ZIIHERA kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos 300 mg

Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Yksi kuiva-ainetta sisältävä injektiopullo sisältää 300 mg tsanidatamabia.

Käyttökuntoon saattamisen jälkeen yksi injektiopullo sisältää 50 mg/ml tsanidatamabia.

Tsanidatamabi on humanisoitu (IgG1) bispesifinen vasta-aine, joka on tuotettu hamsterin munasarjasoluissa (CHO) yhdistelmä-DNA-tekniikalla.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos (kuiva-aine välikonsentraattia varten).

Ziihera on tarkoitettu monoterapiana aikuisten leikkaushoitoon soveltumattoman, paikallisesti edenneen tai metastasoituneen HER2-positiivisen (IHC3+) sappiteiden syövän hoitoon, kun potilas on aiemmin saanut vähintään yhtä systeemistä hoitolinjaa (ks. tiedot biomerkkiainepohjaiseen potilasvalintaan kohdasta Annostus ja antotapa).

Valmiste pitää antaa kokeneen lääkärin tarkassa valvonnassa hoitopaikassa, jossa kaikki elvytysvälineet ovat heti saatavissa.

Ziihera-hoidon saa aloittaa vain lääkäri, jolla on kokemusta sappiteiden syöpää sairastavien potilaiden diagnosoinnista ja hoidosta. Pätevän terveydenhuollon ammattilaisen on huolehdittava sen antamisesta, ja asianmukaisten elvytysvälineiden on oltava käytettävissä.

Potilaiden valinta

Ziihera-valmistetta sappiteiden syövän hoitoon saavilla potilailla on oltava dokumentoidusti HER2-positiivinen kasvain, joka määritellään immunohistokemiallisessa (IHC) määrityksessä pistearvoksi 3+, kun määritys tehdään CE-merkityllä in vitro -diagnostiikkaan (IVD) ja kyseiseen käyttötarkoitukseen tarkoitetulla lääkinnällisellä laitteella. Jos CE-merkittyä IVD-laitetta ei ole saatavilla, on käytettävä vaihtoehtoista, lainsäädännön vaatimukset täyttävää lääkinnällistä laitetta.

Annostus

Suositeltu Ziihera-annos on 20 mg/kg laskimoinfuusiona 2 viikon välein (14 vuorokauden välein), kunnes sairaus etenee tai ilmaantuu ei-hyväksyttävissä olevaa toksisuutta. Infuusion kesto, ks. taulukko 4.

Esilääkitys

Esilääkitys on annettava 30–60 minuuttia ennen jokaista infuusiota mahdollisten infuusioon liittyvien reaktioiden ehkäisemiseksi. Esilääkitykseksi suositellaan kortikosteroidia, antihistamiinia ja kuumelääkettä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Annosmuutokset vasemman kammion toimintahäiriössä

Vasemman kammion toiminta on arvioitava lähtötilanteessa ja säännöllisesti hoidon aikana. Suositukset annoksen muuttamisesta vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF) pienenemisen yhteydessä annetaan taulukossa 1.

Taulukko 1. Annosmuutokset vasemman kammion toimintahäiriössä

Annosmuutokset infuusioon liittyvissä reaktioissa

Infuusioon liittyvien reaktioiden hoito saattaa vaatia infuusionopeuden pienentämistä, lääkkeenannon keskeyttämistä tai Ziihera-hoidon lopettamista taulukossa 2 kuvatulla tavalla.

Taulukko 2. Annoksen ja infuusion keston muutokset infuusioon liittyvissä reaktioissa

Annosmuutokset pneumoniitissa

Pneumoniitin hoito saattaa vaatia hoidon lopettamista taulukossa 3 kuvatulla tavalla.

Taulukko 3. Annosmuutokset pneumoniitissa

Annoksen jääminen väliin

Jos potilaalta jää Ziihera-annos väliin, aikataulun mukainen annos tulee antaa mahdollisimman pian. Antoaikataulua tulee säätää siten, että annosväli pysyy 2 viikossa.

Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa potilaille, joilla on lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (eGFR 30–89 ml/min, arvioitu CKD-EPI-kaavalla). Tsanidatamabin käyttöä ei ole arvioitu potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta, eikä potilailla, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus riippumatta siitä, saavatko he dialyysihoitoa vai eivät. Koska munuaisten rooli tsanidatamabin puhdistumassa on kuitenkin pieni, annoksen muuttamista ei suositella munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille, sillä altistuksen ei odoteta muuttuvan (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa potilaille, joilla on lievä maksan vajaatoiminta (kokonaisbilirubiini ≤ viitealueen yläraja [ULN] ja ASAT > ULN tai kokonaisbilirubiini 1–1,5 x ULN ja mikä tahansa ASAT). Tsanidatamabin käyttöä ei ole arvioitu potilailla, joilla on keskivaikea (kokonaisbilirubiini > 1,5 – ≤ 3 ULN ja mikä tahansa ASAT) tai vaikea (kokonaisbilirubiini > 3 ULN ja mikä tahansa ASAT) maksan vajaatoiminta. Koska maksan rooli tsanidatamabin puhdistumassa on kuitenkin pieni, annoksen muuttamista ei suositella maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille, sillä altistuksen ei odoteta muuttuvan (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Iäkkäät

65 vuotta täyttäneiden potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Kliinisissä tutkimuksissa ei ollut mukana alle 18-vuotiaita lapsia. Näin ollen tsanidatamabin turvallisuutta, tehoa ja farmakokinetiikkaa tässä potilasryhmässä ei ole varmistettu.

Antotapa

Ziihera annetaan infuusiona laskimoon. Sitä ei saa antaa nopeana laskimoinfuusiona eikä nopeana bolusinjektiona.

Laimennetun infuusionesteen lopullisen tsanidatamabipitoisuuden on oltava 0,4–6 mg/ml.

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ja laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

Taulukko 4. Suositukset infuusion kestosta

Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Alkio- ja sikiötoksisuus, raskaus ja ehkäisy

Vaikutusmekanisminsa perusteella tsanidatamabi voi aiheuttaa sikiölle haittaa, jos sitä annetaan raskaana olevalle naiselle. Muiden HER2-vasta-aineiden markkinoille tulon jälkeisten raporttien mukaan raskaudenaikainen käyttö on aiheuttanut lapsiveden niukkuutta, joka ilmenee keuhkojen hypoplasiana, luuston poikkeavuuksina ja vastasyntyneiden kuolemina (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Potilaita on kehotettava välttämään raskaaksi tulemista Ziihera-hoidon aikana. Raskaustesti on tehtävä ennen hoidon aloittamista raskauden poissulkemiseksi.

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä Ziihera-hoidon aikana ja 4 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Vasemman kammion toimintahäiriö

LVEF-arvon laskua on raportoitu HER2:n toimintaa estävien lääkevalmisteiden, kuten tsanidatamabin, käytön yhteydessä. LVEF tulee arvioida sydämen kaikukuvauksella tai tasapainotila-angiografialla (MUGA) ennen Ziihera-hoidon aloittamista ja säännöllisin väliajoin hoidon aikana sen varmistamiseksi, että LVEF pysyy normaalin rajoissa. Jos LVEF-arvo laskee eikä parane, tai jos se on laskenut entisestään myöhemmässä arvioinnissa, Ziihera-hoito on lopetettava taulukon 1 suositusten mukaisesti (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Tsanidatamabin käyttöä ei ole tutkittu potilailla, joiden LVEF on ollut < 50 % ennen hoidon aloittamista, tai joilla on ollut 6 kuukauden sisällä sydäninfarkti tai epästabiili angina pectoris, tai joiden troponiiniarvot viittaavat sydäninfarktiin, tai joilla on kliinisesti merkittävä sydänsairaus kuten hoitoa vaativia kammioperäisiä rytmihäiriöitä tai huonosti hallinnassa oleva hypertensio, tai joilla on aiemmin ollut oireileva kongestiivinen sydämen vajaatoiminta.

Infuusioon liittyvät reaktiot

Ziihera voi aiheuttaa infuusioon liittyviä reaktioita (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaalle on annettava esilääkitystä ennen jokaista annosta infuusioon liittyvien reaktioiden riskin pienentämiseksi (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Potilaita on seurattava infuusioon liittyvien reaktioiden merkkien ja oireiden varalta lääkkeenannon aikana ja kliinisen tarpeen mukaan infuusion päättymisen jälkeen. Infuusioon liittyvien reaktioiden hoitoon tarvittavien ensihoidon lääkkeiden ja välineiden on oltava välittömästi käytettävissä, ja infuusioon liittyvät reaktiot on hoidettava taulukon 2 suositusten mukaisesti (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Pneumoniitti

Pneumoniittia on raportoitu HER2:n toimintaa estävien lääkevalmisteiden, kuten Ziihera-valmisteen, käytön yhteydessä. Pneumoniittia on raportoitu 0,4 %:lla 233 potilaasta, jotka saivat pelkkää Ziihera-valmistetta laskimoon annoksena 20 mg/kg kliinisissä tutkimuksissa. Potilaita on seurattava pneumoniitin merkkien ja oireiden varalta. Mikäli asteen ≥ 2 pneumoniitti vahvistetaan, hoito on lopetettava pysyvästi (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan

Natrium

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos eli sen voidaan sanoa olevan "natriumiton".

Polysorbaatti 20

Tämä lääkevalmiste sisältää 0,63 mg polysorbaattia 20 per injektiopullo, joka vastaa 0,105 mg/ml. Polysorbaatit saattavat aiheuttaa allergisia reaktioita.

Nimenomaan tsanidatamabin mahdollisia yhteisvaikutuksia arvioivia kliinisiä tutkimuksia ei ole tehty. Tsanidatamabi on vasta-aine, jonka ei odoteta vaikuttavan sytokromi P450 -entsyymeihin. Tsanidatamabin vaikutus ei myöskään tiettävästi kohdistu mekanismeihin, jotka liittyvät proinflammatorisiin sytokiineihin tai voisivat sitä kautta vaikuttaa samanaikaisesti käytettyjen lääkkeiden farmakokinetiikkaan.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / ehkäisy naisilla

Raskauden poissulkemiseksi naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, on tehtävä raskaustesti ennen Ziihera-hoidon aloittamista.

Vaikutusmekanisminsa perusteella tsanidatamabi voi aiheuttaa alkiolle tai sikiölle haittaa, jos sitä annetaan raskausaikana. Naispotilaiden on käytettävä tehokasta ehkäisyä Ziihera-hoidon aikana ja 4 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen.

Raskaus

Vaikutusmekanisminsa perusteella tsanidatamabi voi aiheuttaa sikiölle haittaa, jos sitä annetaan raskaana olevalle naiselle. Tsanidatamabin käytöstä raskauden aikana ei ole tietoja ihmisistä tai eläimistä. Muiden HER2-vasta-aineiden markkinoille tulon jälkeisten raporttien mukaan raskaudenaikainen käyttö on aiheuttanut lapsiveden niukkuutta, joka ilmenee keuhkojen hypoplasiana, luuston poikkeavuuksina ja vastasyntyneiden kuolemina. Ziihera-valmisteen käyttöä ei suositella raskauden aikana eikä sellaisten naisten hoitoon, jotka voivat tulla raskaaksi mutta eivät käytä ehkäisyä. Potilaille on kerrottava sikiöön kohdistuvista mahdollisista riskeistä.

Naisia, jotka saavat Ziihera-valmistetta raskauden aikana tai hedelmöittymistä edeltävien 4 kuukauden aikana, on seurattava lapsiveden niukkuuden varalta. Jos lapsiveden niukkuutta todetaan, sikiölle on tehtävä sikiöikään soveltuvat ja paikallisten hoitostandardien mukaiset tutkimukset.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö tsanidatamabi ihmisillä äidinmaitoon, tai miten se vaikuttaa imetettävään vauvaan tai maidontuotantoon.

On päätettävä, lopetetaanko imetys vai pidättäydytäänkö hoidosta, ottaen huomioon imetyksen hyödyt lapselle ja Ziihera-hoidosta koituvat hyödyt äidille. Asiaa harkittaessa on otettava huomioon myös se, että lääkkeen poistuminen elimistöstä kestää 4 kuukautta (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Hedelmällisyys

Tsanidatamabilla ei ole tehty hedelmällisyystutkimuksia.

Tsanidatamabilla on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Ziihera-valmisteen käytön yhteydessä on raportoitu väsymystä. Siksi potilaita on kehotettava noudattamaan varovaisuutta ajaessaan autoa tai käyttäessään koneita.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yhdistetyssä Ziihera-turvallisuuspopulaatiossa altistus kattoi 233 potilasta, jotka saivat pelkkää Ziihera-valmistetta laskimoon annoksena 20 mg/kg kahdessa yksihaaraisessa tutkimuksessa. Ziihera-valmistetta saaneista 233 potilaasta 39 % sai hoitoa vähintään 6 kuukauden ajan ja 17 % yli vuoden ajan.

Yhdistettyjen tietojen perusteella vakavia haittavaikutuksia todettiin 8,2 %:lla potilaista. Yleisimpiä vakavia haittavaikutuksia olivat ripuli (1,7 %) ja väsymys (1,3 %).

Yleisimpiä yhdistetyissä tiedoissa havaittuja haittavaikutuksia olivat ripuli (48,5 %), infuusioon liittyvä reaktio (30,5 %), väsymys (26,2 %), anemia (21,9 %) ja ihottuma (21,5 %).

Ziihera-valmisteen turvallisuutta sappiteiden syöpää sairastaville aikuispotilaille (N = 87) arvioitiin tutkimuksessa 203, joka oli avoin, useilla kohorteilla toteutettu monikeskustutkimus.

Tutkimuksessa 203 (N = 87) vakavia haittavaikutuksia esiintyi 16,1 %:lla potilaista. Yleisimpiä vakavia haittavaikutuksia olivat ripuli (2,3 %), väsymys (2,3 %) ja suurentunut alaniiniaminotransferaasiarvo (2,3 %).

Yleisimpiä haittavaikutuksia tutkimuksessa 203 (N = 87) olivat ripuli (46 %), infuusioon liittyvä reaktio (33,3 %), vatsakipu (26,4 %), anemia (25,3 %) ja väsymys (24,1 %).

Haittavaikutustaulukko

Ellei toisin mainita, haittavaikutusten yleisyydet perustuvat mistä tahansa syystä aiheutuneiden haittatapahtumien yleisyyksiin 233 potilaalla, jotka saivat pelkkää Ziihera-valmistetta laskimoon annoksena 20 mg/kg kahdessa yksihaaraisessa tutkimuksessa.

Yleisyydet on määritelty seuraavasti. hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100); harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000); hyvin harvinainen (< 1/10 000); tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 5. Ziihera-hoitoa monoterapiana saaneilla potilailla esiintyneet, yhdistetyssä turvallisuuspopulaatiossa (N = 233) raportoidut haittavaikutukset

^a Vatsakipu sisältää seuraavat: vatsakipu ja ylävatsakipu.

^b Ihottuma sisältää seuraavat: aknea muistuttava dermatiitti, ihottuma, makulopapulaarinen ihottuma, kutiseva ihottuma ja nokkosihottuma.

^c Väsymys sisältää seuraavat: heikkous, väsymys ja huonovointisuus.

* Ks. Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus alla.

Kuvaus valikoidusta haittavaikutuksista yhdistetyssä turvallisuuspopulaatiossa (N = 233)

Ripuli

Ripulia raportoitiin 48,5 %:lla Ziihera-valmistetta saaneista potilaista. Raportoitujen asteen 3 tapahtumien ilmaantuvuus potilailla oli 5,2 %, eikä asteen 4 tai asteen 5 tapahtumia todettu. Mediaaniaika haittavaikutuksen ilmaantumiseen oli 10 vuorokautta ja mediaaniaika haittavaikutuksen paranemiseen oli 3 vuorokautta. Ziihera-annosta pienennettiin ripulin takia 1,3 %:lla potilaista ja lääkkeen anto keskeytettiin tai sitä lykättiin 2,6 %:lla potilaista. Hoitoa ei lopetettu ripulin vuoksi yhdelläkään potilaalla.

Infuusioon liittyvät reaktiot

Infuusioon liittyviä reaktioita raportoitiin 30,5 %:lla Ziihera-valmistetta saaneista potilaista. Raportoitujen asteen 3 tapahtumien ilmaantuvuus potilailla oli 0,4 %, eikä asteen 4 tai asteen 5 tapahtumia todettu. Mediaaniaika haittavaikutuksen ilmaantumiseen oli 1 vuorokausi ja mediaaniaika haittavaikutuksen paranemiseen oli 1 vuorokausi. Infuusioon liittyvien reaktioiden vuoksi Ziihera-infuusio keskeytettiin 25,3 %:lla potilaista ja hoito lopetettiin 0,4 %:lla potilaista (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Anemia

Anemiaa raportoitiin 21,9 %:lla Ziihera-valmistetta saaneista potilaista. Raportoitujen asteen 3 tapahtumien ilmaantuvuus potilailla oli 9,9 %, asteen 4 tapahtumien 0,4 %, eikä yhtään asteen 5 tapahtumaa todettu. Mediaaniaika haittavaikutuksen ilmaantumiseen oli 42 vuorokautta ja mediaaniaika haittavaikutuksen paranemiseen oli 14 vuorokautta. Ziihera-infuusion antaminen keskeytettiin tai sitä lykättiin 0,4 %:lla potilaista, eikä Ziihera-hoitoon tehty mitään muita muutoksia anemian vuoksi.

Suurentunut ALAT-arvo

Suurentunut ALAT-arvo raportoitiin 12,4 %:lla Ziihera-valmistetta saaneista potilaista. Raportoitujen asteen 3 tapahtumien ilmaantuvuus potilailla oli 1,7 %, asteen 4 tapahtumien 0,4 %, eikä yhtään asteen 5 tapahtumaa todettu. Mediaaniaika haittavaikutuksen ilmaantumiseen oli 78 vuorokautta ja mediaaniaika haittavaikutuksen paranemiseen oli 16 vuorokautta. Ziihera-infuusion antaminen keskeytettiin tai sitä lykättiin 7 potilaalla (3 %), eikä Ziihera-hoitoon tehty mitään muita muutoksia suurentuneen ALAT-arvon vuoksi.

Suurentunut ASAT-arvo

Suurentunut ASAT-arvo raportoitiin 11,6 %:lla Ziihera-valmistetta saaneista potilaista. Raportoitujen asteen 3 tapahtumien ilmaantuvuus potilailla oli 1,3 %, asteen 4 tapahtumien 0,9 %, eikä yhtään asteen 5 tapahtumaa todettu. Mediaaniaika haittavaikutuksen ilmaantumiseen oli 87 vuorokautta ja mediaaniaika haittavaikutuksen paranemiseen oli 15 vuorokautta. Ziihera-annoksen antaminen keskeytettiin tai sitä lykättiin 6 potilaalla (2,6 %), eikä Ziihera-hoitoon tehty mitään muita muutoksia suurentuneen ASAT-arvon vuoksi.

Vasemman kammion toimintahäiriö

LVEF-arvon laskua on raportoitu HER2:n toimintaa estävien lääkevalmisteiden, kuten Ziihera-valmisteen, käytön yhteydessä. LVEF-arvon laskua todettiin 12 tapauksessa 10 potilaalla (4,3 %), ja yhtä näistä tapahtumista pidettiin vakavana. Raportoitujen asteen 3 tapahtumien ilmaantuvuus potilailla oli 1,3 %, eikä asteen 4 tai asteen 5 tapahtumia todettu. Mediaaniaika haittavaikutuksen ilmaantumiseen oli 171 vuorokautta ja mediaaniaika haittavaikutuksen paranemiseen oli 27 vuorokautta. Ziihera-annosta pienennettiin 1 potilaalla (0,4 %), annoksen antaminen keskeytettiin tai sitä lykättiin 5 potilaalla (2,1 %) ja hoito lopetettiin 2 potilaalla (0,9 %).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty‐haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www‐sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus‐ ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Suurinta siedettyä tsanidatamabiannosta ei ole määritetty. Kliinisissä tutkimuksissa suurin tutkittu annos on ollut 30 mg/kg. Yliannostustapauksessa potilasta on seurattava tiiviisti haittavaikutusten merkkien ja oireiden varalta, ja asiaankuuluva oireenmukainen hoito on aloitettava tarpeen mukaan.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Antineoplastiset lääkeaineet, ihmisen epidermaalisen kasvutekijän reseptori 2:n (HER2) estäjät, ATC-koodi: L01FD07

Vaikutusmekanismi

Tsanidatamabi on HER2:een kohdistuva, bispesifinen vasta-aine, joka sitoutuu samanaikaisesti erillisten HER-monomeerien solunulkoisiin domeeneihin 2 ja 4 (trans-sitoutuminen). Tsanidatamabin sitoutuminen HER2:een johtaa internalisaatioon ja sitä kautta reseptorin vähenemiseen solun pinnalla. Tsanidatamabi indusoi komplementista riippuvaista sytotoksisuutta (CDC), vasta-aineriippuvaista soluvälitteistä sytotoksisuutta (ADCC) ja vasta-aineriippuvaista solujen fagosytoosia (ADCP). Nämä mekanismit estävät kasvaimen kasvua ja aiheuttavat kasvainsolujen kuoleman.

Immunogeenisuus

Lääkevasta-aineiden (ADA) havaittu ilmaantuvuus on hyvin riippuvainen käytetyn menetelmän herkkyydestä ja spesifisyydestä. Määritysmenetelmien erot estävät lääkevasta-aineiden ilmaantuvuuksien mielekkään vertailun jäljempänä kuvattujen tutkimusten ja muiden sellaisten tutkimusten välillä, joissa lääkevasta-aineiden ilmaantuvuutta on selvitetty.

Lääkevasta-aineita todettiin harvoin. Tsanidatamabi luokitellaan immuunivasteen aikaansaamisen suhteen pienen riskin molekyyliksi immunogeenisuuden riskitekijöiden arvioinnin perusteella ja siksi, että kliinisissä tutkimuksissa todettu lääkevasta-aineiden ilmaantuvuus on toistaiseksi ollut pieni (1,6 % [3:lla 183 arviointikelpoisesta osallistujasta] tutkimuksessa 101 ja 1,2 %:lla [1:llä 85 arviointikelpoisesta osallistujasta] tutkimuksessa 203). Mitään näyttöä lääkevasta-aineiden vaikutuksesta farmakokinetiikkaan, tehoon tai turvallisuuteen ei ole todettu, mutta tietoja on toistaiseksi kuitenkin vähän.

Sydämen elektrofysiologia

Aikaan suhteutettujen tsanidatamabin seerumipitoisuuksien ja ΔQTcF-mittausten välistä suhdetta arvioitiin tutkimuksen 101 osallistujien tsanidatamabihoidosta saatujen tietojen perusteella. C-QT-analyysin tietojoukko sisälsi QTcF-mittauksia 179 osallistujalta tutkimuksen 101 kaikkiaan 192 osallistujasta. Tsanidatamabilla ei ole vaikutusta QTc-aikaan, eikä tsanidatamabialtistuksen ja QTc-ajan muutoksen välillä ollut yhteyttä.

Kliininen teho ja turvallisuus

Ziihera-valmisteen tehoa arvioitiin ZWI-ZW25-203-tutkimuksen (tutkimus 203) kohortissa 1 (N = 62). Kyseessä oli avoin, yksihaarainen monikeskustutkimus, johon osallistuneilla potilailla oli paikallisesti levinnyt, leikkaushoitoon soveltumaton tai metastasoitunut sappiteiden syöpä ja joiden kasvain oli todettu HER2-positiiviseksi (IHC 3+). Potilaat olivat saaneet aiemmin vähintään yhtä gemsitabiinia sisältävää systeemistä solunsalpaajahoitolinjaa edenneeseen tautiin, ja heidän tautinsa oli edennyt viimeisimmän hoidon aikana tai he olivat lakanneet sietämästä viimeisintä hoitoa.

Potilaat saivat Ziihera-valmistetta laskimoon 2 viikon välein annoksena 20 mg/kg. Valmisteen antoa jatkettiin taudin etenemiseen tai ei-hyväksyttävään toksisuuteen asti. Tärkeimpiä tehon tulosmuuttujia olivat vahvistettu objektiivinen vasteprosentti (cORR) ja vasteen kesto (DoR), jotka vahvistettiin riippumattomassa keskitetyssä arvioinnissa (ICR) kiinteiden kasvainten vastearviointikriteerien (RECIST) version 1.1 mukaisesti.

Potilaiden mediaani-ikä oli 64 vuotta (vaihteluväli: 38–79 vuotta). Potilaista 47 % oli vähintään 65-vuotiaita, 55 % oli naisia, 61 % oli aasialaisia ja 31 % oli valkoihoisia. Kaikkien potilaiden Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) -toimintakyky oli lähtötilanteessa 0 (32 %) tai 1 (68 %).

Potilaista 53 %:lla oli sappirakon syöpä, 27 %:lla maksansisäinen kolangiokarsinooma ja 19 %:lla maksanulkoinen kolangiokarsinooma. Potilaista 40 % oli saanut useampaa kuin yhtä aiempaa hoitolinjaa metastasoituneen tai paikallisesti edenneen taudin hoitoon. Yleisimpiä aiempia hoitoja (gemsitabiinia lukuun ottamatta) olivat: sisplatiini (76 %), oksaliplatiini (16 %), 5‑fluorourasiili (39 %) ja PD‑1- tai PD‑L1-estäjä (26 %). Kokonaiselinajan (OS) mediaani IHC3+-populaatiossa oli 18,1 kuukautta (95 %:n lv: 12,2; 22,9). Tutkimuksessa seurannan mediaanikesto IHC3+-populaatiossa oli 34,0 kuukautta.

Yhteenveto tehotuloksista on taulukossa 6.

Taulukko 6. Tehotulokset tutkimuksessa 203

^*Määritetty riippumattomassa keskitetyssä arvioinnissa

^†Perustuu Kaplan-Meierin estimaattiin

LPLV = Viimeisen potilaan viimeinen käynti 11.7.2024

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Ziihera-valmisteen käytöstä sappiteiden syövän hoidossa kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Ehdollinen myyntilupa

Tämä lääkevalmiste on saanut ns. ehdollisen myyntiluvan. Se tarkoittaa, että lääkevalmisteesta odotetaan uutta tietoa. Euroopan lääkevirasto arvioi vähintään kerran vuodessa tätä lääkevalmistetta koskevat uudet tiedot, ja tarvittaessa tämä valmisteyhteenveto päivitetään.

Tsanidatamabin farmakokinetiikan todettiin olevan ei-lineaarista, ja puhdistuma oli nopeampi pienemmillä annoksilla 5–30 mg/kg. Ensimmäisen annoksen jälkeen tsanidatamabin geometrinen C_max-keskiarvo oli suhteessa annokseen annosten suurentuessa, kun taas systeeminen kokonaisaltistus (AUC_0-∞) oli suurempi kuin annossuhteisuus annosten suurentuessa. C_trough-arvoon perustuvien akkumulaatioindeksien geometrinen keskiarvo vakaassa tilassa oli noin 2,7, kun tsanidatamabiannos oli 20 mg/kg 2 viikon välein. Taulukossa 7 kuvataan ensimmäisen syklin ensimmäisen antokerran jälkeen ja vakaassa tilassa todettu tsanidatamabialtistus ja farmakokineettiset parametrit saatavilla olevan näytteenottosuunnitelman perusteella.

Tsanidatamabin farmakokinetiikkaa arvioitiin HER2:ta ilmentäviä syöpiä sairastavilla osallistujilla laskimoinfuusion jälkeen. Populaatiofarmakokineettisen mallin analyysi kattoi 279 osallistujaa. Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella sappiteiden syöpää sairastavien osallistujien odotusarvot olivat: tyypillinen puhdistuma 0,0115 l/h, tyypillinen Vc 3,51 l, tyypillinen Vp 3,95 l ja arvioitu t_1/2 noin 21 vuorokautta. Arvioidun t_1/2-arvon perusteella vakaan tilan saavuttaminen kestää noin 3,5 kuukautta (eli 5 puoliintumisaikaa) tsanidatamabin toistuvassa annossa.

Taulukko 7. Tutkimus 203: Tsanidatamabin farmakokineettiset parametrit (geometrinen keskiarvo [prosentuaalinen variaatiokerroin]) tsanidatamabin ensimmäisen antokerran jälkeen annoksena 20 mg/kg joka toinen viikko syklissä 1 sekä vakaassa tilassa potilailla, joilla on sappiteiden syöpä

Lyhenteet: AUC_0-tau = käyrän alle jäävä pinta-ala annosvälin aikana; C_max = enimmäispitoisuus; C_trough = pienin pitoisuus

Huomautus: Sykliin 1 viitataan "ensimmäisenä annoksena" ja sykliin 4 "vakaana tilana". Nämä termit ovat vaihtokelpoisia.

Imeytyminen

Ziihera annetaan infuusiona laskimoon.

Jakautuminen

Laskimoon annon jälkeen tsanidatamabi eliminoituu verenkierrosta kaksivaiheisesti. Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella potilailla, joilla oli HER2-monistunut sappiteiden syöpä, tyypillisen Vc-arvon odotettiin olevan 3,51 l ja tyypillisen Vp-arvon odotettiin olevan 3,95 l.

Eliminaatio

Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella sappiteiden syöpää sairastavien osallistujien odotusarvot olivat: tyypillinen puhdistuma 0,0115 l/h ja arvioitu t_1/2 noin 21 vuorokautta vakaassa tilassa, kun tsanidatamabia annettiin annoksena 20 mg/kg 2 viikon välein.

Erityisryhmät

Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella tsanidatamabin farmakokinetiikassa ei todettu kliinisesti merkittäviä ikään (24–88 vuotta), sukupuoleen, rotuun (valkoihoinen, tummaihoinen, aasialainen) tai painoon (35,4–128 kg) perustuvia eroja.

Munuaisten vajaatoiminta

Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella tsanidatamabin farmakokinetiikassa ei todettu kliinisesti merkittäviä lievään tai keskivaikeaan munuaisten vajaatoimintaan (eGFR 30–89 ml/min, arvioitu CKD-EPI-kaavalla) perustuvia eroja. Tsanidatamabin farmakokinetiikkaa ei tunneta potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta ja loppuvaiheen munuaissairaus riippumatta siitä, saavatko he hemodialyysihoitoa vai eivät. Koska monoklonaaliset IgG-vasta-aineet eivät kuitenkaan poistu elimistöstä pääasiallisesti munuaisteitse, munuaisten toiminnan muutosten ei odoteta vaikuttavan tsanidatamabialtistukseen.

Maksan vajaatoiminta

Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella tsanidatamabin farmakokinetiikassa ei todettu kliinisesti merkittäviä lievään maksan vajaatoimintaan (kokonaisbilirubiini ≤ viitealueen yläraja (ULN) ja ASAT-arvo > ULN tai kokonaisbilirubiini 1–1,5 x ULN ja mikä tahansa ASAT) perustuvia eroja. Tsanidatamabin farmakokinetiikkaa ei tunneta potilailla, joilla on keskivaikea (kokonaisbilirubiini > 1,5 – ≤ 3 ULN ja mikä tahansa ASAT) tai vaikea (kokonaisbilirubiini > 3 ULN ja mikä tahansa ASAT) maksan vajaatoiminta. Koska monoklonaaliset IgG-vasta-aineet eivät kuitenkaan poistu elimistöstä pääasiallisesti maksateitse, maksan toiminnan muutosten ei odoteta vaikuttavan tsanidatamabialtistukseen.

Karsinogeenisuus

Tsanidatamabin mahdollista karsinogeenisuutta arvioivia tutkimuksia ei ole tehty.

Genotoksisuus

Tsanidatamabin mahdollista mutageenisuutta arvioivia tutkimuksia ei ole tehty.

Toistuvan altistuksen aiheuttama toksisuus

Makakit sietivät tsanidatamabia yleisesti ottaen hyvin 13 viikkoa kestäneessä, toistuvan altistuksen toksisuutta selvittäneessä tutkimuksessa, jossa lääkettä annettiin (laskimoon) kerran viikossa annoksina, joilla saavutetun altistuksen raja-arvo oli vähintään 10‑kertainen verrattuna ihmisten altistukseen. Kliinisesti merkittävällä altistuksella havaittiin ei-vakavaa, ohimenevää, annoksesta riippumatonta, hoitoon liittyvää ulosteiden pehmeyttä tai vetisyyttä, joka korreloi joillakin eläimillä veren ureatyppiarvon (BUN) ja veren albumiiniarvon ei-vakavien muutosten kanssa. Päivästä 22 alkaen BUN oli yleisesti kohonnut (enintään 45 %), ja albumiiniarvo tavallisesti laski (enintään 12 %) koko annostusvaiheen aikana. Nämä arvot eivät kuitenkaan olleet annoksiin liittyviä ja pysyivät yleensä historiallisten kontrolliarvojen sisällä.

Kehitys- ja lisääntymistoksisuus

Tsanidatamabilla ei ole tehty lisääntymis- ja kehitystoksisuustutkimuksia. HER2:een sitoutuvien vasta-aineiden on kuitenkin todettu aiheuttavan vaikeaa alkio- ja sikiötoksisuutta.

Tsanidatamabilla ei ole tehty hedelmällisyystutkimuksia. 13 viikkoa kestäneessä, toistuvan altistuksen toksisuutta selvittäneessä tutkimuksessa makakeille annettiin (laskimoon) kerran viikossa annoksia, joilla saavutetun altistuksen raja-arvo oli vähintään 10‑kertainen verrattuna ihmispotilaiden altistukseen. Tsanidatamabilla ei ollut vaikutusta urosten eikä naaraiden lisääntymiselimiin elinten painoon ja histopatologiaan perustuvissa arvioinneissa.

Polysorbaatti 20 (E432), Dinatriumsukkinaatti, Meripihkahappo (E363), Sakkaroosi, Injektionesteisiin käytettävä vesi

Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Avaamaton injektiopullo

3 vuotta.

Käyttökuntoon saatettu liuos

Käyttökuntoon saatetun liuoksen kemiallinen ja fysikaalinen käytönaikainen stabiilius on osoitettu enintään 6 tunnin ajalta huoneenlämmössä (18–24 °C) ja enintään 24 tunnin ajalta 2–8 °C:n lämpötilassa.

Mikrobiologiselta kannalta käyttökuntoon saatettu valmiste tulisi käyttää välittömästi, ellei käyttökuntoon saattamiseen käytetty menetelmä poista mikrobikontaminaation riskiä. Jos valmistetta ei käytetä välittömästi, käytönaikaiset säilytysajat ja -olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla, eivätkä ne saa ylittää 4 tuntia huoneenlämmössä (18–24 ℃) tai jääkaapissa (2–8 ºC).

Laimennettu liuos

Laimennetun liuoksen kemiallinen ja fysikaalinen käytönaikainen stabiilius on osoitettu enintään 24 tunnin ajalta huoneenlämmössä (18–24 °C) ja 2–8 °C:n lämpötilassa.

Mikrobiologiselta kannalta valmiste tulisi käyttää välittömästi. Jos valmistetta ei käytetä välittömästi, käytönaikaiset säilytysajat ja -olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla, eivätkä ne saa ylittää 12 tuntia huoneenlämmössä (18–24 °C) tai 24 tuntia jääkaapissa 2–8°C:n lämpötilassa. Nämä säilytysajat alkavat valmisteen käyttökuntoon saattamisesta.

Säilytä jääkaapissa (2 ºC – 8 ºC).

Ei saa jäätyä.

Käyttökuntoon saatetun ja laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ZIIHERA kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
300 mg (L:ei) 2 kpl (50 mg/ml) (8294,36 €)

PF-selosteen tieto

Tyypin I lasista valmistettu 20 ml:n injektiopullo, jossa on klorobutyylitulppa ja irti napsautettava korkki.

Yksi pakkaus sisältää joko 1 injektiopullon tai 2 injektiopulloa.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen kylmäkuivattu kakku.

Ziihera on saatettava käyttökuntoon steriilillä injektionesteisiin käytettävällä vedellä ja sen jälkeen laimennettava 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-injektionesteellä tai 5 % glukoosi-infuusionesteellä.

Ziihera-valmisteen käyttökuntoon saattamiseen ja laimennukseen on käytettävä aseptista tekniikkaa.

Käyttökuntoon saattaminen

• Laske suositeltu Ziihera-annos ja tarvittavien injektiopullojen lukumäärä potilaan painon perusteella.
• Ota injektiopullo(t) jääkaapista ja anna niiden lämmetä huoneenlämpöisiksi.
• Saata kukin injektiopullo käyttökuntoon 5,7 ml:lla steriiliä injektionesteisiin käytettävää vettä, jolloin pitoisuudeksi saadaan 50 mg/ml otettavassa 6 ml:n tilavuudessa.
• Pyörittele injektiopulloa varovasti, kunnes sisältö on liuennut täysin. Älä ravista. Käyttökuntoon saattamisen pitäisi kestää enintään 10 minuuttia.
• Anna käyttökuntoon saatetun injektiopullon asettua, jotta mahdolliset ilmakuplat häviävät.
• Tarkista käyttökuntoon saatettu liuos silmämääräisesti hiukkasten ja värimuutosten varalta. Käyttökuntoon saatetun valmisteen pitäisi olla väritön tai vaaleankeltainen, kirkas tai hieman opalisoiva liuos, jossa ei ole käytännössä lainkaan hiukkasia. Hävitä käyttökuntoon saatettu injektiopullo, jos havaitset siinä värimuutoksia tai hiukkasia.

Laimennus

• Vedä laskettuun annokseen tarvittava määrä kustakin injektiopullosta.
• Lisää tarvittava annosmäärä hitaasti sopivan kokoiseen infuusiopussiin, joka sisältää 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-injektionestettä tai 5 % glukoosia infuusiota varten. Laimennetun liuoksen lopullisen pitoisuuden on oltava 0,4–6 mg/ml.
• Sekoita laimennettu liuos kääntelemällä pussia varovasti ylösalaisin. Älä ravista.
• Infuusionesteen on oltava kirkas, väritön liuos, jossa ei ole näkyviä hiukkasia. Hävitä liuos, jos havaitset siinä hiukkasia tai värimuutoksia.
• Laimennetun Ziihera-liuoksen ja laskimonsisäiseen annosteluun käytettävien materiaalien yhteensopivuus on osoitettu seuraavien materiaalien osalta:
  • Infuusiopussi: polyvinyylikloridi (PVC), polyolefiini (PO), etyylivinyyliasetaatti (EVA), polypropeeni (PP) ja eteeni-propeeni-kopolymeeri.
  • Infuusiosetit: polyvinyylikloridi/bis(2-etyyliheksyyli)ftalaatti (PVC/DEHP), polyuretaani (PUR), polyeteenipinnoitettu (PE-pinnoitettu) akryylinitriilibutadieenistyreeni (ABS).
  • Letkunsisäiset suodattimet: liuoksen polyeetterisulfonisuodatin (PES), ilman polyvinylideenifluoridisuodatin (PVDF).
  • Suljettujen järjestelmien siirtolaitteet: akryylinitriilibutadieenistyreeni (ABS), akryylikopolymeeri, polykarbonaatti (PC), polyisopreeni (PI), polyesteri polypropeeni (PP), polytetrafluorieteeni (PTFE), silikoni ja ruostumaton teräs (SS).

Anto

• Ziihera annetaan infuusiona laskimoon käyttämällä 0,2 tai 0,22 mikronin suodatinta.
• Älä anna Ziihera-valmistetta ja muita laskimoon annettavia lääkevalmisteita samanaikaisesti saman infuusioletkun kautta.

Hävittäminen

Ziihera-injektiopullot on tarkoitettu vain yhteen annokseen.

Hävitä käyttökuntoon saatetun liuoksen käyttämättä jäänyt osuus.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

ZIIHERA kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
300 mg 2 kpl

• Ei korvausta.

L01FD07

17.12.2025