PAXNEURY depottabletti 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg

Paxneury 1 mg depottabletti

Yksi tabletti sisältää guanfasiinihydrokloridia määrän, joka vastaa 1 mg:aa guanfasiinia.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan: Yksi tabletti sisältää 41,32 mg laktoosia (monohydraattina).

Paxneury 2 mg depottabletti

Yksi tabletti sisältää guanfasiinihydrokloridia määrän, joka vastaa 2 mg:aa guanfasiinia.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan: Yksi tabletti sisältää 82,63 mg laktoosia (monohydraattina).

Paxneury 3 mg depottabletti

Yksi tabletti sisältää guanfasiinihydrokloridia määrän, joka vastaa 3 mg:aa guanfasiinia.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan: Yksi tabletti sisältää 17,56 mg laktoosia (monohydraattina).

Paxneury 4 mg depottabletti

Yksi tabletti sisältää guanfasiinihydrokloridia määrän, joka vastaa 4 mg:aa guanfasiinia.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan: Yksi 4 mg:n tabletti sisältää 23,41 mg laktoosia (monohydraattina).

Paxneury 5 mg depottabletti

Yksi tabletti sisältää guanfasiinihydrokloridia määrän, joka vastaa 5 mg:aa guanfasiinia.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan: Yksi 5 mg:n tabletti sisältää 29,26 mg laktoosia (monohydraattina).

Paxneury 6 mg depottabletti

Yksi tabletti sisältää guanfasiinihydrokloridia määrän, joka vastaa 6 mg:aa guanfasiinia.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan: Yksi 6 mg:n tabletti sisältää 35,11 mg laktoosia (monohydraattina).

Paxneury 7 mg depottabletti

Yksi tabletti sisältää guanfasiinihydrokloridia määrän, joka vastaa 7 mg:aa guanfasiinia.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan: Yksi 7 mg:n tabletti sisältää 40,96 mg laktoosia (monohydraattina).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Depottabletit

Paxneury on tarkoitettu aktiivisuuden ja tarkkaavuuden häiriön (ADHD) hoitoon lapsilla ja 6–17-vuotiailla nuorilla, kun stimulantit eivät sovellu potilaalle, potilas ei ole sietänyt stimulantteja tai stimulantit eivät ole olleet tehokkaita.

Paxneury-valmistetta on käytettävä osana kokonaisvaltaista ADHD:n hoito-ohjelmaa, joka sisältää tavallisesti psykologisia, kasvatuksellisia ja sosiaalisia toimenpiteitä.

Lääkehoidon aloittaa lapsille ja nuorille lasten- tai nuorisopsykiatri, lastenlääkäri tai -neurologi tai muu lasten tai nuorten psyykkiseen ja fyysiseen kehitykseen ja ADHD:n hoitoon perehtynyt lääkäri, ja kun ei-lääkkeelliset hoitomuodot yksinään eivät ole riittäviä. Jatkohoito voidaan vakiintuneessa vaiheessa toteuttaa niin, että määräävä lääkäri konsultoi tarvittaessa ADHD:n hoitoon perehtynyttä lääkäriä.

Hoito on aloitettava lasten ja/tai nuorten käyttäytymisen häiriöihin erikoistuneen asiantuntijan valvonnassa.

Tutkimukset ennen hoitoa

Ennen lääkkeen määräämistä on suoritettava lähtötilanteen arviointi sellaisten potilaiden tunnistamiseksi, joilla on suurentunut uneliaisuuden ja sedaation, alentuneen verenpaineen ja bradykardian, pidentynyneen QT-ajan ja painon nousun tai ylipainon riski. Arvioinnissa on selvitettävä potilaan kardiovaskulaarinen tila, mukaan lukien verenpaine ja syke, ja kirjattava kattava potilaskertomus samaan aikaan otettavista lääkkeistä, nykyisistä ja aiemmista komorbideista fyysisistä ja psyykkisistä oireista tai oireyhtymistä sekä suvussa tapahtuneista yllättävistä sydänperäisistä tai tuntemattomasta syystä aiheutuvista kuolemista. Lisäksi kasvukäyrälle on kirjattava tarkasti potilaan pituus ja paino ennen hoidon aloittamista (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Annostus

Ennen hoitoa on tärkeää määrittää annoksen koko huolellisesti ja seurata potilasvaikutusta, koska sekä kliininen parantuminen että useiden kliinisesti merkittävien haittavaikutusten (pyörtyminen, alentunut verenpaine, bradykardia, uneliaisuus ja sedaatio) riskit ovat riippuvaisia annoskoosta ja altistumisen kestosta. Potilaille on kerrottava, että etenkin hoidon alussa ja annoksen suurentamisen yhteydessä saattaa esiintyä uneliaisuutta ja sedaatiota. Jos uneliaisuus ja sedaatio arvioidaan kliinisesti huolestuttavaksi tai pysyväksi oireeksi, tulee annoksen pienentämistä tai hoidon lopettamista harkita.

Suositeltu aloitusannos on kaikille potilaille 1 mg guanfasiinia, joka otetaan kerran päivässä suun kautta.

Annosta voidaan muuttaa asteittain enintään 1 mg:n verran viikossa. Annos tulee sovittaa potilaan vasteen ja sietokyvyn mukaiseksi.

Paxneury-valmisteen suositeltu ylläpitoannos voi olla väliltä 0,05–0,12 mg/kg/vrk riippuen potilaan vasteesta ja sietokyvystä. Suositeltu annoksen titraustapa lapsille ja nuorille esitetään alla (ks. taulukot 1 ja 2). Annosta voidaan muuttaa (suurentaa tai pienentää) vasteeseen ja siedettävyyteen pohjautuvan kliinisen arvion perusteella suurimpaan potilaan sietämään annokseen, joka sijoittuu suositellulle, painoon perustuvalle annoksen vaihteluvälille, milloin tahansa ensimmäisen annoksen jälkeen viikon väliajoin.

Valvonta annoksen suurentamisen aikana

Annoksen suurentamisen aikana potilasta on tarkkailtava viikoittain uneliaisuuden ja sedaation, alentuneen verenpaineen ja bradykardian oireiden varalta.

Jatkuva valvonta

Ensimmäisen hoitovuoden aikana potilas tulee arvioida vähintään kolmen kuukauden välein. Arvioinnin yhteydessä on tarkkailtava

• seuraavia oireita ja löydöksiä:
  • uneliaisuus ja sedaatio
  • alentunut verenpaine
  • bradykardia
• painon nousua / lihavuuden riskiä.

Tämän ajanjakson aikana suositellaan, että lääkäri käyttää omaa kliinistä arvostelukykyään. Tämän jälkeen arviointi tulee suorittaa kuuden kuukauden välein tai tiheämmin, jos annosta muutetaan (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Taulukko 1

Taulukko 2

^a Nuoren potilaan painon on oltava vähintään 34 kg.

^b Vähintään 58,5 kg painavien nuorten potilaiden annoksen saa suurentaa 7 mg:aan vuorokaudessa, kun potilas on ottanut vähintään 1 viikon ajan lääkettä annoksella 6 mg/vrk ja lääkäri on suorittanut kattavan arvion potilaan sietokyvystä ja lääkkeen tehosta.

Jos lääkäri päättää käyttää guanfasiinia pitkän aikaa (yli 12 kuukautta), hänen tulee arvioida guanfasiinin hyödyllisyys kliinisen arvionsa perusteella uudelleen kolmen kuukauden välein ensimmäisen vuoden aikana ja tämän jälkeen vähintään vuoden välein (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Lisäksi lääkärin tulee harkita kokeilujaksoja, jolloin potilas ei käytä lääkettä, jotta potilaan toimintakyky ilman lääkehoitoa voidaan arvioida. Kokeilujakso kannattaa suorittaa silloin, kun potilaalla on lomaa koulusta.

Annoksen pienentäminen ja hoidon lopettaminen

Potilaalle tai potilaan huoltajille tulee kertoa, ettei guanfasiinihoitoa saa keskeyttää keskustelematta ensin lääkärin kanssa.

Kun hoito lopetetaan, annosta saa pienentää enintään 1 mg:n verran 3–7 päivän välein, ja verenpainetta ja sykettä tulee seurata mahdollisten vieroitusoireiden, erityisesti verenpaineen kohoamisen ja sykkeen tihentymisen riskin minimoimiseksi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Tehon säilymistä selvittäneessä tutkimuksessa vaihdettaessa guanfasiinista lumelääkkeeseen 7 tutkittavalla 158:sta (4,4 %) verenpaine kohosi enemmän kuin 5 mmHg arvoihin, jotka olivat myös yli 95. persentiilin iän, sukupuolen ja koon mukaisten arvojen (ks. kohdat Haittavaikutukset ja Farmakodynamiikka).

Väliin jäänyt annos

Jos annos jää väliin, lääkärin määräämien annosten ottamista voidaan jatkaa normaalisti seuraavana päivänä. Jos annoksia jää väliin kaksi tai useampia, on suositeltavaa säätää annoksen koko uudelleen sen perusteella, miten potilas sietää guanfasiinia.

Muista guanfasiinin lääkemuodoista vaihtaminen depottabletteihin

Välittömästi vaikuttavien guanfasiinitablettien annosta ei tule vaihtaa depottablettien annokseen yksi yhteen, sillä lääkkeillä on erilaiset farmakokineettiset profiilit.

Erityisryhmät

Aikuiset ja iäkkäät potilaat

Guanfasiinin turvallisuutta ja tehoa ei ole varmistettu ADHD:stä kärsivien aikuisten ja iäkkäiden potilaiden hoidossa. Siksi guanfasiinia ei tule käyttää näiden potilasryhmien hoidossa.

Maksan toimintahäiriö

Annosta saattaa olla tarpeen pienentää potilailla, joilla on eriasteisia maksan toimintahäiriöitä (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan toimintahäiriön vaikutusta guanfasiinin farmakokinetiikkaan pediatrisilla potilailla (6–17-vuotiailla lapsilla ja nuorilla) ei ole arvioitu.

Munuaisten toimintahäiriö

Annosta saattaa olla tarpeen pienentää potilailla, joilla on vaikea munuaisten toimintahäiriö (GFR 29–15 ml/min) tai loppuvaiheen munuaissairaus (GFR < 15 ml/min) tai toimintahäiriö, joka edellyttää dialyysiä. Munuaisten toimintahäiriön vaikutusta guanfasiinin farmakokinetiikkaan pediatrisilla potilailla (6–17-vuotiailla lapsilla ja nuorilla) ei ole arvioitu.

Alle 6-vuotiaat lapset

Guanfasiinin turvallisuutta ja tehoa alle 6-vuotiailla lapsilla ei ole vielä vahvistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Potilaat, joita hoidetaan CYP3A4- tai CYP3A5-estäjillä/-indusoreilla

CYP3A4-/CYP3A5-estäjien on havaittu vaikuttavan merkittävästi guanfasiinin farmakokinetiikkaan, kun lääkkeitä on annettu samanaikaisesti. Annoksen säätämistä suositellaan tilanteissa, joissa potilas käyttää lääkkeen kanssa samanaikaisesti keskivahvoja tai vahvoja CYP3A4-/CYP3A5-estäjiä (esim. ketokonatsoli, greippimehu) tai vahvoja CYP3A4-indusoreja (esim. karbamatsepiini) (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Jos potilas käyttää lääkkeen kanssa samanaikaisesti vahvoja tai keskivahvoja CYP3A-estäjiä, guanfasiiniannosta suositellaan pienentämään 50 %. Annosta saattaa olla tarpeen säätää tarkemmin yhteisvaikutusten laajan vaihtelun vuoksi (viitaten edellä mainittuun).

Jos guanfasiinia käytetään yhdessä vahvojen entsyymien indusoijien kanssa, annosta voidaan tarvittaessa suurentaa aina suurimpaan sallittuun päiväannokseen (7 mg) saakka. Jos hoito indusoivalla valmisteella lopetetaan, lopettamista seuraavien viikkojen aikana on suositeltavaa pienentää guanfasiiniannosta (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Antotapa

Suun kautta.

Guanfasiinia otetaan kerran vuorokaudessa, joko aamuisin tai iltaisin. Tabletteja ei saa murskata, pureskella tai katkaista ennen nielemistä, sillä tämä nopeuttaa guanfasiinin vapautumista.

Hoitoa suositellaan ainoastaan lapsille, jotka pystyvät ongelmitta nielaisemaan tabletin kokonaisena.

Guanfasiinia voi ottaa joko ruuan kanssa tai ilman ruokaa, mutta sitä ei tule ottaa yhdessä hyvin rasvaisten ruokien kanssa, sillä rasvaisuus voimistaa altistumista (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Farmakokinetiikka).

Guanfasiinia ei saa ottaa yhdessä greippimehun kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Alentunut verenpaine, bradykardia ja pyörtyminen

Guanfasiini saattaa aiheuttaa pyörtymistä, verenpaineen alentumista ja bradykardiaa. Pyörtymiseen voi liittyä kaatumis- tai onnettomuusriski, ja potilas voi saada vakavia vammoja (ks. kohdat Haittavaikutukset ja Vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn).

Ennen hoidon aloittamista on arvioitava potilaan kardiovaskulaarinen tila, mikä kattaa sykkeen ja verenpaineen parametrit sekä suvussa tapahtuneet yllättävät sydänperäiset tai tuntemattomasta syystä aiheutuneet kuolemat. Arvioinnilla pyritään tunnistamaan potilaat, joilla on suurentunut alentuneen verenpaineen, bradykardian ja QT-ajan pidentymisen / rytmihäiriön riski.

Sykkeen ja verenpaineen parametrien tarkkailua tulee jatkaa viikoittain, kun annoskokoa säädetään ja vakautetaan, ja vähintään kerran kolmessa kuukaudessa ensimmäisen vuoden aikana. Lääkärin kliininen arvio on otettava huomioon. Tämän jälkeen arviointi tulee suorittaa kuuden kuukauden välein tai tiheämmin, jos annosta muutetaan.

Erityisen varovainen on oltava hoidettaessa guanfasiinilla potilaita, joilla on aiemmin ollut alentunut verenpaine, sydänkatkos, bradykardia, jokin kardiovaskulaarinen sairaus tai pyörtymistä tai joilla on jokin pyörtymiselle altistava tila, kuten alentunut verenpaine, ortostaattinen hypotensio, bradykardia tai nestehukka. Lisäksi on oltava varovainen hoidettaessa potilaita, jotka käyttävät samanaikaisesti verenpainelääkkeitä tai muita lääkevalmisteita, jotka saattavat alentaa verenpainetta tai sykettä tai suurentaa pyörtymisriskiä (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Potilaita on opastettava juomaan runsaasti nestettä.

Verenpaineen kohoaminen ja sykkeen tihentyminen hoidon lopettamisen yhteydessä

Verenpaine saattaa kohota ja syke tihentyä guanfasiinihoidon lopettamisen jälkeen. Markkinoille tuonnin jälkeen hypertensiivisestä enkefalopatiasta on raportoitu hyvin harvoin, kun hoito on lopetettu äkillisesti (ks. kohta Haittavaikutukset). Lopettamiseen liittyvän verenpaineen kohoamisen riskin minimoimiseksi päivittäistä annosta saa pienentää enintään 1 mg:n verran 3–7 päivän välein (ks. kohta Annostus ja antotapa). Verenpainetta ja sykettä tulee seurata, kun annosta pienennetään tai hoito lopetetaan.

QTc-väli

Vaiheiden II ja III satunnaistetuissa kaksoissokkotutkimuksissa, joissa lääkettä annettiin monoterapiana, lähtöarvosta yli 60 ms muuttuneiden QTc-välin pidentymien Fridericia-korjaus ja Bazett-korjaus olivat 0 (0,0 %) ja 2 (0,3 %) lumelääkeryhmässä ja 1 (0,1 %) ja 1 (0,1 %) guanfasiinia saaneessa ryhmässä. Näiden havaintojen kliininen merkittävyys on epäselvä.

Guanfasiinia tulee määrätä varoen potilaille, joilla on aiemmin todettu pidentynyt QT-aika, kääntyvien kärkien takykardian riskitekijöitä (kuten sydänkatkos, bradykardia tai hypokalemia) tai jotka käyttävät QT-väliä pidentäviä lääkevalmisteita (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Tällaisten potilaiden sydämen toimintaa on arvioitava tarkemmin kliinisen arvostelukyvyn perusteella (ks. kohta Haittavaikutukset).

Sedaatio ja uneliaisuus

Guanfasiini saattaa aiheuttaa uneliaisuutta ja sedaatiota etenkin hoidon alussa. Uneliaisuus ja sedaatio kestävät tyypillisesti kahdesta kolmeen viikkoa, mutta joissakin tapauksissa pidempäänkin. Tällaisten oireiden vuoksi suositellaan, että potilaita tarkkaillaan viikoittain, kun annoskokoa säädetään ja vakautetaan (ks. kohta Annostus ja antotapa), ja kolmen kuukauden välein ensimmäisen vuoden aikana. Lääkärin kliininen arvio on otettava huomioon. Ennen kuin guanfasiinia käytetään muiden keskushermostoon vaikuttavien depressanttien (kuten alkoholin, sedatiivien, fentiatsiinien, barbituraattien tai bentsodiatsepiinien) kanssa, on arvioitava aineiden mahdolliset additiiviset sedatiiviset vaikutukset (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Potilaat eivät saa juoda alkoholia käyttäessään guanfasiinia.

Potilaita on neuvottava olemaan käyttämättä raskasta kalustoa, ajamatta ja pyöräilemättä, kunnes on selvillä, miten he reagoivat guanfasiinihoitoon (ks. kohta Vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn).

Itsemurha-ajatukset

Markkinoille tuonnin jälkeen guanfasiinihoitoa saaneilla potilailla on raportoitu itsemurhiin liittyvistä tapahtumista (mukaan lukien itsemurha-ajatukset, itsemurhayritykset ja toteutetut itsemurhat). Useimmissa tapauksissa potilailla oli psykiatrisia perussairauksia. Siksi on suositeltavaa, että huoltajat ja lääkärit tarkkailevat potilaita itsemurhaan liittyvien tapahtumien merkkien varalta myös lääkityksen aloituksen / annoksen optimoinnin sekä lääkkeen käytön lopettamisen yhteydessä. Potilaita ja huoltajia on kannustettava raportoimaan kaikista ahdistavista ajatuksista tai tunteista milloin tahansa hoidosta vastaavalle terveydenhuollon ammattilaiselle.

Aggressio

Aggressiivisesta käytöksestä tai vihamielisyydestä on raportoitu guanfasiinia koskevissa kliinisissä tutkimuksissa sekä guanfasiinin markkinoille tuonnin jälkeen. Guanfasiinihoitoa saaneita potilaita on tarkkailtava aggressiivisen käytöksen tai vihamielisyyden ilmenemisen varalta.

Vaikutukset pituuteen, painoon ja painoindeksiin

Guanfasiinihoitoa saavien lasten ja nuorten painoindeksi saattaa nousta. Tämän vuoksi potilaan pituutta, painoa ja painoindeksiä on tarkkailtava ennen hoidon aloittamista ja tämän jälkeen kolmen kuukauden välein ensimmäisen hoitovuoden aikana. Lääkärin kliininen arvio tulee ottaa huomioon. Tämän jälkeen arviointi tulee suorittaa kuuden kuukauden välein tai tiheämmin, jos annosta muutetaan.

Apuaineet

Paxneury sisältää laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkettä.

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per tabletti eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Guanfasiinin samanaikainen käyttö CYP3A4-/CYP3A5-estäjien tai -indusorien kanssa saattaa nostaa tai laskea guanfasiinin pitoisuuksia plasmassa, mikä voi vaikuttaa guanfasiinin tehoon ja turvallisuuteen. Guanfasiini saattaa suurentaa samaan aikaan otettujen CYP3A4-/CYP3A5-entsyymin avulla metaboloituvien lääkkeiden pitoisuuksia plasmassa (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Guanfasiini on MATE1:n in vitro -estäjä, eikä MATE1:n eston kliinistä merkitystä voida sulkea pois. Guanfasiinin samanaikainen antaminen MATE1:n substraattien kanssa voi johtaa näiden lääkevalmisteiden pitoisuuksien nousuun plasmassa. Lisäksi guanfasiini saattaa in vitro -tutkimusten perusteella olla OCT1:n estäjä maksimaalisina pitoisuuksina porttilaskimossa. Guanfasiinin samanaikainen antaminen sellaisten OCT1:n substraattien kanssa, joilla on samanlainen Tmax (esim. metformiini), saattaa aiheuttaa näiden lääkevalmisteiden huippupitoisuuksien (Cmax) nousua.

Guanfasiinin farmakodynaamisella vaikutuksella saattaa olla additiivinen vaikutus, kun sitä otetaan samaan aikaan muiden lääkkeiden kanssa, joiden tiedetään aiheuttavan sedaatiota, alentunutta verenpainetta tai QT-ajan pidentymistä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa. Tulosten voidaan kuitenkin olettaa olevan samankaltaisia myös pediatrisilla potilailla, jotka kuuluvat lääkkeen tarkoitettuun ikäryhmään.

QT-aikaa pidentävät lääkevalmisteet

Guanfasiini hidastaa sykettä. Guanfasiinia ei sen sykettä hidastavan vaikutuksen vuoksi yleisesti suositella käytettävän samanaikaisesti QT-aikaa pidentävien lääkevalmisteiden kanssa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

CYP3A4- ja CYP3A5-estäjät

Guanfasiinia tulee antaa varoen potilaille, jotka ottavat ketokonatsolia tai muita keskivahvoja tai vahvoja CYP3A4-/CYP3A5-estäjiä. Tällöin suositellaan pienentämään guanfasiiniannosta suositellun annoksen vaihteluvälin rajoissa (ks. kohta Annostus ja antotapa). Guanfasiinin samanaikainen antaminen keskivahvojen tai vahvojen CYP3A4-/CYP3A5-estäjien kanssa suurentaa guanfasiinin pitoisuuksia plasmassa ja suurentaa haittavaikutusten, kuten alentuneen verenpaineen, bradykardian ja sedaation, riskiä. Kun guanfasiinia annettiin yhdessä ketokonatsolin kanssa, havaittiin merkittävä kasvu guanfasiinille altistumisessa. Guanfasiinin plasmapitoisuuden huippu (Cmax) kaksinkertaistui ja altistus (AUC) kolminkertaistui. Muilla CYP3A4- ja CYP3A5-estäjillä saattaa olla vastaava vaikutus. Taulukossa 3 annetaan esimerkkejä keskivahvoista ja vahvoista CYP3A4- ja CYP3A5-estäjistä, mutta luettelo ei sisällä kaikkia mahdollisia aineita.

CYP3A4-indusorit

Guanfasiiniannosta suositellaan suurentamaan suositellun annoksen vaihteluvälin rajoissa (ks. kohta Annostus ja antotapa.), kun potilas ottaa samaan aikaan CYP3A4-indusoreja. Kun guanfasiinia annettiin yhdessä CYP3A4-entsyymiä indusoivan rifampisiinin kanssa, havaittiin merkittävä lasku guanfasiinille altistumisen nopeudessa ja laajuudessa. Guanfasiinin plasmapitoisuuden huippu (Cmax) laski 54 % ja altistus (AUC) 70 %. Muilla CYP3A4-indusoreilla saattaa olla vastaava vaikutus. Taulukossa 3 annetaan esimerkkejä CYP3A4- ja CYP3A5-indusoreista, mutta luettelo ei sisällä kaikkia mahdollisia aineita.

Taulukko 3

Valproiinihappo

Guanfasiinin ja valproiinihapon samanaikainen käyttö saattaa aiheuttaa valproiinihapon suurentuneita pitoisuuksia. Tämän yhteisvaikutuksen mekanismia ei tunneta, mutta sekä guanfasiini että valproiinihappo metaboloituvat glukuronidaation avulla, mikä saattaa johtaa kilpailevaan inhibitioon. Jos guanfasiinia annetaan yhdessä valproiinihapon kanssa, potilasta tulee valvoa mahdollisten additiivisten keskushermostovaikutusten varalta. Valproiinihapon pitoisuuksien seuraamista seerumissa kannattaa myös harkita. Valproiinihapon ja guanfasiinin annoksia saattaa olla tarpeen muuttaa, kun niitä annetaan samanaikaisesti.

Verenpainelääkkeet

Guanfasiinia on annettava varoen potilaille, jotka käyttävät samaan aikaan verenpainelääkkeitä, sillä seurauksena voi olla additiivisia farmakodynaamisia vaikutuksia, kuten verenpaineen alentumista ja pyörtymistä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Keskushermostoa lamauttavat lääkevalmisteet

Guanfasiinin käytössä on oltava varovainen, kun sitä otetaan yhdessä keskushermostoa lamauttavien aineiden kanssa (esimerkiksi alkoholin, sedatiivien, hypnoottien, bentsodiatsepiinien, barbituraattien tai psykoosilääkkeiden), sillä seurauksena voi olla additiivisia farmakodynaamisia vaikutuksia, kuten sedaatiota ja uneliaisuutta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Suun kautta otettava metyylifenidaatti

Yhteisvaikutustutkimuksissa guanfasiinilla tai osmoottisesti vapautuvan oraalisen menetelmän (OROS) avulla hitaasti vapautuvalla, hydrokloridimuodossa olevalla metyylifenidaatilla ei havaittu olevan farmakokineettistä vaikutusta muihin lääkevalmisteisiin, kun niitä otettiin samanaikaisesti.

Lisdeksamfetamiinidimesylaatti

Lääkkeiden yhteisvaikutustutkimuksessa havaittiin, että guanfasiinin ja lisdeksamfetamiinidimesylaatin antaminen samanaikaisesti nosti guanfasiinin enimmäisplasmapitoisuutta 19 %, kun taas altistus (AUC) nousi 7 %. Näiden pienten muutosten ei oleteta olevan kliinisesti merkittäviä. Samassa tutkimuksessa ei havaittu vaikutusta deksamfetamiinille altistumisessa, kun guanfasiinia ja lisdeksamfetamiinidimesylaattia otettiin samanaikaisesti.

Ruoka-aineiden yhteisvaikutus

Guanfasiinia ei pidä ottaa yhdessä hyvin rasvaisten ruokien kanssa lisääntyneen altistuksen vuoksi, sillä rasvaisuuden on osoitettu vaikuttavan merkittävästi guanfasiinin imeytymiseen (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja guanfasiinin käytöstä raskaana olevilla naisilla. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kappale Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Guanfasiinin käyttöä ei suositella raskauden aikana eikä sellaisten naisten hoidossa, jotka voivat tulla raskaaksi ja jotka eivät käytä ehkäisyä.

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö guanfasiini ja sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon.

Olemassa olevat eläimiä koskevat farmakokineettiset ja toksikologiset tiedot ovat osoittaneet guanfasiinin ja sen metaboliittien erittyvän rintamaitoon (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Sen vuoksi rintaruokittavalle lapselle muodostuvaa riskiä ei voida sulkea pois.

On päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko guanfasiinihoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja guanfasiinin käytön vaikutuksista ihmisten hedelmällisyyteen.

Eläinkokeet viittaavat vaikutukseen urosten hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Guanfasiinilla voi olla kohtalainen tai huomattava vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Guanfasiini saattaa aiheuttaa heitehuimausta ja uneliaisuutta. Näitä vaikutuksia ilmenee etenkin hoidon alussa, mutta niitä voi esiintyä harvemmin myös hoidon jatkuessa. Myös pyörtymistä on havaittu. Potilaita on varoitettava näistä mahdollisista vaikutuksista ja neuvottava välttämään näitä toimia, jos vaikutuksia esiintyy (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmät ilmoitetut haittavaikutukset ovat uneliaisuus (40,6 %), päänsärky (27,4 %), väsymys (18,1 %), ylävatsakipu (12,0 %) ja sedaatio (10,2 %). Vakavimpia usein ilmoitettuja haittavaikutuksia ovat alentunut verenpaine (3,2 %), painon nousu (2,9 %), bradykardia (1,5 %) ja pyörtyminen (0,7 %). Haittavaikutuksista uneliaisuutta ja sedaatiota esiintyi pääasiassa hoidon alussa, ja ne kestivät tyypillisesti kahdesta kolmeen viikkoa, mutta joissakin tapauksissa pidempäänkin.

Taulukko haittavaikutuksista

Seuraavassa taulukossa esitetään kaikki haittavaikutukset, joita on havaittu kliinisissä tutkimuksissa ja raportoitu omaehtoisesti. Kaikki lääkkeen markkinoille tuonnin jälkeen tunnistetut haittavaikutukset on merkitty taulukkoon kursiivilla.

Jäljempänä käytetyt yleisyystermit on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100 – < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000 – < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000 – < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Taulukko 4. Haittavaikutukset

Joidenkin haittavaikutusten kuvaukset

Uneliaisuus/sedaatio, alentunut verenpaine, bradykardia ja pyörtyminen

Kaikista guanfasiinilla hoidetuista potilaista 40,6 %:lla esiintyi uneliaisuutta ja 10,2 %:lla sedaatiota. Bradykardiaa esiintyi kaikista guanfasiinia saaneista potilaista 1,5 %:lla, alentunutta verenpainetta 3,2 %:lla ja pyörtymistä 0,7 %:lla. Uneliaisuutta/sedaatiota ja alentunutta verenpainetta esiintyi etenkin ensimmäisten hoitoviikkojen aikana. Oireet hävisivät tämän jälkeen asteittain.

Vaikutukset pituuteen, painoon ja painoindeksiin (BMI)

Tutkimuksen aikana guanfasiinia saaneiden (eli lääkettä kerran päivässä, seitsemän päivää viikossa vuoden ajan saaneiden) lasten ja nuorten painon tarkka seuranta on osoittanut, että iän ja sukupuolen mukaan normalisoitu keskiarvo muuttui lähtötasosta 1 vuoden aikana 4,3 painoindeksin persentiiliä (keskimääräinen persentiili lähtötasossa oli 68,3 ja 12 kuukauden jälkeen 73,1). Tämän vuoksi rutiiniseurannan osana on tarkkailtava potilaiden pituutta, painoa ja painoindeksiä hoidon alussa, kolmen kuukauden välein ensimmäisen vuoden aikana ja kuuden kuukauden välein ensimmäisen vuoden jälkeen. Kasvukäyrän tarkkailussa on noudatettava kliinistä harkintaa.

Kattava QT-/QTc-tutkimus

Välittömästi vapautuvan guanfasiinin kahden annostason (4 mg ja 8 mg) vaikutusta QT-väliin arvioitiin kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa, lume- ja aktiivikontrolloidussa ristikkäistutkimuksessa terveillä aikuisilla. Molemmilla annoksilla havaittiin selvä QTc-keskiarvon nousu. Havainnon kliinistä merkitystä ei tiedetä.

Vaiheiden II ja III satunnaistetuissa kaksoissokkotutkimuksissa, jossa lääkettä annettiin monoterapiana, lähtöarvosta yli 60 ms muuttuneiden QTc-välin pidentymien Fridericia-korjaus ja Bazett-korjaus olivat 0 (0,0 %) ja 2 (0,3 %) lumelääkeryhmässä ja 1 (0,1 %) ja 1 (0,1 %) guanfasiinia saaneessa ryhmässä Näiden havaintojen kliininen merkittävyys on epäselvä.

Verenpaineen kohoaminen ja sykkeen tihentyminen guanfasiinihoidon lopettamisen yhteydessä

Verenpaine saattaa kohota ja syke tihentyä guanfasiinihoidon lopettamisen jälkeen. Markkinoille tuonnin jälkeen hypertensiivisestä enkefalopatiasta on raportoitu hyvin harvoin, kun guanfasiinihoito on lopetettu äkillisesti (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Tehon säilymistä lapsilla ja nuorilla selvittäneessä tutkimuksessa havaittiin guanfasiinihoidon lopettamisen yhteydessä keskimääräisen systolisen ja diastolisen verenpaineen nousua alkuperäisestä lähtötasosta. Systolinen arvo nousi noin 3 mmHg ja diastolinen noin 1 mmHg. Yksilötasolla saattaa kuitenkin esiintyä keskiarvoa suurempaa arvojen nousua. Joillakin henkilöillä verenpaineen nousua todettiin viimeisen annoksen jälkeen 3–26 viikkoa kestäneen seurantajakson lopussa (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakodynamiikka).

Aikuispotilaat

Guanfasiinia ei ole tutkittu aikuisilla, joilla on ADHD.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Yliannostuksen oireita ja merkkejä voivat olla muun muassa alentunut verenpaine, alkava hypertensio, bradykardia, letargia ja hengityksen lamaantuminen. Guanfasiiniyliannostukseen on liitetty myös hemodynaaminen epävakaus, kun annos on ollut kolme kertaa suurempi kuin suositeltu vuorokausiannos. Guanfasiiniyliannostuksen hallintaan tulee sisältyä näiden oireiden ja merkkien tarkkailu ja hoito.

Pediatrisia potilaita (6–17-vuotiaita lapsia ja nuoria), joilla esiintyy letargiaa, tulee tarkkailla enintään 24 tunnin ajan vakavamman toksisuuden kehittymisen varalta. Tällaisia vakavia vaikutuksia voivat olla kooma, bradykardia ja alentunut verenpaine, ja näiden oireiden puhkeaminen saattaa tapahtua viiveellä.

Yliannostusta voi hoitaa vatsahuuhtelulla, jos se suoritetaan pian lääkkeen nauttimisen jälkeen. Lääkkeen imeytymistä voi olla hyvä rajoittaa antamalla aktiivihiiltä. Guanfasiini ei puhdistu dialyysillä kliinisesti merkittävissä määrin (2,4 %).

Farmakoterapeuttinen ryhmä: verenpainelääkkeet, antiadrenergiset lääkeaineet, keskushermostoon vaikuttavat. ATC-koodi: C02AC02.

Vaikutusmekanismi

Guanfasiini on selektiivinen alfa2A-adrenerginen reseptoriagonisti, jonka affiniteetti kyseistä reseptorialatyyppiä kohtaan on 15–20 kertaa suurempi kuin alpha2B- tai alpha2C-alatyyppejä kohtaan. Guanfasiini ei ole stimulantti. Guanfasiinin vaikutusmekanismia ADHD:n hoidossa ei ole saatu täysin selville. Prekliiniset tutkimukset viittaavat siihen, että guanfasiini muuntaa signalointia prefrontaalisessa aivokuoressa ja tyvitumakkeissa muokkaamalla suoraan synaptista noradrenaliinin välitystä alfa2A-adrenergisissa reseptoreissa.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Guanfasiini on tunnettu verenpainelääke. Guanfasiini vähentää sympaattisen hermoston impulsseja vasomotorisesta keskuksesta sydämeen ja verisuoniin stimuloimalla alfa-2A-adrenergisia reseptoreja. Tämä alentaa verisuonten virtausvastusta ja verenpainetta sekä hidastaa sykettä.

Kliininen teho ja turvallisuus

Guanfasiinin vaikutuksia ADHD:n hoidossa on tutkittu viidessä kontrolloidussa tutkimuksessa, joihin osallistui 6–17-vuotiaita lapsia ja nuoria; kolmessa lyhytkestoisessa kontrolloidussa tutkimuksessa, joihin osallistui 6–17-vuotiaita lapsia ja nuoria; yhdessä lyhytkestoisessa kontrolloidussa tutkimuksessa, johon osallistui 13–17-vuotiaita nuoria; ja yhdessä satunnaistetussa vieroitustutkimuksessa, johon osallistui 6–17-vuotiaita lapsia ja nuoria. Kaikki tutkimusten koehenkilöt täyttivät DSM-IV-TR-järjestelmän ADHD-kriteerit. Suurimmalla osalla potilaista optimaalinen annos oli 0,05–0,12 mg/kg/vrk.

Vaiheen III pivotaalitutkimuksessa SPD503-316 arvioitiin kerran vuorokaudessa otettavan annoksen (lapset: 1–4 mg/vrk, nuoret: 1–7 mg/vrk) turvallisuutta ja tehoa 337 potilaalla, joiden ikä oli 6–17 vuotta. Satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, rinnakkaisryhmissä toteutettu annostitraustutkimus, jossa lääkettä verrattiin sekä lumelääkkeeseen että toiseen aktiiviseen vertailukohtana toimivaan lääkkeeseen (atomoksetiini), kesti 6–12-vuotiailla 12 viikkoa ja 13–17-vuotiailla 15 viikkoa. Tässä tutkimuksessa guanfasiini osoitti tutkijan tekemän ADHD Rating Scale -kyselyn (ADHD-RS) pisteytyksen perusteella vaikuttavan ADHD:n oireisiin merkittävästi tehokkaammin kuin lumelääke. ADHD Rating Scale on arviointiasteikko, jolla mitataan ADHD:n ydinoireita. Primaariseen päätetapahtumaan liittyvät tutkimuksen tulokset on esitetty taulukossa 5.

Taulukko 5. Yhteenveto tutkimuksen SPD503-316 tehokkuuden ensisijaisesta päätetapahtumasta: ADHD-RS-IV

Toissijaisten päätetapahtumien tulokset olivat yhdenmukaiset ensisijaisen päätetapahtuman tulosten kanssa. Vastekriteerit (≥ 30 %:n lasku ADHD-RS-IV-kyselyn kokonaispistemäärän lähtötasosta ja CGI-I-arvo joko 1 tai 2) täyttävien tutkittavien osuudet olivat 64,3 % guanfasiinin osalta, 55,4 % atomoksetiinin osalta ja 42,3 % lumelääkkeen osalta. Guanfasiini osoitti myös merkittävää parannusta oppimis-, koulu- ja perhetoiminnassa (WFIRS-P-asteikolla mitattuna).

Lisäksi on suoritettu 15 viikkoa kestänyt kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, lumekontrolloitu annosoptimointitutkimus (SPD503-312) guanfasiinin tehon, turvallisuuden ja sidettävyyden (1–7 mg/vrk) vahvistamiseksi ADHD:n hoidossa 13–17-vuotiailla nuorilla (n = 314). Guanfasiiniryhmässä ADHD-RS-IV-kokonaispisteet parantuivat merkittävästi enemmän kuin lumelääkeryhmässä.

Guanfasiinia saaneiden potilaiden tila oli tilastollisesti merkittävästi parempi kuin lumelääkettä saaneiden potilaiden tila toiminnallisuustulosten osalta, mikä arvioitiin CGI-S-kyselyn (vakavuuden kliininen kokonaisvaikutelma, Clinical Global Impression of Severity) perusteella päätepisteessä. Tutkimuksessa ei havaittu lääkkeen paremmuutta (tilastollista merkittävyyttä) lumelääkkeeseen verrattuna perheen tai koulun ja oppimisen WFIRS-P-arvoissa.

Tutkimus SPD503‑315 oli 41 viikkoa kestänyt pitkäaikainen tehon säilymisen tutkimus, johon kuului avoin vaihe (enintään 13 viikkoa) ja sen jälkeen kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, satunnaistettu vieroitusvaihe (enintään 26 viikkoa), jossa tutkittiin pediatrisia potilaita (6–17-vuotiaita lapsia ja nuoria) guanfasiinin vuorokausiannoksen (lapset: 1–4 mg/vrk, nuoret: 1–7 mg/vrk) tehon, turvallisuuden ja siedettävyyden arvioimiseksi ADHD:n hoidossa (avoimessa vaiheessa n = 526 ja kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa vieroitusvaiheessa n = 315). Guanfasiini oli lumelääkettä parempi lasten ja nuorten ADHD:n hoidon vaikutuksen pitkäaikaisen säilymisen suhteen kumulatiivisten hoidon epäonnistumisten perusteella (guanfasiini 49,3 % ja lumelääke 64,9 %, p = 0,006). Hoidon epäonnistuminen määriteltiin seuraavasti: ADHD-RS-IV-kokonaispisteiden kasvu, joka oli ≥ 50 %, ja CGI-S-pisteiden kasvu, joka oli ≥ 2, kaksoissokkoutuksen lähtötasokäynnin vastaavista pistearvoista. Kaksoissokkoutetun hoidon lopussa merkittävästi suurempi osuus guanfasiinia saaneista koehenkilöistä oli CGI-S-kyselyn mukaisesti normaaleja tai rajatapauksia (Normal tai Borderline mentally ill) kuin lumelääkeryhmässä. CGI-S sisälsi arvion toiminnallisuudesta. Tutkimuksessa ei havaittu ristiriidattomasti lääkkeen paremmuutta (tilastollista merkittävyyttä) lumelääkkeeseen verrattuna perheen tai koulun ja oppimisen WFIRS-P-arvoissa.

Vastaavia tuloksia guanfasiinin tehosta ADHD:n hoidossa saatiin kahdessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa, jossa annettiin pediatrisille potilaille (6–17-vuotiaille lapsille ja nuorille) monoterapiana kiinteä annos lääkettä (väliltä 1–4 mg/vrk). Nämä tutkimukset suoritettiin Yhdysvalloissa, ja niistä SPD503-301 kesti 8 viikkoa ja SPD503-304 kesti 9 viikkoa. Kummassakin tutkimuksessa guanfasiinin todettiin parantavan merkittävästi tilaa lumelääkkeeseen verrattuna, kun tarkasteltiin muutosta lähtötasosta viimeiseen hoitoarviointiin ADHD Rating Scale -pisteissä (ADHD-RS-IV) (lumelääkkeen suhteen korjattu vähennys pienimmän neliösumman keskiarvossa vaihteli välillä 5,4–10,0; p < 0,02).

Tutkimus SPD503-314 suoritettiin 6–12-vuotiailla lapsilla, ja siinä arvioitiin kerran vuorokaudessa otetun guanfasiiniannoksen (1–4 mg) tehoa, kun annos otetaan joko aamulla tai illalla. Kyseessä oli 9 viikkoa kestänyt kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, lumekontrolloitu annosoptimointitutkimus, joka toteutettiin Yhdysvalloissa ja Kanadassa. ADHD:n oireita arvioitiin ADHD Rating Scale -kokonaispisteiden (ADHD-RS-IV) muutoksena lähtötasosta viikkoon 8 (viimeinen hoitoarviointi).

Guanfasiinin todettiin parantavan oireita merkittävästi lumelääkkeeseen verrattuna riippumatta siitä, otettiinko lääke aamulla vai illalla (lumelääkkeen suhteen korjattu pienimmän neliösumman keskiarvon erotus oli aamuannoksella –9,4 ja ilta-annoksella –9,8; p < 0,001).

Samanaikainen käyttö psykostimulanttien kanssa

Lisätutkimuksessa tarkasteltiin lääkkeen samanaikaista käyttöä psykostimulanttien kanssa osittaisen vasteen psykostimulanteille saaneilla koehenkilöillä. Kyseessä oli kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, lumekontrolloitu, annosoptimointia tutkiva monikeskustutkimus, joka kesti 9 viikkoa. Tutkimuksen tarkoituksena oli arvioida guanfasiinin (joko 1, 2, 3 tai 4 mg/vrk) tehoa ja turvallisuutta 6–17-vuotiailla lapsilla ja nuorilla, joilla on diagnosoitu ADHD ja optimaalisen tason alle jäävä osittainen vaste psykostimulanteille, kun guanfasiinia annettiin samanaikaisesti pitkävaikutteisten psykostimulanttien (amfetamiini, lisdeksamfetamiini, metyylifenidaatti, deksmetyylifenidaatti) kanssa. Optimaalisen tason alle jäävä vaste määriteltiin seuraavasti: ADHD-RS-IV-kokonaispisteet ≥ 24 ja CGI-S-pisteet ≥ 3 seulonnassa ja lähtötasolla. Ensisijainen tehon arviointiperuste oli ADHD-RS-IV-kokonaispistemäärä.

Tulokset osoittivat, että guanfasiinia psykostimulanttien lisäksi saaneiden potilaiden oireet parantuivat enemmän ADHD-RS-IV-asteikolla kuin lumelääkettä lisänä saaneiden potilaiden oireet (20,7 (12,6) pistettä vs. 15,9 (11,8); erotus: 4,9 (95 % CI 2,6; 7,2). ADHD-RS-IV-kyselyn mukaisessa vasteessa ei havaittu ikään perustuvia eroja.

Tutkimus uhmakkuusoireellisesta ADHD:sta

Tutkimus SPD503-307 oli 9 viikkoa kestänyt kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, lumekontrolloitu annosoptimointitutkimus guanfasiinilla (1–4 mg/vrk), ja siinä tutkittiin 6–12-vuotiaita lapsia, joilla oli ADHD ja uhmakkuusoireita (n = 217). Uhmakkuusoireita arvioitiin muutoksena lähtötasosta päätepisteeseen CPRS-R:L-kyselyn pisteytyksen (Conners’ Parent Rating Scale – Revised Long Form) uhmakkuusasteikon (Oppositional Subscale) perusteella. Tutkimuksen tulokset osoittivat CPRS-R:L-kyselyn uhmakkuusasteikolla tilastollisesti merkittävästi (p ≤ 0,05) suuremmat keskiarvoiset arvon pienentymiset lähtötasosta päätepisteeseen (mikä viittaa oireiden parantumiseen) guanfasiiniryhmässä kuin lumelääkeryhmässä (guanfasiinilla 10,9 pistettä ja lumelääkkeellä 6,8). Vaikutuksen suuruus oli 0,6 (p < 0,001). Arvojen pienentymiset edustavat prosentteina 56 prosentin pienentymistä guanfasiinin osalta ja 33 prosentin pienentymistä lumelääkkeen osalta.

Imeytyminen

Guanfasiini on helposti imeytyvä aine, jonka plasmapitoisuuksien huippu saavutetaan pediatrisilla potilailla (6–17-vuotiaat) keskimäärin 5 tuntia suun kautta nauttimisen jälkeen. Aikuisilla guanfasiinin keskiarvoinen altistus kasvoi (Cmax ~75 % ja AUC ~40 %), kun guanfasiinia otettiin hyvin rasvaisen ruuan yhteydessä, verrattuna lääkkeen ottamiseen paastotilassa (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Jakautuminen

Guanfasiini sitoutuu kohtalaisesti plasmaproteiineihin (noin 70 %) vaikuttavan aineen pitoisuudesta riippumattomasti.

Biotransformaatio

Guanfasiini metaboloituu CYP3A4-/CYP3A5-entsyymien välittämän oksidaation kautta, ja sen seuraavat vaiheen II reaktiot ovat sulfaatio ja glukuronidaatio. Tärkein verenkierrossa ilmenevä metaboliitti on 3-OH-guanfasiinisulfaatti, jolla ei ole farmakologista aktiviteettia.

Guanfasiini on CYP3A4- ja CYP3A5-entsyymien substraatti, ja sen altistukseen vaikuttavat CYP3A4- ja CYP3A5-indusorit ja estäjät. Guanfasiini ei estänyt ihmisen maksan mikrosomeissa muiden pääasiallisten sytokromi P-450 -entsyymijärjestelmän isoentsyymien (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 ja CYP3A5) toimintaa. Guanfasiinin ei myöskään epäillä olevan CYP3A:n, CYP1A2:n eikä CYP2B6:n indusori.

Kuljettajat

In vitro -tutkimusten perusteella guanfasiini on OCT1:n ja OCT2:n substraatti, mutta ei BCRP:n, OATP1B1:n, OATP1B3:n, OAT1:n, OAT3:n, MATE1:n tai MATE2:n substraatti. Guanfasiini ei ole BSEP:n, MRP2:n, OATP1B1:n, OATP1B3:n, OAT1:n, OAT3:n, OCT2:n tai MATE2K:n estäjä, mutta se on MATE1:n estäjä ja saattaa olla OCT1:n estäjä maksimaalisina pitoisuuksina porttilaskimossa.

Eliminaatio

Guanfasiini poistuu munuaisten kautta suodattumalla ja aktiivisen erityksen avulla sekä maksan kautta. Aktiivisessa erityksessä välittäjänä toimii OCT2-kuljettajaproteiini. Guanfasiinista vähintään 50 % poistuu maksan kautta. Munuaisten kautta poistuminen on tärkein eliminaatioväylä (80 %), ja lähtöainetta on 30 % virtsan radioaktiivisuudesta. Tärkeimmät virtsaan erittyvät metaboliitit olivat 3-hydroksiguanfasiiniglukuronidi, guanfasiinidihydrodioli ja 3-hydroksiguanfasiinisulfaatti. Guanfasiinin eliminaation puoliintumisaika on noin 18 tuntia.

Guanfasiinin farmakokinetiikka on samankaltainen niin terveillä vapaaehtoisilla aikuiskoehenkilöillä kuin lapsilla (6–12-vuotiaat) ja nuorilla (13–17-vuotiaat), joilla on ADHD.

Erityisryhmät

Alle 6-vuotiaita ADHD-diagnosoituja lapsia koskevia guanfasiinitutkimuksia ei ole tehty.

Guanfasiinin systeeminen altistus on samankaltainen miehillä ja naisilla, kun annetaan sama mg/kg-annos.

Rotuun perustuvia muodollisia farmakokineettisiä tutkimuksia ei ole tehty. Etnisyyden vaikutuksesta guanfasiinin farmakokinetiikkaan ei ole viitteitä.

Guanfasiinilla ei havaittu karsinogeenista vaikutusta 78 viikkoa kestäneissä eläinkokeissa, joissa hiirille annettiin lääkettä enintään 10 mg/kg/vrk. 102 viikkoa hoitoa saaneilla urosrotilla havaittiin guanfasiiniannoksella 5 mg/kg/vrk merkittävä haimasaarekkeiden adenoomien esiintyvyyden kasvu, mutta vastaavaa ei havaittu naarasrotilla. Tulosten kliinistä merkittävyyttä ei tiedetä.

Guanfasiini ei ollut genotoksista useissa eri testimalleissa, joihin lukeutui Ames-testi ja in vitro -kromosomipoikkeavuustesti.

Eläinkokeissa (rotilla ja koirilla tehdyissä) havaittu guanfasiinihoidon yhteydessä esiintyvä yleinen toksisuus piti sisällään seuraavat: korjaamattoman QT-välin pidentyminen (sydän), haiman atrofia ja valkosolujen vähentyminen, maksavaikutukset – bilirubiinin ja ALT-tasojen nousu, ärtynyt ja tulehtunut suolisto, kreatiniinin ja veren ureatypin tasojen nousu (munuaiset), sarveiskalvon samentuminen (silmät) ainoastaan hiirillä ja rotilla, alveolimakrofagien infiltraatio ja keuhkokuume sekä heikentynyt spermatogeneesi.

Haittavaikutuksia ei havaittu hedelmällisyystutkimuksissa, joissa naarasrotille annettiin enintään 22 kertaa suurempia annoksia kuin ihmisten suositeltu enimmäisannos suhteutettuna mg/m2.

Lääke vaikutti urosten hedelmällisyyteen annoksella 8 mg/kg/vrk, joka oli pienin testattu annos ja on 10,8 kertaa suurempi annos kuin ihmisten suositeltu enimmäisannos 0,12 mg/kg suhteutettuna mg/m2. Vertailu ihmisten kliiniseen altistukseen ei ollut mahdollista kunnollisten toksikokineettisten tietojen puutteen vuoksi.

Guanfasiinilla havaittiin kehitystoksisuutta alkiolle/sikiölle hiiri- ja rottakokeissa (NOAEL 0,5 mg/kg/vrk) sekä kaniineille suoritetuissa kokeissa (NOAEL 3,0 mg/kg/vrk), kun käytettiin emolle toksisia annoksia. Vertailu ihmisten kliiniseen altistukseen ei ollut mahdollista kunnollisten toksikokineettisten tietojen puutteen vuoksi.

Hypromelloosi (2208)

Mikrokiteinen selluloosa

Piidioksidi, kolloidinen, vedetön

Laktoosimonohydraatti

Povidoni K30

Krospovidoni (tyyppi A)

Metakryylihappo-etyyliakrylaatti-kopolymeeri (tyyppi A)

Natriumlauryylisulfaatti

Polysorbaatti 80

Fumaarihappo

Glyserolidibehenaatti

Ei oleellinen.

30 kuukautta.

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Ei markkinoilla olevia pakkauksia.

PF-selosteen tieto

PVC/PE/PVDC/alumiini läpipainopakkaus

Paxneury 1 mg depottabletti: pakkauskoko 28 tablettia.

Paxneury 2 mg depottabletti: pakkauskoko 28 tablettia.

Paxneury 3 mg depottabletti: pakkauskoko 28 tablettia.

Paxneury 4 mg depottabletti: pakkauskoko 28 tablettia.

Paxneury 5 mg depottabletti: pakkauskoko 28 tablettia.

Paxneury 6 mg depottabletti: pakkauskoko 28 tablettia.

Paxneury 7 mg depottabletti: pakkauskoko 28 tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Paxneury 1 mg depottabletti

Guanfasiinia 1 mg sisältävät depottabletit ovat valkoisia, halkaisijaltaan 8 mm:n pyöreitä, kaksoiskuperia tabletteja, joissa on toisella puolella merkintä ”I”.

Paxneury 2 mg depottabletti

Guanfasiinia 2 mg sisältävät depottabletit ovat valkoisia, kooltaan 14 x 6 mm:n pitkulaisia, kaksoiskuperia tabletteja, joissa on toisella puolella merkintä ”II”.

Paxneury 3 mg depottabletti

Guanfasiinia 3 mg sisältävät depottabletit ovat valkoisia, halkaisijaltaan 6 mm:n pyöreitä, kaksoiskuperia tabletteja, joissa on toisella puolella merkintä ”3”.

Paxneury 4 mg depottabletti

Guanfasiinia 4 mg sisältävät depottabletit ovat valkoisia, halkaisijaltaan 7 mm:n pyöreitä, kaksoiskuperia tabletteja, joissa on toisella puolella merkintä ”IV”.

Paxneury 5 mg depottabletti

Guanfasiinia 5 mg sisältävät depottabletit ovat valkoisia, halkaisijaltaan 8 mm:n pyöreitä, kaksoiskuperia tabletteja, joissa on toisella puolella merkintä ”V”.

Paxneury 6 mg depottabletti

Guanfasiinia 6 mg sisältävät depottabletit ovat valkoisia, halkaisijaltaan 9 mm:n pyöreitä, kaksoiskuperia tabletteja, joissa on toisella puolella merkintä ”VI”.

Paxneury 7 mg depottabletti

Guanfasiinia 7 mg sisältävät depottabletit ovat valkoisia, kooltaan 12,5 x 6,5 mm:n pitkulaisia, kaksoiskuperia tabletteja, joissa on toisella puolella merkintä ”7”.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

PAXNEURY depottabletti
1 mg 28 fol
2 mg 28 fol
3 mg 28 fol
4 mg 28 fol

• Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Atomoksetiini, deksamfetamiini, guanfasiini ja lisdeksamfetamiini: Tarkkaavaisuus- ja ylivilkkaushäiriön (ADHD) hoito erityisin edellytyksin (331).

C02AC02

22.09.2025