OPDIVO injektioneste, liuos 600 mg

Yksi ml injektionestettä sisältää 120 mg nivolumabia.

Yksi 5 ml:n injektiopullo sisältää 600 mg nivolumabia.

Nivolumabi on tuotettu yhdistelmä‑DNA‑tekniikalla kiinanhamsterin munasarjasoluissa.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Yksi ml injektionestettä sisältää 120 mg nivolumabia.

Injektioneste, liuos.

Melanooma

Opdivo monoterapiana tai yhdistelmähoitona ipilimumabin kanssa on tarkoitettu aikuisten edenneen melanooman hoitoon (jota ei voida kirurgisesti poistaa tai joka on metastasoinut) (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoito on osoittanut nivolumabi-monoterapiaan verrattuna etenemisvapaan elinajan ja kokonaiselinajan kasvua ainoastaan potilailla, joilla on vähäinen kasvaimen PD‑L1-ilmentymä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Melanooman liitännäishoito

Opdivo monoterapiana on tarkoitettu aikuisten asteen IIB tai IIC melanooman liitännäishoitoon, tai kun melanooma on levinnyt imusolmukkeisiin tai kyseessä on metastaattinen sairaus ja kun potilaalle on tehty täydellinen poistoleikkaus (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Ei‑pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC)

Opdivo monoterapiana on tarkoitettu paikallisesti edenneen tai etäpesäkkeisen ei‑pienisoluisen keuhkosyövän hoitoon solunsalpaajahoidon jälkeen aikuisille.

Munuaiskarsinooma (RCC)

Opdivo monoterapiana on tarkoitettu aikuisten edenneen munuaiskarsinooman hoitoon aiemman hoidon jälkeen.

Opdivo yhdistelmähoitona ipilimumabin kanssa on tarkoitettu ensilinjan hoidoksi aikuisille, joilla on kohtalaisen/huonon ennusteen edennyt munuaiskarsinooma (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakodynamiikka).

Opdivo yhdistelmähoitona kabotsantinibin kanssa on tarkoitettu ensilinjan hoidoksi aikuisille, joilla on edennyt munuaiskarsinooma (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Pään ja kaulan alueen levyepiteelisyöpä (SCCHN)

Opdivo monoterapiana on tarkoitettu aikuisten pään ja kaulan alueen uusiutuneen tai etäpesäkkeisen levyepiteelisyövän hoitoon, kun syöpä etenee platinapohjaisen hoidon aikana tai sen jälkeen (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Uroteelikarsinooma

Opdivo yhdistelmähoitona sisplatiinin ja gemsitabiinin kanssa on tarkoitettu ensilinjan hoitoon aikuisille, joilla on leikkaukseen soveltumaton tai etäpesäkkeinen uroteelikarsinooma (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakodynamiikka).

Opdivo monoterapiana on tarkoitettu aikuisten paikallisesti edenneen leikkaukseen soveltumattoman tai etäpesäkkeisen uroteelikarsinooman hoitoon silloin, kun aikaisempi platinaa sisältänyt hoito ei ole tehonnut.

Uroteelikarsinooman liitännäishoito

Opdivo monoterapiana on tarkoitettu lihakseen tunkeutuvan uroteelikarsinooman (MIUC) liitännäishoitoon aikuisille, joiden kasvainsolujen PD‑L1-ilmentymä on ≥ 1 % ja joilla on suuri riski taudin uusiutumiseen lihakseen tunkeutuvan uroteelikarsinooman radikaaliresektion jälkeen (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Kolorektaalisyöpä (CRC), johon liittyy DNA:n kopiovirheenkorjaus‑ eli MMR‑järjestelmän geenien puutteellinen toiminta (dMMR) tai mikrosatelliitti-instabiliteetti (MSI‑H)

Opdivo yhdistelmähoitona ipilimumabin kanssa on tarkoitettu sellaisen aikuisten kolorektaalisyövän hoitoon, johon liittyy DNA:n kopiovirheenkorjaus- eli MMR-järjestelmän geenien puutteellinen toiminta tai mikrosatelliitti-instabiliteetti seuraavissa tilanteissa:

• leikkaukseen soveltumattoman tai etäpesäkkeisen kolorektaalisyövän ensilinjan hoito (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakodynamiikka)
• etäpesäkkeisen kolorektaalisyövän hoito aiemman fluoropyrimidiinipohjaisen yhdistelmäsolunsalpaajahoidon jälkeen (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakodynamiikka).

Ruokatorven levyepiteelikarsinooma (OSCC)

Opdivo yhdistelmähoitona fluoropyrimidiini- ja platinapohjaisen yhdistelmäsolunsalpaajahoidon kanssa on tarkoitettu ensilinjan hoitoon aikuisille, joilla on leikkaukseen soveltumaton, edennyt, uusiutunut tai etäpesäkkeinen ruokatorven levyepiteelikarsinooma, jonka kasvainsolujen PD‑L1-ilmentymä on ≥ 1 %.

Opdivo monoterapiana on tarkoitettu aikuisten leikkaukseen soveltumattoman, edenneen, uusiutuneen tai etäpesäkkeisen ruokatorven levyepiteelikarsinooman hoitoon aiemman fluoropyrimidiini- ja platinapohjaisen yhdistelmäsolunsalpaajahoidon jälkeen.

Ruokatorvisyövän (OC) tai ruokatorvi-mahalaukkurajan syövän (GEJC) liitännäishoito

Opdivo monoterapiana on tarkoitettu aikuisten ruokatorvisyövän tai ruokatorvi-mahalaukkurajan syövän liitännäishoitoon, kun potilaalla on patologista jäännöstautia aiemman neoadjuvantin kemosädehoidon jälkeen (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Mahalaukun, ruokatorvi-mahalaukkurajan (GEJ) tai ruokatorven adenokarsinooma

Opdivo yhdistelmähoitona fluoropyrimidiini- ja platinapohjaisen yhdistelmäsolunsalpaajahoidon kanssa on tarkoitettu ensilinjan hoidoksi aikuisille, joilla on HER2‑negatiivinen edennyt tai etäpesäkkeinen mahalaukun, ruokatorvi-mahalaukkurajan tai ruokatorven adenokarsinooma ja joilla kasvaimen PD‑L1:n ilmentymisen CPS‑pistemäärä (Combined Positive Score) on ≥ 5.

Hoito tulee aloittaa syövän hoitoon tarkoitettujen lääkevalmisteiden antamiseen perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Nivolumabihoidon aloittavan ja sitä valvovan lääkärin on oltava perehtynyt syövän hoitoon.

Potilaat, jotka saavat tällä hetkellä laskimoon annettavaa nivolumabimonoterapiaa tai nivolumabia yhdistelmähoitona solunsalpaajahoidon tai kabotsantinibin kanssa, voivat siirtyä saamaan Opdivo‑injektionestettä.

PD‑L1-määritys

Jos kyseisessä käyttöaiheessa näin mainitaan, potilaat valitaan saamaan Opdivo‑valmistetta sen perusteella, todetaanko heillä CE-merkityllä lääkinnällisellä in vitro (IVD) -laitetestillä arvioitu PD-L1-ligandin ilmentyminen. Jos CE-merkittyä IVD-laitetta ei ole käytettävissä, on käytettävä vaihtoehtoista validoitua testiä (ks. kohdat Käyttöaiheet, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

MSI-/MMR-testaus

Jos käyttöaiheessa mainitaan, potilaan lääkehoidon Opdivolla on perustuttava potilaan kasvaimen MSI‑H-/dMMR-statukseen. Kasvaimen statuksen määritys on tehtävä CE-merkityllä (diagnostiikan ja lääkehoidon yhdistävällä), tähän käyttötarkoitukseen tarkoitetulla, lääkinnällisellä laitteella. Mikäli tällaista ei ole saatavilla, on käytettävä vaihtoehtoista, lainsäädännön vaatimukset täyttävää lääkinnällistä laitetta (ks. kohdat Käyttöaiheet, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Annostus

Opdivo monoterapiana

Suositeltu Opdivo‑injektionesteen annos on joko 600 mg nivolumabia 2 viikon välein tai 1200 mg 4 viikon välein (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Jos potilaan pitää vaihtaa annostusohjelmasta 600 mg 2 viikon välein annostusohjelmaan 1200 mg 4 viikon välein, ensimmäinen 1200 mg:n annos pitää antaa kaksi viikkoa viimeisen 600 mg:n annoksen jälkeen. Jos taas potilaan pitää vaihtaa annostusohjelmasta 1200 mg 4 viikon välein annostusohjelmaan 600 mg 2 viikon välein, ensimmäinen 600 mg:n annos pitää antaa neljä viikkoa viimeisen 1200 mg:n annoksen jälkeen.

Opdivo yhdistelmähoitona ipilimumabin kanssa

Melanooma

Laskimoon anto – Opdivo-yhdistelmähoitovaihe

Suositeltu Opdivo‑infuusionesteen annos on 1 mg/kg nivolumabia yhdessä ipilimumabin kanssa, jota annostellaan 3 mg/kg, laskimoon 30 minuutin kuluessa. Yhdistelmähoitoa annetaan 3 viikon välein 4 ensimmäistä annosta.

Ihon alle anto – Opdivo-monoterapiavaihe

Suositeltu Opdivo‑injektionesteen annos on joko 600 mg 2 viikon välein tai 1200 mg 4 viikon välein (ks. kohta Farmakodynamiikka). Monoterapiavaiheen alkaessa ensimmäinen nivolumabiannos annetaan

• 3 viikkoa viimeisimmän laskimoon annetun nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoitoannoksen jälkeen, jos annostelu on 600 mg 2 viikon välein, tai
• 6 viikkoa viimeisimmän laskimoon annetun nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoitoannoksen jälkeen, jos annostelu on 1200 mg 4 viikon välein.

Munuaiskarsinooma

Laskimoon anto – Opdivo-yhdistelmähoitovaihe

Opdivo‑infuusionesteen suositeltu annos on 3 mg/kg nivolumabia yhdessä ipilimumabin kanssa, jota annostellaan 1 mg/kg, laskimoon 30 minuutin kuluessa. Yhdistelmähoitoa annetaan 3 viikon välein 4 ensimmäistä annosta.

Ihon alle anto – Opdivo-monoterapiavaihe

Suositeltu Opdivo‑injektionesteen annos on joko 600 mg 2 viikon välein tai 1200 mg 4 viikon välein. Monoterapiavaiheen alkaessa ensimmäinen nivolumabiannos annetaan

• 3 viikkoa viimeisimmän laskimoon annetun nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoitoannoksen jälkeen, jos annostelu on 600 mg 2 viikon välein, tai
• 6 viikkoa viimeisimmän laskimoon annetun nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoitoannoksen jälkeen, jos annostelu on 1200 mg 4 viikon välein.

dMMR- tai MSI‑H-kolorektaalisyöpä

dMMR- tai MSI‑H-kolorektaalisyövän ensilinjan hoito

Laskimoon anto – Opdivo-yhdistelmähoitovaihe

Suositeltu annos on 240 mg nivolumabia yhdessä ipilimumabin kanssa, jota annostellaan 1 mg/kg, laskimoon. Yhdistelmähoitoa annetaan 3 viikon välein enintään 4 annosta.

Ihon alle anto – Opdivo-monoterapiavaihe

Suositeltu Opdivo‑injektionesteen annos on 600 mg 2 viikon välein tai 1200 mg 4 viikon välein. Monoterapiavaiheessa ensimmäinen nivolumabiannos annetaan 3 viikon kuluttua viimeisestä laskimoon annetusta nivolumabi- ja ipilimumabiyhdistelmän annoksesta. Nivolumabihoitoa suositellaan jatkettavan, kunnes tauti etenee, ilmaantuu toksisia vaikutuksia, joita ei voida hyväksyä, tai enintään 24 kuukauden ajan potilaille, joiden tauti ei etene.

dMMR- tai MSI‑H-kolorektaalisyövän hoito aiemman ensilinjan fluoropyrimidiinipohjaisen yhdistelmäsolunsalpaajahoidon jälkeen

Laskimoon anto – Opdivo-yhdistelmähoitovaihe

Suositeltu annos on 3 mg/kg nivolumabia laskimoon yhdessä ipilimumabin kanssa, jota annostellaan 1 mg/kg laskimoon. Yhdistelmähoitoa annetaan 3 viikon välein 4 ensimmäistä annosta.

Ihon alle anto – Opdivo-monoterapiavaihe

Suositeltu Opdivo‑injektionesteen annos on joko 600 mg 2 viikon välein tai 1200 mg 4 viikon välein. Monoterapiavaiheessa ensimmäinen nivolumabiannos annetaan 3 viikon kuluttua viimeisestä laskimoon annetusta nivolumabi- ja ipilimumabiyhdistelmän annoksesta.

Opdivo yhdistelmähoitona kabotsantinibin kanssa

Munuaiskarsinooma

Suositeltu Opdivo‑injektionesteen annos on joko 600 mg joka toinen viikko tai 1200 mg joka neljäs viikko yhdessä kabotsantinibin kanssa, jota annetaan 40 mg suun kautta päivittäin.

Opdivo yhdistelmähoitona kemoterapian kanssa

Ruokatorven levyepiteelikarsinooma

Suositeltu Opdivo‑injektionesteen annos on joko 600 mg kahden viikon välein tai 1200 mg neljän viikon välein yhdistelmähoitona fluoropyrimidiini‑ ja platinapohjaisen yhdistelmäsolunsalpaajahoidon kanssa (ks. kohta Farmakodynamiikka). Nivolumabihoitoa suositellaan jatkettavan, kunnes tauti etenee, ilmaantuu toksisia vaikutuksia, joita ei voida hyväksyä, tai enintään 24 kuukauden ajan potilaille, joiden tauti ei etene.

Mahalaukun, ruokatorvi-mahalaukkurajan tai ruokatorven adenokarsinooma

Suositeltu Opdivo‑injektionesteen annos on 600 mg kahden viikon välein yhdessä fluoropyrimidiini‑ ja platinapohjaisen yhdistelmäsolunsalpaajahoidon kanssa (ks. kohta Farmakodynamiikka). Nivolumabihoitoa suositellaan jatkettavan, kunnes tauti etenee, ilmaantuu toksisia vaikutuksia, joita ei voida hyväksyä, tai enintään 24 kuukauden ajan potilaille, joiden tauti ei etene.

Leikkaukseen soveltumattoman tai etäpesäkkeisen uroteelikarsinooman ensilinjan hoito

Laskimoon anto – Opdivo-yhdistelmähoitovaihe

Suositeltu Opdivo-infuusionesteen annos on 360 mg laskimoon 30 minuutin kuluessa yhdessä sisplatiinin ja gemsitabiinin kanssa joka kolmas viikko enintään kuuden jakson ajan.

Ihon alle anto – Opdivo-monoterapiavaihe

Suositeltu Opdivo‑injektionesteen annos on 600 mg 2 viikon välein tai 1200 mg 4 viikon välein (ks. kohta Farmakodynamiikka). Nivolumabihoitoa suositellaan jatkettavan, kunnes tauti etenee, ilmaantuu toksisia vaikutuksia, joita ei voida hyväksyä, tai enintään 24 kuukauden ajan ensimmäisestä annoksesta sen mukaan, mikä näistä tapahtuu ensin.

Hoidon kesto

Opdivo-hoitoa jatketaan monoterapiana tai muiden lääkeaineiden kanssa yhdistelmähoitona niin kauan kuin siitä todetaan olevan kliinistä hyötyä tai kunnes potilas ei enää siedä sitä (ja enintään hoidon enimmäiskeston ajan, jos indikaatiolle on sellainen määritetty).

Liitännäishoidossa Opdivo-hoito voi kestää enintään 12 kuukautta.

Kun Opdivo-hoitoa annetaan yhdistelmähoitona kabotsantinibin kanssa, Opdivo-hoitoa jatketaan, kunnes tauti etenee, ilmaantuu toksisia vaikutuksia, joita ei voida hyväksyä, tai enintään 24 kuukauden ajan potilaille, joiden tauti ei etene. Kabotsantinibihoitoa jatketaan, kunnes tauti etenee tai ilmaantuu toksisia vaikutuksia, joita ei voida hyväksyä. Lue lisätietoa kabotsantinibin valmisteyhteenvedosta.

Epätyypillisiä vasteita (esim. kasvain kasvaa aluksi tilapäisesti tai pieniä uusia leesioita kehittyy ensimmäisten kuukausien aikana kasvaimen pienenemisen jälkeen) on havaittu. Kliinisesti vakaiden potilaiden nivolumabihoitoa tai nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoitoa suositellaan jatkamaan taudin etenemisestä kertovien ensimmäisten merkkien ilmettyä, kunnes taudin eteneminen on vahvistettu.

Annoksen suurentamista tai pienentämistä ei suositella annettaessa Opdivo-hoitoa monoterapiana tai yhdessä muiden lääkeaineiden kanssa. Annosten siirtäminen myöhemmäksi tai hoidon keskeytys voi olla tarpeen yksilöllisen turvallisuuden ja siedettävyyden vuoksi. Taulukossa 1 on ohjeet hoidon lopettamiseen ja keskeyttämiseen. Kohdassa Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet on yksityiskohtaiset ohjeet immuunivälitteisten haittavaikutusten hoitoon. Kun nivolumabia annetaan yhdistelmähoitona muiden lääkeaineiden kanssa, lue lisätietoa näiden muiden yhdistelmänä käytettävien lääkkeiden annostuksesta niiden valmisteyhteenvedoista.

Taulukko 1: Opdivo-hoidon tai Opdivo-yhdistelmähoidon suositellut muutokset

Huom.: Toksisuus on luokiteltu NCI‑CTCAE-haittavaikutusluokituksen (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) version 4.0 mukaan.

^a Lopeta hoito pysyvästi, jos yhdistelmähoitoa seuraavan toisen vaiheen (nivolumabi-monoterapia) aikana ilmenee asteen 3 ripulia tai koliittia.

^b Suositukset hormonikorvaushoidon käytöstä on annettu kohdassa Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

^c Nivolumabihoidon tai nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoidon uudelleen aloittamisen turvallisuutta potilaille, joilla on aikaisemmin ollut immuunivälitteinen myokardiitti, ei tunneta.

Opdivo monoterapiana tai Opdivo -yhdistelmähoitona muiden lääkeaineiden kanssa on lopetettava pysyvästi, jos potilaalla on:

• asteen 4 tai uusiutunut asteen 3 haittavaikutus
• jatkuva asteen 2 tai 3 haittavaikutus sen hoidosta huolimatta.

Potilaille, joita hoidetaan Opdivolla on annettava potilaskortti ja kerrottava Opdivo‑hoidon riskeistä (ks. myös pakkausseloste).

Jos yhden lääkeaineen antaminen keskeytetään annettaessa yhdistelmähoitona Opdivo‑valmistetta laskimoon ipilimumabin kanssa, tulee myös toisen lääkeaineen antaminen keskeyttää. Jos hoitoa jatketaan, sitä voidaan potilaan arvioinnin pohjalta jatkaa joko laskimoon annettavana yhdistelmähoitona tai laskimoon tai ihon alle annettavana Opdivo‑monoterapiana.

Kun Opdivo‑valmistetta annetaan yhdistelmähoitona kemoterapian kanssa, lue lisätietoa näiden muiden yhdistelmänä käytettävien lääkkeiden annostuksesta niiden valmisteyhteenvedoista. Jos jonkin lääkeaineen antaminen keskeytetään, voidaan muiden lääkeaineiden antamista jatkaa. Jos hoitoa jatketaan, sitä voidaan potilaan tilanteen arvioinnin pohjalta jatkaa joko yhdistelmähoitona, Opdivo-monoterapiana tai pelkkänä kemoterapiana.

Opdivo yhdistelmähoitona kabotsantinibin kanssa munuaiskarsinooman hoidossa

Kun Opdivo‑valmistetta annetaan yhdistelmähoitona kabotsantinibin kanssa, yllä olevat taulukossa 1 kuvatut hoidon muutokset koskevat myös Opdivo‑valmistetta. Lisäksi seuraava koskee Opdivo–kabotsantinibi-yhdistelmähoitoa saavia munuaiskarsinoomapotilaita, joiden maksa-arvot ovat kohonneet:

• Jos ALAT tai ASAT on > 3 kertaa normaalin yläraja (ULN) mutta ≤ 10 kertaa ULN ilman, että kokonaisbilirubiini on samanaikaisesti ≥ 2 kertaa ULN, sekä Opdivo- että kabotsantinibihoito on keskeytettävä, kunnes haittavaikutukset ovat lievittyneet asteeseen 0–1. Kortikosteroidihoitoa voidaan harkita. Hoidon aloittamista uudelleen yhdellä lääkkeellä tai molemmilla lääkkeillä voidaan harkita haittavaikutusten lievityttyä. Jos hoito aloitetaan uudelleen kabotsantinibilla, katso lisätiedot kabotsantinibin valmisteyhteenvedosta.
• Jos ALAT tai ASAT > 10 kertaa ULN tai > 3 kertaa ULN siten, että kokonaisbilirubiini on samanaikaisesti ≥ 2 kertaa ULN, sekä Opdivo- että kabotsantinibihoito on lopetettava pysyvästi ja kortikosteroidihoitoa voidaan harkita.

Erityisryhmät

Pediatriset potilaat

Opdivo‑injektionesteen turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu.

Iäkkäät potilaat

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen hoidettaessa iäkkäitä potilaita (≥ 65 vuotta).

Munuaisten vajaatoiminta

Laskimoon annettavaa nivolumabia koskevien populaatiofarmakokineettisten tulosten perusteella annoksen muuttaminen ei ole tarpeen hoidettaessa lievää tai kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastavia potilaita (ks. kohta Farmakokinetiikka). Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavista on niin vähän tietoa, ettei ryhmää koskevia johtopäätöksiä voida tehdä.

Maksan vajaatoiminta

Laskimoon annettavaa nivolumabia koskevien populaatiofarmakokineettisten tulosten perusteella annoksen muuttaminen ei ole tarpeen hoidettaessa lievää maksan vajaatoimintaa sairastavia (ks. kohta Farmakokinetiikka). Kohtalaista tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavista on niin vähän tietoa, ettei ryhmiä koskevia johtopäätöksiä voida tehdä. Opdivoa on annettava varoen potilaille, jotka sairastavat kohtalaista (kokonaisbilirubiini > 1,5–3 × normaalin yläraja [upper limit of normal, ULN] ja mikä ASAT-arvo tahansa) tai vaikeaa (kokonaisbilirubiini > 3 × ULN ja mikä ASAT-arvo tahansa) maksan vajaatoimintaa.

Antotapa

Opdivo‑injektioneste on tarkoitettu annettavaksi ihon alle

On tärkeää tarkistaa injektiopullojen etiketit sen varmistamiseksi, että potilaalle annetaan lääkemääräyksen mukainen annos lääkemääräyksen mukaista (laskimoon tai ihon alle annettavaa) lääkemuotoa.

Opdivo‑injektionestettä ei ole tarkoitettu annettavaksi laskimoon, ja määritetty annos annetaan vain ihon alle. Potilaan tarvitsemaan kokonaisannokseen voidaan tarvita enemmän kuin yksi injektiopullollinen Opdivo‑injektionestettä. Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet Opdivo‑injektionesteen käyttöön ja käsittelyyn ennen lääkkeen antoa.

Opdivo‑injektionesteruiskun koko sisältö annetaan vatsan tai reiden ihonalaiseen kudokseen 3–5 minuutin kuluessa. Annosta ei saa jakaa kahteen ruiskuun tai kahteen antokohtaan. Injektiokohtaa vaihdetaan jokaisen injektion kohdalla. Valmistetta ei saa injisoida alueille, joissa iho on aristavaa, punoittavaa tai mustelmilla eikä alueille, joissa on arpia tai luomia. Jos Opdivo‑injektionesteen anto keskeytyy, sitä voidaan jatkaa samaan kohtaan tai toiseen kohtaan.

Opdivo‑injektionesteellä toteutettavan hoidon aikana muut ihon alle annettavat lääkevalmisteet suositellaan injisoimaan muihin kohtiin.

Opdivo-infuusioneste, liuos (laskimoon annettava lääkemuoto)

Annostusta ja antotapaa koskevat ohjeet on tarkistettava infuusioliuosta varten tarkoitetun Opdivo-infuusiokonsentraatin valmisteyhteenvedosta.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

PD-L1-statuksen arviointi

Kasvaimen PD‑L1-statuksen määritykseen on tärkeää valita hyvin validoitu ja luotettava menetelmä.

MSI-/MMR-statuksen määritys

Kasvaimen MSI‑H- ja dMMR-statuksen määritykseen on tärkeää valita hyvin validoitu ja luotettava menetelmä.

Immuunivälitteiset haittavaikutukset

Kun nivolumabia annetaan yhdistelmähoitona, lue yhdistelmähoidon muiden lääkeaineiden valmisteyhteenvedot ennen hoidon aloittamista. Immuunivälitteisiä haittavaikutuksia on havaittu enemmän nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoidon kuin nivolumabi-monoterapian yhteydessä. Immuunivälitteisiä haittavaikutuksia on havaittu yhtä paljon Opdivo-hoidon ja kabotsantinibin yhdistelmähoidon kuin nivolumabimonoterapian yhteydessä. Tästä syystä seuraavat immuunivälitteisiä haittavaikutuksia koskevat ohjeet koskevat yhdistelmähoidon Opdivo-osaa, ellei toisin mainita. Useimmat immuunivälitteiset haittavaikutukset paranivat tai hävisivät asianmukaisella hoidolla, johon kuului kortikosteroidihoito ja muutos hoidossa (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Useampaan kuin yhteen elinjärjestelmään vaikuttavia immuunijärjestelmään liittyviä haittavaikutuksia voi ilmetä samanaikaisesti.

Yhdistelmähoidossa on raportoitu myös sydämeen ja keuhkoihin liittyviä haittavaikutuksia, mukaan lukien keuhkoemboliaa. Potilaita on seurattava sydämeen ja keuhkoihin liittyvien haittavaikutusten varalta jatkuvasti sekä elektrolyyttihäiriön ja kuivumisen kliinisten merkkien ja oireiden sekä laboratorioarvojen huononemisen varalta ennen hoidon aloittamista ja säännöllisesti sen aikana. Nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoito tulee keskeyttää, jos hengenvaarallisia tai uusiutuvia sydämeen ja keuhkoihin liittyviä haittavaikutuksia ilmenee (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Potilaita on seurattava jatkuvasti (vähintään viisi kuukautta viimeisen annoksen jälkeen), sillä haittavaikutus voi tulla missä vaiheessa nivolumabihoitoa tai nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoitoa hyvänsä tai vasta sen päätyttyä.

Epäiltyjen immuunivälitteisten haittavaikutusten riittävä arviointi on tehtävä syiden vahvistamiseksi tai muiden aiheuttajien poissulkemiseksi. Haittavaikutuksen vakavuuden perusteella nivolumabihoito tai nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoito on keskeytettävä ja annettava kortikosteroideja. Jos haittavaikutuksen hoitoon käytetään kortikosteroideilla aikaansaatua immunosuppressiota, kortikosteroidiannoksen vähentäminen on aloitettava tilan alkaessa korjaantua, ja siihen on käytettävä vähintään kuukausi. Kortikosteroidihoidon liian nopea lopetus voi pahentaa haittavaikutusta tai aiheuttaa haittavaikutuksen uusiutumisen. Muu immunosuppressiivinen lääke on syytä lisätä hoito-ohjelmaan, jos haittavaikutus pahenee tai ei parane kortikosteroidien käytöstä huolimatta.

Havainnoivista tutkimuksista saadut tiedot viittaavat siihen, että immuunivälitteisten haittavaikutusten riski immuunivasteen tarkistuspisteen estäjällä annetun hoidon jälkeen voi olla suurempi potilailla, joilla on jo ennestään autoimmuunisairaus, kuin potilailla, joilla ei ole ennestään autoimmuunisairautta. Lisäksi taustalla olevan autoimmuunisairauden pahenemisvaiheita ilmaantui usein, mutta suurin osa tapauksista oli lieviä ja hallittavissa.

Nivolumabin käyttöä tai nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoitoa ei saa aloittaa uudelleen potilaan saadessa immunosuppressiivisia annoksia kortikosteroideja tai muuta immunosuppressiivista lääkettä. Immunosuppressiivista hoitoa saaville potilaille on annettava profylaktista antibioottihoitoa opportunististen infektioiden ehkäisemiseksi.

Nivolumabihoito tai nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoito on lopetettava pysyvästi, jos yksikään vakava immunivälitteinen haittavaikutus uusiutuu tai on hengenvaarallinen.

Immuunivälitteinen keuhkotulehdus

Nivolumabihoidon tai nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoidon yhteydessä on todettu vaikeaa keuhkotulehdusta tai interstitiaalista keuhkosairautta, joka on joissain tapauksissa johtanut kuolemaan (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita on seurattava keuhkotulehduksen löydösten ja oireiden varalta. Näitä ovat esimerkiksi radiologiset muutokset (kuten fokaaliset mattalasimuutokset, läiskikkäiset infiltraatit), hengenahdistus ja hypoksia. Infektioihin ja sairauksiin liittyvät syyt on suljettava pois.

Jos potilaalla on asteen 3 tai 4 keuhkotulehdus, nivolumabihoito tai nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoito on lopetettava pysyvästi ja kortikosteroidien käyttö aloitettava annoksina, jotka vastaavat 2–4 mg/kg/vrk metyyliprednisolonia.

Jos potilaalla on asteen 2 (oireinen) keuhkotulehdus, nivolumabihoito tai nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoito on keskeytettävä ja kortikosteroidien käyttö aloitettava annoksina, jotka vastaavat 1 mg/kg/vrk metyyliprednisolonia. Tilan parannuttua nivolumabin käyttöä tai nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoitoa voi jatkaa kortikosteroidiannoksen vähentämisen jälkeen. Jos potilaan tila pahenee tai ei parane kortikosteroidihoidon aloittamisesta huolimatta, kortikosteroidiannos on suurennettava tasolle, joka vastaa 2–4 mg/kg/vrk metyyliprednisolonia ja nivolumabin tai nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoidon käyttö on lopetettava pysyvästi.

Immuunivälitteinen koliitti

Nivolumabihoidon tai nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoidon yhteydessä on todettu vaikeaa ripulia ja koliittia (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita on seurattava ripulin ja koliitin oireiden varalta, joita ovat esimerkiksi vatsakipu ja veriset tai limaiset ulosteet. Sytomegalovirus (CMV) ‑infektioita tai niiden uudelleenaktivoitumista on ilmoitettu potilailla, joilla on kortikosteroidihoitoon reagoimaton immuunivälitteinen koliitti. Infektiot ja ripulin muut syyt on suljettava pois, joten asianmukaiset laboratoriotestit ja muut tutkimukset on tehtävä. Jos kortikosteroidihoitoon reagoimattoman immuunivälitteisen koliitin diagnoosi varmistuu, vaihtoehtoisen immunosuppressantin lisäämistä kortikosteroidihoitoon tai kortikosteroidihoidon korvaamista on harkittava.

Jos potilaalla on asteen 4 ripuli tai koliitti, nivolumabihoito tai nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoito on lopetettava pysyvästi ja kortikosteroidien käyttö aloitettava annoksina, jotka vastaavat 1–2 mg/kg/vrk metyyliprednisolonia.

Jos potilaalla on asteen 3 ripuli tai koliitti, nivolumabihoito on keskeytettävä ja kortikosteroidien käyttö aloitettava annoksina, jotka vastaavat 1–2 mg/kg/vrk metyyliprednisolonia. Tilan parannuttua nivolumabi-monoterapiaa voi jatkaa kortikosteroidiannoksen vähentämisen jälkeen. Jos potilaan tila pahenee tai ei parane kortikosteroidihoidon aloittamisesta huolimatta, nivolumabi-monoterapia on lopetettava pysyvästi. Jos nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoitoa saavalla potilaalla on asteen 3 ripuli tai koliitti, hoito on lopetettava pysyvästi ja kortikosteroidien käyttö on aloitettava annoksina, jotka vastaavat 1–2 mg/kg/vrk metyyliprednisolonia.

Jos potilaalla on asteen 2 ripuli tai koliitti, nivolumabihoito tai nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoito on keskeytettävä. Jos ripuli tai koliitti jatkuu, se on hoidettava antamalla kortikosteroideja annoksina, jotka vastaavat 0,5–1 mg/kg/vrk metyyliprednisolonia. Tilan parannuttua nivolumabin käyttöä tai nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoitoa voi tarpeen mukaan jatkaa kortikosteroidiannoksen vähentämisen jälkeen. Jos potilaan tila pahenee tai ei parane kortikosteroidihoidon aloittamisesta huolimatta, kortikosteroidiannosta on suurennettava tasolle, joka vastaa 1–2 mg/kg/vrk metyyliprednisolonia, ja nivolumabin käyttö tai nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoito on lopetettava pysyvästi.

Immuunivälitteinen maksatulehdus

Nivolumabi-monoterapian tai nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoidon yhteydessä on todettu vaikeaa maksatulehdusta (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita on seurattava maksatulehduksen merkkien ja oireiden, kuten transaminaasi- ja kokonaisbilirubiiniarvon nousun, varalta. Infektiot ja sairauksiin liittyvät syyt on suljettava pois.

Jos potilaalla on asteen 3 tai 4 transaminaasi- tai kokonaisbilirubiiniarvon nousu, nivolumabihoito tai nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoito on lopetettava pysyvästi ja kortikosteroidien käyttö aloitettava annoksina, jotka vastaavat 1–2 mg/kg/vrk metyyliprednisolonia.

Jos potilaalla on asteen 2 transaminaasi- tai kokonaisbilirubiiniarvon nousu, nivolumabin käyttö tai nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoito on keskeytettävä. Jos nämä laboratorioarvot ovat jatkuvasti koholla, potilaalle on annettava kortikosteroideja annoksina, jotka vastaavat 0,5–1 mg/kg/vrk metyyliprednisolonia. Tilan parannuttua nivolumabin käyttöä tai nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoitoa voi tarpeen mukaan jatkaa kortikosteroidiannoksen vähentämisen jälkeen. Jos potilaan tila pahenee tai ei parane kortikosteroidihoidon aloittamisesta huolimatta, kortikosteroidiannosta on suurennettava tasolle, joka vastaa 1–2 mg/kg/vrk metyyliprednisolonia, ja nivolumabin käyttö tai nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoito on lopetettava pysyvästi.

Immuunivälitteinen munuaistulehdus ja munuaisten toimintahäiriö

Nivolumabihoidon tai nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoidon yhteydessä on todettu vaikeaa munuaistulehdusta ja munuaisten toimintahäiriöitä (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita on seurattava munuaistulehduksen tai munuaisten toimintahäiriön löydösten ja oireiden varalta. Useimpien potilaiden seerumin kreatiniiniarvo suurenee ilman oireita. Sairauksiin liittyvät syyt on suljettava pois.

Jos potilaalla on asteen 4 seerumin kreatiniinipitoisuuden nousu, nivolumabihoito tai nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoito on lopetettava pysyvästi ja kortikosteroidien käyttö aloitettava annoksina, jotka vastaavat 1–2 mg/kg/vrk metyyliprednisolonia.

Jos potilaalla on asteen 2 tai 3 seerumin kreatiniinipitoisuuden nousu, nivolumabihoito tai nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoito on keskeytettävä ja kortikosteroidien käyttö aloitettava annoksina, jotka vastaavat 0,5–1 mg/kg/vrk metyyliprednisolonia. Tilan parannuttua nivolumabin käyttöä tai nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoitoa voi jatkaa kortikosteroidiannoksen vähentämisen jälkeen. Jos potilaan tila pahenee tai ei parane kortikosteroidihoidon aloittamisesta huolimatta, kortikosteroidiannos on suurennettava tasolle, joka vastaa 1–2 mg/kg/vrk metyyliprednisolonia, ja nivolumabin käyttö tai nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoito on lopetettava pysyvästi.

Immuunivälitteiset umpierityshäiriöt

Nivolumabihoidon tai nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoidon yhteydessä on todettu vaikeita umpierityshäiriöitä, kuten kilpirauhasen vajaa- ja liikatoimintaa, lisämunuaisten vajaatoimintaa (mukaan lukien lisämunuaiskuoren sekundaarista vajaatoimintaa), hypofysiittiä (mukaan lukien aivolisäkkeen etulohkon vajaatoimintaa), diabetesta ja diabeettista ketoasidoosia (ks. kohta Haittavaikutukset).

Potilaita on tarkkailtava umpierityshäiriöiden kliinisten merkkien ja oireiden ja hyperglykemian sekä kilpirauhasen toiminnan muutosten varalta (hoidon alussa, jaksoittain hoidon aikana ja kliinisen arvioinnin pohjalta). Potilailla saattaa esiintyä väsymystä, päänsärkyä, mielialamuutoksia, vatsakipuja, epätavallista vatsantoimintaa ja matalaa verenpainetta tai epäspesifisiä oireita, jotka voivat muistuttaa muita syitä kuten aivojen etäpesäke tai taustasairaus. Jos vaihtoehtoisia syitä ei ole tunnistettu, umpierityshäiriöiden oireet ja löydökset on katsottava immuunivälitteiseksi.

Jos potilaalla on kilpirauhasen vajaatoiminnan oireita, nivolumabihoito tai nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoito on keskeytettävä ja korvaushoito kilpirauhashormonilla aloitettava tarpeen mukaan. Jos potilaalla on kilpirauhasen liikatoiminnan oireita, nivolumabihoito tai nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoito on keskeytettävä ja kilpirauhasen toimintaa estävä lääkitys on aloitettava tarpeen mukaan. Kortikosteroidien käyttöä 1–2 mg/kg/vrk metyyliprednisolonia vastaavina annoksina on harkittava myös, jos epäillään akuuttia kilpirauhastulehdusta. Tilan parannuttua nivolumabin käyttöä tai nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoitoa voi tarpeen mukaan jatkaa kortikosteroidiannoksen vähentämisen jälkeen. Kilpirauhasen toimintaa on seurattava edelleen, jotta pystytään varmistamaan, että hormonikorvaushoito on asianmukaisella tasolla. Nivolumabi tai nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoito on lopetettava pysyvästi, jos potilaalla on henkeäuhkaava kilpirauhasen liika- tai vajaatoiminta.

Jos potilaalla on asteen 2 lisämunuaisen vajaatoiminnan oireita, nivolumabihoito tai nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoito on keskeytettävä ja fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito aloitettava tarpeen mukaan. Nivolumabi tai nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoito on lopetettava pysyvästi, jos potilaalla on vakava (asteen 3) tai henkeäuhkaava (asteen 4) lisämunuaisen vajaatoiminta. Lisämunuaisten toimintaa ja hormonipitoisuuksia on seurattava edelleen, jotta pystytään varmistamaan, että kortikosteroidikorvaushoito on asianmukaisella tasolla.

Jos potilaalla on asteen 2 tai 3 hypofysiitin oireita, nivolumabihoito tai nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoito on keskeytettävä ja hormonikorvaushoito aloitettava tarpeen mukaan. Kortikosteroidien käyttöä 1–2 mg/kg/vrk metyyliprednisolonia vastaavina annoksina on harkittava myös, jos epäillään akuuttia aivolisäkkeen tulehdusta. Tilan parannuttua nivolumabin käyttöä tai nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoitoa voi tarpeen mukaan jatkaa kortikosteroidiannoksen vähentämisen jälkeen. Nivolumabi tai nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoito on lopetettava pysyvästi, jos potilaalla on henkeäuhkaava (asteen 4) hypofysiitti. Aivolisäkkeen toimintaa ja hormonipitoisuuksia on seurattava edelleen, jotta pystytään varmistamaan, että hormonikorvaushoito on asianmukaisella tasolla.

Jos potilaalla on diabeteksen oireita, nivolumabihoito tai nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoito on keskeytettävä ja insuliinikorvaushoito aloitettava tarpeen mukaan. Verensokeripitoisuuksia on seurattava edelleen, jotta pystytään varmistamaan, että insuliinikorvaushoito on asianmukaisella tasolla. Nivolumabi tai nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoito on lopetettava pysyvästi, jos potilaalla on henkeäuhkaava diabetes.

Immuunivälitteiset ihohaitat

Nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoidon yhteydessä on todettu vaikeaa ihottumaa, nivolumabi-monoterapiahoidon yhteydessä vaikeaa ihottumaa on todettu harvemmin. (ks. kohta Haittavaikutukset). Nivolumabi tai nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoito on keskeytettävä asteen 3 ihottumassa ja lopetettava asteen 4 ihottumassa. Vaikeaa ihottumaa on hoidettava suurella kortikosteroidiannoksella, joka vastaa 1–2 mg/kg/vrk metyyliprednisolonia.

SJS:aa ja TEN:iä on havaittu harvoin, ja joissain tapauksissa tila on johtanut kuolemaan. Jos SJS:n tai TEN:n oireita tai merkkejä ilmenee, nivolumabihoito tai nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoito on keskeytettävä ja potilas on ohjattava niihin erikoistuneeseen yksikköön arviointia ja hoitoa varten. Jos potilaalle kehittyy SJS tai TEN nivolumabihoidon tai nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoidon aikana, suositellaan hoidon lopettamista pysyvästi (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Varovaisuutta on noudatettava, kun harkitaan nivolumabin käyttöä potilaalle, jolla on aikaisemmin ollut vaikea tai henkeäuhkaava ihohaitta aiemman toisen immuunijärjestelmää stimuloivan syöpälääkehoidon aikana.

Muut immuunivälitteiset haittavaikutukset

Seuraavia immuunivälitteisiä haittavaikutuksia on raportoitu alle 1 %:lla nivolumabimonoterapiaa tai nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoitoa saaneista potilaista kliinisissä tutkimuksissa eri annoksilla ja kasvaintyypeillä: haimatulehdus, uveiitti, demyelinaatio, autoimmuunineuropatia (mukaan lukien kasvo- ja loitontajahermon halvaus), Guillain–Barrén oireyhtymä, myasthenia gravis, myasteeninen oireyhtymä, aseptinen aivokalvotulehdus, aivotulehdus, gastriitti, sarkoidoosi, duodeniitti, myosiitti, myokardiitti, rabdomyolyysi ja myeliitti. Vogt–Koyanagi–Haradan oireyhtymän (VKH), lisäkilpirauhasten vajaatoiminnan ja ei-infektiivisen virtsarakkotulehduksen tapauksista on ilmoitettu markkinoille tulon jälkeen (katso kohdat Annostus ja antotapa ja Haittavaikutukset).

Immuunivälitteistä haittavaikutusta epäiltäessä potilaan tila on arvioitava riittävän tarkasti, jotta pystytään vahvistamaan haittavaikutuksen etiologia tai sulkemaan pois muut syyt. Jos haittavaikutus on vaikea, nivolumabihoito tai nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoito on keskeytettävä ja on annettava kortikosteroideja. Tilan parannuttua nivolumabin käyttöä tai nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoitoa voi tarpeen mukaan jatkaa kortikosteroidiannoksen vähentämisen jälkeen. Nivolumabin tai nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoidon käyttö on lopetettava pysyvästi, jos tulee toistuva, vaikea immuunivälitteinen haittavaikutus tai hengenvaarallinen immuunivälitteinen haittavaikutus.

Myotoksisuutta (myosiitti, myokardiitti ja rabdomyolyysi) on raportoitu nivolumabihoidon tai nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoidon yhteydessä, ja joissain tapauksissa tila on johtanut kuolemaan. Jos potilaalle kehittyy myotoksisuuden oireita tai merkkejä, on potilasta seurattava huolellisesti ja hänet on välittömästi ohjattava asiantuntijalle arviointia ja hoitoa varten. Myotoksisuuden vakavuuden perusteella nivolumabihoito tai nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoito on keskeytettävä tai lopetettava (ks. kohta Annostus ja antotapa) ja asianmukainen hoito on aloitettava.

Myokardiitin diagnosointi vaatii vahvan epäilyn. Potilaat, joilla on sydän- tai sydän- ja keuhko-oireita, on syytä arvioida mahdollisen myokardiitin varalta. Myokardiittia epäiltäessä on aloitettava ripeästi hoito suurella steroidiannoksella (prednisoni 1–2 mg/kg/päivä tai metyyliprednisoloni 1–2 mg/kg/päivä) ja konsultoitava viipymättä kardiologian asiantuntijaa diagnoosin varmistamista varten nykyisten hoitosuositusten mukaisesti. Myokardiittidiagnoosin varmistuttua nivolumabihoito tai nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoito on keskeytettävä tai lopetettava pysyvästi (ks. kohta Annostus ja antotapa).

PD‑1:n estäjillä hoidetuilta potilailta on ilmoitettu hyljintäreaktioita kiinteän elimen siirron jälkeen valmisteen markkinoilletulon jälkeen. Nivolumabihoito saattaa suurentaa hyljintäreaktion riskiä kiinteän elimen saaneilla potilailla. Näillä potilailla nivolumabihoidon hyötyjä mahdollisen hyljintäreaktion riskiin nähden on arvioitava huolellisesti.

Hemofagosyyttistä lymfohistiosytoosia (HLH) on havaittu monoterapiana annetun nivolumabin sekä nivolumabin ja ipilimumabin yhdistelmähoidon yhteydessä. On noudatettava varovaisuutta, kun nivolumabia annetaan yksilääkehoitona tai yhdistelmähoitona ipilimumabin kanssa. Jos potilaalla on vahvistettu HLH, on lopetettava nivolumabin tai nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoidon käyttö ja aloitettava HLH:n hoito.

Klassista Hodgkinin lymfoomaa sairastavien potilaiden, jotka olivat saaneet allogeenisen hematopoieettisten kantasolujen siirron (HSCT) ja joita oli tätä ennen hoidettu laskimoon annettavalla nivolumabilla, seurannassa on todettu akuuttia käänteishyljintää (GVHD) ja siirtoon liittyvää kuolleisuutta (TRM). Hematopoieettisten kantasolujen siirron mahdolliset hyödyt ja siirtoon liittyvät mahdolliset lisääntyneet riskit on arvioitava tarkasti kunkin potilaan kohdalla. Potilailla, joita hoidettiin laskimoon annettavalla nivolumabilla allogeenisen hematopoieettisten kantasolujen siirron jälkeen, on ilmoitettu nopeasti alkavaa ja vaikea-asteista käänteishyljintää valmisteen markkinoilletulon jälkeen. Joissakin tapauksissa käänteishyljintä johti kuolemaan. Nivolumabihoito saattaa lisätä vaikea-asteisen käänteishyljinnän ja kuoleman riskiä potilailla, jotka ovat saaneet allogeenisen hematopoieettisten kantasolujen siirron; erityisesti potilailla, joilla on aiemminkin ollut käänteishyljintää. Näillä potilailla nivolumabihoidon hyödyt on arvioitava mahdolliseen riskiin nähden.

Infuusioreaktiot (laskimoon annettava lääkemuoto)

Kliinisissä tutkimuksissa on raportoitu vaikeita infuusioreaktioita laskimoon annettavan nivolumabimonoterapian tai laskimoon annettavan nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoidon yhteydessä (ks. kohta Haittavaikutukset). Vaikeissa tai henkeäuhkaavissa infuusioreaktiotapauksissa laskimoon annettava nivolumabi‑infuusio tai laskimoon annettava nivolumabi–ipilimumabi-infuusio täytyy keskeyttää ja antaa asianmukaista lääketieteellistä hoitoa. Potilaat, jotka saavat lievän tai keskivaikean infuusioreaktion, voivat saada nivolumabia laskimoon tai nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoitoa laskimoon huolellisessa seurannassa ja käyttämällä infuusioreaktioita estävää esilääkitystä paikallisten hoitosuositusten mukaisesti.

Sairauskohtaiset varotoimet

Edennyt melanooma

Potilaat, joiden lähtötason toimintakykyluokka oli ≥ 2, joilla oli aktiivisia leptomeningeaalisia tai aivometastaaseja tai autoimmuunisairaus tai jotka olivat saaneet systeemistä immunosuppressiivista hoitoa ennen tutkimukseen ottamista, suljettiin pois kliinisistä pivotaalitutkimuksista, jotka koskivat nivolumabia tai nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoitoa (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Farmakodynamiikka). Pivotaalisista melanoomatutkimuksista suljettiin pois potilaat, joilla oli silmän/uvean melanooma. CA209037-tutkimukseen ei otettu myöskään potilaita, joilla oli ollut anti‑CTLA‑4-hoitoon liittyvä asteen 4 haittavaikutus (ks. kohta Farmakodynamiikka). Potilaat, joiden lähtötason toimintakykyluokka oli 2, joiden leptomeningeaalisia metastaaseja, silmän/uvean melanoomaa, autoimmuunisairautta oli hoidettu ja potilaat, joilla oli ollut aiempaan anti‑CTLA‑4-hoitoon liittyvä asteen 3–4 haittavaikutus, otettiin mukaan CA209172-tutkimukseen (ks. kohta Farmakodynamiikka). Tutkimustiedon puuttuessa koskien potilaita, jotka olivat saaneet systeemistä immunosuppressiivista hoitoa ennen tutkimukseen ottamista, sekä potilaita, joilla oli aktiivisia leptomeningeaalisia tai aivometastaaseja, nivolumabia on käytettävä varoen näille erityisryhmille ja mahdollinen hyöty-riskisuhde on arvioitava tarkasti kunkin potilaan kohdalla.

Nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoito on osoittanut nivolumabi-monoterapiaan verrattuna etenemisvapaan elinajan kasvavan ainoastaan potilailla, joilla on vähäinen kasvaimen PD‑L1-ilmentymä. Kokonaiselinajan parantuminen oli samaa luokkaa nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoitoa ja nivolumabi-monoterapiaa saaneilla potilailla, joilla oli suuri kasvaimen PD‑L1-ilmentymä (PD‑L1 ≥ 1 %). Ennen yhdistelmähoidon aloittamista lääkärin tulee arvioida tarkkaan potilas ja kasvaimen ominaisuudet sekä huomioida yhdistelmähoidon havaitut edut ja toksisuus nivolumabi-monoterapiaan verrattuna (ks. kohdat Haittavaikutukset ja Farmakodynamiikka).

Nivolumabin käyttö potilaille, joilla on nopeasti etenevä melanooma

Lääkärien tulee huomioida nivolumabin viivästynyt vaikutuksen alkaminen ennen hoidon aloittamista potilaille, joilla on nopeasti etenevä sairaus (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Melanooman liitännäishoito

Melanooman liitännäishoidosta ei ole tietoa niiden potilaiden osalta, joilla on seuraavat riskitekijät (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Farmakodynamiikka):

• potilaat, joilla oli ollut autoimmuunisairaus ja mikä tahansa systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (≥ 10 mg prednisonia tai vastaavaa vuorokaudessa) tai muulla immunosuppressiivisella lääkkeellä vaativa sairaus
• potilaat, joiden melanoomaa oli hoidettu aiemmin (pois lukien potilaat, jotka oli leikattu, jotka olivat saaneet sädehoitoa liitännäishoitona keskushermostojärjestelmän leesioihin neurokirurgisen poistoleikkauksen jälkeen ja jotka olivat saaneet aiemmin interferonia liitännäishoitona, joka oli päättynyt ≥ 6 kuukautta ennen satunnaistamista)
• potilaat, jotka olivat saaneet aiemmin anti‑PD‑1‑, anti‑PD‑L1‑, anti‑PD‑L2‑, anti‑CD137‑ tai anti‑CTLA‑4-hoitoa (mukaan lukien ipilimumabi tai mikä tahansa muu vasta-aine tai lääkeaine, joka kohdistuu erityisesti T‑solujen kostimulointiin tai tarkistuspisteiden signalointireitteihin)
• alle 18‑vuotiaat potilaat.

Tutkimustiedon puuttuessa nivolumabia on käytettävä varoen näille erityisryhmille ja mahdollinen hyöty-riskisuhde on arvioitava tarkasti kunkin potilaan kohdalla.

Ei‑pienisoluinen keuhkosyöpä

Ei‑pienisoluisen keuhkosyövän hoito aiemman kemoterapian jälkeen

Potilaat, joiden lähtötason toimintakykyluokka oli ≥ 2, joilla oli aktiivinen aivometastaasi tai autoimmuunisairaus, oireinen interstitiaalinen keuhkosairaus, sekä potilaat jotka olivat saaneet systeemistä immunosuppressiivista hoitoa ennen tutkimukseen ottamista, suljettiin pois kliinisistä ei‑pienisoluista keuhkosyöpää koskevista pivotaalitutkimuksista (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Farmakodynamiikka). Potilaat, joiden lähtötason toimintakykyluokka oli 2, otettiin mukaan CA209171‑tutkimukseen (ks. kohta Farmakodynamiikka). Tutkimustiedon puuttuessa koskien potilaita, joilla oli autoimmuunisairaus, oireinen interstitiaalinen keuhkosairaus, aktiivisia aivometastaaseja, sekä potilaita, jotka olivat saaneet systeemistä immunosuppressiivista hoitoa ennen tutkimukseen ottamista, nivolumabia on käytettävä varoen näille erityisryhmille ja mahdollinen hyöty-riskisuhde on arvioitava tarkasti kunkin potilaan kohdalla.

Lääkärien tulee huomioida nivolumabin viivästynyt vaikutuksen alkaminen ennen hoidon aloittamista potilaille, joilla on huonompi ennuste ja/tai aggressiivinen sairaus. Ei‑levyepiteeliperäistä ei‑pienisoluista keuhkosyöpää sairastavista ja nivolumabia saaneista potilaista kuoli kolmen kuukauden aikana useampi kuin dosetakselia saaneista. Varhaiseen kuolemaan liittyvät tekijät olivat huonompi ennuste ja/tai aggressiivisempi sairaus yhdistettynä kasvaimen matalaan PD‑L1:n ilmentymiseen tai sen puuttumiseen (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Munuaiskarsinooma

Nivolumabi ja nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoito

Nivolumabia ja nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoitoa koskevista kliinisistä tutkimuksista suljettiin pois ne potilaat joilla oli, tai joilla oli ollut, aivometastaaseja, aktiivinen autoimmuunisairaus tai systeemistä immunosuppressiota vaativa tila (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Farmakodynamiikka). Tutkimustiedon puuttuessa nivolumabia ja nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoitoa on käytettävä varoen näille erityisryhmille ja mahdollinen hyöty-riskisuhde on arvioitava tarkasti kunkin potilaan kohdalla.

Nivolumabi–kabotsantinibi-yhdistelmähoito

Nivolumabi–kabotsantinibi-yhdistelmähoitoa koskevista kliinisistä tutkimuksista suljettiin pois ne potilaat, joilla oli aktiivisia aivometastaaseja, autoimmuunisairaus tai systeemistä immunosuppressiota vaativa tila (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Farmakodynamiikka). Tutkimustiedon puuttuessa nivolumabi–kabotsantinibi-yhdistelmähoitoa on käytettävä varoen näille erityisryhmille ja mahdollinen hyöty-riskisuhde on arvioitava tarkasti kunkin potilaan kohdalla.

Kun nivolumabia on annettu kabotsantinibin kanssa, edennyttä munuaiskarsinoomaa sairastavilla potilailla on ilmoitettu enemmän asteen 3 ja 4 ALAT- ja ASAT-arvojen kohoamista kuin nivolumabi-monoterapiaa saaneilla edennyttä munuaiskarsinoomaa sairastavilla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset). Maksaentsyymiarvoja on seurattava ennen hoidon aloittamista ja säännöllisesti koko hoidon ajan. Molempien lääkkeiden käyttöä koskevia ohjeita on noudatettava (ks. kohta Annostus ja antotapa ja kabotsantinibin valmisteyhteenveto).

Pään ja kaulan alueen syöpä

Potilaat, joiden lähtötason toimintakykyluokka oli ≥ 2, joilla oli aktiivisia leptomeningeaalisia tai aivometastaaseja, aktiivinen autoimmuunisairaus, systeemistä immunosuppressiota vaativa tila tai joilla alkuperäinen kasvain sijaitsi nenänielussa tai sylkirauhasessa, suljettiin pois kliinisestä SCCHN-tutkimuksesta (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Farmakodynamiikka). Tutkimustiedon puuttuessa nivolumabia on käytettävä varoen näille erityisryhmille ja mahdollinen hyöty-riskisuhde on arvioitava tarkasti kunkin potilaan kohdalla.

Lääkärien tulee huomioida nivolumabin viivästynyt vaikutuksen alkaminen ennen hoidon aloittamista potilaille, joilla on huonompi ennuste ja/tai aggressiivinen sairaus. Pään tai kaulan alueen syöpää sairastavista ja nivolumabia saaneista potilaista kuoli kolmen kuukauden aikana useampi kuin dosetakselia saaneista. Varhaiseen kuolemaan liittyvät tekijät olivat ECOG-toimintakyky, nopeasti etenevä sairaus aiemman platinapohjaisen hoidon jälkeen ja suuri kasvaintaakka.

Uroteelikarsinooma

Edenneen uroteelikarsinooman hoito

Potilaat, joiden lähtötason toimintakykyluokka oli ≥ 2, joilla oli aktiivisia leptomeningeaalisia tai aivometastaaseja, aktiivinen autoimmuunisairaus tai systeemistä immunosuppressiota vaativa tila, suljettiin pois uroteelikarsinoomaa koskevista kliinisistä tutkimuksista (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Farmakodynamiikka). Tutkimustiedon puuttuessa nivolumabia on käytettävä varoen näille erityisryhmille ja mahdollinen hyöty-riskisuhde on arvioitava tarkasti kunkin potilaan kohdalla.

Uroteelikarsinooman liitännäishoito

Potilaat, joiden lähtötason toimintakykyluokka oli ≥ 2 (pois lukien potilaat, joiden lähtötason toimintakykyluokka oli 2, jotka eivät olleet saaneet sisplatiinipohjaista neoadjuvanttikemoterapiaa ja joiden ei katsottu soveltuvan saamaan liitännäishoitona annettavaa sisplatiinikemoterapiaa), joilta löydettiin näyttöä taudista leikkauksen jälkeen, joilla oli aktiivinen autoimmuunisairaus tai systeemistä immunosuppressiota vaativa tila, suljettiin pois uroteelikarsinooman liitännäishoitoa koskevasta kliinisestä tutkimuksesta (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Farmakodynamiikka). Tutkimustiedon puuttuessa nivolumabia on käytettävä varoen näille erityisryhmille ja mahdollinen hyöty-riskisuhde on arvioitava tarkasti kunkin potilaan kohdalla.

dMMR‑ tai MSI‑H-tyyppinen kolorektaalisyöpä

Potilaat, joiden lähtötason toimintakykyluokka oli ≥ 2, joilla oli aktiivisia aivometastaaseja tai leptomeningeaalisia metastaaseja, aktiivinen autoimmuunisairaus tai systeemistä immunosuppressiota vaativa tila, suljettiin pois dMMR‑ ja MSI‑H-tyyppistä metastaattista kolorektaalisyöpää koskevista kliinisistä tutkimuksista (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Farmakodynamiikka). Tutkimustiedon puuttuessa nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoitoa on käytettävä varoen näille erityisryhmille ja mahdollinen hyöty-riskisuhde on arvioitava tarkasti kunkin potilaan kohdalla.

Ruokatorven levyepiteelikarsinooma

Ruokatorven levyepiteelikarsinooman ensilinjan hoito

Potilaat, joiden lähtötason toimintakykyluokka oli ≥ 2, joilla oli tai oli ollut aivometastaaseja, aktiivinen autoimmuunisairaus tai systeemistä immunosuppressiota vaativa tila tai joilla oli suuri riski verenvuodolle tai fistelille kasvaimen havaittavan invaasion ruokatorven kasvainta lähellä oleviin elimiin aiheuttamana, suljettiin pois ruokatorven levyepiteelikarsinoomaa koskevasta kliinisestä tutkimuksesta (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Farmakodynamiikka). Tutkimustiedon puuttuessa nivolumabin ja kemoterapian yhdistelmähoitoa on käytettävä varoen näille erityisryhmille ja mahdollinen hyöty-riskisuhde on arvioitava tarkasti kunkin potilaan kohdalla.

Ruokatorven levyepiteelikarsinooman hoito aiemman ensilinjan kemoterapian jälkeen

Suurin osa ruokatorven levyepiteelikarsinoomaa koskevista kliinisistä tiedoista perustuu aasialaista syntyperää oleviin potilaisiin (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Ruokatorven levyepiteelikarsinoomaa koskevasta kliinisestä tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joiden lähtötason toimintakykyluokka oli ≥ 2, joilla oli oireisia tai hoitoa vaativia aivometastaaseja, kasvaimen havaittavaa invaasiota ruokatorven lähellä oleviin elimiin (esim. aorttaan tai hengitysteihin), aktiivinen autoimmuunisairaus tai systeemistä immunosuppressiota vaativa tila (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Farmakodynamiikka). Tutkimustiedon puuttuessa nivolumabia on käytettävä varoen näille erityisryhmille ja mahdollinen hyöty-riskisuhde on arvioitava tarkasti kunkin potilaan kohdalla.

Lääkärien tulee huomioida nivolumabin viivästynyt vaikutuksen alkaminen ennen hoidon aloittamista potilailla, joilla on ruokatorven levyepiteelikarsinooma. Nivolumabia saaneista potilaista kuoli satunnaistamisen jälkeen 2,5 kuukauden aikana useampi kuin solunsalpaajahoitoa saaneista. Varhaiseen kuolemaan liittyviä tekijöitä ei voitu tunnistaa (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Ruokatorvisyövän tai ruokatorvi-mahalaukkurajan syövän liitännäishoito

Ruokatorvisyöpää ja ruokatorvi-mahalaukkurajan syöpää koskevasta kliinisestä tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joiden lähtötason toimintakykyluokka oli ≥ 2, jotka eivät saaneet samanaikaista kemosädehoitoa (CRT) ennen leikkausta, joilla oli kirurgisesti poistettavissa oleva IV asteen syöpä, aktiivinen autoimmuunisairaus tai systeemistä immunosuppressiota vaativa tila (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Farmakodynamiikka). Tutkimustiedon puuttuessa nivolumabia on käytettävä varoen näille erityisryhmille ja mahdollinen hyöty-riskisuhde on arvioitava tarkasti kunkin potilaan kohdalla.

Mahalaukun, ruokatorvi-mahalaukkurajan tai ruokatorven adenokarsinooma

Mahalaukun, ruokatorvi-mahalaukkurajan tai ruokatorven adenokarsinoomaa koskevasta kliinisestä tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joiden lähtötason toimintakykyluokka oli ≥ 2, joilla oli hoitamattomia keskushermoston metastaaseja, aktiivinen, tiedossa oleva tai epäilty autoimuunisairaus tai systeemistä immunosuppressiivista hoitoa vaativa tila (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Farmakodynamiikka). Tutkimustiedon puuttuessa nivolumabi–kemoterapia-yhdistelmähoitoa on käytettävä varoen näille ryhmille ja mahdollinen hyöty-riskisuhde on arvioitava tarkasti kunkin potilaan kohdalla.

CA209649-tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joiden HER2‑statuksen tiedettiin olevan positiivinen. Potilaat, joiden statusta ei tiedetty (40,3 % potilaista), saivat osallistua tutkimukseen (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Opdivo sisältää polysorbaatti 80:aa (E433)

Tämä lääkevalmiste sisältää 2,5 mg polysorbaatti 80:aa per 5 ml:n injektiopullo, joka vastaa 5 mg/10 ml. Polysorbaatit saattavat aiheuttaa allergisia reaktioita.

Potilaskortti

Kaikkien Opdivoa määräävien lääkäreiden on perehdyttävä lääkärinoppaaseen ja hoito-ohjeisiin. Lääkettä määräävän lääkärin on keskusteltava Opdivo-hoidon riskeistä potilaan kanssa. Potilaalle toimitetaan potilaskortti jokaisen lääkemääräyksen yhteydessä.

Nivolumabi on humaani monoklonaalinen vasta-aine eikä sen farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia ole tutkittu. Koska monoklonaaliset vasta-aineet eivät metaboloidu sytokromi P450 (CYP) entsyymien eivätkä muiden lääkeaineita metaboloivien entsyymien vaikutuksesta, muiden samaan aikaan käytettyjen lääkevalmisteiden näitä entsyymejä estävien tai indusoivien vaikutusten ei odoteta vaikuttavan nivolumabin farmakokinetiikkaan.

Muut yhteisvaikutukset

Systeeminen immunosuppressio

Systeemisten kortikosteroidien ja muiden immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttöä ennen nivolumabihoidon aloitusta on vältettävä, koska ne saattaisivat vaikuttaa nivolumabin farmakodynamiikkaan. Systeemisiä kortikosteroideja ja muita immunosuppressiivisia lääkkeitä voi kuitenkin käyttää nivolumabihoidon alettua immuunivälitteisten haittavaikutusten hoitoon. Alustavat tulokset osoittavat, että systeemisten immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö nivolumabihoidon alettua ei näytä estävän nivolumabin vastetta.

Raskaus

Nivolumabin käytöstä raskaana oleville ei ole tietoa. Eläinkokeissa on todettu alkio- ja sikiötoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Ihmisen IgG4:n tiedetään läpäisevän veri-istukkaesteen, ja nivolumabi on IgG4‑luokan vasta-aine. Siksi nivolumabi voi potentiaalisesti siirtyä äidistä kehittyvään sikiöön. Nivolumabia ei suositella käytettäväksi raskauden aikana eikä sellaisten naisten hoitoon, jotka saattaisivat tulla raskaaksi mutta eivät käytä tehokasta ehkäisyä, paitsi siinä tapauksessa, että kliininen hyöty on merkittävämpi kuin mahdollinen riski. Tehokasta ehkäisymenetelmää on käytettävä vähintään 5 kuukauden ajan viimeisen nivolumabiannoksen jälkeen.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö nivolumabi ihmisen rintamaitoon. Koska monet lääkevalmisteet, kuten antibiootit, voivat erittyä ihmisen rintamaitoon, vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida sulkea pois. On päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko nivolumabihoito, ottaen huomioon rintaruokinnasta lapselle ja hoidosta äidille koituva hyöty.

Hedelmällisyys

Nivolumabin vaikutusta hedelmällisyyteen ei ole tutkittu. Siksi sen vaikutusta miehen ja naisen hedelmällisyyteen ei tiedetä.

Nivolumabilla tai nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoidolla saattaa olla vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Koska haittavaikutukset, kuten uupumus, ovat mahdollisia (ks. kohta Haittavaikutukset), potilaita on kehotettava varovaisuuteen ajamisessa ja koneiden käytössä, kunnes he ovat varmoja, ettei nivolumabilla ole heihin haitallista vaikutusta.

Nivolumabi-monoterapia (ks. kohta Annostus ja antotapa)

Tiivistelmä turvallisuusprofiilista

Yhdistetyissä tutkimustiedoissa eri kasvaintyyppeihin käytetyn laskimoon annettavan nivolumabimonoterapian (n = 4646) yleisimmät haittavaikutukset (≥ 10 %), kun seuranta-aika oli vähintään 2,3–28 kuukautta, olivat uupumus (44 %), muskuloskeletaalinen kipu (28 %), ripuli (26 %), ihottuma (24 %), yskä (22 %), pahoinvointi (22 %), kutina (19 %), ruokahalun heikkeneminen (17 %), artralgia (17 %), ummetus (16 %), dyspnea (16 %), vatsakipu (15 %), ylähengitystieinfektio (15 %), kuume (13 %), päänsärky (13 %), anemia (13 %) ja oksentelu (12 %). Suurin osa haittavaikutuksista oli lieviä tai kohtalaisia (asteen 1 tai 2). Asteen 3–5 haittavaikutusten ilmaantuvuus oli 44 %, ja tutkimuslääkkeestä johtuvien, kuolemaan johtaneiden haittavaikutusten ilmaantuvuus oli 0,3 %. Ei‑pienisoluisen keuhkosyövän vähintään 63 kuukauden seurannassa ei havaittu uusia turvallisuussignaaleja.

Ihon alle annettavan nivolumabin turvallisuus vastasi nivolumabin laskimoon annettavan lääkemuodon turvallisuusprofiilia. Ihon alle annettavan lääkemuodon haittavaikutuksena oli lisäksi injektiokohdan reaktio: 7 % ihon alle annettavaa nivolumabia saaneessa ryhmässä (n = 247) ja 0 % laskimoon annettavaa nivolumabia saaneessa ryhmässä (n = 245).

Tiivistelmä haittavaikutuksista taulukkona

Taulukossa 2 on esitetty yhdistetyistä tutkimustiedoista kootut nivolumabia monoterapiana saaneiden potilaiden (n = 4646) raportoidut haittavaikutukset. Haittavaikutukset on jaettu elinjärjestelmäluokan ja yleisyyden mukaan. Yleisyydet määritellään seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100); harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000); hyvin harvinainen (< 1/10 000); tuntematon (koska myyntiluvan myöntämisen jälkeiset tutkimustiedot ovat vielä riittämättömät). Haittavaikutukset on lueteltu kussakin yleisyysryhmässä vakavimmasta lähtien.

Taulukko 2: Nivolumabi-monoterapiaan liittyvät haittavaikutukset

Taulukossa 2 esitetyt yleisyysluokat eivät välttämättä liity täysin pelkästään nivolumabiin, vaan niihin voi vaikuttaa myös perussairaus.

^a Kuolemaan johtaneita tapauksia on ilmoitettu päättyneissä ja jatkuvissa kliinisissä tutkimuksissa.

^b Yleisyys laskettiin sen mukaan, kuinka suurella osalla potilaista laboratorioarvo huononi lähtötasolta. Katso jäljempää ”Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus, Poikkeavat laboratorioarvot”.

^c Ihottuma on yhdistelmätermi, joka sisältää makulopapulaarisen ihottuman, punoittavan ihottuman, kutiavan ihottuman, follikulaarisen ihottuman, makulaarisen ihottuman, tuhkarokkomaisen ihottuman, näppyläisen ihottuman, märkärakkulaihottuman, vesirakkulaisen ihottuman, hilseilevän ihottuman, ihotulehduksen, aknea muistuttavan ihottuman, allergisen ihottuman, atooppisen ihottuman, rakkulaisen ihottuman, hilseilevän dermatiitin, psoriaasia muistuttavan ihottuman, lääkeihottuman ja pemfigoidin.

^d Ilmoitettu myös yhdistetyn aineiston ulkopuolisissa tutkimuksissa. Yleisyys perustuu kehitysohjelman laajuiseen altistukseen.

^e Muskuloskeletaalinen kipu on termi, joka kattaa selkäkivun, luukivun, muskuloskeletaalisen rintakivun, muskuloskeletaaliset vaivat, lihaskivun, kylkivälilihasten kivun, niskakivun, raajakivun ja selkärankakivun.

^f Markkinoilletulon jälkeen (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

^g Ilmoitettu kliinisissä tutkimuksissa ja valmisteen markkinoilletulon jälkeen.

^h Perikardiaaliset häiriöt on termi, joka kattaa perikardiitin, perikardiaalisen effuusion, perikardiumin tamponaation ja Dresslerin oireyhtymän.

ⁱ Anemia on yhdistelmätermi, joka sisältää muiden syiden lisäksi hemolyyttisen anemian ja autoimmuunianemian, alhaisen hemoglobiinin, raudanpuuteanemian ja pienentyneen punasolumäärän.

^j Kattaa lisämunuaisten vajaatoiminnan, akuutin lisämunuaiskuoren vajaatoiminnan ja lisämunuaiskuoren sekundaarisen vajaatoiminnan.

^k Kattaa aivotulehduksen ja limbisen aivotulehduksen.

^l Turvotus on yhdistelmätermi, joka sisältää yleistyneen edeeman, periferaalisen edeeman, periferaalisen turvotuksen ja turvotuksen.

^m Ilmoitettu yhdistetyn aineiston ulkopuolisessa tutkimuksessa (liittyen ihon alle annettavaan injektioon). Yleisyys perustuu Opdivo‑injektionesteelle altistumiseen CA20967T‑tutkimuksessa ja sisältää seuraavat: injektiokohdan eryteema, antokohdan kipu, injektiokohdan turvotus, injektiokohdan kipu, antokohdan eryteema, antokohdan ihottuma, injektiokohdan värinmuutos, injektiokohdan tulehdus ja injektiokohdan kutina.

Nivolumabi yhdistelmähoitona muiden lääkeaineiden kanssa (ks. kohta Annostus ja antotapa)

Tiivistelmä turvallisuusprofiilista

Kun nivolumabia annetaan yhdistelmähoitona muiden lääkeaineiden kanssa, lue muiden lääkeaineiden valmisteyhteenvedosta lisätietoa turvallisuusprofiilista ennen hoidon aloittamista.

Nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoito (kemoterapian kanssa tai ilman)

Yhdistetyissä tutkimustiedoissa (n = 2294) eri kasvaintyyppien hoidossa käytetyn nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoidon (kemoterapian kanssa tai ilman) yleisimmät haittavaikutukset (≥ 10 %) olivat uupumus (49 %), ripuli (37 %), ihottuma (37 %), pahoinvointi (30 %), kutina (29 %), muskuloskeletaalinen kipu (27 %), kuume (24 %), ruokahalun väheneminen (23 %), yskä (22 %), oksentelu (19 %), ummetus (19 %), artralgia (19 %), vatsakipu (19 %), hengenahdistus (18 %), kilpirauhasen vajaatoiminta (16 %), päänsärky (15 %), ylähengitystieinfektio (15 %), turvotus (13 %) ja heitehuimaus (10 %), kun seuranta-aika oli vähintään 6–47 kuukautta. Asteen 3–5 haittavaikutusten ilmaantuvuus oli 67 %, kun nivolumabia käytettiin yhdistelmähoitona ipilimumabin kanssa (kemoterapian kanssa tai ilman). Tutkimuslääkkeestä johtuvien, kuolemaan johtaneiden haittavaikutusten ilmaantuvuus oli 0,7 %. Seuraavien haittavaikutusten ilmaantuvuus oli ≥ 10 % suurempi potilailla, jotka saivat yhdistelmähoitona nivolumabia 1 mg/kg ja ipilimumabia 3 mg/kg, kuin ilmaantuvuus yhdistetyissä tutkimustiedoissa, jotka koskivat nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoitoa (kemoterapian kanssa tai ilman): uupumus (62 %), ihottuma (57 %), ripuli (52 %), pahoinvointi (42 %), kutina (40 %), kuume (36 %) ja päänsärky (26 %). Seuraavien haittavaikutusten ilmaantuvuus oli ≥ 10 % suurempi potilailla, jotka saivat yhdistelmähoitona nivolumabia 360 mg ja ipilimumabia 1 mg/kg sekä kemoterapiaa, kuin ilmaantuvuus yhdistetyissä tutkimustiedoissa, jotka koskivat nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoitoa (kemoterapian kanssa tai ilman): anemia (32 %) ja neutropenia (15 %).

Nivolumabin ja kemoterapian yhdistelmähoito

Yhdistetyissä tutkimustiedoissa eri kasvaintyyppien hoidossa käytetyn nivolumabin (240 mg joka toinen viikko tai 360 mg joka kolmas viikko) ja kemoterapian yhdistelmähoidon (n = 1572) yleisimmät haittavaikutukset (≥ 10 %), kun seuranta-aika oli vähintään 7,4–20 kuukautta, olivat mahalaukun, ruokatorvi-mahalaukkurajan tai ruokatorven adenokarsinooman, ruokatorven levyepiteelikarsinooman (OSCC) tai uroteelikarsinooman tai kirurgisesti poistettavissa olevan ei‑pienisoluisen keuhkosyövän (NSCLC) kolmen hoitojakson hoidossa pahoinvointi (51 %), väsymys (41 %), perifeerinen neuropatia (34 %), ruokahalun väheneminen (32 %), ummetus (31 %), ripuli (30 %), oksentelu (26 %), stomatiitti (19 %), vatsakipu (19 %), ihottuma (19 %), muskuloskeletaalinen kipu (18 %), kuume (17 %), turvotus (mukaan lukien perifeerinen ödeema) (13 %), yskä (12 %) ja hypoalbuminemia (10 %). Vaikeusasteen 3–5 haittavaikutuksia oli 72 %:lla nivolumabin ja kemoterapian yhdistelmähoitoa saaneista, ja nivolumabin ja kemoterapian yhdistelmähoidon aiheuttamista haittavaikutuksista 1,3 % johti kuolemaan. Mahalaukun, ruokatorvi-mahalaukkurajan tai ruokatorven adenokarsinooman tai ruokatorven levyepiteelikarsinooman (OSCC) hoidossa nivolumabin ja kemoterapian yhdistelmähoidon keston mediaani oli 6,44 kuukautta (95 %:n luottamusväli: 5,95–6,80), kemoterapian 4,34 kuukautta (95 %:n luottamusväli: 4,04–4,70) ja uroteelikarsinooman hoidossa 7,39 kuukautta (95 %:n luottamusväli: 7,06–8,38). Kirurgisesti poistettavissa olevan ei‑pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa potilaista 93 % sai kolme jaksoa nivolumabin ja kemoterapian yhdistelmähoitoa.

Nivolumabi yhdistelmähoitona kabotsantinibin kanssa

Tutkimustiedoissa munuaiskarsinooman hoidossa (n = 320) käytetyn laskimoon annettavan nivolumabin (240 mg joka toinen viikko) ja kabotsantinibin (40 mg kerran päivässä) yhdistelmähoidon yleisimmät haittavaikutukset (≥ 10 %), kun seuranta-aika oli vähintään 16,0 kuukautta, olivat ripuli (64,7 %), väsymys (51,3 %), käsi-jalkaoireyhtymä (40,0 %), stomatiitti (38,8 %), muskuloskeletaalinen kipu (37,5 %), hypertensio (37,2 %), ihottuma (36,3 %), kilpirauhasen vajaatoiminta (35,6 %), ruokahalun väheneminen (30,3 %), pahoinvointi (28,8 %), vatsakipu (25,0 %), makuhäiriö (23,8 %), ylähengitystietulehdus (20,6 %), yskä (20,6 %), kutina (20,6 %), artralgia (19,4 %), oksentelu (18,4 %), dysfonia (17,8 %), päänsärky (16,3 %), dyspepsia (15,9 %), heitehuimaus (14,1 %), ummetus (14,1 %), kuume (14,1 %), turvotus (13,4 %), lihaskouristukset (12,2 %), dyspnea (11,6 %), proteiinivirtsaisuus (10,9 %) ja kilpirauhasen liikatoiminta (10,0 %). Asteen 3–5 haittavaikutusten ilmaantuvuus oli 78 %, ja tutkimuslääkkeestä johtuvien, kuolemaan johtaneiden haittavaikutusten ilmaantuvuus oli 0,3 %.

Haittavaikutustaulukko

Taulukossa 3 esitetään yhdistetyistä tutkimustiedoista kootut haittavaikutukset potilailla, jotka saivat nivolumabin ja ipilimumabin yhdistelmähoitoa (kemoterapian kanssa tai ilman) (n = 2294), nivolumabin ja kemoterapian yhdistelmähoitoa (n = 1572) ja nivolumabin ja kabotsantinibin yhdistelmähoitoa (n = 320). Haittavaikutukset on esitetty elinjärjestelmittäin ja yleisyysluokittain. Yleisyysluokkien määritelmät ovat: hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100); harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000); tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa vakavimmasta lievimpään.

Taulukko 3: Nivolumabin ja muiden lääkeaineiden yhdistelmähoitoon liittyvät haittavaikutukset

Taulukossa 3 esitetyt yleisyysluokat eivät välttämättä liity täysin pelkästään nivolumabiin tai nivolumabin ja muiden lääkeaineiden yhdistelmähoitoihin, vaan niihin voivat vaikuttaa myös perussairaudet tai muut yhdistelmänä käytetyt lääkevalmisteet.

^a Kuolemaan johtaneita tapauksia on ilmoitettu päättyneissä ja jatkuvissa kliinisissä tutkimuksissa.

^b Yleisyys laskettiin sen mukaan, kuinka suurella osalla potilaista laboratorioarvo huononi lähtötasolta. Katso jäljempää ”Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus, Poikkeavat laboratorioarvot”.

^c Ihottuma on yhdistelmätermi, joka sisältää makulopapulaarisen ihottuman, punoittavan ihottuman, kutiavan ihottuman, follikulaarisen ihottuman, makulaarisen ihottuman, tuhkarokkomaisen ihottuman, näppyläisen ihottuman, märkärakkulaihottuman, näppyläisen ja suomuilevan ihottuman, vesirakkulaisen ihottuman, laajalle levinneen ihottuman, hilseilevän ihottuman, ihotulehduksen, aknea muistuttavan ihottuman, allergisen ihottuman, atooppisen ihottuman, rakkulaisen ihottuman, hilseilevän dermatiitin, psoriaasia muistuttavan ihottuman, lääkeihottuman, nodulaarisen ihottuman ja pemfigoidin.

^d Ilmoitettu myös yhdistetyn aineiston ulkopuolisissa tutkimuksissa. Yleisyys perustuu kehitysohjelman laajuiseen altistukseen.

^e Muskuloskeletaalinen kipu on termi, joka kattaa selkäkivun, luukivun, muskuloskeletaalisen rintakivun, muskuloskeletaaliset vaivat, lihaskivun, kylkivälilihasten kivun, niskakivun, raajakivun ja selkärankakivun.

^f Markkinoilletulon jälkeen (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

^g Ilmoitettu kliinisissä tutkimuksissa ja valmisteen markkinoilletulon jälkeen.

^h Perikardiaaliset häiriöt on termi, joka kattaa perikardiitin, perikardiaalisen effuusion, perikardiumin tamponaation ja Dresslerin oireyhtymän.

ⁱ Anemia on yhdistelmätermi, joka sisältää muiden syiden lisäksi hemolyyttisen anemian ja autoimmuunianemian, alhaisen hemoglobiinin, raudanpuuteanemian ja pienentyneen punasolumäärän.

^j Tromboosi on yhdistelmätermi, joka kattaa porttilaskimotromboosin, keuhkoverisuonen tromboosin, keuhkotromboosin, aortan tromboosin, valtimotromboosin, syvän laskimotromboosin, lantion laskimotromboosin, vena cavan tromboosin, laskimotromboosin ja raajan laskimotromboosin.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Nivolumabihoitoon ja nivolumabi-yhdistelmähoitoon muiden lääkeaineiden kanssa liittyy immuunivälitteisiä haittavaikutuksia. Immuunivälitteiset haittavaikutukset hävisivät useimmissa tapauksissa oikeanlaisella lääkehoidolla. Hoito piti yleensä lopettaa pysyvästi nivolumabin ja muiden lääkeaineiden yhdistelmähoitoa saaneiden kohdalla useammin kuin pelkkää nivolumabi-monoterapiaa saaneiden kohdalla. Taulukossa 4 esitetään niiden potilaiden prosenttiosuus, joilla oli immuunivälitteisiä haittavaikutuksia ja joiden yhdistelmähoito lopetettiin pysyvästi. Lisäksi sellaisten potilaiden osalta, joilla oli haittatapahtuma, taulukossa 4 esitetään niiden potilaiden prosenttiosuus hoito-ohjelman mukaan jaoteltuna, jotka tarvitsivat suuriannoksista kortikosteroidihoitoa (joka vastasi vähintään 40 mg:aa prednisonia vuorokaudessa). Kohdassa Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet on haittavaikutusten hoito-ohjeet.

Taulukko 4: Immuunivälitteiset haittavaikutukset, joiden takia hoito lopetettiin pysyvästi tai jotka vaativat suuriannoksista kortikosteroidihoitoa (nivolumabi-monoterapiaa, nivolumabia yhdistelmähoitona ipilimumabin kanssa [kemoterapian kanssa tai ilman], nivolumabia yhdistelmähoitona kemoterapian kanssa tai nivolumabia yhdistelmähoitona kabotsantinibin kanssa)

^a Hoito vastasi vähintään 40 mg:aa prednisonia vuorokaudessa.

^b Yleisyys perustuu niiden potilaiden lukumäärään, jotka saivat immuunivälitteisen haittavaikutuksen.

Immuunivälitteinen keuhkotulehdus

Keuhkotulehduksen ilmaantuvuus (interstitiaalinen keuhkosairaus ja keuhkoinfiltraatio mukaan luettuna) potilailla, jotka saivat nivolumabia monoterapiana, oli 3,3 % (155/4646). Suurin osa oli vaikeusastetta 1, jota ilmoitettiin 0,9 prosentilla (42/4646) potilaista, ja vaikeusastetta 2, jota ilmoitettiin 1,7 prosentilla (77/4646) potilaista. Asteen 3 keuhkotulehduksia oli 0,7 prosentilla (33/4646) potilaista, ja asteen 4 keuhkotulehduksia oli < 0,1 prosentilla (1/4646) potilaista. Kuuden potilaan (0,1 %) tapaus johti kuolemaan. Oireiden ilmenemisajan mediaani oli 15,1 viikkoa (vaihteluväli 0,7–85,1). Haittavaikutus korjaantui 107 potilaalla (69,0 %). Korjaantumisajan mediaani oli 6,7 viikkoa (vaihteluväli 0,1⁺–109,1⁺); ⁺ tarkoittaa sensuroitunutta havaintoa.

Nivolumabin ja ipilimumabin yhdistelmähoitoa (kemoterapian kanssa tai ilman) saaneilla potilailla keuhkotulehduksen, mukaan lukien interstitiaalinen keuhkosairaus, ilmaantuvuus oli 6,5 % (150/2294). Potilaista 3,2 prosentilla (74/2294) ilmoitettiin vaikeusasteen 2 tapauksia, 1,1 prosentilla (26/2294) vaikeusasteen 3 tapauksia ja 0,3 prosentilla (8/2294) vaikeusasteen 4 tapauksia. Neljän potilaan (0,2 %) tapaus johti kuolemaan. Haittavaikutusten ilmenemisajan mediaani oli 2,7 kuukautta (vaihteluväli: 0,1–56,8). Haittavaikutus korjaantui 124 potilaalla (82,7 %). Korjaantumisajan mediaani oli 6,1 viikkoa (vaihteluväli: 0,1–149,3⁺).

Nivolumabin ja kemoterapian yhdistelmähoitoa saaneilla potilailla pneumoniitin, mukaan lukien interstitiaalinen keuhkosairaus, ilmaantuvuus oli 4,3 % (67/1572). Potilaista 2,1 prosentilla (33/1572) ilmoitettiin vaikeusasteen 2 tapauksia, 0,9 prosentilla (14/1572) vaikeusasteen 3 tapauksia ja 0,2 prosentilla (3/1572) vaikeusasteen 4 tapauksia. Kahden potilaan (0,1 %) tapaus johti kuolemaan. Haittavaikutusten ilmenemisajan mediaani oli 25 viikkoa (vaihteluväli: 1,6–96,9). Haittavaikutus korjaantui 48 potilaalla (71,6 %). Korjaantumisajan mediaani oli 10,4 viikkoa (vaihteluväli: 0,3⁺–121,3⁺).

Nivolumabia ja kabotsantinibia yhdistelmähoitona saaneilla potilailla pneumoniitin, mukaan lukien interstitiaalinen keuhkosairaus, ilmaantuvuus oli 5,6 % (18/320). Potilaista 1,9 prosentilla (6/320) ilmoitettiin asteen 2 tapauksia ja 1,6 prosentilla (5/320) asteen 3 tapauksia. Haittavaikutusten ilmenemisajan mediaani oli 26,9 viikkoa (vaihteluväli 12,3–74,3 viikkoa). Haittavaikutus korjaantui 14 potilaalla (77,8 %). Korjaantumisajan mediaani oli 7,5 viikkoa (vaihteluväli 2,1–60,7⁺ viikkoa).

Immuunivälitteinen koliitti

Nivolumabia monoterapiana saaneilla potilailla ripulin, koliitin tai ulostamistiheyden lisääntymisen ilmaantuvuus oli 15,4 % (716/4646). Suurin osa tapauksista oli vaikeusastetta 1, joita ilmoitettiin 9,9 prosentilla potilaista (462/4646), ja vaikeusastetta 2, joita ilmoitettiin 4,0 prosentilla potilaista (186/4646). Asteen 3 tapauksia oli 1,4 prosentilla potilaista (67/4646) ja asteen 4 tapauksia < 0,1 prosentilla potilaista (1/4646). Haittavaikutusten ilmenemisajan mediaani oli 8,3 viikkoa (vaihteluväli 0,1–115,6). Haittavaikutus parani 639 potilaalla (90,3 %). Korjaantumisajan mediaani oli 2,9 viikkoa (vaihteluväli 0,1–124,4⁺).

Nivolumabia ja ipilimumabia yhdistelmähoitona (kemoterapian kanssa tai ilman) saaneilla potilailla ripulin tai koliitin ilmaantuvuus oli 27,3 % (626/2294). Potilaista 8,5 prosentilla (194/2294) ilmoitettiin vaikeusasteen 2 tapauksia, 6,5 prosentilla (150/2294) vaikeusasteen 3 tapauksia ja 0,2 prosentilla (4/2294) vaikeusasteen 4 tapauksia. Yhden potilaan (< 0,1 %) tapaus johti kuolemaan. Haittavaikutusten ilmenemisajan mediaani oli 1,4 kuukautta (vaihteluväli: 0,0–48,9). Haittavaikutus korjaantui 567 potilaalla (91 %). Korjaantumisajan mediaani oli 2,7 viikkoa (vaihteluväli: 0,1–159,4⁺). Nivolumabin (1 mg/kg) ja ipilimumabin (3 mg/kg) yhdistelmähoitoa saaneilla potilailla ripulin tai koliitin ilmaantuvuus oli 46,7 %, johon sisältyi asteen 2 tapauksia (13,6 %), asteen 3 tapauksia (15,8 %) ja asteen 4 tapauksia (0,4 %).

Nivolumabin ja kemoterapian yhdistelmähoitoa saaneilla potilailla ripulin tai koliitin ilmaantuvuus oli 24,0 % (377/1572). Potilaista 7,3 prosentilla (115/1572) ilmoitettiin vaikeusasteen 2 tapauksia, 3,2 prosentilla (51/1572) vaikeusasteen 3 tapauksia ja 0,4 prosentilla (6/1572) vaikeusasteen 4 tapauksia. Yhden potilaan (< 0,1 %) tapaus johti kuolemaan. Haittavaikutusten ilmenemisajan mediaani oli 4,4 viikkoa (vaihteluväli: 0,1–93,6). Haittavaikutus korjaantui 329 potilaalla (87,7 %). Korjaantumisajan mediaani oli 1,6 viikkoa (vaihteluväli: 0,1–212,3⁺).

Nivolumabia ja kabotsantinibia yhdistelmähoitona saaneilla potilailla ripulin, koliitin, ulostustiheyden lisääntymisen tai enteriitin ilmaantuvuus oli 59,1 prosenttia (189/320). Potilaista 25,6 prosentilla ilmoitettiin vaikeusasteen 2 tapauksia (82/320) ja 6,3 prosentilla (20/320) vaikeusasteen 3 tapauksia. Vaikeusasteen 4 tapauksia ilmoitettiin 0,6 prosentilla (2/320) potilaista. Haittavaikutusten ilmenemisajan mediaani oli 12,9 viikkoa (vaihteluväli: 0,3–110,9 viikkoa). Haittavaikutus korjaantui 143 potilaalla (76,1 %). Korjaantumisajan mediaani oli 12,9 viikkoa (vaihteluväli: 0,1–139,7⁺ viikkoa).

Immuunivälitteinen maksatulehdus

Nivolumabia monoterapiana saaneista potilaista maksan toimintakokeista saatiin poikkeavia tuloksia 8,0 prosentilta (371/4646). Suurin osa tapauksista oli vaikeusastetta 1, joita ilmoitettiin 4,3 prosentilla potilaista (200/4646), ja vaikeusastetta 2, joita ilmoitettiin 1,8 prosentilla potilaista (82/4646). Asteen 3 muutoksia oli 1,6 prosentilla potilaista (74/4646), ja asteen 4 muutoksia oli 0,3 prosentilla (15/4646) potilaista. Muutoksen ilmenemisajan mediaani oli 10,6 viikkoa (vaihteluväli 0,1–132,0). Haittavaikutus parani 298 potilaalla (81,4 %). Korjaantumisajan mediaani oli 6,1 viikkoa (vaihteluväli 0,1–126,4⁺).

Nivolumabia ja ipilimumabia yhdistelmähoitona (kemoterapian kanssa tai ilman) saaneilla potilailla maksan toimintakokeiden poikkeavien tulosten ilmaantuvuus oli 19,3 % (442/2294). Potilaista 4,5 prosentilla (104/2294) ilmoitettiin vaikeusasteen 2 tapauksia, 7,5 prosentilla (171/2294) vaikeusasteen 3 tapauksia ja 1,1 prosentilla (25/2294) vaikeusasteen 4 tapauksia. Haittavaikutusten ilmenemisajan mediaani oli 2 kuukautta (vaihteluväli: 0,0–36,6). Haittavaikutus korjaantui 388 potilaalla (88,2 %). Korjaantumisajan mediaani oli 5,4 viikkoa (vaihteluväli: 0,1–175,9⁺). Nivolumabin (1 mg/kg) ja ipilimumabin (3 mg/kg) yhdistelmähoitoa saaneilla potilailla maksan toimintakokeiden poikkeavien tulosten ilmaantuvuus oli 30,1 %. Näistä asteen 2 tapauksia oli 6,9 %, asteen 3 tapauksia 15,8 % ja asteen 4 tapauksia 1,8 %.

Nivolumabin ja kemoterapian yhdistelmähoitoa saaneilla potilailla maksan toimintakokeiden poikkeavien tulosten ilmaantuvuus oli 18,6 % (293/1572). Potilaista 5,6 prosentilla (88/1572) ilmoitettiin vaikeusasteen 2 tapauksia, 2,9 prosentilla (45/1572) vaikeusasteen 3 tapauksia ja < 0,1 prosentilla (1/1572) vaikeusasteen 4 tapauksia. Haittavaikutusten ilmenemisajan mediaani oli 7,7 viikkoa (vaihteluväli: 0,1–99,0). Haittavaikutus korjaantui 231 potilaalla (79,9 %). Korjaantumisajan mediaani oli 7,4 viikkoa (vaihteluväli: 0,4–240,0⁺).

Nivolumabia ja kabotsantinibia yhdistelmähoitona saaneilla potilailla maksan toimintakokeiden poikkeavien tulosten ilmaantuvuus oli 41,6 % (133/320). Potilaista 14,7 prosentilla (47/320) ilmoitettiin asteen 2 tapauksia, 10,3 prosentilla (33/320) asteen 3 tapauksia ja 0,6 prosentilla (2/320) asteen 4 tapauksia. Haittavaikutusten ilmenemisajan mediaani oli 8,3 viikkoa (vaihteluväli: 0,1–107,9 viikkoa). Haittavaikutus korjaantui 101 potilaalla (75,9 %). Korjaantumisajan mediaani oli 9,6 viikkoa (vaihteluväli: 0,1–89,3⁺ viikkoa).

Immuunivälitteinen munuaistulehdus ja munuaisten toimintahäiriö

Nivolumabia monoterapiana saaneilla potilailla munuaistulehduksen tai munuaisten toimintahäiriön ilmaantuvuus oli 2,6 % (121/4646). Suurin osa tapauksista oli vaikeusastetta 1, joita ilmoitettiin 1,5 prosentilla potilaista (69/4646), ja vaikeusastetta 2, joita ilmoitettiin 0,7 prosentilla potilaista (32/4646). Asteen 3 munuaistulehdus tai toimintahäiriö oli 0,4 prosentilla potilaista (18/4646), ja asteen 4 munuaistulehdus tai toimintahäiriö oli < 0,1 prosentilla (2/4646) potilaista. Haittavaikutusten ilmenemisajan mediaani oli 12,1 viikkoa (vaihteluväli 0,1–79,1). Haittavaikutus korjaantui 80 potilaalla (69,0 %). Korjaantumisajan mediaani oli 8,0 viikkoa (vaihteluväli 0,3–79,1⁺).

Nivolumabin ja ipilimumabin yhdistelmähoitoa (kemoterapian kanssa tai ilman) saaneilla potilailla munuaistulehduksen tai munuaisten toimintahäiriön ilmaantuvuus oli 5,9 % (135/2294). Potilaista 2,2 prosentilla (50/2294) ilmoitettiin vaikeusasteen 2 tapauksia, 0,9 prosentilla (20/2294) vaikeusasteen 3 tapauksia ja 0,5 prosentilla (11/2294) vaikeusasteen 4 tapauksia. Kahden potilaan (< 0,1 %) tapaus johti kuolemaan. Haittavaikutusten ilmenemisajan mediaani oli 2,6 kuukautta (vaihteluväli: 0,0–34,8). Haittavaikutus korjaantui 104 potilaalla (75,8 %). Korjaantumisajan mediaani oli 6,1 viikkoa (vaihteluväli: 0,1–172,1⁺).

Nivolumabin ja kemoterapian yhdistelmähoitoa saaneilla potilailla munuaistulehduksen ja munuaisten toimintahäiriön ilmaantuvuus oli 10,8 % (170/1572). Potilaista 4,1 prosentilla (64/1572) ilmoitettiin vaikeusasteen 2 tapauksia, 1,5 prosentilla (24/1572) vaikeusasteen 3 tapauksia ja 0,1 prosentilla (2/1572) vaikeusasteen 4 tapauksia. Kahden potilaan (0,1 %) tapaus johti kuolemaan. Haittavaikutusten ilmenemisajan mediaani oli 6,9 viikkoa (vaihteluväli: 0,1–60,7). Haittavaikutus korjaantui 111 potilaalla (65,3 %). Korjaantumisajan mediaani oli 11,6 viikkoa (vaihteluväli: 0,1–226,0⁺).

Nivolumabia ja kabotsantinibia yhdistelmähoitona saaneilla potilailla munuaistulehduksen, immuunivälitteisen munuaistulehduksen, munuaisten vajaatoiminnan, akuutin munuaisvaurion, kohonneen veren kreatiniiniarvon tai kohonneen veren ureapitoisuuden ilmaantuvuus oli 10,0 prosenttia (32/320). Potilaista 3,4 prosentilla (11/320) ilmoitettiin asteen 2 tapauksia, ja potilaista 1,3 % prosentilla (4/320) asteen 3 tapauksia. Haittavaikutusten ilmenemisajan mediaani oli 14,2 viikkoa (vaihteluväli: 2,1–87,1 viikkoa). Haittavaikutus korjaantui 18 potilaalla (58,1 %). Korjaantumisajan mediaani oli 10,1 viikkoa (vaihteluväli: 0,6–90,9⁺ viikkoa).

Immuunivälitteiset umpierityshäiriöt

Nivolumabia monoterapiana saaneilla potilailla kilpirauhasen häiriöiden, kuten vajaa- ja liikatoiminnan, ilmaantuvuus oli 13,0 % (603/4646). Suurin osa tapauksista oli vaikeusastetta 1, joita ilmoitettiin 6,6 prosentilla potilaista (305/4646), ja vaikeusastetta 2, joita ilmoitettiin 6,2 prosentilla potilaista (290/4646). Asteen 3 kilpirauhasen häiriö oli 0,2 prosentilla (8/4646) potilaista. Hypofysiittiä (3 tapausta astetta 1, 7 tapausta astetta 2, 9 tapausta astetta 3 ja 1 tapaus astetta 4), aivolisäkkeen etulohkon vajaatoimintaa (6 tapausta astetta 2 ja 1 tapaus astetta 3), lisämunuaisten vajaatoimintaa (mukaan lukien lisämunuaiskuoren sekundaarista vajaatoimintaa, akuuttia lisämunuaiskuoren vajaatoimintaa ja veren kortikotropiinin vähenemistä) (2 tapausta astetta 1, 23 tapausta astetta 2, 11 tapausta astetta 3), diabetesta (mukaan lukien tyypin 1 diabetesta ja diabeettista ketoasidoosia) (1 tapaus astetta 1, 3 tapausta astetta 2, 8 tapausta astetta 3 ja 2 tapausta astetta 4) ilmoitettiin. Näiden umpierityshäiriöiden ilmenemisajan mediaani oli 11,1 viikkoa (vaihteluväli 0,1–126,7). Haittavaikutus korjaantui 323 potilaalla (48,7 %). Korjaantumisajan mediaani oli 48,6 viikkoa (vaihteluväli: 0,4–204,4⁺).

Nivolumabin ja ipilimumabin yhdistelmähoitoa (kemoterapian kanssa tai ilman) saaneilla potilailla kilpirauhasen toimintahäiriöiden ilmaantuvuus oli 22,9 % (526/2294). Potilaista 12,2 prosentilla (281/2294) ilmoitettiin vaikeusasteen 2 kilpirauhasen toimintahäiriöitä ja 1,0 prosentilla (24/2294) vaikeusasteen 3 kilpirauhasen toimintahäiriöitä. Potilaista 2,0 prosentilla (45/2294) ilmoitettiin vaikeusasteen 2 hypofysiittitapauksia (mukaan lukien lymfosyyttista hypofysiittia) ja 1,6 prosentilla (37/2294) vaikeusasteen 3 hypofysiittitapauksia. Vaikeusasteen 2 hypopituitarismia ilmeni 0,7 prosentilla potilaista (16/2294) ja vaikeusasteen 3 hypopituitarismia 0,5 prosentilla (11/2294) potilaista. Vaikeusasteen 2 lisämunuaisten vajaatoimintaa (mukaan lukien lisämunuaiskuoren sekundaarista vajaatoimintaa, akuuttia lisämunuaiskuoren vajaatoimintaa, pienentynyttä veren kortikotropiinipitoisuutta ja immuunivälitteistä lisämunuaisen vajaatoimintaa) ilmoitettiin 2,7 prosentilla (62/2294) potilaista, vaikeusasteen 3 vajaatoimintaa ilmoitettiin 1,7 prosentilla (39/2294) ja vaikeusasteen 4 vajaatoimintaa ilmoitettiin 0,2 prosentilla (4/2294) potilaista. Asteen 1 diabetes mellitusta (mukaan lukien tyypin 1 diabetesta ja diabeettista ketoasidoosia) esiintyi < 0,1 prosentilla (1/2294), asteen 2 diabetes mellitusta 0,3 prosentilla (8/2294), asteen 3 diabetes mellitusta 0,2 prosentilla (5/2294) ja asteen 4 diabetes mellitusta 0,3 prosentilla (6/2294) potilaista. Näiden umpierityshäiriöiden ilmenemisajan mediaani oli 2,1 kuukautta (vaihteluväli: 0,0–28,1). Haittavaikutus korjaantui 254 potilaalla (39,1 %). Korjaantumisajan vaihteluväli oli 0,3–257,1⁺ viikkoa.

Nivolumabin ja kemoterapian yhdistelmähoitoa saaneilla potilailla kilpirauhasen toimintahäiriöiden ilmaantuvuus oli 12,7 % (199/1572). Potilaista 6,2 prosentilla (97/1572) ilmoitettiin vaikeusasteen 2 kilpirauhasen toimintahäiriöitä. Potilaista 0,1 prosentilla (2/1572) ilmoitettiin vaikeusasteen 3 hypofysiittiä. Potilaista 0,2 prosentilla (3/1572) ilmoitettiin vaikeusasteen 2 hypopituitarismia ja 0,3 prosentilla (4/1572) vaikeusasteen 3 hypopituitarismia. Potilaista 0,6 prosentilla (9/1572) ilmoitettiin vaikeusasteen 2 lisämunuaisten vajaatoimintaa, 0,2 prosentilla (3/1572) vaikeusasteen 3 tapauksia ja < 0,1 prosentilla (1/1572) vaikeusasteen 4 tapauksia. Diabetes mellitusta, mukaan lukien tyypin 1 diabetes mellitusta, fulminanttia tyypin 1 diabetes mellitusta ja diabeettista ketoasidoosia (3 tapausta astetta 2, 2 tapausta astetta 3 ja 1 tapaus astetta 4) ilmoitettiin. Näiden umpierityshäiriöiden ilmenemisajan mediaani oli 14,7 viikkoa (vaihteluväli: 1,1–124,3). Haittavaikutus korjaantui 81 potilaalla (37,2 %). Korjaantumisaika vaihteli 0,4 viikosta 233,6⁺ viikkoon.

Nivolumabia ja kabotsantinibia yhdistelmähoitona saaneilla potilailla kilpirauhasen toimintahäiriöiden ilmaantuvuus oli 43,1 prosenttia (138/320). Potilaista 23,1 prosentilla (74/320) ilmoitettiin vaikeusasteen 2 kilpirauhasen toimintahäiriöitä ja 0,9 prosentilla (3/320) vaikeusasteen 3 kilpirauhasen toimintahäiriöitä. Potilaista 0,6 prosentilla (2/320) ilmoitettiin hypofysiittiä; kaikki tapaukset olivat vaikeusasteen 2 tapauksia. Potilaista 4,7 prosentilla (15/320) ilmoitettiin lisämunuaisten vajaatoimintaa (mukaan lukien lisämunuaiskuoren sekundaarista vajaatoimintaa). Potilaista 2,2 prosentilla (7/320) ilmoitettiin vaikeusasteen 2 lisämunuaisten vajaatoimintaa ja 1,9 prosentilla (6/320) vaikeusasteen 3 lisämunuaisten vajaatoimintaa. Umpierityshäiriöiden ilmenemisajan mediaani oli 12,3 viikkoa (vaihteluväli: 2,0–89,7 viikkoa). Haittavaikutus korjaantui 50 potilaalla (35,2 %). Korjaantumisajan vaihteluväli oli 0,9–132,0⁺ viikkoa.

Immuunivälitteiset ihohaitat

Nivolumabia monoterapiana saaneilla potilailla ihottuman ilmaantuvuus oli 30,0 % (1396/4646). Suurin osa tapauksista oli vaikeusastetta 1, joita ilmoitettiin 22,8 prosentilla potilaista (1060/4646). Asteen 2 ihottumaa oli 5,9 prosentilla (274/4646) potilaista ja asteen 3 ihottumaa oli 1,3 prosentilla (62/4646) potilaista. Haittavaikutusten ilmenemisajan mediaani oli 6,7 viikkoa (vaihteluväli 0,1–121,1). Haittavaikutus korjaantui 896 potilaalla (64,6 %). Korjaantumisajan mediaani oli 20,1 viikkoa (vaihteluväli 0,1–192,7⁺).

Nivolumabin ja ipilimumabin yhdistelmähoitoa (kemoterapian kanssa tai ilman) saaneilla potilailla ihottuman ilmaantuvuus oli 45,2 % (1038/2294). Potilaista 13,6 prosentilla (312/2294) ilmoitettiin vaikeusasteen 2 tapauksia, 4,4 prosentilla (102/2294) vaikeusasteen 3 tapauksia ja < 0,1 prosentilla (2/2294) vaikeusasteen 4 tapauksia. Haittavaikutusten ilmenemisajan mediaani oli 0,8 kuukautta (vaihteluväli: 0,0–33,8). Haittavaikutus korjaantui 724 potilaalla (70 %). Korjaantumisajan mediaani oli 11,3 viikkoa (vaihteluväli: 0,1–268,7⁺). Nivolumabin (1 mg/kg) ja ipilimumabin (3 mg/kg) yhdistelmähoitoa saaneilla potilailla ihottuman ilmaantuvuus oli 65,2 %, mukaan lukien vaikeusasteen 2 tapaukset (20,3 %) ja vaikeusasteen 3 tapaukset (7,8 %).

Nivolumabin ja kemoterapian yhdistelmähoitoa saaneilla potilailla ihottuman ilmaantuvuus oli 25,6 % (402/1572). Potilaista 6,2 prosentilla (97/1572) ilmoitettiin vaikeusasteen 2 tapauksia ja 2,5 prosentilla (39/1572) vaikeusasteen 3 tapauksia. Haittavaikutusten ilmenemisajan mediaani oli 7,0 viikkoa (vaihteluväli: 0,1–97,4). Haittavaikutus korjaantui 273 potilaalla (68,1 %). Korjaantumisajan mediaani oli 12,3 viikkoa (vaihteluväli 0,1–258,7⁺).

Nivolumabia ja kabotsantinibia yhdistelmähoitona saaneilla potilailla ihottuman ilmaantuvuus oli 62,8 prosenttia (201/320). Potilaista 23,1 prosentilla (74/320) ilmoitettiin vaikeusasteen 2 tapauksia ja 10,6 prosentilla (34/320) vaikeusasteen 3 tapauksia. Haittavaikutusten ilmenemisajan mediaani oli 6,14 viikkoa (vaihteluväli: 0,1–104,4 viikkoa). Haittavaikutus korjaantui 137 potilaalla (68,2 %). Korjaantumisajan mediaani oli 18,1 viikkoa (vaihteluväli: 0,1–130,6⁺ viikkoa).

SJS:aa ja TEN:iä on havaittu harvoin, ja joissain tapauksissa tila on johtanut kuolemaan (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Infuusioreaktiot (laskimoon annettava lääkemuoto)

Nivolumabia monoterapiana saaneilla potilailla yliherkkyys-/infuusioreaktioiden ilmaantuvuus oli 4,0 % (188/4646), joista yhdeksällä se oli astetta 3 ja kolmella astetta 4.

Nivolumabin ja ipilimumabin yhdistelmähoitoa (kemoterapian kanssa tai ilman) saaneilla potilailla yliherkkyys-/infuusioreaktioiden ilmaantuvuus oli 4,8 % (110/2294). Potilaista 2,0 prosentilla (47/2294) ilmoitettiin vaikeusasteen 1 tapauksia; 2,5 prosentilla (57/2294) vaikeusasteen 2 tapauksia, 0,2 prosentilla (5/2294) vaikeusasteen 3 tapauksia ja < 0,1 prosentilla (1/2294) vaikeusasteen 4 tapauksia. Nivolumabia (3 mg/kg) ja ipilimumabia (1 mg/kg) yhdistelmähoitona keuhkopussin pahanlaatuisen mesoteliooman (MPM) hoitoon saaneilla potilailla yliherkkyys-/infuusioreaktioiden ilmaantuvuus oli 12 %.

Nivolumabin ja kemoterapian yhdistelmähoitoa saaneilla potilailla yliherkkyys-/infuusioreaktioiden ilmaantuvuus oli 8,5 % (134/1572). Potilaista 4,8 prosentilla (76/1572) ilmoitettiin vaikeusasteen 2 tapauksia, 1,1 prosentilla (18/1572) vaikeusasteen 3 tapauksia ja 0,2 prosentilla (3/1572) vaikeusasteen 4 tapauksia.

Nivolumabia ja kabotsantinibia yhdistelmähoitona saaneilla potilailla yliherkkyys-/infuusioreaktioiden ilmaantuvuus oli 2,5 prosenttia (8/320). Kaikki tapaukset olivat vaikeusastetta 1 tai 2. Vaikeusasteen 2 tapauksia ilmoitettiin 0,3 prosentilla (1/320) potilaista.

Maksaentsyymiarvojen kohoaminen, kun nivolumabia käytetään yhdessä kabotsantinibin kanssa munuaiskarsinooman hoidossa

Kliinisessä tutkimuksessa, jossa nivolumabia annettiin yhdistelmänä kabotsantinibin kanssa munuaiskarsinoomaa sairastaville potilaille, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa, havaittiin enemmän vaikeusasteiden 3 ja 4 ALAT-arvon kohoamista (10,1 %) ja ASAT-arvon kohoamista (8,2 %) kuin nivolumabi-monoterapiaa saaneilla, edennyttä munuaiskarsinoomaa sairastavilla potilalla. Potilailla, joilla ALAT- tai ASAT-arvot kohosivat vaikeusasteelle ≥ 2 (n = 85), haittavaikutusten ilmenemisajan mediaani oli 10,1 viikkoa (vaihteluväli: 2,0–106,6 viikkoa). 26 prosenttia sai kortikosteroidihoitoa, jonka mediaanikesto oli 1,4 viikkoa (vaihteluväli: 0,9–75,3 viikkoa). Haittavaikutus korjaantui 91 prosentilla asteelle 0–1. Korjaantumisajan mediaani oli 2,3 viikkoa (vaihteluväli: 0,4–108,1⁺ viikkoa). Niillä 45 potilaalla, joiden ALAT- tai ASAT-arvo oli kohonnut asteelle ≥ 2 ja joiden hoito aloitettiin uudelleen joko nivolumabilla (n = 10), kabotsantinibilla (n = 10) tai näiden yhdistelmähoidolla (n = 25), ALAT- tai ASAT-arvo palasi asteelle ≥ 2 kolmella Opdivo‑valmistetta saaneella potilaalla, neljällä kabotsantinibia saaneella potilaalla ja kahdeksalla Opdivo‑valmisteen ja kabotsantinibin yhdistelmähoitoa saaneella potilaalla.

Poikkeavat laboratorioarvot

Nivolumabia monoterapiana saaneista potilaista niiden potilaiden osuudet, joilla laboratorioarvo muuttui lähtötasolta asteen 3 tai 4 poikkeavuudeksi, olivat seuraavat: anemia (kaikki astetta 3) 3,4 %, trombosytopenia 0,7 %, leukopenia 0,7 %, lymfosytopenia 8,7 %, neutropenia 0,9 %, lisääntynyt alkalinen fosfataasi 1,7 %, lisääntynyt ASAT 2,6 %, lisääntynyt ALAT 2,3 %, lisääntynyt kokonaisbilirubiini 0,8 % ja lisääntynyt kreatiniini 0,7 %, hyperglykemia 2,0 %, hypoglykemia 0,7 %, lisääntynyt amylaasi 3,8 %, lisääntynyt lipaasi 6,9 %, hyponatremia 4,7 %, hyperkalemia 1,6 %, hypokalemia 1,3 %, hyperkalsemia 1,1 %, hypermagnesemia 0,6 %, hypomagnesemia 0,4 %, hypokalsemia 0,6 %, hypoalbuminemia 0,6 % ja hypernatremia < 0,1 %.

Nivolumabia ja ipilimumabia yhdistelmähoitona (kemoterapian kanssa tai ilman) saaneista potilaista niiden potilaiden osuudet, joilla laboratorioarvo muuttui lähtötasolta asteen 3 tai 4 poikkeavuudeksi, olivat seuraavat: anemia 4,8 %, trombosytopenia 1,4 %, leukopenia 2,1 %, lymfosytopenia 7,0 %, neutropenia 3,2 %, lisääntynyt alkalinen fosfataasi 2,8 %, lisääntynyt ASAT 7,0 %, lisääntynyt ALAT 8,1 %, lisääntynyt kokonaisbilirubiini 1,3 %, lisääntynyt kreatiniini 1,7 %, hyperglykemia 5,8 %, hypoglykemia 0,7 %, lisääntynyt amylaasi 8,2 %, lisääntynyt lipaasi 16,3 %, hypokalsemia 0,7 %, hypernatremia 0,2 %, hyperkalsemia 0,9 %, hyperkalemia 1,9 %, hypermagnesemia 0,5 %, hypomagnesemia 0,4 %, hypokalemia 3,2 % ja hyponatremia 9,2 %.

Nivolumabin (1 mg/kg) ja ipilimumabin (3 mg/kg) yhdistelmähoitoa saaneilla potilailla lisääntynyt ALAT-arvo muuttui suuremmalla osalla lähtötasosta asteeseen 3 tai 4 (15,3 %).

Nivolumabin ja kemoterapian yhdistelmähoitoa saaneista potilaista niiden potilaiden osuudet, joilla laboratorioarvo muuttui lähtötasolta asteen 3 tai 4 poikkeavuudeksi, olivat seuraavat: anemia 15,8 %, trombosytopenia 6,9 %, leukopenia 12,2 %, lymfosytopenia 14,6 %, neutropenia 27,6 %, lisääntynyt alkalinen fosfataasi 2,4 %, lisääntynyt ASAT 3,4 %, lisääntynyt ALAT 2,6 %, lisääntynyt bilirubiini 2,0 %, lisääntynyt kreatiniini 1,4 %, lisääntynyt amylaasi 4,5 %, lisääntynyt lipaasi 5,2 %, hypernatremia 0,5 %, hyponatremia 8,8 %, hyperkalemia 1,9 %, hypokalemia 5,6 %, hyperkalsemia 0,8 %, hypokalsemia 1,9 %, hypermagnesemia 1,5 %, hypomagnesemia 2,9 %, hyperglykemia 3,5 % ja hypoglykemia 0,7 %.

Nivolumabia ja kabotsantinibia yhdistelmähoitona saaneilla potilailla niiden potilaiden osuudet, joilla laboratorioarvo muuttui lähtötasolta asteen 3 tai 4 poikkeavuudeksi, olivat seuraavat: anemia (kaikki astetta 3) 3,5 %, trombosytopenia 0,3 %, leukopenia 0,3 %, lymfosytopenia 7,5 %, neutropenia 3,5 %, lisääntynyt alkalinen fosfataasi 3,2 %, lisääntynyt ASAT 8,2 %, lisääntynyt ALAT 10,1 %, lisääntynyt kokonaisbilirubiini 1,3 %, lisääntynyt kreatiniini 1,3 %, lisääntynyt amylaasi 11,9 %, lisääntynyt lipaasi 15,6 %, hyperglykemia 3,5 %, hypoglykemia 0,8 %, hypokalsemia 2,2 %, hyperkalsemia 0,3 %, hyperkalemia 5,4 %, hypermagnesemia 4,2 %, hypomagnesemia 1,9 %, hypokalemia 3,2 %, hyponatremia 12,3 % ja hypofosfatemia 21,2 %.

Immunogeenisuus

Ihon alle annettava lääkemuoto

Niistä 202 potilaasta, jotka saivat hoitona nivolumabi-injektionestettä ja joilla nivolumabivasta-aineet pystyttiin arvioimaan, noin 23 prosentilla (46/202) tulokset olivat positiiviset hoidosta johtuvien nivolumabivasta-aineiden suhteen elektrokemiluminesenssimäärityksessä (ECL) ja 1 prosentille (2/202) kehittyi nivolumabia neutraloivia vasta-aineita. Hoidosta johtuvien rekombinantin ihmisen hyaluronidaasi PH20:n vasta-aineiden (rHuPH20-vasta-aineiden) esiintyvyys nivolumabi-injektionesteellä hoidetuilla potilailla oli 8,8 % (19/215).

Laskimoon annettava lääkemuoto

Niistä 3529 potilaasta, joille annettiin 3 mg/kg tai 240 mg nivolumabia monoterapiana joka toinen viikko ja joilla lääkevasta-aineet pystyttiin arvioimaan, 328 potilaan tulokset (9,3 %) olivat positiiviset hoidosta johtuvien lääkevasta-aineiden suhteen. 21 potilaalla (0,6 %) testitulos oli positiivinen neutraloivien vasta-aineiden osalta.

Samanaikainen anto kemoterapian kanssa ei vaikuttanut nivolumabin immunogeenisuuteen. Potilaista, joille annettiin nivolumabia 240 mg joka toinen viikko tai 360 mg joka kolmas viikko yhdistelmähoitona kemoterapian kanssa ja joilla lääkevasta-aineet pystyttiin arvioimaan, 7,5 prosentilla tulokset olivat positiiviset hoidosta johtuvien lääkevasta-aineiden suhteen. 0,5 prosentilla testitulos oli positiivinen neutraloivien vasta-aineiden osalta.

Potilaista, jotka saivat nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoitoa ja joilta voitiin arvioida nivolumabin vasta-aineiden esiintyvyys, nivolumabi 3 mg/kg‑ ja ipilimumabi 1 mg/kg ‑yhdistelmähoitoa joka kolmas viikko saaneista 26,0 prosentille kehittyi nivolumabin vasta-aineita, nivolumabia 3 mg/kg joka toinen viikko ja ipilimumabia 1 mg/kg joka kuudes viikko saaneista 24,9 prosentille kehittyi nivolumabin vasta-aineita ja nivolumabi 1 mg/kg‑ ja ipilimumabi 3 mg/kg ‑yhdistelmähoitoa joka kolmas viikko saaneista 37,8 prosentille kehittyi nivolumabin vasta-aineita. Nivolumabi 3 mg/kg‑ ja ipilimumabi 1 mg/kg ‑yhdistelmähoitoa joka kolmas viikko saaneista 0,8 prosentille kehittyi nivolumabia neutraloivia vasta-aineita. Nivolumabia 3 mg/kg joka toinen viikko ja ipilimumabia 1 mg/kg joka kuudes viikko saaneista 1,5 prosentille kehittyi nivolumabia neutraloivia vasta-aineita. Nivolumabi 1 mg/kg‑ ja ipilimumabi 3 mg/kg ‑yhdistelmähoitoa joka kolmas viikko saaneista 4,6 prosentille kehittyi nivolumabia neutraloivia vasta-aineita. Potilailla, joilta voitiin arvioida ipilimumabin vasta-aineiden esiintyvyys, 6,3–13,7 prosentille kehittyi ipilimumabin vasta-aineita ja 0–0,4 prosentille kehittyi ipilimumabia neutraloivia vasta-aineita.

Niistä potilaista, jotka saivat nivolumabin, ipilimumabin ja kemoterapian yhdistelmähoitoa ja joilta voitiin arvioida nivolumabin vasta-aineiden tai nivolumabia neutraloivien vasta-aineiden esiintyvyys, 33,8 %:lle kehittyi nivolumabin vasta-aineita ja 2,6 %:lle kehittyi nivolumabia neutraloivia vasta-aineita. Niistä potilaista, jotka saivat nivolumabin, ipilimumabin ja kemoterapian yhdistelmähoitoa ja joilta voitiin arvioida ipilimumabin vasta-aineiden tai ipilimumabia neutraloivien vasta-aineiden esiintyvyys, 7,5 %:lle kehittyi ipilimumabin vasta-aineita ja 1,6 %:lle kehittyi ipilimumabia neutraloivia vasta-aineita.

Vaikka nivolumabin puhdistuma kasvoi 20 prosentilla nivolumabin vasta-aineiden läsnäollessa, farmakokinetiikka- ja altistus-vasteanalyyseihin perustuen vasta-aineiden läsnäololla ei ollut yhteyttä tehon menetykseen tai toksisuusprofiilin muutoksiin monoterapiassa tai yhdistelmähoidossa.

Iäkkäät potilaat

Kaikkiaan iäkkäiden (≥ 65 vuotta) ja nuorempien (< 65 vuotta) potilaiden välillä ei raportoitu olleen eroja lääkkeen turvallisuudessa. Yli 75‑vuotiaista ja sitä vanhemmista pään ja kaulan alueen levyepiteelisyöpää sairastavista potilaista, potilaista, jotka ovat saaneet nivolumabia melanooman liitännäishoitona, sekä potilaista, jotka ovat saaneet nivolumabia ruokatorvisyövän tai ruokatorvi-mahalaukkurajan syövän liitännäishoitona, on niin vähän tietoa, ettei ryhmää koskevia johtopäätöksiä voida tehdä (ks. kohta Farmakodynamiikka). 75‑vuotiaista ja sitä vanhemmista dMMR‑ tai MSI‑H-tyyppistä kolorektaalisyöpää sairastavista potilaista on vain vähän tietoa (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Yli 75‑vuotiaista ja sitä vanhemmista munuaiskarsinoomaa sairastavista potilaista, jotka ovat saaneet nivolumabia yhdistelmähoitona kabotsantinibin kanssa, on niin vähän tutkimustietoa, ettei ryhmää koskevia johtopäätöksiä voida tehdä (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Maksan tai munuaisten vajaatoiminta

Ei‑levyepiteeliperäisessä NSCLC-tutkimuksessa (CA209057) munuaisten‑ tai maksan vajaatoimintaa lähtötasolla sairastavilla potilailla nivolumabin turvallisuusprofiili oli verrattavissa koko populaatioon. Näitä tuloksia pitää tulkita varoen alaryhmän pienen otoskoon vuoksi.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Kliinisissä tutkimuksissa ei ole raportoitu yliannostustapauksia. Yliannostuksen sattuessa potilaita on seurattava tarkasti haittavaikutusten oireiden ja löydösten varalta, ja heille on aloitettava välittömästi tarvittava oireenmukainen hoito.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Antineoplastiset lääkeaineet, monoklonaaliset vasta-aineet ja vasta-aine-konjugoidut solunsalpaajat, PD‑1/PDL‑1 (ohjelmoituneen solukuoleman proteiinin 1 / ligandin 1) estäjät. ATC-koodi: L01FF01.

Opdivo‑injektioneste sisältää vaikuttavana aineena nivolumabia, joka tuottaa tämän lääkevalmisteen hoitovaikutuksen, ja rekombinanttia ihmisen hyaluronidaasia (rHuPH20), entsyymiä, joka tehostaa saman valmisteen sisältämien muiden aineiden dispersiota ja imeytymistä, kun niitä annetaan ihon alle.

Vaikutusmekanismi

Nivolumabi on humaani monoklonaalinen immunoglobuliini G4 (IgG4) ‑vasta-aine (HuMAb), joka sitoutuu PD‑1-reseptoriin (PD‑1 = programmed death‑1) ja estää sen interaktion PD‑L1:n ja PD‑L2:n kanssa. PD‑1-reseptori on T‑solujen aktiivisuuden negatiivinen säätelijä, jonka on todettu olevan osallisena T‑soluvälitteisessä immuunivasteessa. PD‑1:n sitoutuminen ligandeihin PD‑L1 ja PD‑L2, jotka ilmentyvät antigeenejä esittelevissä soluissa ja joita kasvaimet tai muut niiden mikroympäristön solut voivat ilmentää, johtaa T‑solujen proliferaation ja sytokiinierityksen estymiseen. Nivolumabi tehostaa T‑soluvasteita, myös kasvaimia vastaan, estämällä PD‑1:n sitoutumisen PD‑L1‑ ja PD‑L2-ligandeihin. Syngeenisissä hiirimalleissa PD‑1-aktiivisuuden salpaaminen vähensi kasvainten kasvua.

Nivolumabihoito (anti‑PD‑1) ja ipilimumabihoito (anti‑CTLA‑4) yhdessä johtivat metastaattista melanoomaa sairastavilla parempiin vasteisiin kasvaimia vastaan. Syngeenisissä hiirimalleissa sekä PD‑1:n että CTLA‑4:n sitoutumisen estämisellä oli synerginen vaikutus kasvaimia vastaan.

Kliininen teho ja turvallisuus

Ihon alle annettava lääkemuoto

Tulokset simulaatiopohjaisista farmakokineettisistä bridging-analyyseistä osoittivat, että kaikissa arvioiduissa kiinteiden kasvaimien tyypeissä ihon alle annetut nivolumabiannostasot (600 mg 2 viikon välein ja 1200 mg 4 viikon välein) tuottivat altistuksia, jotka olivat non-inferiorisia (geometristen keskiarvojen suhde > 1) myyntiluvan saaneisiin laskimoon annettavan nivolumabin annostasoihin (240 mg 2 viikon välein ja 480 mg 4 viikon välein) nähden. Geometriset keskiarvoaltistukset olivat myös vähäisempiä verrattuna nivolumabin annosteluun laskimoon 10 mg/kg 2 viikon välein. Tämä annostaso on kliinisissä tutkimuksissa todettu turvalliseksi.

Ihon alle annettavan nivolumabin kliininen turvallisuusprofiili oli verrattavissa laskimoon annettavan nivolumabin turvallisuusprofiiliin.

Melanooma

Edenneen melanooman hoito

Laskimoon annettava lääkemuoto

Satunnaistettu vaiheen 3 tutkimus, vertailu dakarbatsiiniin (CA209066)

Nivolumabin (3 mg/kg) tehoa ja turvallisuutta edenneen melanooman (jota ei voi kirurgisesti poistaa tai joka on metastasoinut) hoidossa arvioitiin vaiheen 3 satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa (CA209066). Tutkimukseen otettiin mukaan diagnosoituja, aiemmin hoitamattomia aikuisia 18 vuotta täyttäneitä potilaita, joilla oli III tai IV asteen BRAF‑villityypin melanooma ja joiden ECOG-toimintakykyluokka oli 0 tai 1. Niitä, joilla oli aktiivinen autoimmuunisairaus, silmän melanooma tai aktiivisia leptomeningeaalisia tai aivometastaaseja, ei otettu mukaan tutkimukseen.

Kaikkiaan 418 potilasta satunnaistettiin saamaan joko 3 mg/kg nivolumabia (n = 210) annosteltuna 60 minuutin kuluessa laskimoon joka toinen viikko tai 1000 mg/m² dakarbatsiinia (n = 208) joka kolmas viikko. Satunnaistaminen stratifioitiin kasvaimen PD‑L1-statuksen ja M‑luokan mukaan (M0/M1a/M1b vs M1c). Hoitoa jatkettiin niin kauan kuin siitä todettiin olevan kliinistä hyötyä tai kunnes potilas ei enää sietänyt sitä. Hoitoa voitiin jatkaa sairauden edettyä, jos potilas tutkijan arvion mukaan sai tutkimuslääkkeestä kliinistä hyötyä eikä se aiheuttanut huomattavia haittavaikutuksia. Kasvaimet arvioitiin kiinteiden kasvainten vasteenarviointikriteerien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) version 1.1 mukaan 9 viikon kuluttua satunnaistamisesta ja sitten ensimmäisen vuoden ajan joka 6. viikko ja sen jälkeen joka 12. viikko. Ensisijainen tehokkuusmuuttuja oli kokonaiselinaika. Tärkeimmät toissijaiset tehokkuusmuuttujat olivat tutkijan arvioima etenemisvapaa elinaika (PFS) ja objektiivisen vasteen saavuttaneiden osuus (objective response rate, ORR).

Ryhmien lähtötason ominaisuudet olivat tasapainossa. Iän mediaani oli 65 vuotta (vaihteluväli 18–87), 59 % oli miehiä ja 99,5 % valkoihoisia. Useimpien potilaiden ECOG-toimintakykyluokka oli 0 (64 %) tai 1 (34 %). 61 prosentilla potilaista sairaus oli tutkimukseen otettaessa luokkaa M1c. 74 prosentilla potilaista oli ihomelanooma ja 11 prosentilla limakalvomelanooma. 35 prosentilla potilaista melanooma oli PD‑L1-positiivinen (≥ 5 %:ssa kasvainsolun membraanissa ilmentyvä). 16 prosenttia potilaista oli saanut aiemmin liitännäishoitoa; yleisin liitännäishoito oli interferoni (9 %). 4 prosentilla potilaista oli ollut aivometastaaseja ja 37 prosentilla LDH-arvo oli tutkimukseen otettaessa normaalia suurempi.

Kuvassa 1 esitetty kokonaiselinajan Kaplan–Meier-kuvaajat.

Kuva 1: Kokonaiselinajan Kaplan–Meier-kuvaajat (CA209066)

Kokonaiselinaikaa pidentävä vaikutus todettiin johdonmukaisesti kaikissa alaryhmissä, jotka oli jaettu mm. lähtötason ECOG-toimintakyvyn, M‑luokan, aivometastaasianamneesin ja lähtötason LDH-arvon mukaan. Elinaikaa pidentävä vaikutus havaittiin riippumatta siitä oliko potilaan kasvain PD‑L1-negatiivinen vai PD‑L1-positiivinen (kasvainmembraanissa ilmentymien raja-arvo 5 % tai 10 %).

Saatavilla olevat tiedot osoittavat, että nivolumabin vaikutuksen alkaminen viivästyy siten, että nivolumabin hyödyt kemoterapian jälkeen ilmenevät 2–3 kuukaudessa.

Tulokset tehosta näkyvät taulukossa 5.

Taulukko 5: Tulokset tehosta (CA209066)

”⁺” tarkoittaa sensuroitunutta havaintoa.

Laskimoon annettava lääkemuoto

Satunnaistettu vaiheen 3 tutkimus, vertailu kemoterapiaan (CA209037)

Nivolumabin (3 mg/kg) tehoa ja turvallisuutta edenneen melanooman (jota ei voi kirurgisesti poistaa tai joka on metastasoinut) hoidossa arvioitiin vaiheen 3 satunnaistetussa, avoimessa tutkimuksessa (CA209037). Siinä tutkittiin aikuisia, joiden sairaus oli edennyt ipilimumabihoidon aikana tai jälkeen ja, jos heillä oli BRAF V600 ‑mutaatio, myös BRAF‑kinaasinestäjää käytettäessä tai sen jälkeen. Tutkimukseen ei otettu potilaita, joilla oli aktiivinen autoimmuunisairaus, silmän melanooma, aktiivisia leptomeningeaalisia tai aivometastaaseja tai anamneesissa ipilimumabiin liittyvä korkean asteen (CTCAE v4.0:n mukaan asteen 4) haittavaikutus, paitsi korjaantunut pahoinvointi, uupumus, infuusioreaktio tai umpierityshäiriö.

Kaikkiaan 405 potilasta satunnaistettiin saamaan joko 3 mg/kg nivolumabia (n = 272) laskimoon 60 minuutin kuluessa 2 viikon välein tai kemoterapiaa (n = 133). Kemoterapiana käytettiin tutkijan valinnan mukaan joko dakarbatsiinia (1000 mg/m² 3 viikon välein) tai karboplatiinia (AUC 6 kolmen viikon välein) ja paklitakselia (175 mg/m² 3 viikon välein). Satunnaistaminen stratifioitiin BRAF‑ ja kasvaimen PD‑L1-statuksen ja aiemmasta ipilimumabihoidosta saadun parhaan vasteen mukaan.

Primaariset tehokkuusmuuttujat olivat vahvistettu objektiivisen vasteen saavuttaneiden osuus (ORR), jonka riippumaton radiologinen arviointiryhmä (Independent Radiology Review Committee, IRRC) mittasi RECIST 1.1‑kriteerien perusteella ensimmäisellä 120 nivolumabilla hoidetulla potilaalla, sekä nivolumabia ja kemoterapiaa saaneiden kokonaiselinaika (OS). Muita tulosmuuttujia olivat vasteen kesto ja aika.

Iän mediaani oli 60 vuotta (vaihteluväli 23–88). 64 % potilaista oli miehiä ja 98 % valkoihoisia. ECOG-toimintakykyluokka oli 61 prosentilla potilaista 0 ja 39 prosentilla 1. Potilaista suurimman osan (75 %) sairaus oli tutkimukseen otettaessa luokkaa M1c. 73 prosentilla potilaista oli ihomelanooma ja 10 prosentilla limakalvomelanooma. 27 % potilaista oli aiemmin saanut systeemistä hoitoa kerran, 51 % kaksi kertaa ja 21 % > 2 kertaa. 22 prosentilla potilaista oli kasvaimia, joissa todettin BRAF‑mutaatio, ja 50 %:lla potilaista oli kasvaimia, jotka katsottiin PD‑L1-positiivisiksi. 64 % potilaista ei ollut aiemmin hyötynyt kliinisesti ipilimumabista (täydellinen/osittainen hoitovaste (complete/partial response, CR/PR) tai stabiili tauti (stable disease, SD)). Lähtötason ominaisuudet olivat tasapainossa ryhmien välillä lukuun ottamatta niiden potilaiden osuutta, joilla oli anamneesissa aivometastaasi (nivolumabiryhmässä 19 % ja kemoterapiaryhmässä 13 %), ja niiden osuutta, joiden LDH-arvo oli lähtötasolla normaalia suurempi (nivolumabiryhmässä 51 %, kemoterapiaryhmässä 35 %).

Tässä lopullisessa ORR-analyysissa oli mukana tulokset 120:ltä nivolumabia ja 47:ltä kemoterapiaa saaneelta potilaalta, joiden seuranta oli kestänyt vähintään 6 kuukautta. Tehokkuustulokset on esitetty taulukossa 6.

Taulukko 6: Paras kokonaisvaste, vasteen saavuttamisaika ja kesto (CA209037)

Saatavilla olevat tiedot osoittavat, että nivolumabin vaikutus alkaa viiveellä siten, että nivolumabilla todettavat hyödyt kemoterapiaan verrattuna saattavat ilmetä vasta 2–3 kuukaudessa.

Päivitetty analyysi (24 kuukauden seuranta)

Kaikista satunnaistetuista potilaista ORR oli nivolumabia saaneessa ryhmässä 27,2 % (95 %:n luottamusväli 22,0–32,9) ja kemoterapiaa saaneessa ryhmässä 9,8 % (95 %:n luottamusväli 5,3–16,1). Vasteen keston mediaani oli nivolumabilla 31,9 kuukautta (vaihteluväli 1,4⁺–31,9) ja kemoterapialla 12,8 kuukautta (vaihteluväli 1,3⁺–13,6⁺). Etenemisvapaan elinajan riskitiheyssuhde oli nivolumabilla kemoterapiaan verrattuna 1,03 (95 %:n luottamusväli 0,78–1,36). IRRC arvioi ORR:n ja PFS:n RECIST 1.1‑kriteerien perusteella.

Lopullisissa kokonaiselinaika-analyyseissä nivolumabin ja kemoterapian välillä ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa. Alustavassa kokonaiselinaika-analyysissa ei huomioitu tutkimuslääkkeen jälkeistä lääkehoitoa, jossa 54 kemoterapiahaaran potilasta (40,6 %) sai myöhempää anti‑PD1 ‑hoitoa. Kokonaiselinaikaan voivat vaikuttaa tutkimushoidon keskeyttämiset, myöhempien hoitojen epätasapaino tutkimushaaroissa sekä erot tutkittavien lähtötason tekijöissä. Nivolumabi-hoitohaarassa oli kemoterapiahaaraan verrattuna enemmän potilaita, joilla oli huonompi ennuste (kohonnut lähtötason LDH-arvo ja aivometastaaseja).

Teho BRAF-statuksen mukaan: Nivolumabilla havaittiin objektiivisia vasteita (ensisijaisen yhdistetyn päätetapahtuman määritelmän mukaan) potilaan BRAF-mutaatiostatuksesta riippumatta. ORR oli BRAF-mutaatiopositiivisessa alaryhmässä nivolumabia saaneilla 17 % (95 %:n luottamusväli 8,4–29,0) ja kemoterapiaa saaneilla 11 % (95 %:n luottamusväli 2,4–29,2) ja BRAF‑villityypin alaryhmässä nivolumabia saaneilla 30 % (95 %:n luottamusväli 24,0–36,7) ja kemoterapiaa saaneilla 9 % (95 %:n luottamusväli 4,6–16,7).

Verrattaessa nivolumabia kemoterapiaan etenemisvapaan elinajan riskitiheyssuhteet olivat BRAF-mutaatiopositiivisille potilailla 1,58 (95 %:n luottamusväli 0,87–2,87) ja BRAF‑villityypin potilailla 0,82 (95 %:n luottamusväli 0,60–1,12). Kokonaiselinajan riskitiheyssuhteet olivat verrattaessa nivolumabia kemoterapiaan BRAF-mutaatiopositiivisille potilailla 1,32 (95 %:n luottamusväli 0,75–2,32) ja BRAF‑villityypin potilailla 0,83 (95 %:n luottamusväli 0,62–1,11).

Teho kasvaimen PD‑L1:n ilmentymän mukaan: Nivolumabilla havaittiin objektiivisia vasteita kasvaimen PD‑L1-ilmentymästä riippumatta. Tämän biomarkkerin (kasvaimen PD‑L1:n ilmentymä) roolia ei ole kuitenkaan täysin selvitetty.

Potilailla, joilla PD‑L1:n ilmentymistaso oli ≥ 1 %, ORR oli nivolumabihoidossa 33,5 % (n = 179; 95 %:n luottamusväli 26,7–40,9) ja kemoterapiassa 13,5 % (n = 74; 95 %:n luottamusväli 6,7–23,5). Potilailla, joilla PD‑L1:n ilmentymistaso oli < 1 %, ORR oli IRRC:n mukaan nivolumabihoidossa 13,0 % (n = 69; 95 %:n luottamusväli 6,1–23,3 ja kemoterapiassa 12,0 (n = 25; 95 %:n luottamusväli 2,5–31,2).

Verrattaessa nivolumabia kemoterapiaan etenemisvapaan elinajan riskitiheyssuhde oli 0,76 (95 %:n luottamusväli 0,54–1,07) potilailla, joiden PD‑L1:n ilmentymistaso oli ≥ 1 % ja 1,92 (95 %:n luottamusväli 1,05–3,5) potilailla, joiden PD‑L1:n ilmentymistaso oli < 1 %.

Verrattaessa nivolumabia kemoterapiaan kokonaiselinajan riskitiheyssuhteet olivat 0,69 (95 %:n luottamusväli 0,49–0,96) potilailla, joiden PD‑L1:n ilmentymistaso oli ≥ 1 % ja 1,52 (95 %:n luottamusväli 0,89–2,57) potilailla, joilla oli PD‑L1:n ilmentymistaso oli < 1 %.

Näiden alaryhmien analyysejä tulee tulkita varauksella alaryhmien pienen koon perusteella ja koska kokonaispopulaatiossa ei osoitettu tilastollisesti merkitsevää eroa kokonaiselinajassa.

Laskimoon annettava lääkemuoto

Avoin, suurenevin annoksin tehty vaiheen 1 tutkimus (MDX1106‑03)

Nivolumabin turvallisuutta ja siedettävyyttä selvitettiin avoimessa, suurenevin annoksin tehdyssä vaiheen 1 tutkimuksessa, jossa tutkittiin montaa kasvaintyyppiä ja myös edennyttä melanoomaa. Tutkimukseen otetuista aiemmin hoidetuista 306 potilaasta 107:llä oli melanooma, ja he saivat nivolumabia joko 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg tai 10 mg/kg korkeintaan 2 vuoden ajan. Tässä potilasryhmässä objektiivinen vaste saavutettiin 33 potilaalla (31 %), ja vasteen keston mediaani oli 22,9 kuukautta (95 %:n luottamusväli 17,0–NR). PFS‑mediaani (progression-free survival, etenemisvapaa elinaika) oli 3,7 kuukautta (95 %:n luottamusväli 1,9–9,3). Kokonaiselinajan mediaani oli 17,3 kuukautta (95 %:n luottamusväli 12,5–37,8), ja arvioidut elossaolo-osuudet olivat 3 vuoden kuluttua 42 % (95 %:n luottamusväli 32–51), 4 vuoden kuluttua 35 % (95 %:n luottamusväli 26–44) ja 5 vuoden kuluttua 34 % (95 %:n luottamusväli 25–43) (seuranta vähintään 45 kuukautta).

Laskimoon annettava lääkemuoto

Yhden hoitohaaran vaiheen 2 tutkimus (CA209172)

CA209172-tutkimus oli yksihaarainen avoin nivolumabi-monoterapiaa koskeva tutkimus potilailla, joilla oli III asteen melanooma (jota ei voida kirurgisesti poistaa) tai IV asteen metastasoinut melanooma ja joiden aiempi hoito sisälsi monoklonaalisen anti‑CTLA‑4-vasta-aineen. Turvallisuus oli ensisijainen päätetapahtuma ja teho toissijainen päätetapahtuma. Hoidetuista 1008 potilaasta 103:lla (10 %:lla) oli silmän/uvean melanooma, 66:lla (7 %:lla) ECOG-toimintakykyluokka oli 2, 165:llä (16 %:lla) oli oireettomia hoidettuja ja hoitamattomia keskushermoston metastaaseja, 13:lla (1,3 %:lla) oli hoidettuja leptomeningeaalisia metastaaseja, 25:llä (2 %:lla) oli autoimmuunisairaus ja 84:llä (8 %:lla) potilaalla, jotka olivat aiemmin saaneet anti‑CTLA‑4-hoitoa, oli asteen 3–4 immuunivälitteisiä haittatapahtumia. Uusia turvallisuussignaaleja ei havaittu hoidetuissa potilaissa, ja nivolumabin yleinen turvallisuusprofiili oli samanlainen kaikissa alaryhmissä. Taulukossa 7 alla on esitetty tutkijan arvioimiin vasteosuuksiin perustuvat tulokset tehosta viikon 12 kohdalla.

Taulukko 7: Vasteosuus viikon 12 kohdalla – kaikki potilaat, joilta vaste oli arvioitavissa, ja alaryhmän mukaan jaoteltuna (CA209172)

^a Vasteet arvioitiin RECIST 1.1 ‑kriteerien perusteella niiden 588:n potilaan osalta 1008:sta (58,3 %), jotka jatkoivat hoitoa viikon 12 loppuun ja joille tehtiin seurantakuvaus viikolla 12.

Laskimoon annettava lääkemuoto

Satunnaistettu vaiheen 3 tutkimus, nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoito tai nivolumabi-monoterapia vs. ipilimumabi-monoterapia (CA209067)

Nivolumabi 1 mg/kg ja ipilimumabi 3 mg/kg ‑yhdistelmähoidon tai nivolumabi 3 mg/kg ‑monoterapian vs. ipilimumabi 3 mg/kg ‑monoterapian turvallisuutta ja tehoa edenneen melanooman (jota ei voida kirurgisesti poistaa tai joka on metastasoinut) hoidossa arvioitiin satunnaistetussa vaiheen 3 kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa (CA209067). Kahden nivolumabia saaneen ryhmän eroja arvioitiin deskriptiivisesti. Tutkimukseen otettiin mukaan diagnosoituja, aiemmin hoitamattomia aikuisia potilaita, joilla oli III tai IV asteen melanooma. Potilaiden ECOG-toimintakykystatuksen pisteiden tuli olla 0 tai 1. Tutkimukseen otettiin mukaan potilaita, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet systemaattista syöpähoitoa melanoomaan, jota ei voida kirurgisesti poistaa tai joka on metastasoinut. Aikaisempi liitännäishoito tai esiliitännäishoito sallittiin, jos se oli päättynyt vähintään kuusi viikkoa ennen satunnaistamista. Potilaita, joilla oli aktiivinen autoimmuunisairaus, silmän/uvean melanooma tai aktiivisia leptomeningeaalisia tai aivometastaaseja, ei otettu mukaan tutkimukseen.

Kaikkiaan 945 potilaista satunnaistettiin saamaan nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoitoa (n = 314), nivolumabi-monoterapiaa (n = 316) tai ipilimumabi-monoterapiaa (n = 315). Yhdistelmähoitohaarassa potilaat saivat ensimmäiset neljä annosta nivolumabia 1 mg/kg 60 minuutin kuluessa ja ipilimumabia 3 mg/kg 90 minuutin kuluessa laskimonsisäisesti kolmen viikon välein, jonka jälkeen heille annettiin nivolumabia 3 mg/kg monoterapiana joka toinen viikko. Monoterapiahaarassa potilaille annettiin nivolumabia 3 mg/kg joka toinen viikko. Vertailuhaaran potilaat saivat neljä ensimmäistä annosta ipilimumabia 3 mg/kg ja nivolumabin lumelääkettä laskimonsisäisesti joka kolmas viikko, jonka jälkeen heille annettiin lumelääkettä joka toinen viikko. Satunnaistaminen stratifioitiin PD‑L1-statuksen (≥ 5 % vs. < 5 %:ssa kasvainsolun membraanissa ilmentyvä), BRAF-statuksen ja American Joint Committee on Cancer (AJCC) ‑luokittelun määrittelemän M‑vaiheen mukaan. Hoitoa jatkettiin niin kauan kuin siitä todettiin olevan kliinistä hyötyä tai kunnes potilas ei enää sietänyt hoitoa. Kasvaimet arvioitiin 12 viikkoa satunnaistamisen jälkeen, sen jälkeen ensimmäisen vuoden ajan joka kuudes viikko ja sen jälkeen joka kahdestoista viikko. Primaariset muuttujat olivat etenemisvapaa elinaika ja kokonaiselinaika (OS). Myös objektiivisen vasteen saavuttaneiden osuus (ORR) ja vasteen kesto arvioitiin.

Ryhmien lähtötason ominaisuudet olivat kussakin ryhmässä tasapainossa. Iän mediaani oli 61 vuotta (vaihteluväli 18–90 vuotta), 65 % oli miehiä ja 97 % valkoihoisia. ECOG-toimintakykyluokka oli 0 (73 %) tai 1 (27 %). Useimmilla potilailla oli AJCC-luokittelun mukaisesti IV asteen sairaus (93 %), 58 prosentilla potilaista sairaus oli tutkimukseen otettaessa luokkaa M1c. 22 % potilaista oli saanut aiemmin liitännäishoitoa. 32:lla prosentilla potilaista oli BRAF-mutaatiopositiivinen melanooma; 26,5:lla prosentilla oli PD‑L1 ≥ 5 %:ssa kasvainsolun membraanissa ilmentyvänä. 4:llä prosentilla potilaista oli aiemmin ollut aivometastaasi ja 36:lla prosentilla LDH-arvo oli tutkimukseen otettaessa normaalia suurempi. Potilaat, joilla oli määritettävissä oleva PD‑L1:n ilmentyminen, olivat jakaantuneet tasaisesti kolmeen hoitoryhmään. Kasvaimen PD‑L1-ilmentyminen määriteltiin PD‑L1 IHC 28–8 pharmDx ‑testausmenetelmän avulla.

Primaarianalyysissa (seuranta-aika vähintään 9 kuukautta) etenemisvapaan elinajan mediaani oli 6,9 kuukautta nivolumabiryhmässä, kun taas ipilimumabiryhmässä se oli 2,9 kuukautta (riskitiheyssuhde = 0,57, 99,5 %:n luottamusväli: 0,43–0,76; p < 0,0001). Etenemisvapaan elinajan mediaani oli 11,5 kuukautta nivolumabin ja ipilimumabin yhdistelmää saaneiden ryhmässä, kun taas ipilimumabiryhmässä se oli 2,9 kuukautta (riskitiheyssuhde = 0,42, 99,5 %:n luottamusväli: 0,31–0,57; p < 0,0001).

Deskriptiivisen analyysin mukaiset etenemisvapaan elinajan tulokset (seuranta-ajan ollessa vähintään 90 kuukautta) esitetään kuvassa 2 (kaikki satunnaistetut populaatiot), kuvassa 3 (PD‑L1-ilmentymän raja-arvolla 5 %) ja kuvassa 4 (PD‑L1-ilmentymän raja-arvolla 1 %).

Kuva 2: Etenemisvapaa elinaika (CA209067)

Kuva 3: Etenemisvapaa elinaika PD‑L1-ilmentymittäin: 5 %:n raja arvo (CA209067)

Kuva 4: Etenemisvapaa elinaika PD‑L1-ilmentymittäin: 1 %:n raja-arvo (CA209067)

Lopullinen kokonaiselinajan (primaari)analyysi tehtiin, kun kaikkia potilaita oli seurattu vähintään 28 kuukauden ajan. Kokonaiselinajan mediaania ei saavutettu 28 kuukauden kohdalla nivolumabia saaneiden ryhmässä, kun taas ipilimumabia saaneiden ryhmässä kokonaiselinajan mediaani oli 19,98 kuukautta (riskitiheyssuhde = 0,63, 98 %:n luottamusväli: 0,48–0,81; p‑arvo: < 0,0001). Kokonaiselinajan mediaania ei saavutettu nivolumabin ja ipilimumabin yhdistelmähoitoa saaneiden ryhmässä ipilimumabia saaneiden ryhmään verrattuna (riskitiheyssuhde = 0,55, 98 %:n luottamusväli 0,42–0,72; p‑arvo: < 0,0001).

Vähintään 90 kuukauden seuranta-ajan jälkeen tehdyn ylimääräisen deskriptiivisen analyysin mukaiset kokonaiselinajan tulokset olivat yhteneviä alkuperäisen primaarianalyysin kanssa. Tämän seuranta-analyysin mukaiset kokonaiselinajan tulokset esitetään kuvassa 5 (kaikki satunnaistetut), kuvissa 6 ja 7 (kasvaimen PD‑L1:n ilmentymän raja-arvoilla 5 % ja 1 %).

Kokonaiselinaika-analyysissa ei huomioitu tutkimuslääkkeen jälkeistä lääkehoitoa. Potilaat saivat myöhempää systeemistä hoitoa seuraavasti: 36,0 % yhdistelmähoitoa saaneista, 49,1 % nivolumabi-monoterapiaa saaneista ja 66,3 % ipilimumabia saaneista. Potilaat saivat myöhempää immuunihoitoa (mukaan lukien anti‑PD1-hoitoa, anti‑CTLA‑4-hoitoa tai muuta immuunihoitoa) seuraavasti: 19,1 % yhdistelmähoitoa saaneista, 34,2 % nivolumabi-monoterapiaa saaneista ja 48,3 % ipilimumabia saaneista.

Kuva 5 Kokonaiselinaika (OS) (CA209067) – vähintään 90 kuukauden seuranta-aika

Kuva 6: Kokonaiselinaika PD‑L1-ilmentymittäin: 5 %:n raja-arvo (CA209067) – vähintään 90 kuukauden seuranta-aika

Kuva 7: Kokonaiselinaika (OS) PD‑L1-ilmentymittäin: 1 %:n raja-arvo (CA209067) – vähintään 90 kuukauden seuranta-aika

Objektiivisen vasteen saavuttaneiden osuuden analyysin seuranta-aika oli vähintään 90 kuukautta. Vasteiden yhteenveto on taulukossa 8.

Taulukko 8: Objektiivinen vaste (CA209067)

Kummatkin nivolumabihoitoa sisältäneet tutkimushaarat osoittivat pelkkään ipilimumabihoitoon verrattuna merkitsevää etua etenemisvapaan elinajan ja kokonaiselinajan sekä objektiivisen vasteen saavuttaneiden osuuden suhteen. Havaitut etenemisvapaan elinajan (PFS) tulokset osoitettiin 18 kuukauden kohdalla ja objektiivisen vasteen saavuttaneiden osuuden sekä kokonaiselinajan tulokset 28 kuukauden kohdalla tehdyssä seurannassa johdonmukaisesti kaikissa alaryhmissä, joihin sisältyi ECOG-toimintakykystatus, BRAF-status, M‑vaihe, ikä, aiempi aivometastaasi ja LDH lähtötilanteessa. Tämä havainto pysyi muuttumattomana kokonaiselinajan tulosten osalta seuranta-ajan ollessa vähintään 90 kuukautta.

Haittavaikutuksen vuoksi yhdistelmähoidon 28 kuukauden seuranta-ajan jälkeen keskeyttäneiden 131 potilaan objektiivisen vasteen saavuttaneiden osuus oli 71 % (93/131), josta 20 % (26/131) saavutti täydellisen vasteen, eikä kokonaiselinajan mediaania saavutettu.

Kummallakin nivolumabihoitoa sisältäneellä tutkimushaaralla oli pelkkään ipilimumabihoitoon verrattuna parempi objektiivisen vasteen saavuttaneiden osuus PD‑L1-ilmentymistasosta riippumatta. Objektiivisen vasteen saavuttaneiden osuudet olivat kaikilla PD‑L1-ilmentymistasoilla korkeammat nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoitoa saaneessa ryhmässä kuin nivolumabi-monoterapiaa saaneessa ryhmässä (taulukko 8) 90 kuukauden seuranta-ajan jälkeen parhaan saavutetun kokonaisvasteen, täydellisen vasteen, korreloidessa paremman eloonjäämisasteen kanssa.

Potilailla, joilla oli PD‑L1 ≥ 5 % -ilmentymistason kasvain, vasteen mediaanikesto oli 78,19 kuukautta 90 kuukauden seuranta-ajan jälkeen yhdistelmähoitoa saaneessa ryhmässä (vaihteluväli 18,07–N.A.), 77,21 kuukautta nivolumabimonoterapiaa saaneessa ryhmässä (vaihteluväli 26,25–N.A.) ja 31,28 kuukautta (vaihteluväli 6,08–N.A.) ipilimumabia saaneessa ryhmässä. Potilailla, joilla oli PD‑L1 < 5 % ‑ilmentymistason kasvain, vasteen mediaanikestoa ei saavutettu yhdistelmähoitoa saaneessa ryhmässä (vaihteluväli 61,93–N.A.). Vasteen mediaanikesto oli 90,84 kuukautta nivolumabi-monoterapiaa saaneessa ryhmässä (vaihteluväli 50,43–N.A.) ja 19,25 kuukautta (vaihteluväli 5,32–47,44) ipilimumabi-monoterapiaa saaneessa ryhmässä.

Kasvaimen vasteita ja etenemisvapaata elinaikaa sekä kokonaiselinaikaa koskevat merkitykselliset päätetapahtumat huomioon ottaen selkeää raja-arvoa PD‑L1-ilmentymiselle ei voida luotettavasti määritellä. Tämän havainnollistavan usean satunnaismuuttujan analyysin tulosten perusteella voitiin tunnistaa potilaan ja kasvaimen erityispiirteitä (ECOG-toimintakykystatus, M‑vaihe, LDH lähtötilanteessa, BRAF-mutaatiostatus, PD‑L1-status ja sukupuoli), joilla voi olla merkitystä eloonjäämisen kannalta.

Teho BRAF‑statuksen mukaan:

Nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoidolle satunnaistetuilla BRAF V600 ‑mutaatiopositiivisilla potilailla PFS‑mediaani oli 90 kuukauden seurannan jälkeen 16,76 kuukautta (95 %:n luottamusväli 8,28–32,0) ja potilailla, joilla oli BRAF‑villityypin kasvain, PFS‑mediaani oli 11,7 kuukautta (95 %:n luottamusväli 7,0–19,32). Nivolumabi-monoterapialle satunnaistetuilla BRAF V600 ‑mutaatiopositiivisilla potilailla PFS‑mediaani oli 5,62 kuukautta (95 %:n luottamusväli 2,79–9,46) ja potilailla, joilla oli BRAF‑villityypin kasvain, PFS‑mediaani oli 8,18 kuukautta (95 %:n luottamusväli 5,13–19,55. Ipilimumabi-monoterapialle satunnaistetuilla BRAF V600 ‑mutaatiopositiivisilla potilailla etenemisvapaan elinajan mediaani oli 3,09 kuukautta (95 %:n luottamusväli 2,79–5,19) ja potilailla, joilla oli BRAF-villityypin kasvain, etenemisvapaan elinajan mediaani oli 2,83 kuukautta (95 %:n luottamusväli: 2,76–3,06).

Nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoidolle satunnaistetuilla BRAF V600 ‑mutaatiopositiivisilla potilailla objektiivisen vasteen saavuttaneiden osuus oli 90 kuukauden seurannan jälkeen 67,0 % (95 %:n luottamusväli 57,0–75,9; n = 103) ja potilailla, joilla oli BRAF‑villityypin kasvain, objektiivisen vasteen saavuttaneiden osuus oli 54,0 % (95 %:n kokonaisvaste 47,1–60,9; n = 211). Nivolumabi-monoterapialle satunnaistetuilla BRAF V600 ‑mutaatiopositiivisilla potilailla objektiivisen vasteen saavuttaneiden osuus oli 37,87 % (95 %:n luottamusväli 28,2–48,1; n = 98) ja potilailla, joilla oli BRAF‑villityypin kasvain, objektiivisen vasteen saavuttaneiden osuus oli 48,2 % (95 %:n luottamusväli 41,4–55,0; n = 218). Ipilimumabi-monoterapialle satunnaistetuilla BRAF V600 ‑mutaatiopositiivisilla potilailla objektiivisen vasteen saavuttaneiden osuus oli 23,0 % (95 %:n luottamusväli 15,2–32,5; n = 100) ja potilailla, joilla oli BRAF‑villityypin kasvain, objektiivisen vasteen saavuttaneiden osuus oli 17,2 % (95 %:n luottamusväli 12,4–22,9; n = 215).

Kokonaiselinajan mediaania ei saavutettu BRAF V600 ‑mutaatiopositiivisilla potilailla 90 kuukauden seuranta-ajan jälkeen yhdistelmähoitoa saaneessa ryhmässä, ja nivolumabi-monoterapiaryhmässä kokonaiselinajan mediaani oli 45,5 kuukautta. Kokonaiselinajan mediaani oli BRAF V600 ‑mutaatiopositiivisilla potilailla ipilimumabi-monoterapiaryhmässä 24,6 kuukautta. Kokonaiselinajan mediaani potilailla, joilla oli BRAF‑villityypin kasvain, oli yhdistelmähoitoa saaneessa ryhmässä 39,06 kuukautta, nivolumabi-monoterapiaryhmässä 34,37 kuukautta ja ipilimumabi-monoterapiaryhmässä 18,5 kuukautta. Kokonaiselinajan riskitiheyssuhteet olivat verrattaessa nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoitoa nivolumabi-monoterapiaan BRAF V600 ‑mutaatiopositiivisilla potilailla 0,66 (95 %:n luottamusväli 0,44–0,98) ja BRAF‑villityypin potilailla 0,95 (95 %:n luottamusväli 0,74–1,22).

Laskimoon annettava lääkemuoto

Satunnaistettu vaiheen 2 tutkimus, nivolumabi–ipilimumabi ja ipilimumabi (CA209069)

CA209069 oli satunnaistettu, vaiheen 2 kaksoissokkoutettu tutkimus, jossa verrattiin nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoitoa ipilimumabihoitoon. Tutkimukseen osallistui 142 potilasta, joilla oli edennyt melanooma, jota ei voida kirurgisesti poistaa tai joka on metastasoinut. Kelpoisuusvaatimukset olivat samanlaiset kuin tutkimuksessa CA209067 ja primaarianalyysi potilaiden BRAF‑villityypin melanoomasta oli samanlainen (77 prosentilla potilaista). Tutkijan arvioima objektiivisen vasteen saavuttaneiden osuus (ORR) oli 61 % (95 %:n luottamusväli 48,9–72,4) ja yhdistelmähoitoryhmässä (n = 72) kun se ipilimumabi-hoitohaarassa (n = 37) oli 11 % (95 %:n luottamusväli 3,0–25,4). Arvioidut 2 ja 3 vuoden kokonaiselinaikaluvut olivat yhdistelmähoitoryhmässä (n = 73) 68 % (95 %:n luottamusväli 56–78) ja 61 % (95 %:n luottamusväli 49–71) ja ipilimumabiryhmässä (n = 37) 53 % (95 %:n luottamusväli 36–68) ja 44 % (95 %:n luottamusväli 28–60).

Melanooman liitännäishoito

Laskimoon annettava lääkemuoto

Satunnaistettu vaiheen 3 tutkimus, nivolumabi vs. lumelääke (CA20976K)

Nivolumabin (480 mg) tehoa ja turvallisuutta ainoana hoitona niiden potilaiden hoidossa, joiden melanooma oli täydellisesti poistettavissa kirurgisesti, arvioitiin vaiheen 3 satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa (CA20976K). Tutkimuksessa oli mukana potilaita, joiden ECOG-toimintakykyluokka oli 0 tai 1 ja joilla oli American Joint Committee on Cancer (AJCC) ‑luokittelun 8. painoksen mukaisesti asteen IIB tai IIC histologisesti vahvistettu melanooma, joka oli täydellisesti kirurgisesti poistettu. Tutkimukseen ottaminen edellytti satunnaistamista edeltävien 12 viikon aikana tehtyä primaarimelanooman täydellistä poistoleikkausta, joka sisälsi tervekudosmarginaalit ja negatiivisen vartijaimusolmukebiopsian. Tutkimukseen otettiin potilaita riippumatta kasvaimen PD‑L1-statuksesta. Tutkimuksesta suljettiin pois ne potilaat, joilla oli silmän/uvean melanooma tai limakalvomelanooma, aktiivinen autoimmuunisairaus, mikä tahansa systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (≥ 10 mg prednisonia tai vastaavaa vuorokaudessa) tai muulla immunosuppressiivisella lääkkeellä vaativa sairaus, sekä potilaat, joiden melanoomaa oli hoidettu aiemmin (pois lukien potilaat, jotka oli leikattu).

Kaikkiaan 790 potilasta satunnaistettiin (2:1) saamaan joko 480 mg nivolumabia (n = 526) annosteltuna 30 minuutin kuluessa laskimoon joka neljäs viikko tai lumelääkettä (n = 264) enintään 1 vuoden ajan tai kunnes tauti uusiutui tai ilmaantui ei-hyväksyttävää toksisuutta. Satunnaistaminen stratifioitiin AJCC-luokittelun 8. painoksen T‑luokan mukaisesti (T3b vs. T4a vs. T4b). Kasvain arvioitiin 26 viikon välein 1–3 vuoden ajan ja 52 viikon välein vuodesta 3 vuoteen 5. Ensisijainen tehokkuusmuuttuja oli relapsivapaa elinaika (recurrence-free survival, RFS). Relapsivapaa elinaika, tutkijan arvioimana, määriteltiin ajaksi satunnaistamispäivämäärän ja jonkin seuraavan päivämäärän välillä sen mukaan, mikä seuraavista tapahtui ensimmäisenä: ensimmäinen uusiutuminen (paikallinen, alueellinen tai etäinen etäpesäke), uusi primaarimelanooma tai kuolema mistä tahansa syystä. Toissijainen tulosmuuttuja sisälsi kokonaiselinajan ja etäpesäkevapaan elinajan (distant metastasis-free survival, DMFS).

Näiden kahden ryhmän lähtötason ominaisuudet olivat pääosin tasapainossa. Iän mediaani oli 62 vuotta (vaihteluväli: 19–92 vuotta), 61 % oli miehiä ja 98 % valkoihoisia. Lähtötason ECOG-toimintakykyluokka oli 0 (94 %) tai 1 (6 %). Taudin aste oli 60 %:lla IIB ja 40 %:lla IIC.

Relapsivapaan elinajan osoitettiin primaarisessa ennalta määritetyssä välianalyysissä (seuranta-aika vähintään 7,8 kuukautta) olevan tilastollisesti merkitsevästi parempi nivolumabia saaneilla potilailla verrattuna lumelääkettä saaneisiin potilaisiin; riskitiheyssuhde oli 0,42 (95 %:n luottamusväli: 0,30–0,59; p‑arvo < 0,0001). Päivitetyssä deskriptiivisessä relapsivapaan elinajan analyysissä (seuranta-aika vähintään 15,6 kuukautta) nivolumabiryhmän relapsivapaan elinajan osoitettiin edelleen parantuneen: riskitiheyssuhde oli 0,53 (95 %:n luottamusväli: 0,40–0,71). Kokonaiselinaikatulokset eivät olleet kypsiä analysoitaviksi. Taulukossa 9 ja kuvassa 8 esitetään analyysien raportoidut tulokset, joiden seuranta-aika on vähintään 15,6 kuukautta.

Taulukko 9: Tulokset tehosta (CA20976K)

^a Perustuu stratifioituun Coxin suhteellisen vaaran malliin.

^b Perustuu Kaplan–Meier-arvioihin.

Hyöty relapsivapaassa elinajassa oli johdonmukainen kaikissa tärkeimmissä alaryhmissä, kuten taudin asteeseen, T‑luokkaan ja ikään perustuvissa ryhmissä.

Kuva 8: Relapsivapaa elinaika (CA20976K)

Kasvaimen PD‑L1-ilmentymän tiedot olivat saatavilla 302:sta/790 (38,2 %) satunnaistetusta potilaasta (36,3 % nivolumabi- ja 42,0 % lumelääkeryhmässä), sillä PD‑L1-ilmentymä ei ollut satunnaistamisen stratifikaatiotekijä. PD‑L1-ilmentymien eksploratiiviset RFS-analyysit osoittivat, että nivolumabin riskitiheyssuhde oli lumelääkkeeseen verrattuna 0,43 (95 %:n luottamusväli: 0,22–0,84) potilailla (N = 167), joiden PD‑L1-ilmentymä oli ≥ 1 %, 0,82 (95 %:n luottamusväli: 0,44–1,54) potilailla (N = 135), joiden PD‑L1-ilmentymä oli < 1 %, ja 0,50 (95 %:n luottamusväli: 0,34–0,73) potilailla (N = 488), joiden PD‑L1-ilmentymä oli määrittämätön / ei ilmoitettu / ei arvioitavissa.

Laskimoon annettava lääkemuoto

Satunnaistettu vaiheen 3 tutkimus, nivolumabi verrattuna ipilimumabiin 10 mg/kg (CA209238)

Nivolumabin (3 mg/kg) tehoa ja turvallisuutta ainoana hoitona niiden potilaiden hoidossa, joiden melanooma oli täydellisesti resekoitu, arvioitiin vaiheen 3 satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa (CA209238). Tutkimuksessa oli mukana aikuispotilaita, joiden ECOG-toimintakykyluokka oli 0 tai 1 ja joilla oli American Joint Committee on Cancer (AJCC) ‑luokittelun 7. painoksen mukaisesti IIIB/C tai IV asteen histologisesti vahvistettu melanooma, joka oli täydellisesti kirurgisesti resekoitu. AJCC-luokittelun 8. painoksen mukaan kyseessä ovat potilaat, joiden sairaus on levinnyt imusolmukkeisiin tai sairauteen liittyy etäpesäkkeitä. Tutkimukseen otettiin potilaita riippumatta kasvaimen PD‑L1-statuksesta. Tutkimuksesta suljettiin pois ne potilaat, joilla oli ollut autoimmuunisairaus ja mikä tahansa systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (≥ 10 mg prednisonia tai vastaavaa vuorokaudessa) tai muulla immunosuppressiivisella lääkkeellä vaativa sairaus sekä potilaat, joiden melanoomaa oli hoidettu aiemmin (pois lukien potilaat, jotka oli leikattu, jotka olivat saaneet sädehoitoa liitännäishoitona keskushermostojärjestelmän leesioihin neurokirurgisen poistoleikkauksen jälkeen ja jotka olivat saaneet aiemmin interferonia liitännäishoitona, joka oli päättynyt ≥ 6 kuukautta ennen satunnaistamista), jotka olivat saaneet aiemmin anti‑PD‑1‑, anti‑PD‑L1‑, anti‑PD‑L2‑, anti‑CD137‑ tai anti‑CTLA‑4-hoitoa (mukaan lukien ipilimumabi tai mikä tahansa muu vasta-aine tai lääkeaine, joka kohdistuu erityisesti T‑solujen kostimulointiin tai tarkistuspisteiden signalointireitteihin).

Yhteensä 906 potilasta satunnaistettiin saamaan joko nivolumabia 3 mg/kg (n = 453) 2 viikon välein tai ipilimumabia 10 mg/kg (n = 453) 3 viikon välein 4 annoksen ajan, minkä jälkeen 12 viikon välein alkaen viikosta 24 enintään 1 vuoden ajan. Satunnaistaminen stratifioitiin kasvaimen PD‑L1-ilmentymän (≥ 5 % vs. < 5 %/määrittämätön) ja sairauden AJCC-luokittelun määrittämän asteen mukaan. Kasvaimet arvioitiin 12 viikon välein ensimmäisten 2 vuoden ajan ja sen jälkeen 6 kuukauden välein. Ensisijainen päätetapahtuma oli relapsivapaa elinaika (recurrence-free survival, RFS). Relapsivapaa elinaika, tutkijan arvioimana, arvioitiin ajaksi satunnaistamispäivämäärän ja jonkin seuraavan päivämäärän välillä sen mukaan, mikä seuraavista tapahtui ensimmäisenä: ensimmäinen uusiutuminen (paikallinen, alueellinen tai etäinen etäpesäke), uusi primaarimelanooma tai kuolema mistä tahansa syystä.

Ryhmien lähtötason ominaisuudet olivat tasapainossa. Iän mediaani oli 55 vuotta (vaihteluväli: 18–86 vuotta), 58 % oli miehiä ja 95 % valkoihoisia. Lähtötason ECOG-toimintakykyluokka oli 0 (90 %) tai 1 (10 %). Useimmilla potilailla oli AJCC-luokittelun mukaisesti III asteen sairaus (81 %), ja 19 %:lla potilaista oli IV asteen sairaus. 48 %:lla potilaista oli makroskooppisia imusolmukkeita ja 32 %:lla kasvaimen ulseraatiota. 42 % potilaista oli BRAF V600 ‑mutaatiopositiivisia, 45 % oli BRAF‑villityypin potilaita ja 13 %:lla BRAF-status oli tuntematon. 34 %:lla potilaista kasvaimen PD‑L1:n ilmentyminen oli ≥ 5 % ja 62 %:lla < 5 % kliinisen tutkimuksen testauksen mukaan. Potilaat, joilla oli määritettävissä oleva kasvaimen PD‑L1-ilmentyminen, olivat jakaantuneet tasaisesti hoitoryhmiin. Kasvaimen PD‑L1-ilmentyminen määriteltiin PD‑L1 IHC 28–8 pharmDx ‑testausmenetelmän avulla.

Relapsivapaan elinajan osoitettiin primaarisessa ennalta määritetyssä välianalyysissä (seuranta-aika vähintään 18 kuukautta) olevan tilastollisesti merkitsevästi parempi nivolumabia saaneilla potilailla verrattuna ipilimumabia saaneisiin potilaisiin; riskitiheyssuhde oli 0,65 (97,56 %:n luottamusväli: 0,51–0,83; stratifioitu log‑rank-testin p‑arvo < 0,0001). Relapsivapaan elinajan paraneminen vahvistettiin päivitetyssä deskriptiivisessä relapsivapaan elinajan analyysissä, jossa seuranta-aika oli vähintään 24 kuukautta ja riskitiheyssuhde 0,66 (95 %:n luottamusväli: 0,54–0,81; p < 0,0001), ja jossa kokonaiselinaikatiedot eivät olleet kypsiä analysoitaviksi. Tulokset tehosta, kun seuranta-aika oli vähintään 36 kuukautta (relapsivapaan elinajan ennalta määritetty lopullinen analyysi) ja 48 kuukautta (kokonaiselinajan ennalta määritetty lopullinen analyysi), esitetään taulukossa 10 sekä kuvissa 9 ja 10 (koko satunnaistettu populaatio).

Taulukko 10: Tulokset tehosta (CA209238)

^a Johdettu ositetusta verrannollisten riskitiheyksien mallista.

Kun seuranta-aika oli vähintään 36 kuukautta, tutkimuksessa osoitettiin relapsivapaan elinajan olevan tilastollisesti merkitsevästi parempi potilailla, jotka oli satunnaistettu saamaan nivolumabia, verrattuna ipilimumabi 10 mg/kg ‑hoitoryhmään. Hyöty relapsivapaassa elinajassa osoitettiin johdonmukaisesti kaikissa alaryhmissä, mukaan lukien kasvaimen PD‑L1-ilmentyminen, BRAF-status ja taudin vaihe. Kun seuranta-aika oli vähintään 48 kuukautta (ks. kuva 9), tutkimuksessa todettiin edelleen paranemista relapsivapaassa elinajassa nivolumabiryhmässä ipilimumabiryhmään verrattuna. Hyöty relapsivapaassa elinajassa säilyi kaikissa alaryhmissä.

Kuva 9: Relapsivapaa elinaika (CA209238)

Kuva 10: Kokonaiselinaika (CA209238)

Kokonaiselinajan mediaania ei saavutettu kummassakaan ryhmässä (HR = 0,87, 95,03 %:n luottamusväli: 0,66–1,14; p‑arvo: 0,3148), kun seuranta-aika oli vähintään 48 kuukautta (ks. kuva 10). Tutkimuslääkehoidon jälkeiset tehokkaat syöpähoidot vaikuttavat sekoittavasti kokonaiselinaikatietoihin. Myöhempää systeemistä hoitoa sai 33 prosenttia nivolumabia saaneista potilaista ja 42 prosenttia ipilimumabia saaneista potilaista. Myöhempää immuunihoitoa (mukaan lukien anti-PD‑1-hoitoa, anti-CTLA‑4-hoitoa tai muuta immuunihoitoa) sai 23 prosenttia nivolumabia saaneista potilaista ja 34 prosenttia ipilimumabia saaneista potilaista.

Elämänlaatu (Quality of life, QoL) pysyi vakaana ja lähellä lähtötason arvoja hoidon aikana nivolumabilla hoidetuilla potilailla validien ja luotettavien asteikkojen mukaan arvioituna. Näitä asteikkoja olivat esimerkiksi EORTC:n QLQ‑C30 ja EQ‑5D-hyötyindeksi sekä visuaalis-analoginen asteikko (VAS).

Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä

Ei‑pienisoluisen keuhkosyövän hoito aiemman kemoterapian jälkeen

Levyepiteeliperäinen NSCLC

Laskimoon annettava lääkemuoto

Satunnaistettu vaiheen 3 tutkimus, vertailu dosetakseliin (CA209017)

Nivolumabin (3 mg/kg) tehoa ja turvallisuutta ainoana hoitona edenneen tai etäpesäkkeisen ei‑pienisoluisen levyepiteeliperäisen keuhkosyövän hoidossa arvioitiin vaiheen 3 satunnaistetussa avoimessa tutkimuksessa (CA209017). Tutkimuksessa oli mukana 18 vuotta täyttäneitä potilaita, joiden sairaus oli edennyt yhden aiemman platinapohjaisen solunsalpaajahoidon aikana tai sen jälkeen ja ECOG-toimintakykystatuksen pisteet olivat 0 tai 1. Potilaat otettiin mukaan tutkimukseen kasvaimen PD‑L1:n ilmentymisestä riippumatta. Niitä potilaita, joilla oli aktiivinen autoimmuunisairaus, oireinen interstitiaalinen keuhkosairaus tai aktiivisia aivometastaaseja ei otettu mukaan tutkimukseen. Potilaat, joiden aivometastaaseja oli hoidettu, voitiin ottaa mukaan tutkimukseen jos neurologinen tila oli palautunut lähtötasolle vähintään 2 viikkoa ennen tutkimukseen mukaan tuloa, ja jos kortikosteroidihoito oli joko lopetettu, tai he saivat muuttumattomia tai pieneneviä annoksia, jotka vastasivat alle 10 mg:aa prednisonia päivässä.

Kaikkiaan 272 potilasta satunnaistettiin saamaan joko nivolumabia, 3 mg/kg (n = 135) annosteltuna 60 minuutin kuluessa laskimoon joka toinen viikko, tai dosetakselia (n = 137), 75 mg/m² joka kolmas viikko. Hoitoa jatkettiin niin kauan kuin siitä todettiin olevan kliinistä hyötyä tai kunnes potilas ei enää sietänyt hoitoa. Kasvaimet arvioitiin kiinteiden kasvainten vasteenarviointikriteerien (RECIST) version 1.1 mukaan 9 viikon kuluttua satunnaistamisesta, ja sen jälkeen joka 6. viikko. Ensisijainen tehokkuusmuuttuja oli OS. Tärkeimmät toissijaiset tehokkuusmuuttujat olivat tutkijan arvioima ORR ja PFS. Lisäksi arvioitiin oireiden paranemista keuhkosyövän oireasteikon (Lung Cancer Symptom Score, LCSS) keskimääräisen oiretaakkaindeksin avulla sekä yleistä terveydentilaa EQ‑5D visuaalisen analogisen asteikon (EQ‑VAS) avulla.

Lähtötason ominaisuudet näissä kahdessa ryhmässä oli tasapainotettu. Iän mediaani oli 63 vuotta (vaihteluväli 39–85); 44 % oli iältään ≥ 65 vuotta ja 11 % ≥ 75 vuotta. Suurin osa potilaista oli valkoihoisia (93 %) ja miehiä (76 %). 31 prosentilla oli etenevä sairaus tutkimushoitoa edeltäneen viimeisimmän hoidon parhaan vasteen mukaan raportoituna, ja 45 % sai nivolumabia 3 kuukauden kuluessa tutkimusta edeltäneen viimeisimmän hoidon päättymisestä. Lähtötason ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ‑toimintakykyluokka oli 0 (24 %) tai 1 (76 %).

Kokonaiselinajan Kaplan–Meier-kuvaajat esitetään kuvassa 11.

Kuva 11: Kokonaiselinajan Kaplan–Meier-kuvaajat (CA209017)

Havaitut kokonaiselinajassa saavutetut hyödyt osoitettiin johdonmukaisesti kaikissa potilasalaryhmissä. Elinajan hyödyt havaittiin riippumatta siitä oliko potilailla kasvaimia, jotka oli määritelty PD‑L1-negatiivisiksi tai PD‑L1-positiivisiksi (tuumorikalvoilmentyminen cut off ‑tasoilla 1 %, 5 % ja 10 %) Kuitenkaan, tämän biomarkkerin (kasvaimen PD‑L1-ilmentymä) roolia ei ole täysin selvennetty. Kokonaiselinajassa saavutetut hyödyt osoitettiin johdonmukaisesti kaikissa potilasalaryhmissä myös vähintään 62,6 kuukauden seurannassa.

CA209017-tutkimuksessa oli rajallinen määrä ≥ 75‑vuotiaita potilaita (11 nivolumabiryhmässä ja 18 dosetakseliryhmässä). Nivolumabi vaikutti lukumääräisesti vähemmän kokonaiselinaikaan (riskitiheyssuhde 1,85; 95 %:n luottamusväli 0,76–4,51), etenemisvapaaseen elinaikaan (riskitiheyssuhde 1,76; 95 %:n luottamusväli 0,77–4,05) ja vahvistettuun objektiivisen vasteen saavuttaneiden osuuteen (9,1 % vs. 16,7 %). Pienen otoskoon vuoksi näistä tiedoista ei voida tehdä lopullista johtopäätöstä.

Tulokset tehosta näkyvät taulukossa 11.

Taulukko 11: Tulokset lääkeaineen tehosta (CA209017)

^a Kuusi dosetakselille satunnaistettua potilasta (4 %) siirrettiin missä tahansa vaiheessa saamaan nivolumabihoitoa.

”⁺” tarkoittaa sensuroitunutta havaintoa.

LCSS-asteikolla mitattu sairauteen liittyvien oireiden paraneminen oli samaa luokkaa nivolumabiryhmässä (18,5 %) ja dosetakseliryhmässä (21,2 %). Keskimääräinen EQ‑VAS nousi ajan myötä molemmissa ryhmissä, mikä osoittaa, että hoitoa jatkaneiden potilaiden kokonaisterveydentila oli parempi.

Laskimoon annettava lääkemuoto

Yhden hoitohaaran vaiheen 2 tutkimus (CA209063)

CA209063-tutkimus oli yksihaarainen avoin tutkimus 117:llä potilaalla joilla oli paikallisesti edennyt tai metastasoinut ei‑pienisoluinen levyepiteelikeuhkosyöpä kahden tai useamman hoitolinjan jälkeen; muutoin kelpoisuusehdot olivat samat kuin tutkimuksessa CA209017. Nivolumabi 3 mg/kg ‑annoksen objektiivisen vasteen saavuttaneiden osuus oli 14,5 % (95 %:n luottamusväli 8,7–22,2), kokonaiselinajan mediaani 8,21 kuukautta (95 %:n luottamusväli 6,05–10,9), ja etenemisvapaan elinajan mediaani 1,87 kuukautta (95 %:n luottamusväli 1,77–3,15). Etenemisvapaa elinaika mitattiin RECIST 1.1 ‑kriteerien perusteella. Arvioitu yhden vuoden eloonjäämisaste oli 41 %.

Laskimoon annettava lääkemuoto

Yhden hoitohaaran vaiheen 2 tutkimus (CA209171)

CA209171-tutkimus oli yksihaarainen avoin nivolumabi-monoterapiaa koskeva tutkimus potilailla, joilla oli aiemmin hoidettu edennyt tai etäpesäkkeinen ei‑pienisoluinen levyepiteeliperäinen keuhkosyöpä. Turvallisuus oli ensisijainen päätetapahtuma ja teho toissijainen päätetapahtuma. Hoidetusta 811 potilaasta 103:lla (13 %:lla) ECOG-toimintakykyluokka oli 2, 686 (85 %) oli < 75‑vuotiaita ja 125 (15 %) oli ≥ 75‑vuotiaita. Uusia turvallisuussignaaleja ei havaittu hoidetuissa potilaissa, ja nivolumabin yleinen turvallisuusprofiili oli samanlainen kaikissa alaryhmissä. Taulukossa 12 alla on esitetty tutkijan arvioimaan objektiivisen vasteen saavuttaneiden osuuteen perustuvat tulokset tehosta.

Taulukko 12: Objektiivisen vasteen saavuttaneiden osuus niiden potilaiden perusteella, joilta vaste oli arvioitavissa – yhteensä ja alaryhmän mukaan jaoteltuna (CA209171)

^a Sisältää vahvistetut ja vahvistamattomat vasteet, kuvaukset olivat pakolliset vain viikolla 8/9 ja viikolla 52.

^b Täydellinen vaste + osittainen vaste, luottamusväli perustuu Clopper–Pearsonin menetelmään.

Ei‑levyepiteeliperäinen NSCLC

Laskimoon annettava lääkemuoto

Satunnaistettu vaiheen 3 tutkimus, vertailu dosetakseliin (CA209057)

Nivolumabin (3 mg/kg) tehoa ja turvallisuutta ainoana hoitona edenneen tai etäpesäkkeisen ei‑levyepiteeliperäisen NSCLC:n hoidossa arvioitiin vaiheen 3 satunnaistetussa avoimessa tutkimuksessa (CA209057). Tutkimuksessa oli mukana 18 vuotta täyttäneitä potilaita, joiden sairaus oli edennyt yhden aiemman platinapohjaisen solunsalpaajayhdistelmähoidon, joka on voinut sisältää ylläpitohoitojakson, aikana tai sen jälkeen ja joiden ECOG-toimintakykystatuksen pisteet olivat 0 tai 1. Ylimääräinen TKI‑hoitolinja sallittiin potilailla, joilla oli tunnistettu EGFR-mutaatio tai ALK‑translokaatio. Potilaat otettiin mukaan tutkimukseen kasvaimen PD‑L1:n ilmentymisestä riippumatta. Niitä potilaita, joilla oli aktiivinen autoimmuunisairaus, oireinen interstitiaalinen keuhkosairaus tai aktiivisia aivometastaaseja ei otettu mukaan tutkimukseen. Potilaat, joiden aivometastaaseja oli hoidettu, voitiin ottaa mukaan tutkimukseen jos neurologinen tila oli palautunut lähtötasolle vähintään 2 viikkoa ennen tutkimukseen mukaan tuloa, ja jos kortikosteroidihoito oli joko lopetettu, tai he saivat muuttumattomia tai pieneneviä annoksia, jotka vastasivat alle 10 mg:aa prednisonia päivässä.

Kaikkiaan 582 potilasta satunnaistettiin saamaan joko nivolumabia, 3 mg/kg (n = 292) annosteltuna 60 minuutin kuluessa laskimoon joka toinen viikko, tai dosetakselia (n = 290), 75 mg/m² joka kolmas viikko. Hoitoa jatkettiin niin kauan kuin siitä todettiin olevan kliinistä hyötyä tai kunnes potilas ei enää sietänyt hoitoa. Kasvaimet arvioitiin RECIST:n version 1.1 mukaan. Ensisijainen tehokkuusmuuttuja oli kokonaiselinaika (OS). Tärkeimmät toissijaiset tehokkuusmuuttujat olivat tutkijan arvioima ORR ja PFS. Ylimääräiset alaryhmäanalyysit tehokkuuden arvioimiseksi tehtiin etukäteen määritellyillä kasvaimen PD‑L1 ilmentymistasoilla 1 %, 5 % ja 10 %. Arviointi erillisten PD‑L1:n ilmentymisen intervallien mukaan ei ollut mukana etukäteen määritellyissä analyyseissä intervallien pienen otoskoon vuoksi.

Prekliiniset kasvainkudosnäytteet kerättiin systemaattisesti ennen satunnaistamista, jotta voitiin tehdä ennaltasuunnitellut tehokkuusanalyysit kasvaimen PD‑L1:n ilmentymisten mukaisesti. Kasvaimen PD‑L1:n ilmentyminen määritettiin käyttämällä PD‑L1 IHC 28–8 pharmDx‑testausmenetelmää.

Iän mediaani oli 62 vuotta (vaihteluväli 21–85); 34 % oli iältään ≥ 65 vuotta ja 7 % ≥ 75 vuotta. Suurin osa potilaista oli valkoihoisia (92 %) ja miehiä (55 %). Lähtötason ECOG-toimintakykyluokka oli 0 (31 %) tai 1 (69 %). 79 % potilaista oli aiempia/nykyisiä tupakoitsijoita.

Kokonaiselinajan Kaplan–Meier-kuvaajat esitetään kuvassa 12.

Kuva 12: Kokonaiselinajan Kaplan–Meier-kuvaaja (CA209057)

Dosetakseliin verrattuna tutkimuksessa todettiin tilastollisesti merkitsevä paraneminen kokonaiselinajassa potilailla, jotka oli satunnaistettu saamaan nivolumabia. Tulos perustui ennaltamääriteltyyn välianalyysiin, jossa arvioitiin 413 tapausta (93 % suunnitellusta loppuanalyysin tapahtumien määrästä). Tulokset tehosta esitetään taulukossa 13.

Taulukko 13: Tulokset tehosta (CA209057)

^a Johdettu ositetusta verrannollisten riskitiheyksien mallista.

^b P‑arvo perustuu logrank merkitsevyystestiin ositettuna aiemman ylläpitohoidon ja hoitolinjan mukaan; vastaava O’Brien‑Fleming ‑keskeytysrajan merkitsevyystaso on 0,0408.

^c Kuusitoista dosetakselille satunnaistettua potilasta (6 %) siirrettiin missä tahansa vaiheessa saamaan nivolumabihoitoa.

^d Seitsemäntoista dosetakselille satunnaistettua potilasta (6 %) siirrettiin missä tahansa vaiheessa saamaan nivolumabihoitoa.

”⁺” tarkoittaa sensuroitunutta havaintoa.

Laskennallinen kasvaimen PD‑L1:n ilmentyminen mitattiin 79 %:lta nivolumabiryhmän potilaista ja 77 %:lta dosetakseliryhmän potilaista. Kasvaimen PD‑L1:n ilmentymistasojen raja-arvot olivat tasapainossa näiden kahden ryhmän välillä (nivolumabi vs. dosetakseli), joissa kummassakin ennaltamääritetyt kasvaimen PD‑L1:n ilmentymistasojen raja-arvot olivat ≥ 1 % (53 % vs. 55 %), ≥ 5 % (41 % vs. 38 %) tai ≥ 10 % (37 % vs. 35 %).

Nivolumabiryhmän potilailla, joiden kasvaimet ilmensivät PD‑L1:ää kaikilla ennaltamääritetyillä raja-arvoilla oli suurempi mahdollisuus pidempään kokonaiselinaikaan verrattuna dosetakseliryhmän potilaisiin, kun taas elinaika oli samanlainen dosetakseliryhmään verrattuna, jos kasvaimen PD‑L1:n ilmentymistaso oli matala tai sitä ei ollut lainkaan. Objektiivisen vasteen saavuttaneiden osuuden arvioinnin kannalta lisääntynyt PD‑L1:n ilmentyminen liittyi suurempaan objektiivisen vasteen saavuttaneiden osuuteen. Koko populaatioon liittyvässä vertailussa vasteen keston mediaani oli suurempi nivolumabiryhmässä (18,3 kuukautta) verrattuna dosetakseliryhmään (5,6 kuukautta) potilailla, joilla ei ollut PD‑L1:n ilmentymistä ja nivolumabiryhmässä (16,0 kuukautta) verrattuna dosetakseliryhmään (5,6 kuukautta) potilailla, joilla oli PD‑L1:n ilmentymistä.

Taulukossa 14 esitetään tulosten yhteenveto kasvaimen PD‑L1:n ilmentymisen mukaisesta objektiivisen vasteen saavuttaneiden osuudesta ja kokonaiselinajasta.

Taulukko 14: PD‑L1:n ilmentymisen mukaiset objektiivisen vasteen saavuttaneiden osuudet ja kokonaiselinajat (CA209057)

^a Post hoc ‑analyysi: Näitä tuloksia pitää tulkita varoen, koska alaryhmän otoskoko on pieni ja analyysin aikana PD‑L1 IHC 28–8 pharmDx‑testausmenetelmää ei oltu analyyttisesti validoitu 10 % tai 50 % ilmentymistasoille.

Nivolumabiryhmässä potilaita kuoli enemmän ensimmäisen kolmen kuukauden aikana (59/292, 20,2 %) kuin dosetakseliryhmässä (44/290, 15,2 %). Tämän jälkikäteen tehdyn havainnollistavan usean satunnaismuuttujan analyysin tulokset näyttävät, että nivolumabilla hoidetuilla potilailla joilla on huonompi ennuste ja/tai aggressiivinen tauti yhdistettynä matalaan (esim. < 50 %) kasvaimen PD‑L1:n ilmentymiseen tai sen puuttumiseen, voi olla suurempi kuolemanriski hoidon ensimmäisen kolmen kuukauden aikana.

Alaryhmäanalyyseissä, elinajan hyötyä dosetakseliin verrattuna ei osoittautunut potilaille jotka eivät olleet koskaan tupakoineet ja joiden kasvaimissa oli aktivoiva EGFR-mutaatio. Kuitenkin pienen potilasmäärän vuoksi näistä tiedoista ei voida tehdä lopullista johtopäätöstä.

Munuaiskarsinooma (RCC)

Ihon alle annettava lääkemuoto

Satunnaistettu, avoin vaiheen 3 tutkimus, vertailu laskimoon annettavaan nivolumabiin (CA20967T)

Nivolumabin ihon alle annettavan lääkemuodon turvallisuutta ja tehoa arvioitiin avoimessa, satunnaistetussa monikeskustutkimuksessa potilailla, joilla oli edennyt tai metastasoinut kirkassoluinen munuaiskarsinooma (CA20967T). 18-vuotiaat ja sitä vanhemmat potilaat, joilla oli histologisesti vahvistettu edennyt tai metastaattinen kirkassoluinen munuaiskarsinooma, mukaan lukien potilaat, joilla oli sarkomatoidisia piirteitä, ja jotka olivat saaneet enintään kahta aiempaa systeemistä hoitoa, satunnaistettiin saamaan nivolumabia 1200 mg 4 viikon välein ihon alle tai nivolumabia 3 mg/kg 2 viikon välein laskimoon. Tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joilla oli hoitamattomia oireilevia keskushermoston metastaaseja, leptomeningeaalisia metastaaseja, muita samanaikaisia hoitoa edellyttäviä maligniteetteja tai aiempi maligniteetti edeltävien kahden vuoden aikana tai aktiivinen, todettu tai epäilty autoimmuunisairaus, ja potilaat, jotka olivat aiemmin saaneet hoitona tarkistuspisteen estäjää. Potilaat, joilla oli oireettomia, vakaita keskushermoston mestastaaseja, jotka eivät edellyttäneet välitöntä hoitoa, soveltuivat tutkimukseen, jos etenemiseen viittaavia merkkejä ei ollut tutkimuslääkkeen ensimmäisen annoksen antoa edeltävien 28 vuorokauden aikana.

Satunnaistamisen stratifikaatiotekijöitä olivat paino (< 80 kg vs. ≥ 80 kg) ja International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortiumin (IMDC) ennusteriskiluokitus (hyvä vs. kohtalainen vs. huono ennuste).

Tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena oli osoittaa ihon alle annettavan nivolumabin seerumin nivolumabin C_avgd28 -pitoisuuden ja C_minss -pitoisuuden non-inferioriteetti laskimoon annettavaan nivolumabiin verrattuna (ks. kohta Farmakokinetiikka). Tutkimuksen keskeisenä toissijaisena tavoitteena oli osoittaa objektiivisen vasteen saavuttaneiden osuuden (ORR) non-inferioriteetti ihon alle annettavan nivolumabin osalta laskimoon annettavaan nivolumabiin verrattuna sokkoutetun riippumattoman keskitetyn arvioinnin (BICR) perusteella. Muita toissijaisia tavoitteita olivat vasteen keston (DOR), etenemisvapaan elinajan (PFS) ja kokonaiselinajan (OS) arviointi.

Yhteensä 495 potilasta satunnaistettiin saamaan joko ihon alle annettavaa nivolumabia (n = 248) tai laskimoon annettavaa nivolumabia (n = 247). Potilaiden iän mediaani oli 65 vuotta (vaihteluväli 20–93). Potilaista 51 % oli 65‑vuotiaita tai sitä vanhempia ja 14 % oli 75‑vuotiaita tai sitä vanhempia. Potilaista 85 % oli valkoihoisia, 0,8 % aasialaisia, 0,4 % tummaihoisia ja 68 % miehiä. Potilaista 57 % painoi < 80 kg ja 43 % painoi ≥ 80 kg. Lähtötason Karnofskyn toimintakykypisteet olivat 70 (7 %), 80 (20 %), 90 (34 %) tai 100 (39 %). Potilaat jakautuivat IMDC-ennusteriskiluokituksen osalta siten, että 21 %:lla ennuste oli hyvä, 62 %:lla kohtalainen ja 17 %:lla huono.

Tutkimus osoitti ihon alle annettavan nivolumabin 1200 mg:n annoksen non-inferioriteetin laskimoon annettavaan nivolumabin 3 mg/kg:n annokseen verrattuna (ks. kohta Farmakokinetiikka). Primaarianalyysissa (seuranta-aika vähintään 8 kuukautta) objektiivisen vasteen saavuttaneiden osuus (ORR) oli ihon alle annettavan nivolumabin suhteen 24,2 % (95 %:n luottamusväli: 19,0–30,0) ja laskimoon annettavan nivolumabin suhteen 18,2 % (95 %:n luottamusväli: 13,6–23,6). Objektiivisen vasteen riskisuhteen estimaatti oli 1,33 (95 %:n luottamusväli: 0,94–1,88). Non-inferioriteetin toteamiseksi objektiivisen vasteen saavuttaneiden osuuden riskisuhteen kaksipuolisen 95 %:n luottamusvälin alarajan oli oltava ≥ 0,60. Päivitetyt tulokset tehosta (seuranta-aika vähintään 14,9 kuukautta) (tietojen keruun katkaisuajankohta 21.2.2024) esitetään taulukossa 15.

Taulukko 15: Tulokset tehosta – CA20967T

NR = ei saavutettu, NE = ei arvioitavissa.

^a Deskriptiivinen analyysi

^b Luottamusväli perustuu Clopper–Pearsonin menetelmään.

^c Stratifioitu painon (< 80 kg vs ≥ 80 kg) ja IMDC-riskiryhmän (hyvä vs. kohtalainen vs. huono) perusteella.

^d Ositekorjattu riskisuhde (ihon alle annettava nivolumabi / laskimoon annettava nivolumabi) Mantel–Haenszelin menetelmää käyttäen.

^e Mediaani laskettu Kaplan–Meierin menetelmän avulla.

Laskimoon annettava lääkemuoto

Satunnaistettu vaiheen 3 tutkimus, nivolumabi-monoterapia vs. everolimuusi (CA209025)

Nivolumabin (3 mg/kg) tehoa ja turvallisuutta monoterapiana edenneen kirkassoluisen munuaiskarsinooman hoidossa arvioitiin vaiheen 3 satunnaistetussa avoimessa tutkimuksessa (CA209025). Tutkimuksessa oli mukana 18 vuotta täyttäneitä potilaita, joiden sairaus oli edennyt yhden tai kahden aiemman angiogeneesinestäjähoidon aikana tai sen jälkeen ja joilla oli korkeintaan 3 aiempaa systeemistä hoitoa. Potilailla piti olla Karnofskyn asteikolla pisteitä ≥ 70 %. Tutkimukseen otettiin potilaita riippumatta kasvaimen PD‑L1-statuksesta. Tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joilla oli tai oli ollut aivometastaaseja, joita oli aiemmin hoidettu nisäkkään rapamysiinin kohteen (mammalian target of rapamycin, mTOR) estäjällä ja joilla oli aktiivinen autoimmuunisairaus tai systeemistä immunosuppressiota vaativa tila.

Yhteensä 821 potilasta satunnaistettiin saamaan joko nivolumabia 3 mg/kg (n = 410) laskimoon 60 minuutin ajan joka toinen viikko tai everolimuusia (n = 411) 10 mg päivittäin suun kautta. Hoitoa jatkettiin niin kauan kuin siitä todettiin olevan kliinistä hyötyä tai kunnes potilas ei enää sietänyt sitä. Ensimmäinen arvio kasvaimista tehtiin 8 viikkoa satunnaistamisen jälkeen ja tämän jälkeen joka 8. viikko ensimmäisen vuoden ajan ja sitten joka 12. viikko taudin etenemiseen tai hoidon lopettamiseen saakka, kumpi näistä tapahtui jälkimmäisenä. Kasvainten arvioimista jatkettiin hoidon lopettamisen jälkeen niillä potilailla, jotka lopettivat hoidon muista kuin taudin etenemisestä johtuvista syistä. Nivolumabihoito taudin etenemisen jälkeen sallittiin tutkijan suorittaman ensimmäisen kiinteiden kasvainten vasteenarviointikriteerien (RECIST) version 1.1 mukaisesti tekemän arvioinnin jälkeen, jos tutkija totesi, että potilaalle on kliinistä hyötyä tutkimuslääkkeestä ja hän sietää hoitoa. Ensisijainen tehokkuusmuuttuja oli OS. Toissijaiset tehokkuusmuuttujat olivat tutkijan arvioima ORR ja PFS.

Ryhmien lähtötason ominaisuudet olivat tasapainossa. Iän mediaani oli 62 vuotta (vaihteluväli 18–88), 40 % oli 65‑vuotiaita tai sitä vanhempia ja 9 % oli 75‑vuotiaita tai sitä vanhempia. Suurin osa tutkittavista oli miehiä (75 %) ja valkoihoisia (88 %), kaikki MSKCC:n (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) mukaiset riskiryhmät olivat edustettuina ja 34 %:lla potilaista lähtötason Karnofskyn toimintakykypisteet (KPS) olivat 70–80 % ja 66 %:lla potilaista KPS oli 90–100 %. Suurin osa potilaista (72 %) oli saanut yhtä aiempaa angiogeneesiestäjähoitoa. Ajan mediaani ensimmäisestä diagnoosista satunnaistamiseen oli 2,6 vuotta sekä nivolumabi‑, että everolimuusiryhmissä. Hoidon keston mediaani oli 5,5 kuukautta (vaihteluväli 0–29,6+ kuukautta) nivolumabihoitoa saaneilla potilailla ja 3,7 kuukautta (vaihteluväli 6 päivästä 25,7 +kuukauteen) everolimuusihoitoa saaneilla potilailla.

Nivolumabihoitoa jatkettiin taudin etenemisen jälkeen 44 %:lla potilaista.

Kuvassa 13 on esitetty kokonaiselinajan Kaplan–Meier-kuvaajat.

Kuva 13: Kokonaiselinajan Kaplan–Meier-kuvaajat (CA209025)

Everolimuusiin verrattuna tutkimuksessa todettiin tilastollisesti merkitsevä paraneminen kokonaiselinajassa potilailla, jotka oli satunnaistettu saamaan nivolumabia. Tulos perustui ennaltamääriteltyyn välianalyysiin, jossa arvioitiin 398 tapausta (70 % suunnitellusta loppuanalyysin tapahtumien määrästä) (taulukko 16 ja kuva 13). Kokonaiselinajan hyöty oli riippumaton kasvainten PD‑L1:n ilmentymisasteesta.

Tulokset tehosta näkyvät taulukossa 16.

Taulukko 16: Tulokset tehosta (CA209025)

^“+” tarkoittaa sensuroitunutta havaintoa.

NE = ei arvioitavissa

Objektiivisen vasteen saavuttamisajan mediaani oli 3,5 kuukautta (vaihteluväli 1,4–24,8 kuukautta) nivolumabihoidon aloituksesta. 49:llä vasteensaajalla (47,6 %) vasteen kesto oli 0,0–27,6⁺ kuukautta.

Kokonaiselinaikaan voi ajan kuluessa liittyä sairauteen liittyvien oireiden helpottuminen ja yleisen elämänlaadun kohentuminen (QoL). Näitä arvioitiin käyttäen valideja ja luotettavia asteikkoja FKSI‑DRS (Functional Assessment of Cancer Therapy‑Kidney Symptom Index‑Disease Related Symptoms) ja EuroQoL EQ‑5D. Oireiden merkittävä helpottuminen (MID = 2 pisteen muutos FKSI‑DRS ‑asteikolla, p < 0,001) ja tähän kulunut aika (riskitiheyssuhde = 1,66 (1,33–2,08), p < 0,001) olivat merkitsevästi parempia potilailla, jotka saivat nivolumabia. Koska kumpikin tutkimusryhmä sai aktiivista hoitoa, elämänlaatuaineistoa tulee tulkita harkiten avoimen tutkimusasetelman puitteissa.

Laskimoon annettava lääkemuoto

Vaiheen 3b/4 turvallisuustutkimus (CA209374)

Lisää turvallisuustietoja ja deskriptiivisiä tietoja tehosta saatiin CA209374-tutkimuksessa, joka oli avoin, vaiheen 3b/4 turvallisuustutkimus. Tutkimuksessa nivolumabi-monoterapiaa (240 mg joka toinen viikko) annettiin potilaille, joilla oli edennyt tai metastasoinut munuaiskarsinooma (n = 142). Mukana tutkimuksessa oli 44 potilasta, joilla oli ei‑kirkassoluinen histologinen kasvaintyyppi.

Potilailla, joilla oli ei‑kirkassoluinen histologinen kasvaintyyppi, objektiivisen vasteen saavuttaneiden osuus oli vähintään noin 16,7 kuukautta kestäneessä seurannassa 13,6 % ja vasteen keston mediaani 10,2 kuukautta. Kliinistä aktiivisuutta havaittiin kasvaimen PD‑L1:n ilmentymisestä riippumatta.

Laskimoon annettava lääkemuoto

Satunnaistettu vaiheen 3 tutkimus, ipilimumabi–nivolumabi-yhdistelmähoito vs. sunitinibi (CA209214)

Nivolumabi 3 mg/kg‑ ja ipilimumabi 1 mg/kg ‑yhdistelmähoidon turvallisuutta ja tehoa edenneen/metastasoituneen munuaiskarsinooman hoidossa arvioitiin satunnaistetussa vaiheen 3 avoimessa tutkimuksessa (CA209214). Tutkimuksessa oli mukana 18 vuotta täyttäneitä potilaita, joilla oli aiemmin hoitamaton, edennyt tai metastasoitunut kirkassoluinen munuaiskarsinooma. Tehon arviointiin ensisijaisesti käytettävässä potilasjoukossa oli kohtalaisen/huonon ennusteen potilaita, joilla oli vähintään 1 tai useampi International Metastatic RCC Database Consortiumin (IMDC) kriteerien mukaisista kuudesta prognostisesta riskitekijästä (alle vuosi ensimmäisestä munuaiskarsinoomadiagnoosista satunnaistamiseen, Karnofskyn asteikolla pisteitä < 80 %, viitearvon alarajaa matalampi hemoglobiini, korjattu kalsiumpitoisuus yli 10 mg/dl, viitearvon ylärajaa korkeampi trombosyyttien määrä ja viitearvon ylärajaa korkeampi neutrofiilien määrä). Tutkimukseen otettiin potilaita riippumatta kasvaimen PD‑L1-statuksesta. Tutkimuksesta suljettiin pois ne potilaat, joilla oli Karnofskyn asteikolla pisteitä < 70 %, sekä potilaat joilla oli tai joilla oli ollut aivometastaaseja, aktiivinen autoimmuunisairaus tai systeemistä immunosuppressiota vaativa tila. Potilaat stratifioitiin IMDC:n prognostisen pistemäärän ja esiintymispaikan mukaan.

Tutkimukseen satunnaistettiin yhteensä 1 096 potilasta, joista 847 potilaalla oli kohtalaisen/huonon ennusteen munuaiskarsinooma. Potilaille annettiin joko 3 mg/kg nivolumabia (n = 425) laskimoon 60 minuutin kuluessa sekä 1 mg/kg ipilimumabia laskimoon 30 minuutin kuluessa joka kolmas viikko yhteensä 4 annosta, minkä jälkeen annettiin nivolumabi-monoterapiaa 3 mg/kg:n annoksena joka toinen viikko tai 50 mg/vrk sunitinibia (n = 422) suun kautta neljän viikon ajan, minkä jälkeen pidettiin aina kahden viikon tauko. Hoitoa jatkettiin niin kauan kuin siitä todettiin olevan kliinistä hyötyä tai kunnes potilas ei enää sietänyt hoitoa. Kasvaimet arvioitiin ensimmäisen kerran 12 viikkoa satunnaistamisen jälkeen, sen jälkeen ensimmäisen vuoden ajan joka kuudes viikko ja sen jälkeen joka kahdestoista viikko taudin etenemiseen tai hoidon lopettamiseen saakka, kumpi näistä tapahtui jälkimmäisenä. Hoito taudin etenemisen jälkeen sallittiin tutkijan suorittaman ensimmäisen kiinteiden kasvainten vasteenarviointikriteerien (RECIST) version 1.1 mukaisesti tekemän arvioinnin jälkeen, jos tutkija määritteli, että potilaalle on kliinistä hyötyä tutkimuslääkkeestä ja hän sietää hoitoa. Ensisijaiset tehokkuusmuuttujat olivat OS, ORR ja PFS riippumattoman keskitetyn arvioijatahon (BICR) arvioimana kohtalaisen/huonon ennusteen potilailla.

Ryhmien lähtötason ominaisuudet olivat pääosin tasapainossa. Iän mediaani oli 61 vuotta (vaihteluväli 21–85). 38 % potilaista oli ≥ 65 vuotta ja 8 % oli ≥ 75 vuotta. Suurin osa potilaista oli miehiä (73 %) ja valkoihoisia (87 %). 31 %:lla potilaista lähtötason Karnofskyn toimintakykypisteet (KPS) olivat 70–80 % ja 69 %:lla potilaista 90–100 %. Ajan mediaani ensimmäisestä diagnoosista satunnaistamiseen oli 0,4 vuotta sekä ryhmässä, joka sai 3 mg/kg nivolumabia ja 1 mg/kg ipilimumabia, että ryhmässä, joka sai sunitinibia. Ipilimumabia ja nivolumabia saaneiden potilaiden hoidon keston mediaani oli 7,9 kuukautta (vaihteluväli 1 päivä – 21,4+ kuukautta) ja sunitinibia saaneiden 7,8 kuukautta (vaihteluväli 1 päivä – 20,2+ kuukautta). Nivolumabi‑ ja ipilimumabihoitoa jatkettiin taudin etenemisen jälkeen 29 %:lla potilaista.

Kohtalaisen/huonon ennusteen potilaiden tehoon liittyvät tulokset esitetään taulukossa 17 (primaarianalyysi, kun seuranta-aika oli vähintään 17,5 kuukautta ja vähintään 60 kuukautta) sekä kuvassa 14 (seuranta-aika vähintään 60 kuukautta).

Vähintään 60 kuukauden seuranta-ajan jälkeen tehdyn ylimääräisen deskriptiivisen analyysin mukaiset kokonaiselinajan tulokset olivat yhteneviä alkuperäisen primaarianalyysin kanssa.

Taulukko 17: Kohtalaisen/huonon ennusteen potilaiden tehon tulokset (CA209214)

^a Perustuen ositettuun verrannollisten riskitiheyksien malliin.

^b Perustuen ositettuun log‑rank‑merkitsevyystestiin.

^c Tilastollisen merkitsevyyden saavuttamiseksi p‑arvoa on verrattu α 0,002:een.

^d Osajoukkojen suhteen korjattu ero.

^e Perustuen ositettuun DerSimonian‑Lairdin testiin.

^f Tilastollisen merkitsevyyden saavuttamiseksi p‑arvoa on verrattu α 0,001:een.

^g Laskettu Kaplan‑Meierin menetelmällä.

^h Tilastollisen merkitsevyyden saavuttamiseksi p‑arvoa on verrattu α 0,009:een.

^“+” tarkoittaa sensuroitunutta havaintoa.

NE = ei arvioitavissa

* Deskriptiivinen analyysi perustuu tietojen keruun katkaisuajankohtaan 26.2.2021.

Kuva 14: Kohtalaisen/huonon ennusteen potilaiden kokonaiselinajan Kaplan–Meier‑kuvaaja (CA209214) – seuranta-aika vähintään 60 kuukautta

Kokonaiselinajan päivitetty deskriptiivinen analyysi tehtiin, kun kaikki potilaat olivat olleet seurannassa vähintään 24 kuukautta. Analyysihetkellä riskitiheyssuhde oli 0,66 (99,8 %:n luottamusväli: 0,48–0,91), ja tapahtumia oli yhdistelmähoitohaarassa 166/425 ja sunitinibihaarassa 209/422. Nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoitoa saaneilla kohtalaisen/huonon ennusteen potilailla kokonaiselinajan hyöty oli sunitinibia saaneita parempi riippumatta kasvainten PD‑L1:n ilmentymisasteesta. PD‑L1:n ilmentymistason ollessa ≥ 1 % nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoitoa saaneiden ryhmässä kokonaiselinajan mediaania ei saavutettu, ja sunitinibiryhmässä se oli 19,61 kuukautta (riskitiheyssuhde = 0,52; 95 %:n luottamusväli: 0,34–0,78). PD‑L1:n ilmentymistason ollessa < 1 % nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoitoa saaneiden ryhmässä kokonaiselinajan mediaani oli 34,7 kuukautta ja sunitinibiryhmässä 32,2 kuukautta (riskitiheyssuhde = 0,70; 95 %:n luottamusväli: 0,54–0,92).

CA209214-tutkimuksessa satunnaistettiin IMDC:n kriteerien mukaisesti lisäksi 249 hyvän ennusteen potilasta saamaan joko nivolumabia ja ipilimumabia (n = 125) tai sunitinibia (n = 124). Näitä potilaita ei arvioitu osana tehon arviointiin ensisijaisesti käytettyä potilasjoukkoa. Kun seuranta-aika oli vähintään 24 kuukautta, kokonaiselinajan riskitiheyssuhde oli nivolumabia ja ipilimumabia saaneilla hyvän ennusteen potilailla sunitinibiin verrattuna 1,13 (95 %:n luottamusväli: 0,64–1,99; p = 0,6710). Kun seuranta-aika oli vähintään 60 kuukautta, kokonaiselinajan riskitiheyssuhde oli 0,94 (95 %:n luottamusväli: 0,65–1,37).

Nivolumabin yhteiskäytöstä ipilimumabin kanssa ei ole tietoa munuaiskarsinooman ensilinjan hoidossa potilailla, joilla on ainoastaan ei‑kirkassoluinen histologinen kasvaintyyppi.

CA209214-tutkimuksessa 8 % kaikista kohtalaisen/huonon ennusteen potilaista oli ≥ 75‑vuotiaita, ja koko potilasjoukkoon verrattuna tässä alaryhmässä nivolumabi–ipilimumabi-hoito vaikutti lukumääräisesti vähemmän kokonaiselinaikaan (riskitiheyssuhde 0,97, 95 %:n luottamusväli: 0,48–1,95), kun seuranta-aika oli vähintään 17,5 kuukautta. Koska alaryhmä oli pieni, sen tiedoista ei voida tehdä luotettavia johtopäätöksiä.

Laskimoon annettava lääkemuoto

Satunnaistettu vaiheen 3 tutkimus, nivolumabi–kabotsantinibi-yhdistelmähoito vs. sunitinibi (CA2099ER)

Satunnaistetussa vaiheen 3 avoimessa tutkimuksessa (CA2099ER) arvioitiin nivolumabin (240 mg laskimoon kahden viikon välein) ja kabotsantinibin (40 mg suun kautta kerran vuorokaudessa) yhdistelmähoidon turvallisuutta ja tehoa edenneen/metastasoituneen munuaiskarsinooman ensilinjan hoidossa. Tutkimuksessa oli mukana 18 vuotta täyttäneitä potilaita, joilla oli edennyt tai metastasoitunut kirkassoluinen munuaiskarsinooma; tutkimukseen otettiin potilaita kasvaimen PD‑L1-statuksesta tai potilaiden IMDC-riskiryhmästä riippumatta. Tutkimuksessa mukana olleiden potilaiden Karnofskyn toimintakykypisteet (Karnofsky Performance Status, KPS) olivat ≥ 70 %, ja tauti oli mitattavissa RECIST 1.1 ‑kriteerien perusteella. Tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joilla oli autoimmuunisairaus tai jokin muu systeemistä immunosuppressiota vaativa tila, jotka olivat aiemmin saaneet hoitoa PD‑1‑, PD‑L1‑, PD‑L2‑, CD137‑ tai CTLA‑4-vasta-aineilla tai joilla oli huonossa hoitotasapainossa oleva hypertensio verenpainelääkityksestä huolimatta, aktiivisia aivometastaaseja tai huonossa hoitotasapainossa oleva lisämunuaisten vajaatoiminta. Potilaat stratifioitiin IMDC:n prognostisen pistemäärän, kasvaimen PD‑L1:n ilmentymisen ja maantieteellisen alueen mukaan.

Yhteensä 651 potilasta satunnaistettiin saamaan joko nivolumabia 240 mg laskimoon kahden viikon välein sekä kabotsantinibia 40 mg suun kautta kerran vuorokaudessa (n = 323) tai sunitinibia (n = 328) 50 mg suun kautta kerran vuorokaudessa neljän viikon ajan, minkä jälkeen pidettiin aina kahden viikon tauko. Hoitoa jatkettiin, kunnes sairaus eteni tai kunnes enintään 24 kuukauden pituisen nivolumabihoidon yhteydessä ilmaantui ei-hyväksyttävää toksisuutta. Hoito taudin etenemisen jälkeen sallittiin tutkijan suorittaman ensimmäisen kiinteiden kasvainten vasteenarviointikriteerien (RECIST) version 1.1 mukaisesti tekemän arvioinnin jälkeen, jos tutkija arvioi, että potilaalle on kliinistä hyötyä tutkimuslääkkeestä ja hän sietää hoitoa. Kasvaimet arvioitiin ensimmäisen kerran lähtötilanteen jälkeen 12 viikon (± 7 päivän) kuluttua satunnaistamisesta. Sen jälkeen kasvaimet arvioitiin 6 viikon (± 7 päivän) välein viikkoon 60 saakka, ja tämän jälkeen 12 viikon (± 14 päivän) välein sairauden radiologiseen etenemiseen saakka, minkä riippumaton keskitetty arvioijataho (Blinded Independent Central Review, BICR) varmisti. Ensisijainen tehokkuusmuuttuja oli sokkoutetun riippumattoman keskitetyn arvioijatahon määrittelemä etenemisvapaa elinaika (PFS). Muita tehokkuusmuuttujia olivat keskeiset toissijaiset päätetapahtumat kokonaiselinaika (OS) ja objektiivisen vasteen saavuttaneiden osuus (ORR).

Ryhmien lähtötason ominaisuudet olivat pääosin tasapainossa. Iän mediaani oli 61 vuotta (vaihteluväli: 28–90). Potilaista 38,4 % oli ≥ 65‑vuotiaita ja 9,5 % ≥ 75‑vuotiaita. Suurin osa potilaista oli miehiä (73,9 %) ja valkoihoisia (81,9 %). Kahdeksan prosenttia potilaista oli aasialaisia, ja 23,2 %:lla potilaista lähtötason Karnofskyn toimintakykypisteet (KPS) olivat 79–80 % ja 76,5 %:lla potilaista 90–100 %. Potilaat jakautuivat IMDC-ennusteriskiluokituksen osalta siten, että 22,6 %:lla ennuste oli hyvä, 57,6 %:lla kohtalainen ja 19,7 %:lla huono. Kasvaimen PD‑L1:n ilmentymisen osalta 72,5 %:lla potilaista PD‑L1:n ilmentymistaso oli < 1 % tai määrittämätön ja 24,9 %:lla potilaista PD‑L1:n ilmentymistaso oli ≥ 1 %. Potilaista 11,5 %:lla oli kasvaimessa sarkomatoidisia piirteitä. Nivolumabin ja kabotsantinibin yhdistelmähoitoa saaneiden potilaiden hoidon keston mediaani oli 14,26 kuukautta (vaihteluväli: 0,2–27,3 kuukautta) ja sunitinibihoitoa saaneiden 9,23 kuukautta (vaihteluväli: 0,8–27,6 kuukautta).

Tutkimus osoitti tilastollisesti merkitsevää hyötyä etenemisvapaassa elinajassa, kokonaiselinajassa ja objektiivisen vasteen saavuttaneiden osuudessa potilailla, jotka oli satunnaistettu saamaan nivolumabin ja kabotsantinibin yhdistelmähoitoa, verrattuna potilaisiin, jotka oli satunnaistettu saamaan sunitinibihoitoa. Primaarianalyysin tehoa koskevat tulokset (seuranta-aika vähintään 10,6 kuukautta; seuranta-ajan mediaani 18,1 kuukautta) esitetään taulukossa 18.

Taulukko 18: Tulokset tehosta (CA2099ER)

^a Stratifioitu Coxin suhteellisen vaaran malli. Riskitiheyssuhde on nivolumabin ja kabotsantinibin osalta parempi kuin sunitinibin.

^b Log‑rank‑testi stratifioitu IMDC-ennusteriskipisteiden (0, 1–2, 3–6), kasvaimen PD‑L1:n ilmentymän (≥ 1 % versus < 1 % tai määrittämätön) ja maantieteellisen alueen (Yhdysvallat/Kanada/Länsi-Eurooppa/Pohjois-Eurooppa, muu maailma) mukaan siten kuin ne on syötetty IRT-järjestelmään (interaktiivinen vastausjärjestelmä).

^c 2‑tahoiset p‑arvot saatu stratifioidusta tavallisesta log‑rank‑testistä.

^d Perustuu Kaplan–Meier-arvioihin.

^e Tilastollisen merkitsevyyden p‑arvon raja < 0,0111.

^f Luottamusväli perustuu Clopperin ja Pearsonin menetelmään.

^g Osajoukkojen suhteen korjattu ero objektiivisen vasteen saavuttaneiden osuudessa (nivolumabi + kabotsantinibi – sunitinibi) perustuu DerSimonianin ja Lairdin menetelmään.

^h CMH-testin 2‑tahoinen p‑arvo.

NE = ei arvioitavissa

Etenemisvapaan elinajan primaarianalyysiin sisältyi uuden syöpähoidon sensurointi (taulukko 18). Etenemisvapaata elinaikaa koskevat sensuroidut ja sensuroimattomat tulokset olivat uuden syöpähoidon osalta yhdenmukaiset.

Nivolumabi–kabotsantinibi-yhdistelmähoitoa saaneen ryhmän etenemisvapaassa elinajassa havaittiin hyötyä sunitinibiryhmään verrattuna riskiluokasta (IMDC) riippumatta. Hyvän ennusteen ryhmässä nivolumabi–kabotsantinibi-yhdistelmähoitoa saaneet potilaat eivät saavuttaneet etenemisvapaan elinajan mediaania, ja sunitinibiryhmässä se oli 12,81 kuukautta (riskitiheyssuhde = 0,60; 95 %:n luottamusväli: 0,37–0,98). Kohtalaisen ennusteen ryhmässä etenemisvapaan elinajan mediaani oli nivolumabi–kabotsantinibi-yhdistelmähoitoa saaneiden ryhmässä 17,71 kuukautta ja sunitinibiryhmässä 8,38 kuukautta (riskitiheyssuhde = 0,54; 95 %:n luottamusväli: 0,41–0,73). Huonon ennusteen ryhmässä etenemisvapaan elinajan mediaani oli nivolumabi–kabotsantinibi-yhdistelmähoitoa saaneiden ryhmässä 12,29 kuukautta ja sunitinibiryhmässä 4,21 kuukautta (riskitiheyssuhde = 0,36; 95 %:n luottamusväli: 0,23–0,58).

Nivolumabi–kabotsantinibi-yhdistelmähoitoa saaneen ryhmän etenemisvapaassa elinajassa havaittiin hyötyä sunitinibihoitoa saaneeseen ryhmään verrattuna riippumatta PD‑L1:n ilmentymisestä kasvaimessa. Kasvaimen PD‑L1:n ilmentymistason ollessa ≥ 1 prosenttia etenemisvapaan elinajan mediaani oli nivolumabi–kabotsantinibi-yhdistelmähoitoa saaneiden ryhmässä 13,08 kuukautta ja sunitinibiryhmässä 4,67 kuukautta (riskitiheyssuhde = 0,45; 95 %:n luottamusväli: 0,29–0,68). Kasvaimen PD‑L1:n ilmentymistason ollessa < 1 prosenttia etenemisvapaan elinajan mediaani oli nivolumabi–kabotsantinibi-yhdistelmähoitoa saaneiden ryhmässä 19,84 kuukautta ja sunitinibiryhmässä 9,26 kuukautta (riskitiheyssuhde = 0,50; 95 %:n luottamusväli: 0,38–0,65).

Etenemisvapaan elinajan ja kokonaiselinajan päivitetty analyysi tehtiin, kun kaikkia potilaita oli seurattu vähintään 16,0 kuukauden ajan ja seuranta-ajan mediaani oli 23,5 kuukautta (ks. kuvat 15 ja 16). Etenemisvapaan elinajan riskitiheyssuhde oli 0,52 (95 %:n luottamusväli: 0,43–0,64). Kokonaiselinajan riskitiheyssuhde oli 0,66 (95 %:n luottamusväli: 0,50–0,87). IMDC-riskiluokitusten ja PD‑L1:n ilmentymistasojen alaryhmien tehoa koskevat päivitetyt tiedot (etenemisvapaa elinaika ja kokonaiselinaika) vahvistivat alkuperäiset tulokset. Hyvän ennusteen ryhmä saavutti päivitetyssä analyysissä etenemisvapaan ajan mediaanin.

Kuva 15: Etenemisvapaan elinajan Kaplan–Meier-kuvaajat (CA2099ER)

Kuva 16: Kokonaiselinajan Kaplan–Meier-kuvaajat (CA2099ER)

Pään ja kaulan alueen levyepiteelisyöpä

Laskimoon annettava lääkemuoto

Nivolumabin (3 mg/kg) turvallisuutta ja tehoa ainoana hoitona etäpesäkkeisen tai uusiutuneen SCCHN:n hoidossa arvioitiin satunnaistetussa vaiheen 3 avoimessa tutkimuksessa (CA209141). Tutkimuksessa oli mukana 18 vuotta täyttäneitä potilaita, joilla oli histologisesti vahvistettu uusiutunut tai etäpesäkkeinen III/IV asteen pään ja kaulan alueen levyepiteelisyöpä (suuontelo, nielu, kurkunpää), jota ei voitu hoitaa kuratiivisella paikallishoidolla (leikkaus tai sädehoito joko solunsalpaajahoidon kanssa tai ilman), ja joiden sairaus oli edennyt platinapohjaisen hoidon aikana tai 6 kuukauden kuluessa sen jälkeen ja joiden ECOG-toimintakykyluokka oli 0 tai 1. Edeltävä platinapohjainen hoito annettiin jossakin seuraavista tilanteista: liitännäishoito, neoadjuvanttihoito, primaarinen syöpä, uusiutuminen tai etäpesäkkeiden muodostuminen. Tutkimukseen otettiin potilaita riippumatta kasvaimen PD‑L1-statuksesta tai ihmisen papilloomavirusinfektion (HPV) statuksesta. Potilaat, joilla oli aktiivinen autoimmuunisairaus, immunosuppressiota vaativa tila, nenänielun uusiutunut tai etäpesäkkeinen syöpä, primaariselta histologialtaan tuntematon levyepiteelisyöpä tai primaarisen kasvaimen sijainti oli sylkirauhasessa tai ei‑levyepiteeliperäinen (esim. limakalvomelanooma), tai aktiivisia leptomeningeaalisia tai aivometastaaseja, suljettiin pois tutkimuksesta. Potilaat, joiden aivometastaaseja oli hoidettu, voitiin ottaa mukaan tutkimukseen, jos neurologinen tila oli palautunut lähtötasolle vähintään 2 viikkoa ennen tutkimukseen mukaan tuloa ja jos kortikosteroidihoito oli joko lopetettu tai he saivat muuttumattomia tai pieneneviä annoksia, jotka vastasivat alle 10 mg:aa prednisonia päivässä.

Kaikkiaan 361 potilasta satunnaistettiin saamaan joko nivolumabia, 3 mg/kg (n = 240) annosteltuna 60 minuutin kuluessa laskimoon joka toinen viikko, tai tutkijan valinnan mukaan joko setuksimabia (n = 15) latausannoksella 400 mg/m², minkä jälkeen viikoittain 250 mg/m², tai metotreksaattia (n = 52) viikoittain 40–60 mg/m² tai dosetakselia (n = 54) viikoittain 30–40 mg/m². Satunnaistaminen stratifioitiin aiemman setuksimabihoidon mukaan. Hoitoa jatkettiin niin kauan kuin siitä todettiin olevan kliinistä hyötyä tai kunnes potilas ei enää sietänyt hoitoa. Kasvaimet arvioitiin kiinteiden kasvainten vasteenarviointikriteerien (RECIST) version 1.1 mukaan 9 viikon kuluttua satunnaistamisesta, ja sen jälkeen joka 6. viikko. Hoito taudin etenemisen jälkeen sallittiin tutkijan suorittaman ensimmäisen kiinteiden kasvainten vasteenarviointikriteerien (RECIST) version 1.1 mukaisesti tekemän arvioinnin jälkeen, jos tutkija totesi, että nivolumabia saavalle potilaalle on kliinistä hyötyä tutkimuslääkkeestä ja hän sietää hoitoa. Ensisijainen tehokkuusmuuttuja oli OS. Tärkeimmät toissijaiset tehokkuusmuuttujat olivat tutkijan arvioima PFS ja ORR. Ylimääräiset ennalta määritellyt alaryhmäanalyysit tehon arvioimiseksi tehtiin etukäteen määritellyillä kasvaimen PD‑L1-ilmentymistasoilla 1 %, 5 % ja 10 %.

Tutkimusta edeltävät kasvainkudosnäytteet kerättiin systemaattisesti ennen satunnaistamista, jotta voitiin tehdä ennalta suunnitellut tehokkuusanalyysit kasvaimen PD‑L1:n ilmentymisten mukaisesti. Kasvaimen PD‑L1:n ilmentyminen määritettiin käyttämällä PD‑L1 IHC 28–8 pharmDx ‑testausmenetelmää.

Ryhmien lähtötason ominaisuudet olivat tasapainossa. Iän mediaani oli 60 vuotta (vaihteluväli 28–83); 31 % potilaista oli 65‑vuotiaita tai sitä vanhempia ja 5 % oli 75‑vuotiaita tai sitä vanhempia; 83 % oli miehiä ja 83 % valkoihoisia. Lähtötason ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ‑toimintakykyluokka oli 0 (20 %) tai 1 (78 %); 77 % potilaista oli aiempia/nykyisiä tupakoitsijoita, 90 %:lla oli IV asteen sairaus, 66 %:lla oli yksi tai useampi leesio, 45 %:a oli aiemmin hoidettu yhdellä, 34 %:a kahdella ja 20 %:a kolmella tai useammalla systeemisellä hoitolinjalla ja 25 %:lla HPV‑16-status oli positiivinen.

Minimiseuranta-ajan ollessa 11,4 kuukautta tutkimuksessa todettiin tilastollisesti merkitsevä paraneminen kokonaiselinajassa potilailla, jotka oli satunnaistettu saamaan nivolumabia, verrattuna tutkijan valintaan. Kokonaiselinajan Kaplan–Meier-kuvaajat esitetään kuvassa 17. Tulokset tehosta esitetään taulukossa 19.

Kuva 17: Kokonaiselinajan Kaplan–Meier-kuvaajat (CA209141)

Taulukko 19: Tulokset tehosta (CA209141)

^a Johdettu ositetusta verrannollisten riskitiheyksien mallista.

^b P‑arvo perustuu log‑rank-merkitsevyystestiin ositettuna aiemman setuksimabihoidon mukaan; vastaava O’Brien–Fleming-keskeytysrajan merkitsevyystaso on 0,0227.

^c Nivolumabiryhmässä oli kaksi potilasta, jotka saavuttivat täydellisen vasteen, ja seitsemän, jotka saavuttivat osittaisen vasteen ja joilla kasvaimen PD‑L1:n ilmentyminen oli < 1 %.

Laskennallinen kasvaimen PD‑L1:n ilmentyminen mitattiin 67 %:lta nivolumabiryhmän potilaista ja 82 %:lta tutkijan valitseman hoidon ryhmän potilaista. Kasvaimen PD‑L1:n ilmentymistasojen raja-arvot olivat tasapainossa näiden kahden ryhmän välillä (nivolumabi vs. tutkijan valinta), joissa kummassakin ennalta määritetyt kasvaimen PD‑L1:n ilmentymistasojen raja-arvot olivat ≥ 1 % (55 % vs. 62 %), ≥ 5 % (34 % vs. 43 %) tai ≥ 10 % (27 % vs. 34 %).

Nivolumabiryhmän potilailla, joiden kasvaimet ilmensivät PD‑L1:ää kaikilla ennalta määritetyillä raja-arvoilla, oli suurempi mahdollisuus pidempään kokonaiselinaikaan verrattuna tutkijan valitseman hoidon ryhmän potilaisiin. Kokonaiselinajassa saavutettujen hyötyjen laajuus osoitettiin johdonmukaisesti kasvaimen PD‑L1:n ilmentymistasoilla ≥ 1 %, ≥ 5 % tai ≥ 10 % (ks. taulukko 20).

Taulukko 20: Kasvaimen PD‑L1:n ilmentymisen mukainen kokonaiselinaika (CA209141)

Jälkikäteen tehdyssä havainnollistavassa analyysissa, jossa käytettiin ei‑validoitua määritystapaa, sekä kasvainsolujen PD‑L1:n ilmentyminen että kasvaimeen liittyvien immuunisolujen (TAIC) PD‑L1:n ilmentyminen analysoitiin suhteessa nivolumabihoidon tehon merkittävyyteen verrattuna tutkijan valitsemaan hoitoon. Analyysi osoitti, että kasvainsolujen PD‑L1:n ilmentymisen lisäksi myös kasvaimeen liittyvien immuunisolujen PD‑L1:n ilmentyminen vaikutti liittyvän nivolumabihoidosta saatavaan hyötyyn verrattuna tutkijan valitsemasta hoidosta saatavaan hyötyyn (ks. taulukko 21). Koska potilaita oli alaryhmissä vain vähän ja analyysi luonteeltaan havainnollistava, näiden tietojen perusteella ei voi tehdä lopullisia johtopäätöksiä.

Taulukko 21: Kasvainsolujen ja kasvaimeen liittyvien immuunisolujen (TAIC) PD‑L1:n ilmentymisen mukainen teho (CA209141)

^a Kokonaiselinaika ja etenemisvapaa elinaika arvioitiin Kaplan–Meierin menetelmällä.

^b Kunkin alaryhmän riskitiheyssuhde saatiin Coxin suhteellisen vaaran regressiomallilla hoidon ollessa ainoa muuttuja.

^c Objektiivisen vasteen saavuttaneiden osuuden luottamusväli laskettiin Clopper–Pearsonin menetelmällä.

^d PD‑L1+ TAIC kasvaimen mikroympäristössä arvioitiin laadullisesti ja luonnehdittiin ”lukuisiksi”, ”keskitasoisiksi” ja ”vähäisiksi” patologien arvioiden mukaan. Ryhmät ”lukuisat” ja ”keskitasoiset” yhdistettiin, ja niistä muodostettiin ryhmä ”runsaat”.

Potilailta, joilla ensisijainen kasvain sijaitsi tutkijan arvion mukaan suunielussa, testattiin HPV (määritettiin p16‑immunohistokemialla [IHC]). Todettu kokonaiselinajan hyöty oli riippumaton HPV‑statuksesta (HPV‑positiivinen: riskitiheyssuhde = 0,63; 95 %:n luottamusväli 0,38–1,04, HPV‑negatiivinen: riskitiheyssuhde = 0,64; 95 %:n luottamusväli 0,40–1,03 ja HPV tuntematon: riskitiheyssuhde = 0,78; 95 %:n luottamusväli 0,55–1,10).

Potilaiden ilmoittamat tulokset (PRO:t) analysoitiin seuraavilla mittareilla EORTC QLQ‑C30, EORTC QLQ‑H&N35 ja EQ‑5D‑3L. Yli 15 viikon seurannan aikana nivolumabihoitoa saaneet potilaat raportoivat vointinsa pysyvän vakaana, kun taas tutkijan valitseman mukaista hoitoa saaneet potilaat raportoivat merkittävää toimintakyvyn alentumista (esim. fyysisen tai sosiaalisen toimintakyvyn tai roolitoimintakyvyn) ja terveydentilan huonontumista sekä oireiden lisääntymistä (esim. uupumuksen, hengenahdistuksen, ruokahalun vähenemisen, kipujen, sensoristen ongelmien, sosiaalisten kontaktien ongelmien). Potilaiden ilmoittamien tietojen tulkinnassa on huomioitava avoin tutkimusasetelma, ja siksi niihin on suhtauduttava varovaisuudella.

Uroteelikarsinooma

Edenneen uroteelikarsinooman hoito

Laskimoon annettava lääkemuoto

Satunnaistettu, avoin vaiheen 3 tutkimus nivolumabista yhdistelmähoitona kemoterapian kanssa vs. kemoterapia (CA209901)

Yhdistelmähoitona sisplatiinin ja gemsitabiinin kanssa annetun nivolumabin ja sitä seuraavan nivolumabimonoterapian turvallisuutta ja tehoa arvioitiin satunnaistetussa, avoimessa tutkimuksessa (CA209901) potilailla, joille voitiin antaa sisplatiinia ja joilla oli leikkaukseen soveltumaton tai etäpesäkkeinen uroteelikarsinooma. Tutkimuksessa oli mukana 18 vuotta täyttäneitä potilaita, joilla oli histologisesti tai sytologisesti vahvistettu etäpesäkkeinen tai leikkaukseen soveltumaton munuaisaltaan, virtsanjohtimen, virtsarakon tai virtsaputken välimuotoisen epiteelin uroteelikarsinooma (TCC) ja joille voitiin antaa sisplatiinia ja gemsitabiinia. Vähäiset histologiset variantit (yhteensä < 50 %) sallittiin (TCC kuitenkin histologiassa dominoiva). Kaikkien tutkittavien taudin täytyi olla mitattavissa joko tietokonetomografialla (TT) tai magneettikuvauksella (MRI) RECIST 1.1 ‑kriteerien perusteella. Aiempaa systeemistä syöpähoitoa etäpesäkkeisen tai leikkaukseen soveltumattoman uroteelikarsinooman hoidossa ei sallittu. Radikaalin kystektomian jälkeinen aikaisempi esiliitännäishoitona annettu kemoterapia tai aikaisempi liitännäishoitona annettu platinapohjainen kemoterapia sallittiin, jos tauti uusiutui ≥ 12 kuukautta hoidon päättymien jälkeen. Aikaisempi intravesikaalihoito sallittiin, jos hoito oli päättynyt vähintään 4 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista. Parantavassa tarkoituksessa annettu sädehoito (kemoterapian kanssa tai ilman) sallittiin, jos hoito oli päättynyt ≥ 12 kuukautta ennen tutkimukseen osallistumista. Palliatiivinen sädehoito sallittiin, jos se oli päättynyt vähintään 2 viikkoa ennen hoidon aloittamista.

Yhteensä 608 potilasta satunnaistettiin saamaan joko nivolumabia yhdistelmähoitona sisplatiinin ja gemsitabiinin kanssa (n = 304) tai sisplatiinia ja gemsitabiinia (n = 304). Satunnaistaminen stratifioitiin kasvaimen PD‑L1‑statuksen (≥ 1 % vs. < 1 % tai määrittämätön) ja maksan etäpesäkkeiden (kyllä/ei) perusteella. Iän mediaani oli 65 vuotta (vaihteluväli: 32–86), ja potilaista 51 % oli iältään ≥ 65 vuotta ja 12 % oli iältään ≥ 75 vuotta; 23 % oli aasialaisia, 72 % valkoihoisia ja 0,3 % oli tummaihoisia; 77 % oli miehiä ja 23 % oli naisia. Lähtötason ECOG-toimintakykyluokka oli 0 (53 %) tai 1 (46 %). Nivolumabia yhdistelmähoitona sisplatiinin ja gemsitabiinin kanssa saaneet potilaat saivat nivolumabia 360 mg kolmen viikon välein yhdessä sisplatiinin ja gemsitabiinin kanssa enintään kuuden jakson ajan, minkä jälkeen potilaat saivat nivolumabia monoterapiana 480 mg neljän viikon välein yhteensä enintään 24 kuukauden ajan. Potilaat saivat gemsitabiinia 1000 mg/m² laskimoon 30 minuutin kuluessa 3‑viikkoisen hoitojakson päivinä 1 ja 8 ja sisplatiinia 70 mg/m² laskimoon 30–120 minuutin kuluessa 3‑viikkoisen hoitojakson päivänä 1. Yhteensä 92 potilasta (49 potilasta nivolumabia yhdistelmähoitona sisplatiinin ja gemsitabiinin kanssa saavien ryhmästä ja 43 potilasta sisplatiinia ja gemsitabiinia saavien ryhmästä) siirtyi sisplatiinista karboplatiiniin vähintään yhden sisplatiinijakson jälkeen.

Tutkimus osoitti tilastollisesti merkitsevää hyötyä kokonaiselinajassa ja etenemisvapaassa elinajassa potilailla, jotka oli satunnaistettu saamaan nivolumabia yhdistelmähoitona sisplatiinin ja gemsitabiinin kanssa, verrattuna potilaisiin, jotka oli satunnaistettu saamaan vain sisplatiinia ja gemsitabiinia. Tulokset tehosta esitetään taulukossa 22 sekä kuvissa 18 ja 19.

Taulukko 22: Tulokset tehosta (CA209901)

^a Perustuu Kaplan–Meier‑arvioihin.

^b Stratifioitu Coxin suhteellisen vaaran malli.

^c 2‑tahoinen p‑arvo stratifioidusta log‑rank‑testistä.

Kuva 18: Kokonaiselinajan Kaplan–Meier-kuvaaja (CA209901)

Kuva 19: Etenemisvapaan elinajan Kaplan–Meier-kuvaajat (CA209901)

Etenemisvapaan elinajan primaarianalyysiin sisältyi uuden syöpähoidon sensurointi ennen taudin etenemistä (taulukko 22). Etenemisvapaata elinaikaa koskevat sensuroidut ja sensuroimattomat tulokset olivat uuden syöpähoidon osalta yhdenmukaiset ennen taudin etenemistä.

Laskimoon annettava lääkemuoto

Avoin vaiheen 2 tutkimus (CA209275)

Ainoana lääkkeenä 3 mg/kg annoksena annetun nivolumabin turvallisuutta ja tehoa arvioitiin yksihaaraisessa avoimessa vaiheen 2 monikeskustutkimuksessa (CA209275) potilailla, joilla oli paikallisesti edennyt tai metastasoinut uroteelikarsinooma.

Tutkimuksessa oli mukana 18 vuotta täyttäneitä potilaita, joiden edennyt tai metastaattinen sairaus eteni platinaa sisältävän kemoterapian aikana tai sen jälkeen tai joiden sairaus eteni 12 kuukauden kuluessa platinapohjaisen neoadjuvanttihoidon tai liitännäishoidon antamisesta. Potilaiden ECOG-toimintakykyluokka oli 0 tai 1, ja heidät otettiin mukaan tutkimukseen PD‑L1-statuksesta riippumatta. Potilaat, joilla oli aktiivisia aivometastaaseja, leptomeningeaalisia metastaaseja, aktiivinen autoimmuunisairaus tai systeemistä immunosuppressiota vaativa tila, suljettiin pois tutkimuksesta. Potilaat, joilla oli maksametastaaseja ja jotka olivat saaneet aikaisemmin useampaa kuin kahta kemoterapian hoitolinjaa, suljettiin pois tutkimuksesta.

Lääkkeen tehon arviointiin sisällytettiin yhteensä 270 potilasta, joille annettiin joka toinen viikko laskimonsisäisesti 3 mg/kg ‑annos nivolumabia 60 minuutin aikana ja joita seurattiin vähintään 8,3 kuukauden ajan. Hoitoa jatkettiin niin kauan kuin siitä todettiin olevan kliinistä hyötyä tai kunnes potilas ei enää sietänyt sitä. Ensimmäinen arvio kasvaimista tehtiin 8 viikkoa hoidon alkamisen jälkeen ja tämän jälkeen joka 8. viikko 48:n viikon ajan ja sitten joka 12. viikko taudin etenemiseen tai hoidon lopettamiseen saakka, kumpi näistä tapahtui jälkimmäisenä. Kasvainten arvioimista jatkettiin hoidon lopettamisen jälkeen niillä potilailla, jotka lopettivat hoidon muista kuin taudin etenemisestä johtuvista syistä. Hoito taudin etenemisen jälkeen sallittiin tutkijan suorittaman ensimmäisen kiinteiden kasvainten vasteenarviointikriteerien (RECIST) version 1.1 mukaisesti tekemän arvioinnin jälkeen, jos tutkija totesi potilaan saavan kliinistä hyötyä tutkimuslääkkeestä, sairaus ei edennyt nopeasti ja potilas sieti hoitoa. Ensisijainen tehokkuusmuuttuja oli ORR BICR:n arvioimana. Toissijaiset tehokkuusmuuttujat olivat vasteen kesto, PFS ja OS.

Iän mediaani oli 66 vuotta (vaihteluväli 38–90); 55 % oli iältään ≥ 65 vuotta ja 14 % oli iältään ≥ 75 vuotta. Suurin osa potilaista oli valkoihoisia (86 %) ja miehiä (78 %). Lähtötason ECOG-toimintakykyluokka oli 0 (54 %) tai 1 (46 %).

Taulukko 23: Tulokset tehosta (CA209275)^a

”⁺” tarkoittaa sensuroitunutta havaintoa.

^a seurannan mediaani 11,5 kuukautta.

^b Tiedot ovat epävarmoja rajallisen vasteen keston vuoksi.

^c mukaan lukien 4 lääkkeestä aiheutunutta kuolemantapausta: 1 pneumoniitti, 1 äkillinen hengitysvajaus, 1 hengitysvajaus ja 1 verenkiertoelimistön toiminnan pettäminen.

NE: ei arvioitavissa

Jälkikäteen tehtyjen havainnollistavien analyysien tulokset osoittavat, että potilailla, joilla kasvaimen PD‑L1:n ilmentymistaso oli matala (esim. < 1 %) tai sitä ei ollut lainkaan, muut potilaan ominaisuudet (esim. maksan metastaasit, viskeraaliset metastaasit, lähtötason hemoglobiini < 10 g/dl ja ECOG-toimintakykystatus = 1) saattavat vaikuttaa kliiniseen lopputulokseen.

Laskimoon annettava lääkemuoto

Avoin vaiheen 1/2 tutkimus (CA209032)

CA209032 oli avoin vaiheen 1/2 monikeskustutkimus, jossa oli mukana 78 potilaan kohortti (mukaan lukien 18 tutkittavaa, jotka saivat suunnitellusti tutkimushoidon jälkeistä yhdistelmähoitoa 3 mg/kg ‑nivolumabiannoksella ja 1 mg/kg ‑ipilimumabiannoksella), jonka kelpoisuusvaatimukset olivat samanlaiset kuin tutkimuksessa CA209275 ja jossa uroteelikarsinoomaa hoidettiin nivolumabi-monoterapialla 3 mg/kg ‑annoksella. Vähintään 9 kuukauden seuranta-ajan jälkeen tutkijan arvioima vahvistettu ORR oli 24,4 % (95 %:n luottamusväli 15,3–35,4). Vasteen keston mediaania ei saavutettu (vaihteluväli 4,4–16,6⁺ kuukautta). Kokonaiselinajan mediaani oli 9,7 kuukautta (95 %:n luottamusväli 7,26–16,16) ja arvioidut kokonaiselinajan osuudet olivat 6 kuukauden kohdalla 69,2 % (luottamusväli 57,7–78,2) ja 12 kuukauden kohdalla 45,6 % (luottamusväli 34,2–56,3).

Uroteelikarsinooman liitännäishoito

Laskimoon annettava lääkemuoto

Satunnaistettu vaiheen 3 tutkimus nivolumabista liitännäishoitona vs. lumelääke (CA209274)

Nivolumabi-monoterapian turvallisuutta ja tehoa uroteelikarsinooman liitännäishoitona arvioitiin vaiheen 3 satunnaistetussa, lumekontrolloidussa, kaksoissokkoutetussa monikeskustutkimuksessa (CA209274). Tutkimukseen otettiin potilaita (18‑vuotiaita tai tätä vanhempia), joille oli tehty rakosta tai ylemmistä virtsateistä (munuaisaltaasta tai virtsanjohtimesta) peräisin olevan lihakseen tunkeutuvan uroteelikarsinooman radikaaliresektio ja joilla oli suuri riski taudin uusiutumiseen. Lihakseen tunkeutuvan uroteelikarsinooman patologian luokittelukriteerit, joiden avulla määritettiin korkean riskin potilaat, olivat ypT2‑ypT4a tai ypN⁺ aikuispotilaille, jotka saivat sisplatiinikemoterapiaa esiliitännäishoitona, ja pT3-pT4a tai pN⁺ aikuispotilaille, jotka eivät saaneet sisplatiinikemoterapiaa esiliitännäishoitona ja joille ei voitu antaa sisplatiinikemoterapiaa liitännäishoitona tai jotka kieltäytyivät siitä. Tutkimukseen otettiin potilaita riippumatta kasvaimen PD‑L1-statuksesta. Potilaiden ECOG-toimintakykyluokka oli 0 tai 1 (ECOG-toimintakykyluokka 2 sallittiin potilaille, jotka eivät soveltuneet saamaan sisplatiinikemoterapiaa esiliitännäishoitona). Kasvainsolujen PD‑L1-ilmentyminen määriteltiin PD‑L1 IHC 28–8 pharmDx ‑testausmenetelmän avulla. Tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joilla oli aktiivinen, tiedossa oleva tai epäilty autoimuunisairaus, potilaat, joita oli hoidettu millä tahansa kemoterapialla, sädehoidolla, biologisella syöpälääkkeellä, intravesikaalihoidolla tai tutkimushoidolla 28 vuorokauden aikana ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta.

Yhteensä 709 potilasta satunnaistettiin saamaan joko nivolumabia 240 mg (n = 353) kahden viikon välein tai lumelääkettä (n = 356) kahden viikon välein, kunnes tauti uusiutui tai ilmaantui ei‑hyväksyttävää toksisuutta, enintään 1 vuoden ajan. Näistä potilaista 282 potilaan kasvainsolujen PD‑L1-ilmentymä oli ≥ 1 %; 140 potilaalla nivolumabiryhmässä ja 142 potilaalla lumelääkeryhmässä. Satunnaistaminen stratifioitiin patologisen imusolmukestatuksen mukaan (N+ vs. N0/x, kun < 10 imusolmuketta poistettu vs. N0, kun ≥ 10 imusolmuketta poistettu), kasvainsolujen PD‑L1-ilmentymän (≥ 1 % vs. < 1 % / määrittämätön) mukaan sekä esiliitännäishoitona annettavan sisplatiinikemoterapian saamisen mukaan. Kasvaimet oli määrä arvioida kuvantamalla 12 viikon välein ensimmäisen annoksen antopäivästä viikkoon 96 asti, minkä jälkeen 16 viikon välein viikosta 96 viikkoon 160 asti, minkä jälkeen 24 viikon välein, kunnes tauti uusiutui muualla kuin uroteelissa tai hoito lopetettiin (sen mukaan, kumpi näistä tapahtui jälkimmäisenä) enintään 5 vuoden ajan. Ensisijaiset tehokkuusmuuttujat olivat tautivapaa elossaoloaika (DFS) kaikilla satunnaistetuilla potilailla ja tautivapaa elossaoloaika satunnaistetuilla potilailla, joiden kasvainsolujen PD‑L1-ilmentymä oli ≥ 1 %. Tautivapaa elossaoloaika arvioitiin ajaksi satunnaistamispäivämäärän ja jonkin seuraavan päivämäärän välillä sen mukaan, mikä seuraavista tapahtui ensimmäisenä: ensimmäinen dokumentoitu uusiutuminen tutkijan arvioimana (paikallinen uroteelin, paikallinen muun kuin uroteelin tai etäinen) tai kuolema (mistä tahansa syystä). Toissijaisiin tehokkuusmuuttujiin kuului muun muassa kokonaiselinaika.

Hoitoryhmien lähtötason ominaisuudet olivat pääosin tasapainossa. Potilasryhmässä, jossa kasvainsolujen PD‑L1-ilmentymä oli ≥ 1 %, iän mediaani oli 66 vuotta (vaihteluväli: 34–92 vuotta), 76 % oli miehiä ja 76 % oli valkoihoisia. 82 prosentilla oli lihakseen tunkeutuva virtsarakon syöpä (MIBC), 18 %:lla oli ylävirtsateiden uroteelikarsinooma (UTUC) (munuaisaltaassa tai virtsanjohtimessa). 42 % potilaista oli saanut aiemmin sisplatiinia esiliitännäishoitona. 45 % potilaista oli N+ radikaaliresektiossa. Potilaiden ECOG-toimintakykyluokka oli 0 (61 %), 1 (37 %) tai 2 (2 %), ja 7 %:lla potilaista hemoglobiini oli < 10 g/dl.

Tautivapaan elossaoloajan osoitettiin primaarisessa ennalta määritetyssä välianalyysissä potilaista, joiden kasvainsolujen PD‑L1-ilmentymä oli ≥ 1 % (seuranta aika vähintään 6,3 kuukautta ja seuranta-ajan mediaani 22,1 kuukautta nivolumabiryhmässä), olevan tilastollisesti merkitsevästi parempi potilailla, jotka oli satunnaistettu saamaan nivolumabia, verrattuna potilaisiin, jotka oli satunnaistettu saamaan lumelääkettä. Tautivapaan elossaoloajan mediaania tutkijan määrittämänä (95 %:n luottamusväli: 21,19–ei saavutettu) ei saavutettu nivolumabia saaneiden ryhmässä, ja lumelääkettä saaneiden ryhmässä se oli 8,41 kuukautta (95 %:n luottamusväli: 5,59–21,19), riskitiheyssuhde 0,55 (98,72 %:n luottamusväli: 0,35–0,85), p‑arvo = 0,0005. Tautivapaan elossaoloajan primaarianalyysiin sisältyi uuden syöpähoidon sensurointi. Tautivapaan elossaoloajan sensuroidut ja sensuroimattomat tulokset olivat uuden syöpähoidon osalta yhdenmukaiset.

Tautivapaan elossaoloajan paraneminen vahvistettiin päivitetyssä deskriptiivisessä tautivapaan elossaoloajan analyysissä potilaista, joiden kasvainsolujen PD‑L1-ilmentymä oli ≥ 1 % (seuranta-aika vähintään 11,4 kuukautta ja seuranta-ajan mediaani 25,5 kuukautta nivolumabiryhmässä).

Tämän deskriptiivisen päivitetyn analyysin tehoa koskevat tulokset esitetään taulukossa 24 ja kuvassa 20.

Taulukko 24: Tulokset tehosta potilailla, joiden kasvainsolujen PD‑L1 oli ≥ 1 % (CA209274)

NR: ei saavutettu, NE: ei arvioitavissa.

^a Stratifioitu Coxin suhteellisen vaaran malli. Riskitiheyssuhde on nivolumabin osalta parempi kuin lumelääkkeen.

^b Perustuu Kaplan–Meier-arvioihin.

Kuva 20: Tautivapaan elossaoloajan Kaplan–Meier-kuvaajat potilailla, joiden kasvainsolujen PD‑L1-ilmentymä oli ≥ 1 % (CA209274)

Aiempaa sisplatiinihoitoa esiliitännäishoitona saaneista potilaista tehtiin havainnollistavia, ennalta määritettyjä alaryhmien deskriptiivisiä analyysejä.

Niiden potilaiden alaryhmässä, joiden kasvainsolujen PD‑L1-ilmentymä oli ≥ 1 % ja jotka saivat aiempaa sisplatiinihoitoa esiliitännäishoitona (n = 118), tautivapaan elossaoloajan riskitiheyssuhde oli 0,37 (95 %:n luottamusväli: 0,22–0,64). Tautivapaan elossaoloajan mediaania ei saavutettu nivolumabiryhmässä, ja lumelääkeryhmässä se oli 8,41 kuukautta. Niiden potilaiden alaryhmässä, joiden kasvainsolujen PD‑L1-ilmentymä oli ≥ 1 % ja jotka eivät saaneet aiempaa sisplatiinihoitoa esiliitännäishoitona (n = 164), tautivapaan elossaoloajan riskitiheyssuhde oli 0,69 (95 %:n luottamusväli: 0,44–1,08). Tautivapaan elossaoloajan mediaani oli 29,67 kuukautta nivolumabiryhmässä ja 11,37 kuukautta lumelääkeryhmässä.

dMMR‑ tai MSI‑H-tyyppinen kolorektaalisyöpä

Laskimoon annettava lääkemuoto

Avoin tutkimus nivolumabin ja ipilimumabin yhdistelmähoidosta verrattuna solunsalpaajahoitoon dMMR- tai MSI‑H-tyyppisen kolorektaalisyövän hoidossa potilailla, jotka eivät olleet saaneet aiempaa hoitoa etäpesäkkeiseen tautiin

Nivolumabin (240 mg) ja ipilimumabin (1 mg/kg) yhdistelmän, jota annettiin 3 viikon välein enintään 4 annosta ja jonka jälkeen nivolumabia annettiin monoterapiana 480 mg 4 viikon välein, turvallisuutta ja tehoa leikkaukseen soveltumattoman tai etäpesäkkeisen kolorektaalisyövän (kasvaimen MSI‑H- tai dMMR-status oli tiedossa) ensilinjan hoidossa arvioitiin satunnaistetussa, useilla hoitoryhmillä tehdyssä, vaiheen 3 avoimessa tutkimuksessa (CA2098HW). Tutkimuksen hoitoryhmiä olivat nivolumabi monoterapiana, nivolumabin ja ipilimumabin yhdistelmä tai tutkijan valitsema solunsalpaajahoito. Kasvaimen MSI‑H- tai dMMR-status määritettiin paikallisen käytännön mukaan PCR-, NGS- tai IHC-menetelmillä. MSI‑H-status määritettiin keskitetysti PCR-testillä (Idylla MSI) ja dMMR-status IHC-testillä (Omnis MMR) retrospektiivisesti potilaiden kasvainnäytteistä, joita käytettiin MSI‑H-/dMMR-statuksen määrittämiseen paikallisesti. Ensisijainen tehopopulaatio koostui potilaista, joiden MSI‑H-/dMMR-status vahvistettiin kummalla tahansa keskitetyllä testillä. Tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joilla oli oireita aiheuttavia aivometastaaseja tai aktiivinen autoimmuunisairaus tai jotka käyttivät systeemisiä kortikosteroideja tai immunosuppressantteja tai joita oli hoidettu tarkistuspisteen estäjillä. Satunnaistaminen ositettiin kasvaimen sijainnin (oikea vs. vasen) perusteella. Solunsalpaajaryhmään satunnaistetuille potilaille voitiin antaa nivolumabin ja ipilimumabin yhdistelmää BICR:n arvioiman taudin etenemisen jälkeen.

Tutkimukseen satunnaistettiin yhteensä 303 aiemmin hoitamatonta potilasta, joilla oli etäpesäkkeinen tauti. 202 potilasta satunnaistettiin saamaan nivolumabin ja ipilimumabin yhdistelmää ja 101 satunnaistettiin saamaan solunsalpaajahoitoa. Näistä potilaista 255:n MSI‑H-/dMMR-status oli vahvistettu keskitetysti. Heistä 171 oli nivolumabin ja ipilimumabin yhdistelmää saavassa ryhmässä ja 84 solunsalpaajahoitoa saavassa ryhmässä. Nivolumabin ja ipilimumabin yhdistelmää saavassa ryhmässä potilaat saivat nivolumabia 240 mg ja ipilimumabia 1 mg/kg 3 viikon välein enintään 4 annosta. Tämän jälkeen nivolumabia annettiin monoterapiana 480 mg 4 viikon välein. Solunsalpaajaryhmän potilaat saivat hoitoa seuraavasti: mFOLFOX6-hoito (oksaliplatiinia, leukovoriinia ja fluorourasiilia) joko bevasitsumabin tai setuksimabin kanssa tai ilman niitä: oksaliplatiinia 85 mg/m², leukovoriinia 400 mg/m² ja fluorourasiilia 400 mg/m² boluksena, minkä jälkeen fluorourasiilia 2400 mg/m² 46 tunnin aikana 2 viikon välein. Bevasitsumabia 5 mg/kg tai setuksimabia 500 mg/m² annettiin ennen mFOLFOX6-hoitoa 2 viikon välein; tai FOLFIRI-hoito (irinotekaania, leukovoriinia ja fluorourasiilia) joko bevasitsumabin tai setuksimabin kanssa tai ilman niitä: irinotekaania 180 mg/m², leukovoriinia 400 mg/m² ja fluorourasiilia 400 mg/m² boluksena, minkä jälkeen fluorourasiilia 2400 mg/m² 46 tunnin aikana 2 viikon välein. Bevasitsumabia 5 mg/kg tai setuksimabia 500 mg/m² annettiin ennen FOLFIRI-hoitoa 2 viikon välein. Hoitoa jatkettiin, kunnes tauti eteni tai kunnes ilmeni ei-hyväksyttävää toksisuutta tai nivolumabin ja ipilimumabin yhdistelmän kohdalla enintään 24 kuukauden ajan. Potilaat, jotka eivät jatkaneet yhdistelmähoitoa ipilimumabin aiheuttaman haittavaikutuksen takia, saivat jatkaa pelkän nivolumabin käyttöä. RECIST v1.1:n mukaiset kasvainten arvioinnit tehtiin 6 viikon välein ensimmäisten 24 viikon ajan, sen jälkeen 8 viikon välein viikolle 96 asti, sen jälkeen 16 viikon välein viikolle 146 asti ja sen jälkeen 24 viikon välein.

Lähtötason ominaisuudet kaikilla satunnaistetuilla potilailla, jotka eivät olleet saaneet aiemmin hoitoa etäpesäkkeiseen tautiin: iän mediaani oli 63 vuotta (vaihteluväli: 21–87) ja 46 % oli ≥ 65‑vuotiaita ja 18 % ≥ 75‑vuotiaita; 46 % oli miehiä ja 86 % oli valkoihoisia. Lähtötason ECOG-toimintakykyluokka oli 0 (54 %) ja ≥ 1 (46 %), kasvain sijaitsi oikealla puolella 68 %:lla potilaista ja vasemmalla puolella 32 %:lla potilaista, ja 39 potilaalla niistä 223 potilaista, joiden status tunnettiin, oli vahvistettu Lynchin oireyhtymä. Lähtötason ominaisuudet potilailla, jotka eivät olleet saaneet aiemmin hoitoa etäpesäkkeiseen tautiin ja joiden MSI‑H-/dMMR-status oli keskitetysti vahvistettu, olivat yhdenmukaiset kaikkien niiden satunnaistettujen potilaiden kanssa, jotka eivät olleet saaneet aiemmin hoitoa. Solunsalpaajahoitoon satunnaistetuista 101 potilaasta 88 sai tutkimussuunnitelman mukaista solunsalpaajahoitoa, mukaan lukien oksaliplatiinia sisältäviä hoitoja (58 %) ja irinotekaania sisältäviä hoitoja (42 %). Tämän lisäksi 66 potilasta sai täsmälääkkeenä joko bevasitsumabia (64 %) tai setuksimabia (11 %).

Tutkimuksen ensisijainen tehokkuusmuuttuja oli BICR:n arvioima RECIST 1.1 -kriteerien mukainen etenemisvapaa elinaika (PFS). Muita tehokkuusmuuttujia olivat BICR:n arvioima objektiivisen vasteen saavuttaneiden osuus (ORR), kokonaiselinaika (OS) ja vasteen kesto.

Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma saavutettiin suunnitellussa välianalyysissa, jossa BICR:n arvioiman etenemisvapaan elinajan osoitettiin parantuneen tilastollisesti merkitsevästi nivolumabin ja ipilimumabin yhdistelmää saaneilla potilailla, joiden MSI‑H-/dMMR-status oli keskitetysti vahvistettu, solunsalpaajahoitoa saaneeseen ryhmään verrattuna. BICR:n arvioiman etenemisvapaan elinajan tulokset on esitetty taulukossa 25 ja kuvassa 21. Välianalyysin ajankohtana muita päätetapahtumia (mukaan lukien tiedot pelkkää nivolumabia saaneesta ryhmästä) ei testattu testaushierarkian takia.

Taulukko 25: Tulokset tehosta keskitetysti vahvistetun MSI‑H-/dMMR-tyyppisen kolorektaalisyövän ensilinjan hoidossa (CA2098HW)^a

^a Seurannan mediaani 31,5 kuukautta (vaihteluväli: 6,1–48,4 kuukautta).

^b Perustuu stratifioituun kaksipuoliseen log‑rank‑merkitsevyystestiin.

Kuva 21: Etenemisvapaan elinajan Kaplan‑Meier-kuvaaja keskitetysti vahvistetun MSI‑H-/dMMR-tyyppisen kolorektaalisyövän ensilinjan hoidossa (CA2098HW)

Avoin tutkimus nivolumabin ja ipilimumabin yhdistelmähoidosta dMMR- tai MSI‑H-tyyppisen kolorektaalisyövän hoidossa potilailla, jotka olivat saaneet aiempaa fluoropyrimidiinipohjaista yhdistelmäsolunsalpaajahoitoa

Nivolumabi 3 mg/kg‑ ja ipilimumabi 1 mg/kg ‑yhdistelmähoidon turvallisuutta ja tehoa dMMR‑ ja MSI‑H-tyyppisen metastaattisen kolorektaalisyövän hoidossa arvioitiin yksihaaraisessa avoimessa vaiheen 2 monikeskustutkimuksessa (CA209142).

Tutkimuksessa oli mukana 18 vuotta täyttäneitä potilaita, joilla oli paikallisesti määritetty dMMR‑ tai MSI‑H-status ja joiden tauti oli edennyt aiemman fluoropyrimidiini- ja oksaliplatiinihoidon tai irinotekaanihoidon aikana tai sen jälkeen tai jotka eivät olleet sietäneet fluoropyrimidiini- ja oksaliplatiinihoitoa tai irinotekaanihoitoa. Niillä potilailla, joiden viimeisin aiempi hoito oli liitännäishoito, taudin oli pitänyt edetä hoidon aikana tai kuuden kuukauden sisällä liitännäishoitona annetusta kemoterapiasta. Potilaiden ECOG-toimintakykyluokka oli 0 tai 1, ja heidät otettiin mukaan tutkimukseen kasvaimen PD‑L1-ilmentymistasosta riippumatta. Potilaat, joilla oli aktiivisia aivometastaaseja, aktiivinen autoimmuunisairaus tai systeemistä immunosuppressiota vaativa tila, suljettiin pois tutkimuksesta.

Yhteensä 119 potilasta sai joka kolmas viikko neljän annoksen ajan yhdistelmähoitoa, jossa nivolumabia 3 mg/kg annosteltiin laskimoon 60 minuutin ajan ja ipilimumabia 1 mg/kg annosteltiin laskimoon 90 minuutin ajan. Tämän jälkeen potilaille annettiin nivolumabia monoterapiana 3 mg/kg joka toinen viikko. Hoitoa jatkettiin niin kauan kuin siitä todettiin olevan kliinistä hyötyä tai kunnes potilas ei enää sietänyt hoitoa. Kasvaimet arvioitiin kiinteiden kasvainten vasteenarviointikriteerien (RECIST) version 1.1 mukaisesti ensimmäisen 24 viikon ajan joka 6. viikko ja tämän jälkeen joka 12. viikko. Ensisijainen muuttuja oli tutkijan arvioima objektiivisen vasteen saavuttaneiden osuus (ORR). Toissijaisia muuttujia olivat riippumattoman keskitetyn arvioijatahon (Blinded Independent Central Review, BICR) arvioima objektiivisen vasteen saavuttaneiden osuus ja niiden potilaiden määrä, joilla sairaus saatiin hallintaan. Vasteen kesto ja vasteen saavuttamisaika sisältyivät objektiivisen vasteen saavuttaneiden osuuden analyysiin. Havainnollistavia (eksploratiivisia) muuttujia olivat etenemisvapaa elinaika (PFS) ja kokonaiselinaika (OS).

Potilaiden mediaani-ikä oli 58 vuotta (vaihteluväli 21–88). Potilaista 32 % oli iältään ≥ 65‑vuotiaita ja 9 % oli iältään ≥ 75‑vuotiaita. Potilaista 59 % oli miehiä ja 92 % valkoihoisia. Lähtötason ECOG-toimintakykyluokka oli 0 (45 %) tai 1 (55 %). Potilaista 25 %:lla oli BRAF-mutaatioita, 37 %:lla oli KRAS-mutaatioita ja 12 %:lla mutaatiostatus oli tuntematon. 119:stä hoidetusta potilaasta 109 oli saanut aiempaa fluoropyrimidiinipohjaista kemoterapiaa metastaattiseen tautiin ja 9 liitännäishoitona. Ennen tutkimukseen osallistumista kaikista 119:sta hoitoa saaneesta potilaasta 118 potilasta (99 %) oli saanut fluorourasiilia, 111 potilasta (93 %) oli saanut oksaliplatiinia, 87 potilasta (73 %) oli saanut irinotekaania osana aiempia hoitoja ja 82 potilasta (69 %) oli saanut aiempaa fluoropyrimidiini-, oksaliplatiini- ja irinotekaanihoitoa. 23 % potilaista oli saanut aiemmin yhtä hoitoa, 36 % kahta hoitoa, 24 % kolmea hoitoa ja 16 % neljää tai useampaa hoitoa. 29 % potilaista oli saanut EGFR:n estäjää.

Tulokset tehosta (seuranta-aika vähintään 46,9 kuukautta; seuranta-ajan mediaani 51,1 kuukautta) esitetään taulukossa 26.

Taulukko 26: Tulokset tehosta (CA209142)*

* tutkijan arvion mukaan

”⁺” tarkoittaa sensuroitunutta havaintoa.

NR = ei saavutettu

BICR:n arvioima objektiivisen vasteen saavuttaneiden osuus oli 61,3 % (95 %:n luottamusväli: 52,0–70,1), mukaan lukien täydellisen vasteen osuus 20,2 % (95 %:n luottamusväli: 13,4–28,5), osittaisen vasteen osuus 41,2 % (95 %:n luottamusväli: 32,2–50,6) ja stabiilin taudin raportoitu osuus 22,7 %. BICR:n arviot olivat yleisesti ottaen yhteneviä tutkijan arvion kanssa. Vahvistettuja vasteita havaittiin kasvaimen BRAF- tai KRAS-mutaatiostatuksesta ja PD‑L1-ilmentymistasosta riippumatta.

119 potilaasta 11 (9,2 %) oli ≥ 75‑vuotiaita. Tutkijan arvioima objektiivisen vasteen saavuttaneiden osuus ≥ 75‑vuotiailla potilailla oli 45,5 % (95 %:n luottamusväli: 16,7–76,6).

Ruokatorven levyepiteelikarsinooma

Laskimoon annettava lääkemuoto

Satunnaistettu vaiheen 3 tutkimus nivolumabista monoterapiana potilailla, jotka olivat saaneet aiempaa hoitoa (ONO‑4538‑24/ CA209473)

Nivolumabi-monoterapian tehoa ja turvallisuutta 240 mg:n annoksella leikkaukseen sopimattoman, edenneen, uusiutuneen tai etäpesäkkeisen ruokatorven levyepiteelikarsinooman (OSCC) hoidossa arvioitiin vaiheen 3 satunnaistetussa, aktiivisella vertailuvalmisteella kontrolloidussa avoimessa tutkimuksessa (ONO‑4538‑24/CA209473). Tutkimukseen osallistui aikuisia (20‑vuotiaita tai vanhempia) potilaita, joiden sairaus oli refraktaari vähintään yhdelle fluoropyrimidiini- ja platinapohjaiselle yhdistelmähoidolle tai jotka eivät sietäneet vähintään yhtä fluoropyrimidiini- ja platinapohjaista yhdistelmähoitoa. Potilaat otettiin mukaan tutkimukseen kasvaimen PD‑L1:n ilmentymistasosta riippumatta. Tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joiden sairaus oli taksaanihoidolle refraktaari tai jotka eivät sietäneet taksaanihoitoa, joilla oli oireisia tai hoitoa vaativia aivometastaaseja, aktiivinen autoimmuunisairaus, systeemistä immuunisuppressiota vaativa tila tai joilla oli kasvaimen havaittavaa invaasiota ruokatorven lähellä oleviin elimiin (esim. aorttaan tai hengitysteihin).

Kaikkiaan 419 potilasta satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan joko nivolumabia 240 mg laskimoon 30 minuutin ajan joka toinen viikko (n = 210) tai tutkijan valitsemaa taksaanisolunsalpaajahoitoa: joko dosetakselia (n = 65) 75 mg/m² laskimoon joka kolmas viikko tai paklitakselia (n = 144) 100 mg/m² laskimoon kerran viikossa kuuden viikon ajan, mitä seurasi yhden viikon tauko. Satunnaistaminen stratifioitiin sijainnin (Japani vs. muu maailma), metastaaseja sisältävien elinten lukumäärän (≤ 1 vs. ≥ 2) ja kasvaimen PD‑L1:n ilmentymisen (≥ 1 % vs. < 1 % tai määrittämätön) mukaan. Hoitoa jatkettiin sairauden etenemiseen saakka tutkijan RECIST 1.1 -kriteerien perusteella tekemän arvion mukaan tai kunnes ilmeni ei-hyväksyttävää toksisuutta. Kasvaimet arvioitiin 6 viikon välein 1 vuoden ajan ja tämän jälkeen 12 viikon välein. Hoito tutkijan arvioiman taudin etenemisen jälkeen sallittiin nivolumabia saaville potilaille, jos sairaus ei edennyt nopeasti, jos hoidosta oli tutkijan arvion mukaan hyötyä potilaalle, jos potilas sieti hoitoa, jos potilaan toimintakyky oli vakaa ja jos hoito taudin etenemisen jälkeen ei viivyttäisi mahdollisia toimenpiteitä, jotka liittyvät taudin etenemiseen liittyviin vakaviin komplikaatioihin (esim. aivometastaaseihin). Ensisijainen tehokkuusmuuttuja oli OS. Tärkeimmät toissijaiset tehokkuusmuuttujat olivat tutkijan arvioima ORR ja PFS. Ylimääräiset ennalta määritellyt alaryhmäanalyysit tehokkuuden arvioimiseksi tehtiin etukäteen määritellyllä kasvaimen PD‑L1-ilmentymistasolla 1 %. Kasvaimen PD‑L1:n ilmentyminen määritettiin käyttämällä PD‑L1 IHC 28–8 pharmDx ‑testausmenetelmää.

Kahden ryhmän lähtötason ominaisuudet olivat tasapainossa. Iän mediaani oli 65 vuotta (vaihteluväli: 33–87), 53 % oli iältään ≥ 65 vuotta ja 10 % oli iältään ≥ 75 vuotta; 87 % oli miehiä, 96 % oli aasialaisia ja 4 % valkoihoisia. Lähtötason ECOG-toimintakykyluokka oli 0 (50 %) tai 1 (50 %).

Kun minimiseuranta-aika oli 17,6 kuukautta, tutkimus osoitti tilastollisesti merkitsevää hyötyä kokonaiselinajassa potilailla, jotka oli satunnaistettu saamaan nivolumabia, verrattuna potilaisiin, jotka oli satunnaistettu saamaan tutkijan valitsemaa taksaanisolunsalpaajahoitoa. Tulokset tehosta esitetään taulukossa 27 ja kuvassa 22.

Nivolumabiryhmässä potilaita kuoli enemmän ensimmäisen 2,5 kuukauden aikana (32/210, 15,2 %) kuin solunsalpaajahoitoryhmässä (15/209, 7,2 %). Mitään tiettyjä varhaiseen kuolemaan liittyviä tekijöitä ei voitu tunnistaa.

Taulukko 27: Tulokset tehosta (ONO‑4538‑24/CA209473)

^a Perustuen lähtöryhmien mukaiseen analyysiin (ITT).

^b Perustuen ositettuun verrannollisten riskitiheyksien malliin.

^c Perustuen ositettuun log‑rank‑merkitsevyystestiin.

^d Perustuen RES-analyysiin (Response Evaluable Set); nivolumabiryhmässä n = 171 ja tutkijan valitseman hoidon ryhmässä n = 158.

^e Ei merkitsevä, p‑arvo 0,6323.

Kuva 22: Kokonaiselinajan Kaplan–Meier-kuvaajat (ONO‑4538‑24/CA209473)

419 potilaasta 48 %:lla kasvaimen PD‑L1-ilmentymä oli ≥ 1 %. Lopuilla 52 %:lla potilaista kasvaimen PD‑L1-ilmentymä oli < 1 %. PD‑L1-positiivisen kasvaimen alaryhmässä kokonaiselinajan riskitiheyssuhde oli 0,69 (95 %:n luottamusväli: 0,51–0,94) ja elinajan mediaani 10,9 kuukautta nivolumabiryhmässä ja 8,1 kuukautta tutkijan valitseman taksaanisolunsalpaajahoidon ryhmässä. PD‑L1-negatiivisen kasvaimen ruokatorven levyepiteelikarsinoomaa sairastavien alaryhmässä riskitiheyssuhde oli 0,84 (95 %:n luottamusväli: 0,62–1,14) ja elinajan mediaani 10,9 kuukautta nivolumabiryhmässä ja 9,3 kuukautta solunsalpaajahoitoryhmässä.

Laskimoon annettava lääkemuoto

Satunnaistettu vaiheen 3 tutkimus nivolumabista yhdistelmähoitona ipilimumabin kanssa vs. kemoterapia ja nivolumabi yhdistelmähoitona kemoterapian kanssa vs. kemoterapia ensilinjan hoitona (CA209648)

Nivolumabin ja ipilimumabin yhdistelmähoidon sekä nivolumabin ja kemoterapian yhdistelmähoidon turvallisuutta ja tehoa arvioitiin satunnaistetussa, aktiivisella vertailuvalmisteella kontrolloidussa avoimessa tutkimuksessa (CA209648). Tutkimukseen osallistui aikuisia potilaita (18‑vuotiaita tai tätä vanhempia), joilla oli aiemmin hoitamaton, leikkaukseen soveltumaton, edennyt, uusiutunut tai etäpesäkkeinen ruokatorven levyepiteelikarsinooma (OSCC). Tutkimukseen otettiin potilaita riippumatta kasvaimen PD‑L1-statuksesta, ja kasvainsolujen PD‑L1-ilmentyminen määritettiin PD‑L1 IHC 28–8 pharmDx ‑ testausmenetelmän avulla. Potilailla piti olla ruokatorven levyepiteelikarsinooma tai adenoskvamoosi karsinooma, jota ei voitu hoitaa kemosädehoidolla ja/tai leikkauksella. Aikaisempi liitännäishoitona, esiliitännäishoitona tai definitiivisenä hoitona annettu kemoterapia, sädehoito tai kemosädehoito sallittiin, jos se oli annettu osana parantavassa tarkoituksessa annettua hoitoa ennen tutkimukseen osallistumista. Potilaat, joiden lähtötason toimintakykyluokka oli ≥ 2, joilla oli oireisia aivometastaaseja tai aktiivinen autoimmuunisairaus, jotka käyttivät systeemisiä kortikosteroideja tai immunosuppressiivisia lääkkeitä tai joilla oli suuri riski verenvuodolle tai fistelille kasvaimen havaittavan invaasion ruokatorven kasvainta lähellä oleviin elimiin aiheuttamana, suljettiin pois tutkimuksesta. Satunnaistaminen stratifioitiin kasvainsolujen PD‑L1-statuksen (≥ 1 % vs. < 1 % tai määrittämätön), alueen (Itä-Aasia vs. muu Aasia vs. muu maailma), ECOG-toimintakykyluokan (0 vs. 1) ja metastaaseja sisältävien elinten lukumäärän (≤ 1 vs. ≥ 2) mukaan.

Yhteensä 970 potilasta satunnaistettiin saamaan joko nivolumabin ja ipilimumabin yhdistelmähoitoa (n = 325), nivolumabin ja kemoterapian yhdistelmähoitoa (n = 321) tai kemoterapiaa (n = 324). Näistä potilaista 473 potilaalla kasvainsolujen PD‑L1-ilmentymä oli ≥ 1 %; 158 potilaalla nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoidon ryhmässä, 158 potilaalla nivolumabi–kemoterapia-yhdistelmähoidon ryhmässä ja 157 potilaalla kemoterapiaryhmässä. Nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoitoryhmässä olleet potilaat saivat nivolumabia 3 mg/kg kahden viikon välein ja ipilimumabia 1 mg/kg kuuden viikon välein, ja nivolumabi–kemoterapia-yhdistelmähoitoryhmässä olleet potilaat saivat nivolumabia 240 mg kahden viikon välein päivinä 1 ja 15, fluorourasiilia 800 mg/m²/vrk laskimoon päivästä 1 päivään 5 (5 päivän ajan) ja sisplatiinia 80 mg/m² laskimoon päivänä 1 (4 viikon jaksosta). Kemoterapiaryhmässä olleet potilaat saivat fluorourasiilia 800 mg/m²/vrk laskimoon päivästä 1 päivään 5 (5 päivän ajan) ja sisplatiinia 80 mg/m² laskimoon päivänä 1 (4 viikon jaksosta). Hoitoa jatkettiin, kunnes tauti eteni tai kunnes ilmeni ei-hyväksyttävää toksisuutta tai enintään 24 kuukauden ajan. Nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoitoryhmän potilaat, jotka eivät jatkaneet yhdistelmähoitoa ipilimumabin aiheuttaman haittavaikutuksen takia, saivat jatkaa nivolumabi-monoterapiaa. Nivolumabi–kemoterapia-yhdistelmähoitoryhmän potilaat, joille joko fluorourasiilin ja/tai sisplatiinin anto keskeytettiin, saivat jatkaa muiden hoito-ohjelman lääkkeiden käyttöä.

Hoitoryhmien lähtötason ominaisuudet olivat pääosin tasapainossa. Potilasryhmässä, jossa kasvainsolujen PD‑L1-ilmentymä oli ≥ 1 %, iän mediaani oli 63 vuotta (vaihteluväli: 26–85), 8,2 % oli ≥ 75‑vuotiaita, 81,8 % oli miehiä, 73,1 % oli aasialaisia ja 23,3 % oli valkoihoisia. Potilaiden ruokatorven levyepiteelikarsinooma (98,9 %) tai adenoskvamoosi karsinooma (1,1 %) oli histologisesti vahvistettu. Lähtötason ECOG-toimintakykyluokka oli 0 (45,2 %) tai 1 (54,8 %).

Nivolumabi yhdistelmähoitona kemoterapian kanssa vs. kemoterapia

Ensisijaiset tehokkuusmuuttujat olivat etenemisvapaa elinaika (BICR:n arvioimana) ja kokonaiselinaika potilailla, joiden kasvainsolujen PD‑L1-ilmentymä oli ≥ 1 %. Toissijaiset päätetapahtumat ennalta määritellyn hierarkkisen testausjärjestyksen mukaan olivat muun muassa kokonaiselinaika, etenemisvapaa elinaika (BICR:n arvioimana) ja objektiivisen vasteen saavuttaneiden osuus (BICR:n arvioimana) kaikilla satunnaistetuilla potilailla. Kasvaimet arvioitiin RECIST v1.1 ‑kriteerien mukaan joka 6. viikko viikkoon 48 asti, viikko 48 mukaan lukien, ja sen jälkeen joka 12. viikko.

Kokonaiselinajan ja etenemisvapaan elinajan osoitettiin primaarisessa ennalta määritetyssä analyysissä, kun seuranta aika oli vähintään 12,9 kuukautta, olevan tilastollisesti merkitsevästi parempia potilailla, joiden kasvainsolujen PD‑L1-ilmentymä oli ≥ 1 %. Tulokset tehosta esitetään taulukossa 28.

Taulukko 28: Tulokset tehosta potilailla, joiden kasvainsolujen PD‑L1 oli ≥ 1 % (CA209648)

^a Fluorourasiili ja sisplatiini.

^b Perustuu stratifioituun Coxin suhteellisen vaaran malliin.

^c Perustuu stratifioituun kaksipuoliseen log‑rank‑merkitsevyystestiin.

^d Perustuu Kaplan–Meierin arvioihin.

^e BICR:n arvioimana.

Vähintään 20 kuukauden seuranta-ajan jälkeen tehdyn päivitetyn deskriptiivisen analyysin mukaiset kokonaiselinajan tulokset olivat yhteneviä primaarianalyysin kanssa. Kokonaiselinajan mediaani oli 15,05 kuukautta (95 %:n luottamusväli: 11,93–18,63) nivolumabin ja kemoterapian yhdistelmähoitoa saaneilla vs. 9,07 kuukautta (95 %:n luottamusväli: 7,69, 10,02) kemoterapiaa saaneilla (riskitiheyssuhde = 0,59; 95 %:n luottamusväli: 0,46, 0,76). Etenemisvapaan elinajan mediaani oli 6,93 kuukautta (95 %:n luottamusväli: 5,68–8,35) nivolumabin ja kemoterapia yhdistelmähoitoa saaneilla vs. 4,44 kuukautta (95 %:n luottamusväli: 2,89–5,82) kemoterapiaa saaneilla (riskitiheyssuhde = 0,66; 95 %:n luottamusväli: 0,50–0,87). Objektiivisen vasteen saavuttaneiden osuus oli 53,2 % (95 %:n luottamusväli: 45,1–61,1) nivolumabin ja kemoterapian yhdistelmähoitoa saaneilla vs. 19,7 % (95 %:n luottamusväli: 13,8–26,8) kemoterapiaa saaneilla.

Kuvissa 23 ja 24 esitetään Kaplan–Meier-kuvaajat kokonaiselinajasta ja etenemisvapaasta elinajasta vähintään 20 kuukauden seuranta-ajalla.

Kuva 23: Kaplan–Meier-kuvaajat kokonaiselinajasta potilailla, joiden kasvainsolujen PD‑L1 oli ≥ 1 % (CA209648)

Kuva 24: Kaplan–Meier-kuvaajat etenemisvapaasta elinajasta potilailla, joiden kasvainsolujen PD‑L1 oli ≥ 1 % (CA209648)

Ruokatorvisyövän tai ruokatorvi-mahalaukkurajan syövän liitännäishoito

Laskimoon annettava lääkemuoto

Nivolumabi-monoterapian turvallisuutta ja tehoa ruokatorvisyövän tai ruokatorvi-mahalaukkurajan syövän liitännäishoidossa arvioitiin vaiheen 3 satunnaistetussa, lumekontrolloidussa, kaksoissokkoutetussa monikeskustutkimuksessa (CA209577). Tutkimukseen osallistui aikuispotilaita, jotka olivat saaneet kemosädehoitoa (CRT), minkä jälkeen syöpä oli täydellisesti kirurgisesti resekoitu satunnaistamista edeltävien 16 viikon aikana, ja joilla oli patologista jäännöstautia tutkijan vahvistamana, vähintään ypN1 tai ypT1. Tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joiden lähtötason toimintakykyluokka oli ≥ 2, jotka eivät saaneet samanaikaista kemosädehoitoa ennen leikkausta, joilla oli kirurgisesti poistettavissa oleva IV asteen syöpä, aktiivinen autoimmuunisairaus tai systeemistä immunosuppressiota vaativa tila. Potilaat otettiin mukaan tutkimukseen kasvaimen PD‑L1:n ilmentymistasosta riippumatta.

Yhteensä 794 potilasta satunnaistettiin suhteessa 2:1 saamaan joko nivolumabia 240 mg (n = 532) tai lumelääkettä (n = 262). Potilaille annettiin nivolumabia laskimoon 30 minuutin kuluessa 2 viikon välein 16 viikon ajan, minkä jälkeen 480 mg infusoituna 30 minuutin kuluessa 4 viikon välein viikosta 17 alkaen. Potilaille annettiin lumelääkettä 30 minuutin kuluessa samalla antoaikataululla kuin nivolumabia. Satunnaistaminen stratifioitiin kasvaimen PD‑L1-statuksen (≥ 1 % vs. < 1 % tai määrittämätön tai ei arvioitavissa), patologisen imusolmukestatuksen (positiivinen ≥ypN1 vs. negatiivinen ypN0) ja histologian (levyepiteeliperäinen vs. adenokarsinooma) mukaan. Hoitoa jatkettiin, kunnes sairaus uusiutui, ilmaantui toksisia vaikutuksia, joita ei voitu hyväksyä, tai yhteensä enintään 1 vuoden ajan. Ensisijainen tehokkuusmuuttuja oli tautivapaa elossaoloaika (disease-free survival (DFS)) tutkijan arvioimana. Se määriteltiin ajaksi satunnaistamispäivämäärän ja jommankumman seuraavan päivämäärän välillä sen mukaan, kumpi tapahtui ensimmäisenä: ensimmäinen uusiutuminen (paikallinen, alueellinen tai etäinen uusiutuminen alkuperäisen resektiokohdan ulkopuolella) tai kuolema mistä tahansa syystä. Hoidon aikana potilaat kuvannettiin kasvainten uusiutumisen varalta 12 viikon välein 2 vuoden ajan, ja vuosien 3–5 ajan tehtiin vähintään yksi kuvaus 6–12 kuukauden välein.

Ryhmien lähtötason ominaisuudet olivat tasapainossa. Iän mediaani oli 62 vuotta (vaihteluväli: 26–86), ja 36 % oli ≥ 65‑vuotiaita ja 5 % ≥ 75‑vuotiaita. Suurin osa potilaista oli valkoihoisia (82 %) ja miehiä (85 %). Lähtötason ECOG-toimintakykyluokka oli 0 (58 %) tai 1 (42 %).

Tautivapaan elossaoloajan osoitettiin primaarisessa ennalta määritetyssä välianalyysissä (seuranta-aika vähintään 6,2 kuukautta ja seuranta-ajan mediaani 24,4 kuukautta) olevan tilastollisesti merkitsevästi parempi potilailla, jotka oli satunnaistettu saamaan nivolumabia, verrattuna potilaisiin, jotka oli satunnaistettu saamaan lumelääkettä. Tautivapaan elossaoloajan mediaani tutkijan määrittämänä oli 22,41 kuukautta (95 %:n luottamusväli: 16,62–34,00) nivolumabia saaneilla ja 11,04 kuukautta (95 %:n luottamusväli: 8,34–14,32) lumelääkettä saaneilla; riskitiheyssuhde 0,69 (96,4 %:n luottamusväli: 0,56–0,86); p‑arvo < 0,0003. Tautivapaan elossaoloajan primaarianalyysiin sisältyi uuden syöpähoidon sensurointi. Tautivapaan elossaoloajan sensuroidut ja sensuroimattomat tulokset olivat uuden syöpähoidon osalta yhdenmukaiset. Tautivapaan elossaoloajan paraneminen vahvistettiin päivitetyssä deskriptiivisessä tautivapaan elossaoloajan analyysissä, jossa seuranta-aika oli vähintään 14 kuukautta ja seuranta-ajan mediaani 32,2 kuukautta. Tämän deskriptiivisen sekundaarianalyysin tehoa koskevat tulokset esitetään taulukossa 29 ja kuvassa 25.

Taulukko 29: Tulokset tehosta (CA209577)

^a Perustuu kaikkiin satunnaistettuihin potilaisiin.

^b Perustuu stratifioituun Coxin suhteellisen vaaran malliin.

^c Deskriptiivinen analyysi perustuu tietojen keruun katkaisuajankohtaan 18.2.2021.

Kuva 25: Tautivapaan elossaoloajan Kaplan–Meier-kuvaajat (CA209577)

Tautivapaan elossaoloajan hyöty oli riippumaton histologiasta ja PD‑L1-ilmentymästä.

Mahalaukun, ruokatorvi-mahalaukkurajan tai ruokatorven adenokarsinooma

Laskimoon annettava lääkemuoto

Nivolumabin (240 mg joka toinen viikko tai 360 mg joka kolmas viikko) ja kemoterapian yhdistelmähoidon (nivolumabin annos ja annosaikataulu valittiin käytetyn kemoterapiahoidon mukaan, ks. alla) turvallisuutta ja tehoa arvioitiin vaiheen 3 satunnaistetussa, avoimessa tutkimuksessa (CA209649). Tutkimukseen osallistui aikuispotilaita (18‑vuotiaita tai tätä vanhempia), joilla oli aiemmin hoitamaton edennyt tai etäpesäkkeinen mahalaukun, ruokatorvi-mahalaukkurajan (GEJ) tai ruokatorven adenokarsinooma, jotka eivät olleet aiemmin saaneet systeemistä hoitoa (mukaan lukien HER2:n estäjiä) ja joiden ECOG-toimintakykyluokan pisteet olivat 0 tai 1. Tutkimukseen otettiin potilaita riippumatta kasvainsolujen PD‑L1-statuksesta, ja kasvainsolujen PD‑L1-ilmentyminen määritettiin PD‑L1 IHC 28–8 pharmDx ‑testausmenetelmän avulla. Potilaan kasvaimen PD‑L1-status pisteytettiin retrospektiivisesti uudestaan CPS‑pistemäärällä (Combined Positive Score) käyttäen PD‑L1-värjättyjä satunnaistamiseen käytettyjä kasvainnäytteitä. Tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joiden kasvainten tiedettiin olevan HER2‑positiivisia, joiden lähtötason ECOG-toimintakykyluokka oli ≥ 2, joilla oli hoitamattomia keskushermoston metastaaseja, aktiivinen, tiedossa oleva tai epäilty autoimuunisairaus tai systeemistä immunosuppressiivista hoitoa vaativa tila. Yhteensä 643 potilasta, joiden HER2‑statusta ei tiedetty (40,3 % tutkimuspopulaatiosta), otettiin mukaan tutkimukseen. Satunnaistaminen stratifioitiin kasvainsolujen PD‑L1-statuksen (≥ 1 % vs. < 1 % tai määrittämätön), alueen (Aasia vs. USA vs. muu maailma), ECOG-toimintakykyluokan (0 vs. 1) ja kemoterapiahoidon mukaan. Kemoterapia oli FOLFOX-hoitoa (fluorourasiili, leukovoriini ja oksaaliplatiini) tai CAPOX-hoitoa (kapesitabiini ja oksaaliplatiini).

Yhteensä 1581 potilasta satunnaistettiin saamaan joko nivolumabia yhdessä kemoterapian kanssa tai kemoterapiaa. Näistä potilaista 955 potilaalla PD‑L1:n CPS‑pistemäärä oli ≥ 5; 473 potilaalla nivolumabin ja kemoterapian yhdistelmähoidon ryhmässä ja 482 potilaalla kemoterapiaryhmässä. Nivolumabin ja kemoterapian yhdistelmähoidon ryhmän potilaat saivat jompaakumpaa hoitoa: nivolumabi 240 mg laskimoon annosteltuna infuusiona 30 minuutin kuluessa yhdessä FOLFOX-hoidon kanssa (oksaaliplatiini 85 mg/m², leukovoriini 400 mg/m² ja fluorourasiili 400 mg/m² laskimoon annosteltuna päivänä 1 ja fluorourasiili 1200 mg/m² laskimoon annosteltuna jatkuvana infuusiona 24 tunnin kuluessa päivittäin tai paikallisten ohjeiden mukaisesti päivinä 1 ja 2) joka toinen viikko; tai nivolumabi 360 mg laskimoon annosteltuna infuusiona 30 minuutin kuluessa yhdessä CAPOX-hoidon kanssa (oksaaliplatiini 130 mg/m² laskimoon annosteltuna päivänä 1 ja kapesitabiini 1000 mg/m² suun kautta annosteltuna kahdesti päivässä päivinä 1–14) joka kolmas viikko. Hoitoa jatkettiin, kunnes tauti eteni, ilmaantui toksisia vaikutuksia, joita ei voitu hyväksyä, tai enintään 24 kuukauden ajan ainoastaan nivolumabilla. Nivolumabia ja kemoterapiaa saaneille potilaille, joiden kemoterapiaa ei jatkettu, voitiin antaa nivolumabi-monoterapiaa 240 mg joka toinen viikko, 360 mg joka kolmas viikko tai 480 mg joka neljäs viikko enintään 24 kuukauden ajan hoidon aloittamisen jälkeen. Kasvaimet arvioitiin joka kuudes viikko enintään viikkoon 48 asti, viikko 48 mukaan lukien, ja tämän jälkeen joka 12. viikko.

Hoitoryhmien lähtötason ominaisuudet olivat pääosin tasapainossa. Potilasryhmässä, jossa PD‑L1:n CPS‑pistemäärä oli ≥ 5, iän mediaani oli 62 vuotta (vaihteluväli: 18–90), 11 % oli ≥ 75‑vuotiaita, 71 % oli miehiä, 25 % oli aasialaisia ja 69 % oli valkoihoisia. Lähtötason ECOG-toimintakykyluokka oli 0 (42 %) tai 1 (58 %). Kasvaimet sijaitsivat mahalaukussa (70 %), ruokatorvi-mahalaukkurajalla (18 %) ja ruokatorvessa (12 %).

Ensisijaiset tehokkuusmuuttujat olivat etenemisvapaa elinaika (BICR:n arvioimana) ja kokonaiselinaika, jotka arvioidaan potilailla, joiden PD‑L1:n CPS‑pistemäärä oli ≥ 5 PD‑L1 IHC 28–8 pharmDX ‑testausmenetelmän mukaan. Toissijaiset päätetapahtumat ennalta määritellyn hierarkkisen testausjärjestyksen mukaan olivat kokonaiselinaika potilailla, joiden PD‑L1:n CPS‑pistemäärä oli ≥ 1, ja kaikilla satunnaistetuilla potilailla; muita päätetapahtumia olivat muun muassa objektiivisen vasteen saavuttaneiden osuus (BICR:n arvioimana) potilailla, joiden PD‑L1:n CPS‑pistemäärä oli ≥ 5, ja kaikilla satunnaistetuilla potilailla. Kokonaiselinajan ja etenemisvapaan elinajan osoitettiin primaarisessa ennalta määritetyssä analyysissä, kun seuranta aika oli vähintään 12,1 kuukautta, olevan tilastollisesti merkitsevästi parempi potilailla, joiden PD‑L1:n CPS‑pistemäärä oli ≥ 5. Kokonaiselinajan mediaani oli 14,4 kuukautta (95 %:n luottamusväli: 13,1–16,2) nivolumabin ja kemoterapian yhdistelmähoitoa saaneilla ja 11,1 kuukautta (95 %:n luottamusväli: 10,0–12,1) kemoterapiaa saaneilla (riskitiheyssuhde = 0,71; 98,4 %:n luottamusväli: 0,59–0,86; p‑arvo < 0,0001). Etenemisvapaan elinajan mediaani oli 7,69 kuukautta (95 %:n luottamusväli: 7,03–9,17) nivolumabin ja kemoterapian yhdistelmähoitoa saaneilla ja 6,05 kuukautta (95 %:n luottamusväli: 5,55–6,90) kemoterapiaa saaneilla (riskitiheyssuhde = 0,68; 98 %:n luottamusväli: 0,56–0,81; p‑arvo < 0,0001). Objektiivisen vasteen saavuttaneiden osuus oli 60 % (95 %:n luottamusväli: 55–65) nivolumabin ja kemoterapian yhdistelmähoitoa saaneilla ja 45 % (95 %:n luottamusväli: 40–50) kemoterapiaa saaneilla.

Vähintään 19,4 kuukauden seuranta-ajan jälkeen tehdyn päivitetyn deskriptiivisen analyysin mukaiset kokonaiselinajan tulokset olivat yhteneviä primaarianalyysin kanssa. Tulokset tehosta esitetään taulukossa 30 sekä kuvissa 26 ja 27.

Taulukko 30: Tulokset tehosta potilailla, joiden PD‑L1:n CPS‑pistemäärä oli ≥ 5 (CA209649)

^a Deskriptiivinen analyysi perustuu tietojen keruun katkaisuajankohtaan 4.1.2021.

^b Perustuu stratifioituun pitkään Coxin suhteellisen vaaran malliin.

^c Kaplan–Meierarvio.

^d BICR:n vahvistama.

^e Perustuu potilaisiin, joiden tauti oli mitattavissa lähtötasolla.

Kuva 26: Kokonaiselinajan Kaplan–Meier kuvaaja (CA209649); potilaat, joiden PD‑L1:n CPS‑pistemäärä oli ≥ 5

Kuva 27: Etenemisvapaan elinajan Kaplan–Meier kuvaaja (CA209649); potilaat, joiden PD‑L1:n CPS‑pistemäärä oli ≥ 5

Pediatriset potilaat

Ihon alle annettava lääkemuoto

Erityisiä tutkimuksia Opdivo‑injektionesteestä ei ole tehty pediatrisilla potilailla.

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Opdivo‑injektionesteen käytöstä ihon alle annettuna pahanlaatuisten kasvainten (poikkeuksena keskushermoston kasvaimet, hematopoieettiset ja imukudoskasvaimet lukuun ottamatta Hodgkinin lymfoomaa) hoidossa kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Turvallisuus ja tehokkuus iäkkäillä potilailla

Kaikkiaan iäkkäiden (≥ 65 vuotta) ja nuorempien (< 65 vuotta) potilaiden välillä ei raportoitu olleen turvallisuus- eikä tehokkuuseroja. Yli 75‑vuotiaista ja sitä vanhemmista pään ja kaulan alueen levyepiteelisyöpää sairastavista potilaista, potilaista, jotka ovat saaneet nivolumabia liitännäishoitona melanoomaan, sekä potilaista, jotka ovat saaneet nivolumabia liitännäishoitona ruokatorvisyöpään tai ruokatorvi-mahalaukkurajan syöpään, on niin vähän tietoa, ettei ryhmää koskevia johtopäätöksiä voida tehdä.

Nivolumabi-injektionesteen farmakokinetiikkaa arvioitiin populaatiofarmakokineettisellä lähestymistavalla. Populaatiofarmakokinetiikkaa tutkittiin 1200 mg:n annoksella, joka annettiin useina annoksina 4 viikon välein.

Nivolumabin ajan suhteen keskiarvoistettu pitoisuus seerumissa 28 vuorokauden aikana (Cavgd28) osoitti ihon alle annettavan nivolumabin (77,4 mikrog/ml) non-inferioriteetin laskimoon annettavaan nivolumabiin (36,9 mikrog/ml) nähden. Geometristen keskiarvojen suhde oli 2,098 (90 %:n luottamusväli: 2,001–2,200). Nivolumabin minimipitoisuus seerumissa vakaassa tilassa (C_minss) osoitti ihon alle annettavan nivolumabin (122,2 mikrog/ml) non-inferioriteetin laskimoon annettavaan nivolumabiin (68,9 mikrog/ml) nähden. Geometristen keskiarvojen suhde oli 1,774 (90 %:n luottamusväli: 1,633–1,927).

Imeytyminen

Nivolumabi-injektionesteen keskimääräinen imeytymisnopeuden vakio (Ka) oli 0,0123 h‑1 (eli 0,295 vrk‑1) ja biologinen hyötyosuus (F) 78,8 %. Pitoisuuden huippu ilmeni noin 6 vuorokauden kuluessa.

Jakautuminen

Vakaan tilan jakautumistilavuuden (Vss) geometrinen keskiarvo (CV%) on 6,32 l (21,3 %).

Eliminaatio

Nivolumabi-injektionesteen puhdistuma ihmisellä (CL) vähenee ajan myötä siten, että keskimääräinen maksimaalinen väheneminen lähtötason arvosta (CV%) on 24,6 % (15,8 %), josta saadaan vakaan tilan puhdistuman (CLss) geometriseksi keskiarvoksi (CV%) 7,18 ml/h (52,3 %) munuaiskarsinoomaa sairastavilla potilailla. CLss-arvon vähenemisen ei katsota olevan kliinisesti merkityksellistä.

Eliminaation puoliintumisajan (t1/2) geometrinen keskiarvo (CV%) on 26,5 vuorokautta (32,1 %).

Erityisryhmät

Seuraavilla tekijöillä ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta nivolumabi-injektionesteen biologiseen hyötyosuuteen: sukupuoli ja toimintakykyluokka. Seuraavilla tekijöillä ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta nivolumabi-injektionesteen puhdistumaan: paino (35–153 kg), sukupuoli, eGFR-arvo (24–124 ml/min/1,73 m²) ja toimintakykyluokka.

Munuaisten vajaatoiminta

Laskimoon annettavan nivolumabin populaatiofarmakokineettisissä analyyseissä arvioitiin munuaisten vajaatoiminnan vaikutusta nivolumabin puhdistumaan potilailla, joilla oli lievä (GFR < 90 ja ≥ 60 ml/min/1,73 m²; n = 379), kohtalainen (GFR < 60 ja ≥ 30 ml/min/1,73 m²; n = 179) tai vaikea (GFR < 30 ja ≥ 15 ml/min/1,73 m²; n = 2) munuaisten vajaatoiminta, verrattuna potilaisiin, joiden munuaisten toiminta oli normaali (GFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²; n = 342). Nivolumabin puhdistumassa ei todettu kliinisesti merkittäviä eroja lievää tai kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastavien ja niiden potilaiden välillä, joiden munuaiset toimivat normaalisti. Tiedot munuaisten vajaatoimintaa sairastavista potilaista ovat liian rajallisia, jotta voitaisiin tehdä johtopäätöksiä tästä potilasryhmästä (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Maksan vajaatoiminta

Laskimoon annettavan nivolumabin populaatiofarmakokineettisissä analyyseissä arvioitiin maksan vajaatoiminnan vaikutusta nivolumabin puhdistumaan potilailla, joilla oli lievä maksan vajaatoiminta (National Cancer Instituten maksan vajaatoiminnan kriteerien mukaisesti kokonaisbilirubiini 1,0–1,5 × ULN tai ASAT > ULN; n = 92), potilaisiin, joiden maksan toiminta oli normaali (kokonaisbilirubiini ja ASAT ≤ ULN; n = 804). Nivolumabin puhdistumassa ei todettu kliinisesti merkittäviä eroja lievää maksan vajaatoimintaa sairastavien ja niiden potilaiden välillä, joiden maksa toimi normaalisti. Nivolumabin käyttöä kohtalaista (kokonaisbilirubiini > 1,5–3 × ULN ja mikä tahansa ASAT-arvo) tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa (kokonaisbilirubiini > 3 × ULN ja mikä tahansa ASAT-arvo) hoidossa ei ole tutkittu (ks. kohta Annostus ja antotapa).

PD‑L1-signaloinnin eston on hiirimalleissa todettu huonontavan sikiön sietämistä ja lisäävän sikiökuolemia. Nivolumabin vaikutusta pre‑ ja postnataaliseen kehitykseen arvioitiin apinoilla, joille annettiin nivolumabia 2 kertaa viikossa organogeneesin alusta ensimmäisellä raskauskolmanneksella synnytykseen asti. Altistus oli 8 tai 35 kertaa suurempi kuin on todettu käytettäessä kliinisesti 3 mg/kg nivolumabia (AUC-arvon perusteella). Kolmannesta raskauskolmanneksesta lähtien todettiin annoksen suuruudesta riippuvaa sikiökuolemien lisääntymistä sekä vastasyntyneiden kuolleisuuden lisääntymistä.

Muut nivolumabihoitoa saaneiden naarasapinoiden jälkeläiset säilyivät hengissä suunniteltuun keskeytykseen saakka ilman hoitoon liittyviä kliinisiä merkkejä, normaalin kehityksen muutoksia, vaikutuksia elinten painoon, makro- tai mikroskooppisia patologisia muutoksia. Tulokset olivat kasvuindeksien sekä teratogeenisten, neurobehavioraalisten, immunologisten ja kliinispatologisten parametrien perusteella koko 6 kuukauden postnataalivaiheen ajan vastaavat kuin verrokkiryhmässä. Vaikutusmekanismin perusteella sikiön altistuminen nivolumabille voi kuitenkin lisätä immuunivälitteisten sairauksien tai normaalin immuunivasteen muutosten riskiä, ja PD‑1-poistogeenisillä hiirillä on raportoitu esiintyneen immuunivälitteisiä sairauksia.

Nivolumabin vaikutusta hedelmällisyyteen ei ole tutkittu.

Ihon alle annettava lääkemuoto

Hyaluronidaasia on useimmissa ihmiselimistön kudoksissa. Rekombinantista ihmisen hyaluronidaasista tehtyjen toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskevien ei-kliinisten konventionaalisten tutkimusten tulokset, mukaan lukien farmakologiseen turvallisuuteen liittyvien päätetapahtumien tiedot, eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. rHuPH20:stä tehtyjen lisääntymistoksisuutta koskevien tutkimusten tuloksissa havaittiin toksisuutta hiiren alkioille ja sikiöille suurella systeemisellä altistuksella, mutta teratogeenisuutta ei todettu.

Rekombinantti ihmisen hyaluronidaasi (rHuPH20), histidiini, histidiinihydrokloridimonohydraatti, sakkaroosi, pentetiinihappo, polysorbaatti 80 (E433), metioniini, injektionesteisiin käytettävä vesi

Koska yhteensopivuustutkimuksia ei ole tehty, tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

Avaamaton injektiopullo

3 vuotta

Säilytys ruiskussa

Kun lääkevalmiste on siirretty injektiopullosta ruiskuun, se on mikrobiologiselta kannalta käytettävä välittömästi, koska valmiste ei sisällä antimikrobisia säilöntäaineita tai bakteriostaattisia aineita. Jos ruiskuun siirrettyä Opdivo‑injektionestettä ei käytetä välittömästi, sitä voidaan säilyttää jääkaapissa 2 °C – 8 °C:n lämpötilassa valolta suojattuna enintään 7 vuorokauden ajan ja/tai huoneenlämmössä 20 °C – 25 °C:n lämpötilassa ja ympäristön valaistuksessa enintään 8 tunnin ajan. Hävitä valmiste, jos säilytysaika ylittää nämä rajat. Injektioon käytettävän ruiskun valmistelussa on toimittava aseptisesti.

Säilytä jääkaapissa (2 °C–8 °C).

Ei saa jäätyä.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Valmistellun ruiskun säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Ei markkinoilla olevia pakkauksia.

PF-selosteen tieto

Tyypin I lasista valmistettu injektiopullo, jossa on butyylikumitulppa ja alumiininen sinetti, jossa on muovinen oranssinvärinen repäisykorkki. Pullo sisältää 5 ml injektionestettä.

Pakkauksessa on 1 injektiopullo.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas tai opalisoiva, väritön tai keltainen neste, jossa ei käytännössä ole näkyviä hiukkasia. Liuoksen pH-arvo on 5,5–6,5 ja osmolaalisuus 296–444 mOsm/kg.

Koulutetun henkilökunnan on valmistettava lääke käyttökuntoon noudattaen erityisesti aseptiikkaan liittyviä hyviä toimintatapoja.

Ruiskun valmistelu

Opdivo‑injektioneste on käyttövalmis, kertakäyttöinen liuos.

Opdivo‑injektionestettä EI saa laimentaa eikä sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

Opdivo‑injektioneste on yhteensopiva seuraavien kanssa: polypropeeni, polykarbonaatti, polyeteeni, polyuretaani, polyvinyylikloridi, fluorattu eteenipropeeni ja ruostumaton teräs.

Opdivo‑injektionesteen on oltava kirkasta tai opalisoivaa, väritöntä tai keltaista liuosta. Tarkasta liuos silmämääräisesti ennen käyttöä ja hävitä se, jos liuos on värjäytynyt tai sisältää muunlaisia hiukkasia kuin muutaman väriltään läpinäkyvän tai vaalean hiukkasen.

Älä ravista injektiopulloa.

Lääkevalmisteen vetämiseen injektiopullosta tarvitaan ruisku ja siirtoneula. Opdivo‑injektioneste voidaan antaa ihon alle 23–25 G:n hypodermisella injektioneulalla tai ihon alle antoon tarkoitetulla antosetillä (esim. siipi-/perhosneulalla).

Jos olet antamassa 600 mg:n annosta, anna yhden (1) injektiopullon lämmetä huoneenlämpötilaan ja vedä sen jälkeen 5 ml Opdivo‑injektionestettä ruiskuun.

Jos olet antamassa 1200 mg:n annosta, anna kahden (2) injektiopullon lämmetä huoneenlämpötilaan ja vedä sen jälkeen 10 ml Opdivo‑injektionestettä ruiskuun.

Hypoderminen injektioneula on kiinnitettävä ruiskuun välittömästi ennen antoa tukkeutumisen välttämiseksi.

Valmisteltu annos suositellaan käyttämään välittömästi.

Jos säilytys on tarpeen (ks. kohta Kestoaika), laita korkki paikoilleen ruiskun kärkeen ennen säilytystä.

Jos liuosta säilytetään jääkaapissa, anna sen lämmetä huoneenlämpötilaan ennen antoa.

Hävittäminen

Hävitä käyttämätön injektiopullossa jäljellä oleva liuos.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

L01FF01

26.05.2025