KISUNLA infuusiokonsentraatti, liuosta varten 350 mg

▼Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Yksi injektiopullo sisältää 350 mg donanemabia 20 ml:ssa (17,5 mg/ml).

Donanemabi on rekombinantti humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine, joka tuotetaan kiinanhamsterin munasarjasoluissa.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan

Yksi 20 ml:n injektiopullo sisältää 11,5 mg natriumia ja 4 mg polysorbaatti 80:tä.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Infuusiokonsentraatti, liuosta varten (steriili konsentraatti).

Donanemabi on tarkoitettu sellaisten aikuispotilaiden hoitoon, joilla on diagnosoitu Alzheimerin taudista johtuva lievä kognitiivinen heikentyminen tai lievä dementia (oireinen varhaisvaiheen Alzheimerin tauti), jotka ovat apolipoproteiini E ε4 (ApoE ε4) -heterotsygootteja tai ei-kantajia, ja joilla on vahvistettu amyloidipatologia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Hoidon aloittavan ja sitä valvovan lääkärin tulee olla perehtynyt Alzheimerin taudin (dementian) diagnosointiin ja hoitoon.

Hoidon aloittaa Alzheimerin taudin toteamiseen ja hoitoon perehtynyt lääkäri yksikössä, jossa on välittömästi käytettävissä olevat magneettikuvausvalmiudet. Donanemabi annetaan sellaisen moniammatillisen hoitotiimin valvonnassa, joka on koulutettu amyloidiin liittyvien poikkeavien kuvantamislöydösten (ARIA) havaitsemiseen ja hoitoon ja jolla on kokemusta infuusioon liittyvien reaktioiden toteamisesta ja hoidosta.

Donanemabihoitoa saaville potilaille on annettava potilaskortti, ja heille on kerrottava donanemabin käyttöön liittyvistä riskeistä (ks. myös pakkausseloste).

ApoE ε4 -määritys

ApoE ε4 -genotyyppi on määritettävä asianmukaisella CE-merkityllä in vitro ‑diagnostiikkaan (IVD) tarkoitetulla testillä. Jos CE-merkittyä IVD-testiä ei ole saatavilla, on käytettävä jotakin toista validoitua menetelmää (ks. kohta Farmakodynamiikka).

ApoE ε4 -kantajuusstatus on määritettävä ennen donanemabihoidon aloitusta ARIA-muutosten kehittymisen riskin selvittämiseksi (ks. kohdat Käyttöaiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Ennen määritystä potilaan on saatava asianmukaiset tiedot ja häneltä on tarvittaessa pyydettävä suostumus kansallisten tai paikallisten suositusten mukaisesti.

Annostus

Alzheimerin taudille tyypillinen beeta-amyloidilöydös on vahvistettava validoidulla menetelmällä (esim. positroniemissiotomografia [PET-kuvaus], aivo-selkäydinnestenäytteen tutkimus tai muu asianmukainen tutkimus).

Donanemabi annetaan 4 viikon välein. Donanemabin suositeltu ensimmäinen annos on 350 mg, toinen annos on 700 mg, kolmas annos on 1 050 mg ja tämän jälkeen annos on 1 400 mg 4 viikon välein. Hoitoa jatketaan, kunnes amyloidiplakit ovat validoidulla menetelmällä vahvistetusti hävinneet (esim. 6 tai 12 kuukauden ajan, ks. kohta Farmakodynamiikka). Hoidon enimmäiskesto on 18 kuukautta. Tätä ei tule ylittää, vaikka plakkien häviämistä ei vahvistettaisi.

Hoidon hyöty-riskisuhde on arvioitava uudelleen säännöllisin väliajoin yksilöllisin perustein ja taudin etenemisnopeus huomioiden.

Hoidon lopettamista aikaisemmin kuin 18 kuukauden enimmäiskeston jälkeen on harkittava, jos potilaan Alzheimerin tauti etenee keskivaikeaksi.

Väliin jäänyt annos

Jos infuusio jää väliin, hoitoa jatketaan mahdollisimman pian samalla annoksella 4 viikon välein.

Seuranta, hoidon keskeyttäminen ja hoidon lopettaminen, jos todetaan amyloidiin liittyviä poikkeavia kuvantamislöydöksiä (ARIA)

Donanemabi voi aiheuttaa ARIA-muutoksia. Näitä muutoksia voivat olla magneettikuvissa havaittava aivojen turvotus tai sulkusalueen effuusio (ARIA-E) ja hemosideriinikertymät (ARIA-H), joihin liittyy mikroverenvuotoja ja pinnallista sideroosia. ARIA-muutosten lisäksi donanemabihoitoa saaneilla potilailla on todettu yli 1 cm:n kokoisia aivoverenvuotoja.

Hiljattain (6 kuukauden sisällä) otetut aivojen magneettikuvat on oltava saatavilla ennen donanemabihoidon aloittamista, jotta voidaan arvioida jo olemassa olevia ARIA-muutoksia. Magneettikuvaus on tehtävä ennen toista annosta (1. kuukauden kohdalla), ennen kolmatta annosta (2. kuukauden kohdalla), ennen neljättä annosta (3. kuukauden kohdalla) ja ennen seitsemättä annosta (6. kuukauden kohdalla). Lisämagneettikuvaus on tehtävä vuoden kohdalla (ennen kahdettatoista annosta) potilailla, joilla on ARIA-tapahtumien riskitekijöitä kuten ApoE ε4 -heterotsygooteilla, ja/tai potilailla, joilla on ollut hoidon aikana aiempia ARIA-tapahtumia. Jos potilaalla ilmenee ARIA-muutoksiin viittaavia oireita milloin tahansa hoidon aikana, on tehtävä kliininen arviointi, johon sisältyy magneettikuvaus (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Taulukossa 1 esitetään hoidon keskeyttämis- tai lopettamissuositukset potilailla, joilla todetaan kuvantamislöydöksenä ARIA‑E tai ARIA‑H.

Taulukko 1. Hoidon keskeyttämissuositukset ARIA‑E- ja ARIA-H-potilailla

^aARIA-muutosten vaikeusasteen luokittelukriteerit radiologisessa arvioinnissa (magneettikuvissa), ks. taulukko 2

Jos kyseessä on oireeton lievä ARIA, hoidon keskeyttämistä on harkittava ARIA-muutosten radiologisten ominaisuuksien, ARIA-muutosten lukumäärän ja kliinisen tilan perusteella.

Jos kyseessä on oireeton keskivaikea ARIA tai oireinen lievä/keskivaikea ARIA, hoito on keskeytettävä, kunnes magneettikuvauksessa todetaan radiologinen korjautuminen (ARIA‑E) tai stabiloituminen (ARIA‑H) ja mahdolliset oireet korjautuvat. Seurantamagneettikuvaus on tehtävä korjautumisen (ARIA‑E) tai stabiloitumisen (ARIA‑H) arvioimiseksi 2–4 kuukauden kuluttua siitä, kun tila on todettu. Päätöksen hoidon jatkamisesta tai hoidon pysyvästä lopetuksesta ARIA‑E:n korjautumisen tai ARIA‑H:n stabiloitumisen jälkeen on perustuttava kliiniseen arvioon, johon sisältyy riskitekijöiden uudelleenarviointi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). ARIA‑E-tapauksissa voidaan harkita tavanomaista tukihoitoa, kuten kortikosteroideja (ks. kohta Haittavaikutukset).

Donanemabihoito on lopetettava pysyvästi, jos kuvantamislöydös tai oireet ovat vaikea-asteisia (ARIA-E tai ARIA-H).

Donanemabihoito on myös lopetettava pysyvästi, jos todetaan kliinisesti vakava ARIA‑E, vakava ARIA‑H tai yli 1 cm:n kokoinen aivoverenvuoto.

Kliinistä harkintaa on käytettävä arvioitaessa, jatketaanko hoitoa potilailla, joilla ilmenee uusiutuva ARIA. Donanemabihoito on lopetettava, jos potilaalla ilmenee uusiutuvia oireisia tai radiologisesti keskivaikeita tai vaikeita ARIA-tapahtumia.

Erityisryhmät

Munuaisten/maksan vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on munuaisten tai maksan vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Donanemabin käyttö pediatrisille potilaille Alzheimerin taudin hoidossa ei ole asianmukaista.

Antotapa

Donanemabi on tarkoitettu annettavaksi vain laskimoon. Kukin injektiopullo on tarkoitettu vain yhtä käyttökertaa varten. Laimennettu liuos on annettava vähintään 30 minuutin aikana. Potilaita on tarkkailtava vähintään 30 minuutin ajan infuusion jälkeen. Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

• Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
• Lähtötilanteen magneettikuvauslöydöksenä aiempi aivoverenvuoto, enemmän kuin 4 mikroverenvuotoa, pinnallista sideroosia tai vasogeeninen turvotus (ARIA‑E) tai muita löydöksiä, jotka viittaavat aivojen amyloidiangiopatiaan (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
• Potilaat, joiden verenvuotohäiriö ei ole riittävässä hallinnassa.
• Hoidon aloittaminen potilailla, jotka saavat parhaillaan antikoagulanttihoitoa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
• Vaikea valkean aineen tauti (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
• Potilaat, joiden hypertensio on huonossa hoitotasapainossa.
• Tilat, jotka estävät MRI-tutkimuksen, kuten klaustrofobia tai metallisen (ferromagneettinen) implantin/sydämentahdistimen käyttö.

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Valvotun saatavuuden ohjelma

Donanemabin turvallisen ja tehokkaan käytön edistämiseksi kaikkien potilaiden hoidon aloituksen on tapahduttava keskitetyn rekisteröintijärjestelmän kautta osana valvotun saatavuuden ohjelmaa.

Koulutusmateriaalit

Lääkettä määräävän lääkärin on perehdyttävä ARIA-muutosten havaitsemista ja hoitoa koskeviin koulutusmateriaaleihin ja keskusteltava donanemabihoidon hyödyistä ja riskeistä potilaan tai hänestä huolehtivan henkilön kanssa. Potilaan kanssa on keskusteltava magneettikuvauksista ja haittavaikutusten merkeistä ja oireista sekä siitä, milloin on otettava yhteys terveydenhuoltoon. Potilaalle annetaan potilaskortti, ja häntä neuvotaan pitämään se aina mukanaan.

Patologiset beeta-amyloidimuutokset

Patologiset beeta-amyloidimuutokset on vahvistettava asianmukaisella määrityksellä ennen hoidon aloitusta.

Amyloidiin liittyvät poikkeavat kuvantamislöydökset (ARIA)

ARIA-H ilmenee yleensä samanaikaisesti ARIA-E:n kanssa.

ARIA-muutoksia on todettu hyvin yleisesti donanemabin kliinisissä tutkimuksissa. ARIA-muutokset ilmaantuvat yleensä hoidon varhaisessa vaiheessa, ja yleensä ovat oireettomia. Kun ARIA-muutoksia todetaan, niihin liittyviä raportoituja oireita voivat olla päänsärky, sekavuus, pahoinvointi, oksentelu, tasapainohäiriöt, heitehuimaus, vapina, näköhäiriöt, puheen häiriöt, kognitiivisten toimintojen heikentyminen, tajunnantason muutokset ja kouristuskohtaukset. ARIA-tapahtumiin liittyvät oireet häviävät yleensä ajan myötä (ks. kohta Haittavaikutukset). Ensimmäisen ARIA-tapahtuman jälkeen uusiutuminen donanemabihoidon jatkamisen yhteydessä on hyvin yleistä: 24,3 %:lla potilaista, joilla on ARIA-E ja 35,9 %:lla potilaista, joilla on ARIA-H (ks. kohta Haittavaikutukset). Vakavia ARIA-tapauksia on todettu, ja jotkut niistä ovat johtaneet kuolemaan (ks. kohta Haittavaikutukset). ARIA-muutokset voidaan havaita magneettikuvantamisella ja vaikka ARIA-E kuvantamislöydös tyypillisesti häviää, ARIA-H kuvantamislöydös saattaa jatkua ja vakiintua.

Useimmat ARIA-tapahtumat havaittiin ensimmäisen kerran 24 viikon kuluessa hoidon aloituksesta. Useimmat vakavat ARIA-tapahtumat ilmaantuivat 12 viikon kuluessa hoidon aloituksesta. Donanemabihoitojakson aikana on oltava saatavilla magneettikuvausmahdollisuus. Olemassa olevien riskitekijöiden vuoksi potilailla, joille amyloidihoidot soveltuvat, on myös spontaanien ARIA-tapahtumien riski. ARIA-muutokset on huomioitava neurologisten oireiden mahdollisena etiologisena tekijänä.

Donanemabihoidon aloituksesta päätettäessä on huomioitava donanemabista saatava hyöty Alzheimerin taudin hoidossa ja ARIA-muutoksiin liittyvien vakavien haittatapahtumien mahdollinen riski (ks. kohta Haittavaikutukset).

ARIA-muutosten seuranta magneettikuvauksella

Aivojen lähtötason magneettikuvausta ja säännöllistä seurantaa magneettikuvauksella suositellaan (ks. kohta Annostus ja antotapa). Ensimmäisten 24 donanemabihoitoviikon aikana suositellaan tehostettua kliinistä tarkkailua mahdollisen ARIA-tapahtuman varalta.

Jos potilaalla ilmenee ARIA-tapahtumaan viittaavia oireita (ks. kohta Haittavaikutukset), on tehtävä kliininen arviointi, johon sisältyy lisämagneettikuvantaminen (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet “Amyloidiin liittyvät poikkeavat kuvantamislöydökset (ARIA)”)

Hoidon keskeyttämis- ja lopettamissuositukset potilailla, joilla todetaan ARIA

Jos ARIA‑H:n oireita ilmenee, samanaikaisesti esiintyy usein myös ARIA‑E. Tila hoidetaan samalla tavalla kuin ARIA‑E.

Hoidon keskeyttämis- ja lopettamissuositukset potilailla, joilla todetaan ARIA‑E tai ARIA‑H, esitetään taulukossa 1 (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Donanemabihoito on lopetettava pysyvästi, jos potilaalla todetaan vakava ARIA‑E, vakava ARIA‑H, yli 1 cm:n kokoinen aivoverenvuoto, tai uusiutuvia oireisia tai radiologisesti keskivaikeita tai vaikeita ARIA-tapahtumia.

Vaikeusasteen radiologinen arviointi

Donanemabihoitoon liittyvien ARIA-muutosten vaikeusasteen radiologisen arvioinnin luokittelukriteerit esitetään taulukossa 2.

Taulukko 2. ARIA-muutosten luokittelukriteerit magneettikuvissa

Lyhenteet: FLAIR = fluid-attenuated inversion recovery, nesteen osalta vaimennettu käänteispalautumissekvenssi; ARIA‑E = amyloidiin liittyvät poikkeavat kuvantamislöydökset - turvotus/effuusiot; ARIA‑H = amyloidiin liittyvät poikkeavat kuvantamislöydökset - verenvuoto/hemosideriinikertymät

ApoE ε4 -kantajuus ja ARIA-riski

ApoE ε4 ‑kantajilla esiintyy useammin (homotsygooteilla useammin kuin heterotsygooteilla) ARIA‑E- ja ARIA‑H-muutoksia, mukaan lukien vakava ja oireinen ARIA, verrattuna muihin. Donanemabia ei ole tarkoitettu potilaille, jotka ovat ApoE ε4 -homotsygootteja (ks. kohta Käyttöaiheet). ApoE ε4 ‑kantajuusstatus on määritettävä ennen hoidon aloitusta ARIA-muutosten kehittymisen riskin selvittämiseksi (ks. kohta Annostus ja antotapa). Ennen määritystä lääkärin on keskusteltava potilaan kanssa eri genotyyppeihin liittyvästä ARIA-riskistä.

Kohonnut aivoverenvuodon riski

Varovaisuutta on noudatettava harkittaessa donanemabin käyttöä potilailla, joilla on tekijöitä, jotka viittaavat suurentuneeseen aivoverenvuodon riskiin. Donanemabihoitoa saaneilla potilailla on todettu läpimitaltaan yli 1 cm:n kokoisia, myös kuolemaan johtaneita aivoverenvuotoja (ks. kohta Haittavaikutukset).

Samanaikainen antitromboottinen hoito

Antitromboottisten lääkevalmisteiden (asetyylisalisyylihappo, muut verihiutaleiden estäjät tai antikoagulantit) käyttö oli sallittua lähtötilanteessa donanemabin kliinisissä tutkimuksissa. Suurimmalla osalla altistus antitromboottiselle lääkkeelle tarkoitti asetyylisalisyylihapon käyttöä.

ARIA-muutokset eivät olleet yleisempiä samanaikaisesti donanemabia ja antitromboottista lääkehoitoa (asetyylisalisyylihappo, muut verihiutaleiden tai hyytymisen estäjät) saaneilla potilailla. Tapahtumien lukumäärä ja vähäinen altistuminen muille antitromboottisille lääkeaineille kuin asetyylisalisyylihapolle rajoittavat mahdollisuutta tehdä kattavia päätelmiä ARIA-muutosten tai aivoverenvuodon riskistä antitromboottisia lääkeaineita käyttävillä potilailla.

Koska läpimitaltaan yli 1 cm:n kokoisia aivoverenvuotoja on todettu donanemabia käyttävillä potilailla ja antitromboottisia aineita donanemabihoidon aikana saaneilla potilailla, erityistä varovaisuutta on noudatettava harkittaessa antitromboottisten lääkkeiden tai trombolyyttisten aineiden (esim. kudosplasminogeenin aktivaattorin) antamista potilaille, jotka jo saavat donanemabia:

• Jos antikoagulaatiohoito täytyy aloittaa donanemabihoidon aikana (esim.valtimotromboosi, akuutti keuhkoembolia tai muu henkeä uhkaava tila), donanemabihoito on keskeytettävä. Donanemabihoitoa voidaan jatkaa, jos antikoagulaatiohoito ei ole enää lääketieteellisesti tarpeen. Asetyylisalisyylihapon ja muiden verihiutaleiden estäjien samanaikainen käyttö on sallittua.
• Vaikka altistuminen trombolyyttisille lääkeaineille oli vähäistä kliinisissä tutkimuksissa, trombolyyttien samanaikaisesta käytöstä johtuva vakavan kallonsisäisen verenvuodon riski on mahdollinen. Trombolyyttisten aineiden käyttöä on vältettävä, lukuun ottamatta välittömästi henkeä uhkaavia tiloja, joihin ei ole vaihtoehtoista hoitoa (esim. keuhkoembolia, johon liittyy hemodynaaminen epävakaus), jolloin hyödyt voivat olla riskejä suuremmat. Erikoislääkärin on arvioitava hoidon hyötyjä ja riskejä uudelleen yksilöllisesti yhdessä potilaan kanssa.

ARIA voi aiheuttaa samanlaisia fokaalisia neurologisia puutosoireita kuin iskeeminen aivohalvaus. Iskeemistä aivohalvausta hoitavan lääkärin on ennen trombolyyttihoidon aloitusta huomioitava mahdollisuus, että donanemabihoitoa saavan potilaan oireet johtuvat ARIA-muutoksista. Magneettikuvaus tai verisuonitukoksen havaitseminen voi auttaa toteamaan, että oireet johtuvat iskeemisestä aivohalvauksesta eivätkä ARIA-muutoksista, ja antaa tietoa, jonka perusteella voidaan tarvittaessa valita asianmukainen trombolyytti- tai trombektomiahoito.

Donanemabihoitoa ei pidä aloittaa potilailla, jotka saavat parhaillaan antikoagulanttihoitoa (ks. kohta Vasta-aiheet).

Muut ARIA-muutosten jaaivoverenvuodon riskitekijät

Donanemabia koskeneissa kliinisissä tutkimuksissa donanemabin turvallisuutta ei ole varmistettu potilailla, joilla on hoitoa edeltävänä magneettikuvauslöydöksenä ARIA-E, yli 4 mikroverenvuotoa, useampi kuin yksi alue, jossa esiintyy pinnallista sideroosia, vaikea valkean aineen tauti tai yli 1 cm:n kokoinen aivoverenvuoto (ks. kohta Vasta-aiheet).

ARIA-muutosten esiintyvyyden on todettu olevan suurempi myös potilailla, joilla on ennen hoitoa todettu aivojen mikroverenvuoto ja/tai pinnallista sideroosia. Donanemabihoito on vasta-aiheinen potilailla, joilla on lähtötilanteessa pinnallista sideroosia, ja potilailla, joilla on lähtötilanteessa > 4 mikroverenvuotoa (ks. kohta Vasta-aiheet).

ApoE ε4 -alleelin esiintyminen liittyy aivojen amyloidiangiopatiaan, mikä puolestaan lisää aivoverenvuodon riskiä.

Tau-patologiaan perustuva yksilöllinen hyöty-riskisuhde

Hyöty-riskisuhde saattaa riippua lähtötilanteen tau-pitoisuudesta. Tehon on todettu olevan numeerisesti suurempi potilailla, joiden tau-pitoisuudet ovat pienet tai keskisuuret, kuin potilailla, joiden tau-pitoisuudet ovat suuret (ks. kohta Farmakodynamiikka). Kliinistä tehoa ei ole osoitettu potilailla, joilla ei ole lainkaan tau-proteiinia tai tau-pitoisuus on hyvin pieni. Jos tau-patologiamääritys tehdään, tulokset on otettava huomioon keskusteltaessa hoidon yksilöllisistä hyödyistä ja riskeistä.

Infuusioreaktiot

Donanemabin annon yhteydessä on usein todettu infuusioreaktioita (ks. kohta Haittavaikutukset). Melko harvinaisissa tapauksissa nämä reaktiot voivat olla vaikeita tai henkeä uhkaavia ja/tai niihin voi liittyä anafylaktinen reaktio. Reaktiot ilmenevät yleensä infuusion aikana tai 30 minuutin kuluessa infuusion päättymisestä. Infuusioon liittyvän reaktion löydöksiä ja oireita voivat olla eryteema, vilunväristykset, pahoinvointi, oksentelu, hikoilu, päänsärky, puristava tunne rinnassa, hengenahdistus ja verenpaineen muutokset.

Donanemabin antaminen on lopetettava välittömästi ja asianmukainen hoito on aloitettava, jos potilaalla todetaan vakava infuusioreaktio, tai kliinisen tarpeen mukaan.

Immunogeenisuus

Kliinisissä lumekontrolloiduissa tutkimuksissa 88,1 %:lle donanemabihoitoa saaneista potilaista kehittyi lääkevasta-aineita ja heistä kaikilla todettiin neutraloivia vasta-aineita. Kaikilla potilailla, joilla ilmoitettiin infuusioreaktioita, todettiin lääkevasta-aineita. Suurempi lääkevasta-ainetitteri liittyi infuusioreaktioiden / välittömien yliherkkyystapahtumien suurentuneeseen ilmaantuvuuteen.

Kliinisistä tutkimuksista poissuljetut potilaat (ks. myös kohta Farmakodynamiikka)

Downin oireyhtymää sairastavilla potilailla saattaa olla suurempi riski aivojen amyloidiangiopatiaan ja ARIA-tapahtumien esiintymiseen. Downin oireyhtymää sairastavia potilaita ei ole tutkittu donanemabin kliinisissä tutkimuksissa. Donanemabin turvallisuudesta ja tehosta näillä potilailla ei ole olemassa tietoja.

Natrium

Tämä lääkevalmiste sisältää 46 mg natriumia per 1 400 mg:n annos, joka vastaa 2 % WHO:n suosittelemasta natriumin 2 g:n päivittäisestä enimmäissaannista aikuisille.

Kun valmiste laimennetaan 9 mg/ml (0,9 %) NaCl-injektionesteellä, NaCl-laimentimen natriummäärän vaihteluväli on 53 mg (350 mg:n annos laimennettuna pitoisuuteen 10 mg/ml) – 956 mg (1 400 mg:n annos laimennettuna pitoisuuteen 4 mg/ml). Määrä vastaa 3–48 % WHO:n suosittelemasta päivittäisestä enimmäissaannista. Tähän määrään ei sisälly lääkevalmisteen sisältämä natriummäärä.

Polysorbaatti 80

Tämä lääkevalmiste sisältää 16 mg polysorbaatti 80:tä jokaista 1 400 mg:n lääkeannosta kohden, joka vastaa noin 0,23 mg/kg. Polysorbaatit voivat aiheuttaa allergisia reaktioita.

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty. Donanemabin ominaisuuksien perusteella farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia ei ole odotettavissa.

Donanemabia saavilla potilailla on todettu ARIA‑H-muutoksia ja läpimitaltaan yli 1 cm:n kokoisia aivoverenvuotoja (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Varovaisuutta on noudatettava harkittaessa antitromboottisten lääkkeiden antamista, sillä donanemabiin liittyvä aivoverenvuodon riski saattaa olla suurentunut (ks. kohta Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Raskaus

Donanemabin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja. Näyttöön perustuva lähestymistapa ei viittaa suoriin tai epäsuoriin lisääntymistoksisiin vaikutuksiin (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Varmuuden vuoksi donanemabin käyttöä on suositeltavaa välttää raskauden aikana.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö donanemabi ihmisillä äidinmaitoon. Ihmisen immunoglobuliini G:n (IgG) tiedetään erittyvän äidinmaitoon ensimmäisten synnytyksenjälkeisten päivien aikana, minkä jälkeen erittyvä pitoisuus pienenee pian matalaksi. Näin ollen imetettävään vauvaan kohdistuvia riskejä ei voida sulkea pois tämän lyhyen ajanjakson aikana. Myöhemmin imetyksen aikana donanemabin käyttöä voidaan harkita vain, jos se on kliinisesti välttämätöntä.

Hedelmällisyys

Donanemabin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole olemassa tietoja. Eläintutkimuksia ei ole tehty siitä, heikentääkö donanemabi hedelmällisyyttä.

Donanemabilla on huomattava vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn, jos potilaalla ilmenee neurologisia puutosoireita, kuten näköhäiriöitä, tajunnantason muutoksia tai kouristuskohtauksia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Lumekontrolloidussa pivotaalitutkimuksessa yhteensä 853 Alzheimerin taudin aiheuttamaa lievää kognitiivista heikentymistä tai lievää Alzheimerin tautia sairastavaa aikuispotilasta (ks. kohta Farmakodynamiikka) sai vähintään yhden annoksen donanemabia. Näistä osallistujista 710 kuului ilmoitettuun käyttöaiheen mukaiseen populaatioon (ApoE ε4 -heterotsygootit ja ei-kantajat).

ApoE ε4 -kantajuuden perusteella jaoteltuna donanemabihoitoa saaneista potilaista 29,9 % (255/853) ei ollut ApoE ε4 ‑kantajia, 53,0 % (452/853) oli heterotsygootteja ja 16,8 % (143/853) oli homotsygootteja. ARIA-tapahtumia lukuun ottamatta turvallisuusprofiili oli eri genotyypeillä samanlainen.

Yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia olivat ARIA‑E (20,60 %), ARIA‑H (27,6 %) ja päänsärky (14,6 %). Tärkeimpiä vakavia haittavaikutuksia olivat vakava ARIA‑E (1,3 %), vakava ARIA‑H (0,3 %) ja vakava yliherkkyys, mukaan lukien infuusioreaktiot (0,4 %). Anafylaktisia reaktioita ilmoitettiin melko harvoin (0,4 %) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Haittavaikutustaulukko

Donanemabin kliinisissä tutkimuksissa todetut haittavaikutukset (taulukko 3) luetellaan MedDRA-elinjärjestelmäluokittain. Kunkin elinjärjestelmäluokan haittavaikutukset esitetään yleisyysjärjestyksessä yleisimmästä alkaen. Haittavaikutuksen kohdalla mainittava yleisyysluokka perustuu seuraavaan luokitteluun: hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100); harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000); hyvin harvinainen (< 1/10 000).

Taulukko 3. Haittavaikutukset

^a Magneettikuvauksen perusteella.

^b Oireita voivat olla päänsärky, sekavuus, pahoinvointi, oksentelu, tasapainohäiriöt, heitehuimaus, vapina, näköhäiriöt, puheen häiriöt, kognitiivisten toimintojen heikentyminen, tajunnantason muutokset ja kouristuskohtaukset.

^c Sisältää subduraalihematooman, subaraknoidaalisen verenvuodon, aivoverenvuodon, hemorragisen aivohalvauksen ja aivoverisuonitapahtuman.

^d Infuusioreaktion ja yliherkkyyden löydöksiä ja oireita voivat olla mm. punoitus, vilunväristykset, pahoinvointi, oksentelu, hikoilu, päänsärky, puristava tunne rinnassa, hengenahdistus ja verenpaineen muutokset.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Amyloidiin liittyvät poikkeavat kuvantamislöydökset käyttöaiheen mukaisessa populaatiossa

Lumekontrolloidussa pivotaalitutkimuksessa donanemabia annettiin annostusohjelmalla, jossa potilas sai 700 mg neljän viikon välein kolmen ensimmäisen annoksen ajan, minkä jälkeen annos oli 1 400 mg neljän viikon välein. Tutkimuksessa todettiin ARIA (ARIA‑E tai ARIA‑H) 33 %:lla (234/710) donanemabihoitoa saaneista potilaista, jotka olivat ApoE ε4 -heterotsygootteja tai ei-kantajia, verrattuna 13,5 %:n (98/728) potilaista, jotka olivat ApoE ε4 -heterotsygootteja tai ei-kantajia ja saivat lumehoitoa. Vakavia ARIA-tapahtumia ilmoitettiin 1,4 %:lla (10/710) donanemabihoitoa saaneista potilaista. Donanemabin aiheuttamat kuolemaan johtaneet ARIA-tapahtumat olivat pivotaalitutkimuksessa melko harvinaisia (0,4 %, kolme potilasta). ARIA‑E-muutoksiin liittyneet kliiniset oireet korjaantuivat noin 80 %:lla potilaista. ARIA‑E:n oireita voivat olla päänsärky, sekavuus, pahoinvointi, oksentelu, tasapainohäiriöt, heitehuimaus, vapina, näköhäiriöt, puheen häiriöt, kognitiivisten toimintojen heikentyminen, tajunnantason muutokset ja kouristuskohtaukset.

ARIA‑E todettiin 20,6 %:lla (146/710) donanemabihoitoa saaneista potilaista, jotka olivat ApoE ε4-heterotsygootteja tai ei-kantajia, ja 1,8 %:lla (13/728) lumehoitoa saaneista potilaista. ARIA‑E:n radiologinen vaikeusaste oli lievä 6,2 %:lla (44/710) potilaista, keskivaikea 12,7 %:lla (90/710) potilaista ja vaikea 1,4 %:lla (10/710) potilaista. Oireinen ARIA‑E ilmoitettiin 5,6 %:lla (40/710) pivotaalitutkimuksessa donanemabihoitoa saaneista potilaista. ARIA‑E:n korjaantumisen mediaaniaika oli noin 8,3 viikkoa. Noin 24,3 %:lla (35/144) donanemabihoitoa saaneista ARIA-E-potilaista todettiin useita ARIA‑E-episodeja.

ARIA‑H todettiin 27,6 %:lla (196/710) donanemabihoitoa saaneista potilaista, jotka olivat ApoE ε4 -heterotsygootteja tai ei-kantajia ja 12,2 %:lla (89/728) lumehoitoa saaneista potilaista. ARIA‑H:n radiologinen vaikeusaste oli lievä 14,4 %:lla (102/710) potilaista, keskivaikea 5,5 %:lla (39/710) potilaista ja vaikea 7,6 %:lla (54/710) potilaista. Oireinen ARIA‑H ilmoitettiin 1,1 %:lla (8/710) donanemabihoitoa saaneista potilaista ja 0,3 %:lla (2/728) lumehoitoa saaneista potilaista. Erillinen ARIA‑H (eli ARIA‑H potilailla, joilla ei ollut myös ARIA‑E-muutoksia) todettiin 12,4 %:lla (88/710) donanemabihoitoa saaneista potilaista ja 11,5 %:lla (84/728) lumehoitoa saaneista potilaista. Noin 35,9 %:lla (70/195) donanemabihoitoa saaneista ARIA-H-potilaista todettiin useita ARIA‑H-episodeja.

Pääosa ensimmäisistä lumekontrolloiduissa tutkimuksissa radiologisesti todetuista ARIA-tapahtumista todettiin hoidon varhaisessa vaiheessa (24 viikon kuluessa hoidon aloituksesta), mutta ARIA-muutoksia voi kehittyä milloin tahansa ja episodeja voi olla enemmän kuin yksi.

ARIA‑E-tapauksissa voidaan harkita tavanomaista tukihoitoa, kuten kortikosteroideja, mutta hoidon vaikuttavuutta ei ole varmistettu.

Kallonsisäinen verenvuoto käyttöaiheen mukaisessa populaatiossa

Kallonsisäinen verenvuoto ilmoitettiin 1,4 %:lla (10/710) donanemabihoitoa saaneista potilaista, jotka olivat ApoE ε4 -heterotsygootteja tai ei-kantajia, ja 0,8 %:lla (6/728) lumehoitoa saaneista potilaista. Heistä yli 1 cm:n kokoinen aivoverenvuoto löytyi 0,4 %:lla (3/710) donanemabihoitoa saaneista potilaista ja 0,3 %:lla (2/728) lumehoitoa saaneista potilaista. Lisäksi pivotaalitutkimuksessa ilmoitettiin kuolemaan johtanut ARIA‑H ja samanaikainen aivoverenvuoto donanemabihoitoa saaneella osallistujalla, jolla oli lähtötilanteessa pinnallista sideroosia.

ApoE ε4 ‑kantajuus ja ARIA-riski

Pivotaalitutkimuksessa ARIA:n kokonaisilmaantuvuus oli matalampi ei-kantajilla (24,7 % donanemabi vs. 12,0 % lumelääke) ja heterotsygooteilla (37,6 % donanemabi vs. 14,1 % lumelääke) kuin homotsygooteilla (55,9 % donanemabi vs. 21,9 % lumelääke). Donanemabia saaneilla potilailla ARIA-E esiintyi 15,7 %:lla ei-kantajista ja 23,2 %:lla heterotsygooteista verrattuna 41,3 %:iin homotsygooteista. Oireinen ARIA-E esiintyi 3,9 %:lla ei-kantajista ja 6,6 %:lla heterotsygooteista verrattuna 8,4 %:iin homotsygooteista. ARIA-H esiintyi 18,8 %:lla ei-kantajista verrattuna 32,5 %:iin heterotsygooteista ja 50,3 %:iin homotsygooteista. Oireinen ARIA-H esiintyi 0,4 %:lla ei-kantajista, 1,5 %:lla heterotsygooteista ja 1,4 %:lla homotsygooteista. Vakava ARIA esiintyi 0,8 %:lla ei-kantajista ja 1,8 %:lla heterotsygooteista verrattuna 2,8 %:iin homotsygooteista.

Infuusioon liittyvät reaktiotkäyttöaiheen mukaisessa populaatiossa

Lumekontrolloidussa pivotaalitutkimuksessa infuusioreaktioita todettiin 8,3 %:lla donanemabihoitoa saaneista potilaista ja 0,4 %:lla lumehoitoa saaneista. Anafylaktisia reaktioita ilmoitettiin melko harvoin (0,4 %:lla). Vakavia infuusioreaktioita tai yliherkkyysreaktioita todettiin 0,4 %:lla donanemabihoitoa saaneista potilaista ja 0,1 %:lla lumehoitoa saaneista.

Kaikilla potilailla, joilla ilmoitettiin infuusioreaktioita, todettiin lääkevasta-aineita. Suurempi vasta-ainetitteri liittyi infuusioreaktioiden / välittömien yliherkkyystapahtumien suurentuneeseen ilmaantuvuuteen.

Pääosa infuusio- ja yliherkkyysreaktioista liittyi johonkin neljästä ensimmäisestä donanemabiannoksesta, mutta niitä voi ilmetä missä vaiheessa hoitoa tahansa. Hoidon lopettamiseen johtaneita syitä olivat donanemabihoitoa saaneilla potilailla infuusioreaktio (3,5 %), yliherkkyys (0,6 %) ja anafylaktinen reaktio (0,4 %). Lumehoitoa saaneilla ei tapahtunut hoidon lopettamisia näistä syistä.

Uusi altistus aiheutti infuusioreaktioita/yliherkkyystapahtumia noin 46,9 %:lla potilaista, ja oireiden vaikeusaste ja tyyppi olivat yleensä samanlaiset kuin ensimmäisellä kerralla.

Profylaktinen lääkitys ennen seuraavia infuusioita ei estänyt infuusioreaktioiden uusiutumista.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Suurimmat annetut kerta-annokset ovat olleet 40 mg/kg (noin 2 800 mg 70 kg painavalle henkilölle).

ARIA‑E todettiin ja se parani kahdella neljästä tämän annoksen saaneesta potilaasta. Yliannostustapauksissa voidaan tarvittaessa aloittaa magneettikuvausseuranta ja tukihoito.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Masennuslääkkeet ja keskushermostoa stimuloivat lääkkeet, dementialääkkeet, ATC-koodi: N06DX05

Vaikutusmekanismi

Donanemabi on monoklonaalinen immunoglobuliini gamma 1 (IgG1) ‑vasta-aine, jolla on suuri affiniteetti beeta-amyloidin modifioituneeseen, N‑päästä lyhentyneeseen muotoon (N3pE Aβ). N3pE Aβ ‑amyloidia esiintyy aivojen amyloidiplakeissa pieninä määrinä, eikä sitä voida havaita plasmasta eikä aivo-selkäydinnesteestä. Donanemabi sitoutuu N3pE Aβ ‑amyloidiin ja edistää plakkien poistumista mikrogliavälitteisen fagosytoosin kautta.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Niiden donanemabihoitoa saaneiden potilaiden prosenttiosuus, jotka saavuttivat amyloidin häviämisen (< 24,1 sentiloidia) TRAILBLAZER‑ALZ 2 ‑tutkimuksessa oli 32,5 % viikolla 24, 69,5 % viikolla 52 ja 80,8 % viikolla 76 käyttöaiheen mukaisessa populaatiossa.

TRAILBLAZER‑ALZ 2 ‑tutkimuksessa donanemabin ja lumelääkkeen välinen ero amyloidin määrän muutoksessa lähtötasosta viikolla 76 oli tilastollisesti merkittävä käyttöaiheen mukaisessa populaatiossa (-89,24 sentiloidia).

TRAILBLAZER-ALZ 6 -tutkimuksessa havaittiin vastaava amyloidiplakkien väheneminen viikolla 24 annostusohjelmalla 350/700/1 050 mg, jota seurasi 1 400 mg neljän viikon välein, verrattuna pivotaalitutkimuksessa käytettyyn annostusohjelmaan, jossa annettiin 700 mg kolmen ensimmäisen infuusion ajan ja sen jälkeen 1 400 mg neljän viikon välein.

Donanemabialtistus pieneni lääkevasta-ainetitterin suurentuessa. Beeta-amyloidin vähenemistä todettiin riippumatta vasta-ainetitteristä. Lääkevasta-aineiden esiintymisen ja iADRS- ja CDR‑SB-tulosten välillä ei todettu yhteyttä (ks. myös kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Haittavaikutukset ja Farmakokinetiikka).

Kliininen teho ja turvallisuus

Vaiheen III TRAILBLAZER‑ALZ 2 ‑tutkimus

Donanemabin turvallisuutta ja tehoa arvioitiin vaiheen III tutkimuksessa (TRAILBLAZER‑ALZ 2). Kyseessä oli kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu rinnakkaisryhmätutkimus 60–85-vuotiailla potilailla, joilla oli varhaisvaiheen oireinen Alzheimerin tauti (Alzheimerin taudin aiheuttama lievä kognitiivinen heikentyminen tai Alzheimerin taudin aiheuttama lievä dementia, MMSE-pisteet 20–28) ja amyloidi-PET-kuvauksella varmistettu näyttö beeta-amyloidin patologisesta kertymisestä aivoihin. Osallistujilla oli myös flortausipiiri-PET-kuvauksella varmistettu näyttö tau-proteiinin patologisesta kertymisestä aivoihin.

Tässä tutkimuksessa 1 736 potilasta satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan joko 700 mg donanemabia infuusiona laskimoon 4 viikon välein ensimmäisten 3 annoksen ajan ja sen jälkeen 1 400 mg donanemabia infuusiona laskimoon 4 viikon välein (N = 860) tai lumelääkettä (N = 876) yhteensä enintään 72 viikon ajan. 1447 (83,4 %) potilasta satunnaistettiin käyttöaiheen mukaisessa populaatiossa. Lääkkeen antoa jatkettiin tutkimuksen loppuun saakka tai kunnes amyloidiplakit olivat hävinneet, minkä määritelmä oli plakkitaso < 25 sentiloidiasteikolla kahdessa peräkkäisessä amyloidi-PET-kuvauksessa tai plakkitaso < 11 sentiloidiasteikolla yksittäisessä PET-kuvauksessa. Lisäksi lääkkeenannon keskeyttäminen oli sallittua hoidon aikana ilmenneiden ARIA-muutosten vuoksi. Jos potilas jo sai tutkimukseenottohetkellä oireenmukaista hoitoa (asetyylikoliiniesteraasin estäjää [AChEI] ja/tai N‑metyyli‑D‑aspartaatin estäjä memantiinia), näitä hoitoja voitiin jatkaa. Oireenmukaisia hoitoja voitiin lisätä tai muuttaa tutkimuksen aikana tutkijalääkärin harkinnan mukaan. Tutkimukseen ei otettu potilaita, joilla oli valmiiksi ARIA‑E, yli 4 mikroverenvuotoa, enemmän kuin yksi alue, jossa esiintyi pinnallista sideroosia, > 1 cm:n kokoinen aivoverenvuoto tai vaikea valkean aineen tauti.

Lähtötilanteessa potilaiden iän keskiarvo (keskihajonta) oli 73 (6,2) vuotta, iän vaihteluväli oli 59–86 vuotta ja painon keskiarvo (keskihajonta) oli 71,7 (15,7) kg. Potilailla oli todettu asteittain etenevä muistitoimintojen heikentyminen vähintään 6 kk aikana, sekä MMSE (Mini-Mental State Examination) ‑pisteiden keskiarvo (keskihajonta) 22,29 (3,88). Lähtötilanteessa MMSE-pisteet olivat 59,4 %:lla < 24. Potilaista 57,4 % oli naisia. 91,5 % oli valkoihoisia, 5,7 % oli latinalaisamerikkalais- tai espanjalaistaustaisia, 6,0 % oli aasialaisia ja 2,3 % oli mustaihoisia. Satunnaistettujen potilaiden kokonaismäärästä 29 % ei ollut ApoE ε4 ‑kantajia, 54 % oli ApoE ε4 ‑heterotsygootteja ja 17 % oli ApoE ε4 ‑homotsygootteja. Potilaista 55,6 % käytti AChEI- ja 20,3 % memantiinilääkitystä. Potilaista 61,0 % käytti joko AChEI- tai memantiinilääkitystä. Lähtötilanteessa amyloidisentiloidien keskiarvo (keskihajonta) oli 102,5 (34,5). Potilaista 68,2 % oli pienen–keskisuuren tau-pitoisuuden ja 31,8 % suuren tau-pitoisuuden ryhmässä. Yhteensä 24,7 % potilaista lopetti hoidon tutkimuksen aikana. Hoidon lopettaneita oli donanemabiryhmässä 29,3 % ja lumeryhmässä 20,1 % potilaista.

Tutkimuksessa oli flortausipiirilla tehdyn tau-PET-kuvauksen perusteella kaksi primaarianalyysipopulaatiota: 1) pienen–keskisuuren tau-pitoisuuden populaatio ja 2) kokonaispopulaatio (pienen–keskisuuren- ja suuren tau-pitoisuuden populaatiot).

Tehon ensisijainen päätetapahtuma oli kognition ja toimintakyvyn muutos lähtötilanteesta viikolle 76 integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale (iADRS) ‑asteikolla mitattuna. iADRS-asteikolla arvioidaan kognitiota ja arjen toimintakykyä, ja se sisältää kohtia Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive subscale ‑arvioinnista (ADAS‑Cog₁₃: pistemäärän vaihteluväli 0‑85) ja Alzheimer’s Disease Cooperative Study – instrumental Activities of Daily Living ‑arvioinnista (ADCS‑iADL: pistemäärän vaihteluväli 0‑59). iADRS-asteikolla mitataan Alzheimerin taudin kliinisen jatkumon keskeisiä osa-alueita. Kokonaispistemäärän vaihteluväli on 0–144, ja pienempi pistemäärä tarkoittaa heikompaa kognitiivista ja toiminnallista suorituskykyä. Muita tehon päätetapahtumia olivat Clinical Dementia Rating Scale – Sum of Boxes (CDR‑SB)‑, ADAS‑Cog₁₃- ja ADCS‑iADL-arviointien tulokset.

Keskeiset tutkimuksen löydökset käyttöaiheen mukaisessa populaatiossa post hoc -analyysissä, jossa käytettiin konservatiivista menetelmää puuttuvien tietojen käsittelyyn, esitetään alla taulukossa 4.

Kokonaispopulaatiossa, käyttäen samaa konservatiivista menetelmää, donanemabin ja lumelääkkeen välinen ero iADRS-pisteiden muutoksena lähtötilanteesta oli 2,38 (95 % CI: 0,985; 3,782) ja CDR-SB-pisteissä -0,61 (95 % CI: -0,850; -0,366). Vaikutus oli samanlainen sekä kokonaispopulaatiossa että käyttöaiheen mukaisessa populaatiossa.

Taulukko 4: Tehoanalyysin tulokset donanemabia koskeneesta TRAILBLAZER‑ALZ 2 ‑tutkimuksesta viikon 76 kohdalta käyttöaiheen mukaisessa populaatiossa (ApoE ε4 -heterotsygootit ja ei-kantajat)käyttäen konservatiivista menetelmää puuttuvien tietojen käsittelyssä^a

Lyhenteet: APOE ε4 = luokan E apolipoproteiinia koodaavan geenin alleelin alatyyppi 4; CDR-SB = Clinical Dementia Rating Scale – Sum of Boxes; CI = luottamusväli, confidence interval; iADRS = integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale; LS = pienin neliösumma, Least-Square; MMRM = toistomittausten sekamalli; N = osallistujien lukumäärä; SD = keskihajonta, standard deviation.

^a Analyysit tehtiin ITT, hoitoaikomus (intent-to-treat) -populaatiossa, joka sisälsi kaikki satunnaistetut osallistujat; post hoc -herkkyysanalyysit käyttäen konservatiivisia menetelmiä puuttuvien tietojen käsittelyyn (multiple imputation with jump to reference and copy increments in reference).

Pienen–keskisuuren tau-pitoisuuden populaatio

Pienen–keskisuuren tau-pitoisuuden populaatiossa (588 potilasta donanemabiryhmässä vs. 594 potilasta lumeryhmässä), käyttäen konservatiivista menetelmää puuttuvan tiedon käsittelyyn, pienimmän neliösumman keskiarvojen ero donanemabin ja lumeen välillä viikolla 76 iADRS-pisteillä mitattuna oli 3,15 (32,2 %) (95 % CI: 1,732; 4,557) ja CDR-SB-pisteillä mitattuna -0,61 (32,0 %) (95 % CI: 0,891; -0,330).

Suuren tau-pitoisuuden populaatio

Post-hoc-analyysissä suuren tau-pitoisuuden populaatiossa (271 potilasta donanemabiryhmässä vs. 281 potilasta lumeryhmässä) käyttäen konservatiivista menetelmää puuttuvan tiedon käsittelyyn, pienimmän neliösumman keskiarvojen ero donanemabin ja lumeen välillä viikolla 76 iADRS-pisteillä mitattuna oli 0,41 (2,1 %) (95 % CI: 2,518; 3,338) ja CDR-SB-pisteillä mitattuna -0,54 (16,0 %) (95 % CI: 1,014; 0,066).

Vaiheen III TRAILBLAZER-ALZ 6 -tutkimus

Donanemabin annostusohjelmaa 350/700/1 050 mg, jota seurasi 1 400 mg neljän viikon välein, arvioitiin vaiheen IIIb (TRAILBLAZER-ALZ 6) monikeskustutkimuksessa. Kyseessä oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu tutkimus aikuisilla, joilla oli varhaisvaiheen oireinen Alzheimerin tauti (Alzheimerin taudin aiheuttama lievä kognitiivinen heikentyminen tai Alzheimerin taudin aiheuttama lievä dementia, MMSE-pisteet 20–28) ja amyloidi-PET-kuvauksella varmistettu näyttö beeta-amyloidin patologisesta kertymisestä aivoihin.

Tutkimukseen satunnaistettiin 843 potilasta suhteessa 1:1:1:1 neljään eri donanemabin annostusohjelmaan 72 viikon ajaksi: 700 mg kolmen ensimmäisen infuusion ajan, jonka jälkeen 1 400 mg neljän viikon välein (n = 207), tai jokin kolmesta vaihtoehtoisesta annostusohjelmasta, mukaan lukien 350/700/1 050 mg, jota seurasi 1 400 mg neljän viikon välein (n = 212).

Kaikissa ryhmissä kokonaislääkkeen määrä oli sama.

Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli ARIA-E:n esiintyminen viikkoon 24 mennessä. Tulokset osoittivat, että 14 %:lla potilaista, jotka saivat 350/700/1 050 mg ja sen jälkeen 1 400 mg, ilmeni ARIA-E viikkoon 24 mennessä, verrattuna 24 %:iin potilaista, jotka saivat 700/700/700 mg ja sen jälkeen 1 400 mg. Tämä tarkoittaa 41 % pienempää suhteellista riskiä.

Kaikissa annostusohjelmissa havaittiin samankaltainen amyloidiplakkien väheneminen viikolla 24.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset donanemabin käytöstä Alzheimerin taudin hoidossa kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Imeytyminen

Donanemabi on tarkoitettu annettavaksi vain laskimoon.

Jakautuminen

Laskimoon annon jälkeen donanemabi eliminoituu kaksivaiheisesti. Sentraalinen jakautumistilavuus on 3,36 l ja yksilöiden välinen vaihtelu 18,7 %. Perifeerinen jakautumistilavuus on 4,83 l ja yksilöiden välinen vaihtelu 93,9 %. Kliinisen farmakologian tutkimuksessa aivo-selkäydinnesteen pitoisuuden ja seerumin pitoisuuden suhteen todettiin olevan noin 0,2 %.

Biotransformaatio

Donanemabi on monoklonaalinen vasta-aine ja hajoaa todennäköisesti pieniksi peptideiksi ja aminohapoiksi kataboliareittien välityksellä samaan tapaan kuin endogeeninen IgG. Näin ollen siihen ei liity entsyymireittien metabolista estoa tai induktiota. Donanemabi ei todennäköisesti metaboloidu pienten molekyylien metaboliasta ja eliminaatiosta vastaavien lääkeainemetaboliaan osallistuvien sytokromi P450 ‑perheiden entsyymien välityksellä. Siksi siitä ei oleteta muodostuvan mitään aktiivisia metaboliitteja.

Eliminaatio

Donanemabin puoliintumisaika on keskimäärin 12,1 vuorokautta. Donanemabin puhdistuma oli 0,0255 l/h (yksilöiden välinen vaihtelu 24,9 %).

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Seerumin donanemabialtistuksen osoitettiin suurenevan suhteessa annokseen ja olevan aikalineaarinen annosalueella 350 mg–1 400 mg.

Muut yksilölliset ominaisuudet

Populaatiofarmakokinetiikan analyysin perusteella donanemabin farmakokinetiikkaan ei vaikuttanut ikä (54–88), sukupuoli (55,0 % naisia) eikä etninen tausta (89,9 % valkoihoisia, 6,3 % aasialaisia, 2,9 % mustaihoisia ja 0,3 % Amerikan intiaaneja tai muita). Painon (vaihteluväli 39–157 kg, keskiarvo 74 kg) todettiin vaikuttavan sekä puhdistumaan että jakautumistilavuuteen, mutta todetut erot yksilöiden välillä eivät viittaa siihen, että annosta olisi tarpeen muuttaa.

Immunogeenisuus

Donanemabin puhdistuma suureni lineaarisesti (lääkevasta-ainetitterin) logaritmin funktiona. Tämä puhdistuman suureneminen titterin mukaan aiheutti AUC_τ,ss-arvossa 17 %:n pienenemän ja lääkeaineen jäännöspitoisuudessa (C_trough,ss) 31 %:n pienenemän (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka). Vaikka donanemabialtistus pieneni lääkevasta-ainetitterin suurentuessa, lääkevasta-aineiden kehittymiseen ei liittynyt donanemabin kliinisen tehon heikkenemistä.

Munuaisten ja maksan vajaatoiminta

Populaatiofarmakokinetiikan analyysin perusteella munuaisten tai maksan vajaatoiminta ei vaikuttanut donanemabin farmakokinetiikkaan. Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

Farmakokineettiset/farmakodynaamiset suhteet

Malliin perustuvat altistus-vasteanalyysit osoittivat, että donanemabihoitoon liittyi iADRS- ja CDR‑SB-pisteillä arvioituna pienempi kliinisen tilan heikkenemä. Lisäksi todettiin yhteys beeta-amyloidiplakkien vähenemisen (verrattuna lähtötilanteeseen) ja iADRS- ja CDR‑SB-pisteissä havaitun kliinisen tilan pienemmän heikkenemän välillä.

Lisäksi osoitettiin malliin perustuva yhteys donanemabihoidon ja ARIA‑E-muutosten välillä ja tunnistettiin riskitekijöitä, kuten ApoE ε4 ‑genotyyppi, mikroverenvuotojen lukumäärä lähtötilanteessa ja lähtötilanteessa olemassa oleva pinnallinen sideroosi.

Hoidottoman jakson aikana amyloidi-PET-kuvauksen arvot alkoivat suurentua; muutoksen mediaaninopeus oli 2,80 sentiloidia vuodessa.

Yksittäisannoksilla välillä 350–2 800 mg (noin kaksi kertaa 1 400 mg:n annos 70 kg:n painoiselle pivotaalitutkimuksessa tutkittavalle) ja toistuvilla annoksilla 350–1 400 mg, altistukset (C_max ja AUC) kasvoivat suhteessa annokseen. Samankaltainen altistus havaittiin donanemabin annosteluohjelmalla 350/700/1 050 mg, jonka jälkeen 1 400 mg neljän viikon välein, verrattuna kliiniseen pivotaalitutkimukseen, jossa annettiin 700 mg kolmen ensimmäisen infuusion ajan ja sen jälkeen 1 400 mg neljän viikon välein sekä osoitettiin kliininen teho.

Farmakologista turvallisuutta ja toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Donanemabin mahdollista karsinogeenisuutta, geenitoksisuutta, lisääntymistoksisuutta tai hedelmällisyyttä heikentävää vaikutusta ei ole tutkittu eläimillä.

Kaikkea tietoa koskeva näytön arviointi viittaa siihen, että lisääntymistoksisuus- tai karsinogeenisuusriski on pieni. Arvioinnissa huomioitiin mm. kohdebiologia (vain kertyneet Aβ-plakit), valmisteen luonne (monoklonaalisen vasta-ainemolekyylin suuri kohdespesifisyys ja luontaisesti esiintyvien aminohappojen ja monosakkaridien koostumus), vaikutusmekanismi (keskushermoston amyloidiplakkien poisto fagosytoosilla) ja vaikutusten puute toksikologisissa tutkimuksissa.

Sitruunahappo (E 330)

Polysorbaatti 80 (E 433)

Natriumsitraatti (E 331)

Sakkaroosi

Injektionesteisiin käytettävä vesi

Kisunla sisältää polysorbaatti 80:tä. Polysorbaattien tiedetään nopeuttavan di‑(2‑etyyliheksyyli)-ftalaatin (DEHP) irtoamista polyvinyylikloridista (PVC). Donanemabiliuoksen valmistelussa ja annossa käytettävät materiaalit eivät saa sisältää DEHP:tä.

2 vuotta

Avaamaton injektiopullo

Säilytä jääkaapissa (2 °C – 8 °C) käyttöajankohtaan asti.

Voidaan säilyttää huoneenlämmössä (enintään 25 °C) enintään 3 vrk:n ajan.

Pidä injektiopullo ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.

Ei saa jäätyä. Ei saa ravistaa.

Laimennettu infuusioneste, liuos

Käytä liuos heti valmistelun jälkeen.

Jos donanemabiliuosta ei käytetä heti, säilytä sitä jääkaapissa (2 °C – 8 °C) enintään 72 tunnin ajan tai huoneenlämmössä (enintään 25 °C) enintään 12 tunnin ajan edellyttäen, että laimennuksessa on käytetty aseptista tekniikkaa.

Infuusion kesto on laskettu mukaan säilytysaikoihin.

Donanemabiliuos ei saa jäätyä.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Ei markkinoilla olevia pakkauksia.

PF-selosteen tieto

Kisunla toimitetaan koteloon yksittäispakatussa, tyypin I kirkkaasta lasista valmistetussa 20 ml:n kerta-annosinjektiopullossa, jossa on klorobutyylielastomeerista valmistettu tulppa, alumiinisinetti ja polypropeenikorkki.

Pakkauskoot: 1 injektiopullo tai monipakkaus, jossa 2 injektiopulloa (2 kpl 1 injektiopullon pakkauksia).

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Konsentraatti on kirkas tai opalisoiva, väritön, kellertävä tai ruskehtava liuos, jonka pH on 5,5–6,5 ja osmolariteetti noin 300 mOsm/l.

Kisunla sisältää polysorbaatti 80:tä, joten liuoksen valmistelussa ja annossa on käytettävä asianmukaisia materiaaleja (ks. kohta Yhteensopimattomuudet). Pätevän terveydenhuollon ammattilaisen on valmisteltava ja annettava donanemabi-infuusioneste, liuos aseptista tekniikkaa käyttäen:

Anna donanemabin lämmetä huoneenlämpöiseksi noin 30 minuutin ajan ennen valmistelua.

Parenteraalisesti annettavat lääkevalmisteet on tarkastettava silmämääräisesti hiukkasten ja värimuutosten varalta ennen antoa, jos liuos ja pakkaus mahdollistavat sen. Älä käytä donanemabia, jos valmiste on sameaa tai jos siinä on näkyviä hiukkasia.

Kun donanemabi on laimennettu ja valmisteltu 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-injektionestettä käyttäen (ks. taulukko 5), se annetaan infuusiona laskimoon.

Taulukko 5. Donanemabin valmistelu

^a lopullinen pitoisuus 4 mg/ml – 10 mg/ml

^b 2 injektiopulloa Kisunla-valmistetta

^c 3 injektiopulloa Kisunla-valmistetta

^d 4 injektiopulloa Kisunla-valmistetta

Sekoita kääntelemällä infuusiopussia varovasti ylösalaisin.

Anna laimennettu liuos vähintään 30 minuutin aikana. Anna infuusioliuos kokonaan.

Huuhtele letku infuusion lopuksi 9 mg/ml (0,9 %) NaCl-injektionesteellä.

Pidä potilas tarkkailussa vähintään 30 minuutin ajan infuusion päättymisen jälkeen.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

N06DX05

24.09.2025