238 tuntia (CV%: 57), efektiivinen puoliintumisaika on 63,2 tuntia (CV%: 75) ja keskimääräinen näennäinen puhdistuma on 14,0 l/h (CV%: 56).

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Voranigo-valmisteen antamisen jälkeen vorasidenibin C_max- ja AUC-arvo suurenevat suhteessa annokseen, kun annos on 10–40 mg.

Erityispotilasryhmät

Iäkkäät

Iäkkäillä (enintään 75-vuotiailla) potilailla ei ole havaittu kliinisesti merkittäviä vaikutuksia vorasidenibin farmakokinetiikkaan (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Munuaisten vajaatoiminta

Munuaisten vajaatoiminnalla (eGFR > 40 ml/min/1,73 m²) ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta vorasidenibin farmakokinetiikkaan. Vorasidenibin farmakokinetiikkaa potilailla, joiden eGFR on ≤ 40 ml/min/1,73 m² tai joilla on dialyysihoitoa vaativa munuaisten vajaatoiminta, ei tunneta.

Maksan vajaatoiminta

Keskivaikealla maksan vajaatoiminnalla (Child–Pugh-luokka B) ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta vorasidenibin ja AGI‑69460:n farmakokinetiikkaan. Potilailla, joilla oli keskivaikea maksan vajaatoiminta, ei havaittu kliinisesti oleellisia muutoksia vorasidenibin kokonaispitoisuuksissa tai vapaan (sitoutumattoman) vorasidenibin pitoisuuksissa (samankaltaisia vorasidenibin C_max-arvoja ja vorasidenibin AUC_0-t-arvon suureneminen 26,0 % havaittiin, kun taas altistus AGI‑69460:lle väheni) suun kautta otetun 20 mg:n vorasidenibikerta-annoksen jälkeen. Vorasidenibin ja AGI‑69460:n farmakokinetiikkaa potilailla, joilla on vaikea-asteinen maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka C) ei tunneta (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Muut erityisryhmät

Iän (16–75 vuotta), etnisen taustan tai painon (43,5–168 kg) ei todettu vaikuttavan kliinisesti merkittävästi vorasidenibin farmakokinetiikkaan. Vorasidenibialtistuksen todettiin olevan naispotilailla 1,6 kertaa suurempi kuin miespotilailla.

Pediatriset potilaat

Farmakokineettiset tiedot osoittavat, ettei iällä ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta vorasidenibin farmakokinetiikkaan. Vorasidenibialtistus on oletettavasti samankaltainen aikuisilla ja vähintään 12-vuotiailla nuorilla.

Toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskevissa tutkimuksissa tunnistetut pääasialliset toksiset vaikutukset liittyvät maksaan, maha-suolikanavaan, ihoon, munuaisiin, luustolihaksiin, sukupuolielimiin ja rintarauhaseen.

Vorasidenibi ei ollut genotoksinen Amesin testissä in vitro, ihmisen lymfosyyttien mikrotumatestissä in vitro eikä rotan luuytimen mikrotumatestissä in vivo. Sen tärkein verenkierrossa esiintyvä metaboliitti AGI-69460 ei ollut genotoksinen Amesin testissä, ihmisen lymfosyyttien mikrotumatestissä in vitro eikä rotan luuytimen mikrotumatestissä in vivo ja Comet-testissä.

Apinoilla tehdyssä 13 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa havaittiin primaarisessa ruumiinavauksessa Kupfferin solujen hyperplasiaa, joka paheni toipumisjakson jälkeen, kun altistus oli 8-kertainen kliiniseen altistukseen verrattuna. Lisäksi rotilla tehtyjen toksisuustutkimusten havainnot viittasivat hormonaaliseen häiriöön. Tällaiset havainnot voivat viitata karsinogeenisuuden riskiin. Vorasidenibilla ei ole vielä tehty karsinogeenisuustutkimuksia.

Vorasidenibilla ei ole tehty hedelmällisyyttä koskevia eläintutkimuksia. Kun vorasidenibia annettiin rotille toistuvan altistuksen toksisuutta koskeneissa tutkimuksissa, todettiin sukupuolielimiin kohdistuvia vaikutuksia. Naaraiden sukupuolielimiin kohdistuvia haittavaikutuksia olivat muun muassa munasarjojen, kohdun, kohdunkaulan ja emättimen atrofia sekä kiimakierron vaihtelut. Urosrotilla todettiin vaikutuksia lisäkiveksiin (solujäte), rakkularauhaseen/eturauhaseen (atrofia) sekä kiveksiin (paino, tiehyiden rappeutuminen). Näitä löydöksiä todettiin pienimmällä tutkitulla annoksella 5 mg/kg/vrk (13 viikon tutkimus rotilla), joka saatu altistus oli 26-kertainen verrattuna ihmisen altistukseen 50 mg:n vuorokausiannoksen yhteydessä.

Vorasidenibi aiheutti tiineille rotille ja kaniineille alkio- ja sikiötoksisuutta (suurempi resorptioiden ilmaantuvuus, luutumisen viivästyminen, viskeraaliset munuaisten ja kivesten epämuodostumat rotilla). Näitä vaikutuksia ilmeni annoksilla, jotka olivat suurempia kuin potilaiden saamat päivittäiset hoitoannokset. Altistussuhde alkion tai sikiön kehitykselle haitattomalla annoksella (NOAEL) oli gestaatiopäivinä 6 ja 17 rotilla 8,0–28,5 ja gestaatiopäivinä 6 ja 19 kaniineilla 1,1-4,9.

Tabletin ydin

Mikrokiteinen selluloosa (E 460)

Kroskarmelloosinatrium

Silisifioitu mikrokiteinen selluloosa (sisältää mikrokiteistä selluloosaa ja vedetöntä kolloidista piidioksidia)

Magnesiumstearaatti (E 470b)

Natriumlauryylisulfaatti (E 487)

Tabletin kalvopäällyste

Hypromelloosi

Titaanidioksidi (E 171)

Laktoosimonohydraatti

Makrogoli (E 1521)

Painoväri

Musta rautaoksidi (E 172)

Propyleeniglykoli (E 1520)

Hypromelloosi (E 464)

Ei oleellinen.

30 kuukautta.

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Ei markkinoilla olevia pakkauksia.

PF-selosteen tieto

Valkoinen HDPE-purkki, jossa on polypropeenista (PP) valmistettu turvasuljin ja polyeteenillä (PE) pinnoitettu, induktiokuumennuksella saumattu tiiviste sekä kolme HDPE-säiliötä silikageelikuivatusainetta. Pakkauskoko: 30 kalvopäällysteistä tablettia.

Valmisteen kuvaus:

Voranigo 10 mg kalvopäällysteiset tabletit

Valkoinen tai luonnonvalkoinen, pyöreä tabletti, jonka läpimitta on 6 mm ja jonka toisella puolella on merkintä 10.

Voranigo 40 mg kalvopäällysteiset tabletit

Valkoinen tai luonnonvalkoinen, pitkänomainen tabletti, jonka pituus on 14,8 mm, leveys 6,3 mm ja jonka toisella puolella on merkintä 40.

Potilaille on kerrottava, ettei tablettipurkissa olevaa silikageelisäiliötä saa niellä.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

L01XM04

17.09.2025