BEXAROTENE AMDIPHARM kapsel, mjuk 75 mg

Varje kapsel innehåller 75 mg bexaroten.

Hjälpämne med känd effekt:

Varje kapsel innehåller 122,198 mg sorbitol

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Mjuk kapsel

Bexarotene Amdipharm är indicerat för behandling av vuxna patienter med hudmanifestationer i framskridet stadium av kutant T-cells lymfom (CTCL), som är resistenta mot minst en systemisk behandling.

Vain ihon T-solulymfooman hoitoon perehtyneet lääkärit saavat aloittaa potilaalla hoidon ja ylläpitää sitä.

Behandling med bexaroten ska endast inledas och utföras av läkare med erfarenhet av behandling av patienter med CTCL.

Dosering

Den rekommenderade initialdosen är 300 mg/m²/dag. Initialdosen beräknas enligt kroppsyta på följande sätt:

Tabell 1 Rekommenderad initialdos

Riktlinjer för dosjustering

Dosen på 300 mg/m²/dag kan justeras till 200 mg/m²/dag och därefter till 100 mg/m²/dag, eller utsättas tillfälligt, om detta är nödvändigt på grund av toxicitet. När toxiciteten är under kontroll kan doserna försiktigt justeras uppåt. Med lämplig klinisk övervakning kan enskilda patienter dra nytta av doser på mer än 300 mg/m²/dag. Doser över 650 mg/m²/dag har inte utvärderats hos patienter med CTCL. Vid kliniska försök administrerades bexaroten i upp till 118 veckor till patienter med CTCL. Behandlingen ska fortsätta så länge patienten har nytta av den.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för bexaroten hos barn (under 18 år) har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Äldre patienter

Av det totala antalet patienter med CTCL som har deltagit vid kliniska försök var 61 % 60 år eller äldre, medan 30 % var 70 år eller äldre. Inga allmänna skillnader rörande säkerhet observerades mellan patienter över och under 70 år. Större känslighet för bexaroten bland enskilda äldre patienter kan däremot inte uteslutas. Standarddosen ska användas för äldre.

Nedsatt njurfunktion

Inga formella studier har utförts på patienter med njurinsufficiens. Kliniska farmakokinetiska uppgifter indikerar att utsöndring av bexaroten och dess metaboliter i urin är en mindre betydelsefull elimineringsväg för substansen. Renalt clearance uppskattades till mindre än 1 ml/minut hos alla studerade patienter. Med hänsyn till att data är begränsade ska dock patienter med nedsatt njurfunktion övervakas noggrant under behandling med bexaroten.

Administreringssätt

Oral användning.

Bexarotene Amdipharm kapslar ska tas oralt en gång dagligen tillsammans med måltid (se avsnitt Interaktioner). Kapseln ska inte tuggas.

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen
• Graviditet och amning
• Kvinnor i fertil ålder som inte använder effektiva antikonceptionsmedel
• Pankreatit i anamnesen
• Okontrollerad hyperkolesterolemi
• Okontrollerad hypertriglyceridemi
• Hypervitaminos A
• Okontrollerad sköldkörtelsjukdom
• Nedsatt leverfunktion
• Pågående systemisk infektion

Allmänt

Bexarotene Amdipharm kapslar ska användas med försiktighet till patienter med känd överkänslighet för retinoider. Inga kliniska korsreaktioner har observerats. Patienter som använder bexaroten ska inte donera blod för blodtransfusion. Butylhydroxianisol som ingår i Bexarotene Amdipharm kan irritera slemhinnorna, varför kapslarna måste sväljas hela utan att tuggas.

Lipider

Vid kliniska studier har man identifierat hyperlipidemi som en biverkning förknippad med användning av bexaroten. Bestämning av blodlipider (triglycerider och kolesterol) på fastande mage ska utföras innan behandlingen med bexaroten inleds och varje vecka tills lipidsvaret på bexaroten har fastställts. Svaret kommer vanligtvis inom två till fyra veckor. Därefter bör lipidnivåerna kontrolleras minst 1 gång i månaden. Triglycerider på fastande mage ska vara normala eller normaliseras med lämplig intervention innan behandlingen med bexaroten inleds. Man bör försöka upprätthålla en triglyceridnivå under 4,52 mmol/l för att minska risken för kliniska följdtillstånd. Om halten triglycerider på fastande mage är hög eller ökar under behandlingen, rekommenderas antilipemisk behandling och, om nödvändigt, reducering av bexarotendosen (från 300 mg/m²/dag till 200 mg/m²/dag och vid behov till 100 mg/m²/dag) eller utsättande av behandlingen. Uppgifter från kliniska studier tyder på att bexarotenkoncentrationen inte påverkas av samtidig administrering av atorvastatin. Samtidig tillförsel av gemfibrozil leder emellertid till väsentliga ökningar av plasmakoncentrationen av bexaroten. Samtidig administrering av gemfibrozil och bexaroten rekommenderas därför inte (se avsnitt Interaktioner). Ökning av serumkolesterolhalten ska behandlas enligt nuvarande medicinsk praxis.

Pankreatit

Akut pankreatit i samband med förhöjda serumtriglycerider har rapporterats vid kliniska studier. Patienter med CTCL och riskfaktorer för pankreatit (t.ex. tidigare pankreatitepisoder, okontrollerad hyperlipidemi, hög alkoholkonsumtion, okontrollerad diabetes mellitus, gallsjukdom och intag av läkemedel kända för att öka triglyceridnivån eller för att vara förknippade med pankreatisk toxicitet) ska behandlas med bexaroten, endast om potentiella fördelar uppväger riskerna.

Onormal leverfunktionstest (LFT)

Förhöjda LFT-värden förknippade med användning av bexaroten har rapporterats. Enligt uppgifter från pågående kliniska försök föll de ökade LFT-värdena inom en månad hos 80% av patienterna efter att dosen minskades eller behandlingen utsattes. LFT-värden ska fastställas innan behandlingen inleds, kontrolleras noga varje vecka under den första månaden och därefter varje månad. Man ska överväga tillfälligt eller permanent utsättande av bexarotenbehandlingen om testvärdena blir högre än tre gånger den övre gränsen för normala värden för SGOT/AST, SGPT/ALT eller bilirubin.

Förändringar uppvisade vid test av sköldkörtelfunktion

Tester av sköldkörtelfunktionen har uppvisat förändringar hos patienter behandlade med bexaroten. Den oftast observerade förändringen är en reversibel minskning av sköldkörtelhormon (totalt tyroxin [total T₄]) och tyreoideastimulerande hormon (TSH). Tyreoideafunktionsvärden ska bestämmas innan behandlingen påbörjas och därefter kontrolleras minst varje månad under behandlingen samt vid symptom som tyder på hypotyreoidism. Patienter som använder bexaroten och som har uppvisat symptomatisk hypotyreoidism har behandlats med sköldkörtelhormon varvid symptomen har försvunnit.

Leukopeni

Leukopeni i samband med behandling med bexaroten har rapporterats vid kliniska studier. De flesta fall återställdes när dosen minskades eller behandlingen utsattes. Leukocyträkning med differentialräkning ska utföras innan behandlingen inleds, varje vecka under den första månaden och därefter varje månad.

Anemi

Anemi i samband med behandling med bexaroten har rapporterats vid kliniska studier. Hemoglobin ska bestämmas innan behandlingen inleds, varje vecka under den första månaden och därefter varje månad. Eventuell minskning av hemoglobin ska behandlas enligt nuvarande medicinsk praxis.

Psykiska störningar

Depression, försämring av befintlig depression, oro/ångest och humörsvängningar har rapporterats hos patienter som behandlats med systemiska retinoider, inklusive bexaroten. Särskild försiktighet bör iakttas för patienter med depression i anamnesen. Patienter bör övervakas beträffande tecken på depression och remitteras till lämplig behandling om nödvändigt. Medvetenhet hos familj eller vänner kan vara till hjälp för att upptäcka en försämring av patientens psykiska hälsa.

Linsgrumling

Efter bexaroten behandlingen uppvisade somliga patienter tidigare oupptäckt linsgrumling eller förändringar i redan befintlig linsopacitet som var oberoende av behandlingstidens längd och dosnivån. Om hänsyn tas till den höga frekvensen katarakt hos äldre, kunde inget samband mellan behandling med bexaroten och linsgrumling beläggas. Man kan dock inte utesluta möjligheten att behandling med bexaroten över en längre period påverkar uppkomsten av linsgrumling hos människan. Varje patient som behandlas med bexaroten och som känner av synsvårigheter bör därför genomgå lämplig oftalmologisk undersökning.

Vitamin A-tillskott

På grund av förhållandet mellan bexaroten och A-vitamin ska patienter rådas att begränsa intaget av extra vitamin A till ≤ 15 000 IE/dag för att undvika eventuell toxisk effekt.

Patienter med diabetes mellitus

Försiktighet ska iakttas vid administrering av bexaroten till patienter som använder insulin, medel som förstärker insulinutsöndring (t.ex. sulfonylureas) eller insulin-sensibiliserande medel (t.ex. tiazolidinedioner). Bexaroten kan nämligen potentiellt förstärka dessa medels verkan och därigenom orsaka hypoglykemi. Inga fall av hypoglykemi i samband med behandling med bexaroten som monoterapi har rapporterats.

Ljuskänslighet

Användning av vissa retinoider har kopplats till ljuskänslighet. Man bör råda patienter att minimera exponeringen för solljus och att undvika solarium under bexarotenbehandlingen, eftersom in vitro uppgifter tyder på att bexaroten möjligen kan ha en ljussensibiliserande verkan.

Perorala antikonceptionsmedel

Bexaroten kan möjligen inducera metaboliserande enzym och därigenom teoretiskt minska effekten av östro-progestiva antikonceptionsmedel. Vid behandling av en kvinna i fertil ålder med bexaroten, krävs därför också ett tillförlitligt icke-hormonellt antikonceptionsmedel, eftersom bexaroten tillhör en terapeutisk klass för vilken risken för missbildningar är hög i människa.

Pediatrisk population

Bexarotene Amdipharm rekommenderas inte för användning hos barn (under 18 år).

Hjälpämne

Bexarotene Amdipharm innehåller sorbitol. Patienter med följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: fruktosintolerans.

Effekter av andra substanser på bexaroten

Inga formella studier har utförts för att utvärdera bexarotens interaktioner med andra läkemedel. På grund av bexarotens oxidativa metabolism genom cytokrom P450 3A4 (CYP3A4), kan samtidig tillförsel av andra CYP3A4-substrat såsom ketokonazol, itrakonazol, proteashämmare, klaritromycin och erytromycin teoretiskt leda till förhöjda bexarotenkoncentrationer i plasma. Vidare kan samtidig tillförsel av CYP3A4-inducerare såsom rifampicin, fenytoin, dexametason eller fenobarbital teoretiskt leda till en sänkning av bexarotenkoncentrationer i plasma.

Försiktighet bör iakttas vid kombination med CYP3A4-substrat som har snäv terapeutisk marginal dvs. immunsuppressiva medel (cyklosporin, takrolimus, sirolimus) samt cytotoxiska medel, som metaboliseras av CYP3A4, dvs. cyklofosfamid, etoposid, finasterid, ifosfamid, tamoxifen och vinkaalkaloider.

En populationsanalys av bexarotenkoncentrationer i plasma hos patienter med CTCL visade att samtidig tillförsel av gemfibrozil ledde till väsentligt ökade nivåer. Mekanismen för denna interaktion är okänd. Under liknande förhållanden påverkades bexarotenkoncentrationerna inte av samtidig tillförsel av atorvastatin eller levotyroxin. Samtidig administrering av gemfibrozil och bexaroten rekommenderas inte.

Effekter av bexaroten på andra substanser

Det finns tecken på att bexaroten kan inducera CYP3A4. Upprepad tillförsel av bexaroten kan därför leda till en autoinduktion av dess egen metabolism och, i synnerhet vid dosnivåer över 300 mg/m²/dag, öka nedbrytningshastigheten och minska koncentrationerna i plasma av andra ämnen som metaboliseras av cytokrom P450 3A4, såsom tamoxifen. Bexaroten kan exempelvis minska effekten av perorala antikonceptionsmedel (se avsnitt Varningar och försiktighet och Fertilitet, graviditet och amning).

Bexaroten kan förstärka effekten av insulin, medel som förstärker insulinutsöndringen (t.ex. sulfonylureas), eller insulinsensibiliserande medel (t.ex. tiazolidinedioner), vilket kan resultera i hypoglykemi (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Interaktioner vid laboratorietester

CA125 assay-värden hos patienter med ovariecancer kan förhöjas vid behandling med bexaroten.

Interaktioner med föda

I alla kliniska studier instruerades patienterna att ta bexaroten-kapslarna tillsammans med eller omedelbart efter en måltid. I en klinisk studie var AUC- och C_max–värdena för bexaroten i plasma väsentligt högre efter intag av en fettrik måltid än efter intag av glukoslösning. Uppgifter om säkerhet och effekt från kliniska försök är baserade på tillförsel tillsammans med föda och det rekommenderas därför att kaplarna administreras med föda.

På grund av bexarotens oxidativa metabolism genom cytokrom P450 3A4, kan grapefruktjuice teoretiskt öka bexarotenkoncentrationen i plasma.

Graviditet

Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med bexaroten saknas. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter. Baserad på jämförelsen mellan djur- och patientexponering för bexaroten har ingen säkerhetsmarginal för human teratogenicitet visats (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Bexaroten är kontraindicerat vid graviditet (se avsnitt Kontraindikationer).

Om detta läkemedel oavsiktligt används under graviditet eller om en patient blir gravid under behandling med läkemedlet, ska patienten informeras om de potentiella riskerna för fostret.

Preventivmetoder hos män och kvinnor

Kvinnor i fertil ålder måste använda tillförlitliga antikonceptionsmedel när bexaroten används. Ett negativt, känsligt graviditetstest (t.ex. beta-humant koriont gonadotropin, beta-HCG, i serum) måste erhållas under veckan innan bexarotenbehandlingen inleds. Effektiv kontraception måste tillämpas från tidpunkten för den negativa graviditetstesten tills behandlingen inleds, under behandlingen och i minst en månad efter avslutad behandling. När kontraception måste tillämpas, rekommenderas samtidig användning av två pålitliga metoder. Bexaroten kan möjligen inducera metaboliska enzymer och därigenom teoretiskt minska effekten av östro- progestiva antikonceptionsmedel (se avsnitt Interaktioner).

Om man avser behandla en kvinna i fertil ålder med bexaroten, rekommenderas också ett tillförlitligt icke-hormonellt antikonceptionsmedel.

Manliga patienter med sexuella partners som är gravida, eventuellt gravida eller som kan bli gravida, måste använda kondom vid samlag medan de behandlas med bexaroten och i minst en månad efter den sista dosen.

Amning

Det är inte känt huruvida bexaroten utsöndras i modersmjölk. Bexaroten Amdipharm ska inte administreras till ammande kvinnor.

Fertilitet

Det finns inga data från människa om bexarotens effekt på fertilitet. Vissa effekter har dokumenterats hos hanhundar (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Effekter på fertiliteten kan inte uteslutas.

Inga studier har utförts. Yrsel och synsvårigheter har emellertid rapporterats hos patienter som tar Bexarotene Amdipharm. Patienter som får yrsel eller synsvårigheter under behandlingen ska inte framföra fordon eller använda maskiner.

Summering av säkerhetsprofilen

Säkerheten hos bexaroten har undersökts i kliniska studier med 193 patienter med CTCL, som behandlades med bexaroten i upp till 118 veckor, och 420 patienter med annan cancer än CTCL i andra studier.

Hos 109 patienter med CTCL behandlade med den rekommenderade initialdosen på 300 mg/m²/dag var de oftast rapporterade biverkningarna för bexaroten, hyperlipidemi ((huvudsakligen förhöjda triglyceridvärden) 74 %), hypotyreoidism (29 %), hyperkolesterolemi (28 %), huvudvärk (27 %), leukopeni (20 %), pruritus (20 %), asteni (19 %), hudutslag (16 %), exfoliativ dermatit (15 %) och smärta (12 %).

Tabell över biverkningar

Följande biverkningar relaterade till bexaroten rapporterades under kliniska studier med patienter med CTCL (N = 109) behandlade med den rekommenderade initialdosen på 300 mg/m²/dag. Frekvensen biverkningar klassificeras som mycket vanliga (> 1/10), vanliga (> 1/100, < 1/10), mindre vanliga (> 1/1 000, < 1/100), sällsynta (> 1/10 000, < 1/1 000) och mycket sällsynta (< 1/10 000).

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 2 Biverkningar rapporterade i patienter i kliniska prövningar

^1: biverkningar som noterats med ökad frekvens när bexaroten administerats vid en dos på > 300 mg/m²/dag

^2: biverkningar som noterats med ökad frekvens när bexaroten administrerats vid en dos på 300 mg/m²/dag till icke-CTCL-cancerpatienter

^3: biverkningar som noterats med ökad frekvens när bexaroten administrerats vid en dos på > 300 mg/m²/dag (jämfört med administrering till CTCL-patienter vid 300 mg/m²/dag) i icke-CTCL-cancerpatienter

Ytterligare biverkningar som observerats vid användning utanför rekommenderad dos och indikation (dvs hos patienter med CTCL vid en initialdos > 300 mg/m²/dag eller icke-CTCL cancerindikationer):

Nytillkomna biverkningar som observerats

Ekkymos, petekier, onormala vita blodkroppar, minskat tromboplastin, onormala erytrocyter, uttorkning, ökad nivå av gonadotropt luteiniseringshormon (GLH), viktminskning, ökat alkaliskt fosfatas, ökat kreatininfosfokinas, ökat lipas, hyperkalcemi, migrän, perifer neurit, parestesi, hypertoni, konfusion, oro/ångest, emotionell labilitet, somnolens, minskat libido, nervositet, nattblindhet, nystagmus, tårflödesrubbning, tinnitus, smakförändring, bröstsmärta, arytmi, perifer cirkulationsrubbning, allmänt ödem, hemoptys, dyspné, ökad hosta, sinusit, faryngit, dysfagi, munsår, muntorsk, stomatit, dyspepsi, törst, onormal avföring, eruktation, vesikulobullöst utslag, makulopapulöst utslag, benkramper, hematuri, influensasyndrom, bäckensmärta och kroppsodör.

Enstaka observationer av följande har också rapporterats: benmärgsdepression, minskat protrombin, minskat gonadotropt luteiniseringshormon (GLH), ökat amylas, hyponatremi, hypokalemi, hyperurikemi, hypokolesterolemi, hypolipemi, hypomagnesemi, gångrubbning, stupor, cirkumoral parestesi, onormala tankar, ögonsmärta, hypovolemi, subduralt hematom, hjärtsvikt, palpitation, epistaxis, vaskulär anomali, vaskulär rubbning, blekhet, pneumoni, luftvägsbesvär, lungbesvär, lungsäcksbesvär, kolecystit, leverskada, gulsot, kolestatisk gulsot, melena, kräkningar, laryngism, tenesmus, rinit, aptitökning, gingivit, herpes zoster, psoriasis, furunkulos, kontaktdermatit, seborré, likenoid dermatit, artrit, ledbesvär, urinretention, nedsatt miktionsförmåga, polyuri, nokturi, impotens, onormal miktion, bröstförstoring, karcinom, fotosensitivitetsreaktion, ansiktsödem, sjukdomskänsla, virusinfektion, bukförstoring.

De flesta biverkningar observerades med högre frekvens vid doser över 300 mg/m²/dag. I allmänhet försvann dessa biverkningar utan följdtillstånd när dosen minskades eller läkemedlet utsattes. Bland totalt 810 patienter, inklusive patienter utan malignitet, som behandlades med bexaroten inträffade dock tre allvarliga biverkningar med dödlig utgång (akut pankreatit, subduralt hematom och leversvikt). Av dessa var leversvikt den enda biverkningen som drabbade en CTCL-patient. Man kunde senare fastställa att denna biverkning inte var relaterad till behandlingen med bexaroten.

Hypotyreoidism uppträder i allmänhet 4–8 veckor efter behandlingens inledande. Reaktionen kan vara asymtomatisk och svarar på behandling med tyroxin samt försvinner när behandlingen utsätts.

Bexaroten har inte samma biverkningar som andra orala, icke-retinoida X-receptor- (RXR) selektiva retinoider. På grund av dess huvudsakligen RXR-bindande aktivitet orsakar bexaroten mindre mukokutan, nagel- och hårtoxicitet, artralgi och myalgi, vilka ofta rapporteras i samband med retinoidsyrereceptorbindande medel (RAR).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

Inga kliniska fall av överdosering med bexaroten har rapporterats. Vid eventuell överdosering skall man ge stödbehandling för de tecken och symptom som patienten uppvisar.

Bexarotendoser på upp till 1 000 mg/m²/dag har administrerats vid kliniska studier utan akut toxisk effekt. Enstaka doser på 1 500 mg/kg (9 000 mg/m²) och 720 mg/kg (14 400 mg/m²) tolererades av råtta respektive hund utan signifikant toxicitet.

Farmakoterapeutisk grupp: övriga antineoplastiska medel ATC-kod: L01XF03

Verkningsmekanism

Bexaroten är en syntetisk sammansättning som utövar sin biologiska verkan genom selektiv bindning och aktivering av de tre RXR: α, β, och γ. När dessa receptorer har aktiverats, fungerar de som transkriptionsfaktorer vilka reglerar processer som till exempel celldifferentiering och -proliferation, apoptos och insulinsensibilisering. Förmågan hos RXR att bilda heterodimer med olika receptorpartner, som är viktiga för cellfunktioner och fysiologin, tyder på att bexarotens biologiska aktiviteter är mer varierande än aktiviteterna hos sammansättningar som aktiverar RAR.

In vitro hämmar bexaroten tillväxten av tumörcellinjer med hematopoetiskt och skvamöst cellursprung. In vivo orsakar bexaroten tumörregression i vissa djurmodeller och förebygger tumörinduktion i andra. Exakt hur bexaroten verkar vid behandling av kutant T-cellslymfom (CTCL) är emellertid okänt.

Klinisk effekt och säkerhet

Bexarotenkapslar utvärderades i kliniska försök med 193 patienter med CTCL av vilka 93 hade refraktär sjukdom på avancerat stadium till tidigare systemisk behandling. Av de 61 patienterna som behandlades med en initialdos på 300 mg/m²/dag, var remissionsfrekvensen 51 % (31/61), med 3 % kompletta remissioner, enligt global bedömning av läkaren. Behandlingssvaret värderades också genom en kombinerad bedömning av fem kliniska tecken (kroppsyta, erytem, placktjocklek, fjällning och hypo/hyperpigmentation), som också omfattade alla extrakutana CTCL-manifestationer.

Remissionsfrekvensen enligt denna kombinerade bedömning var 31 % (19/61), med 7 % (4/61) kompletta remissioner.

Absorption

Absorption/dosproportionalitet: Farmakokinetiken var linjär upp till en dos på 650 mg/m². Terminal halveringstid för elimination var i allmänhet mellan en och tre timmar. Efter upprepad administrering av en daglig dos på ≥ 230 mg/m², var C_max och AUC hos vissa patienter mindre än respektive engångsdosvärde. Inga tecken på långvarig ackumulering observerades. Vid den rekommenderade initiala dagsdosen (300 mg/m²), var farmakokinetiken för bexaroten likartad efter engångsdos och upprepad dosering.

Distribution

Proteinbindning/-distribution: Bexaroten är starkt bundet (> 99 %) till plasmaproteiner. Upptaget av bexaroten i organ och vävnader har inte studerats.

Metabolism

Metabolism: Bexarotenmetaboliter i plasma omfattar 6- och 7-hydroxy-bexaroten och 6- och 7-oxo-bexaroten. Studier in vitro tyder på att glukuronidering är en metabolismväg och att cytokrom P450 3A4 är det viktigaste isoenzymet för bildning av oxidativa metaboliter.

Metaboliternas receptorbindning och aktivering av retinoidreceptorer in vitro samt de relativa mängderna av enskilda metaboliter i plasma tyder på att metaboliterna knappt påverkar bexarotens farmakologiska profil avseende aktivering av retinoida receptorer.

Eliminering

Utsöndring: Varken bexaroten eller dess metaboliter elimineras i mätbar mängd i urin. Beräknat renalt clearance av bexaroten är mindre än 1 ml/minut. Utsöndring via njurarna är inte någon betydelsefull eliminationsväg för bexaroten.

Andra särskilda populationer

Ålder:

Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys av data för 232 patienter i åldern ≥ 65 år och 343 patienter i åldern < 65 år, har åldern ingen statistiskt signifikant effekt på bexarotens farmakokinetik.

Kroppsvikt och kön:

Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys av data för 614 patienter med en vikt mellan 26 och 145 kg, ökade apparent clearance för bexaroten med ökande kroppsvikt. Kön har ingen statistiskt signifikant effekt på bexarotens farmakokinetik.

Etnicitet:

Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys av data för 540 kaukasiska och 44 svarta patienter, är bexarotens farmakokinetik likartad hos svarta och kaukasier. Det finns inte tillräckliga data för att bedöma eventuella skillnader i bexarotens farmakokinetik för andra etniska grupper.

Bexaroten är inte genotoxiskt. Inga studier av karcinogenicitet har utförts. Fertilitetsstudier har inte genomförts. Hos könsmogna hanhundar har man dock observerat reversibel aspermatogenes (28 dagars studie) och testikulär degeneration (91 dagars studie). När bexaroten administrerades till könsmogna hundar i sex månader uppvisades inga testikulära effekter. Effekter på fertiliteten kan inte uteslutas. I likhet med de flesta retinoider var bexaroten teratogent och embryotoxiskt i djurtester vid en systemisk exponering som kan uppnås kliniskt hos människan. Irreversibel katarakt på linsens bakre område inträffade hos råtta och hund behandlade med bexaroten vid en systemisk exponering som kan uppnås kliniskt hos människan. Etiologin för denna upptäckt är okänd. Man har inte uteslutit att långvarig behandling med bexaroten kan påverka uppkomsten av katarakter hos människan.

Kapselns innehåll:

Polyetylen glykol 400

Polysorbat 20

Povidon

Butylhydroxianisol

Kapselns skal:

gelatin

sorbitol- och glycerinblandning (glycerin, sorbitol, sorbitolanhydrider (1,4-sorbitan), mannitol och vatten)

titandioxid (E171)

Ej relevant.

2 år

Förvaras vid högst 25°C. Tillslut burken väl.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Ei markkinoilla olevia pakkauksia.

PF-selosteen tieto

Burk av HDPE (polyetylen med hög täthet) och med barnskyddande lock. Innehåller 100 kapslar.

Läkemedlets utseende:

Vit till benvit dispersion i vit till benvit ogenomskinlig, avlång mjuk gelatinkapsel.

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

L01XF03

01.09.2025