SALMETEROL/FLUTICASON ORION inhalationsspray, suspension 25/250 mikrog/annos

En uppmätt dos salmeterol/flutikasonpropionatinhalationsspray innehåller:

25 mikrogram salmeterol (som salmeterolxinafoat) och 125 eller 250 mikrogram flutikasonpropionat (från ventilen). Detta motsvarar 21 mikrogram salmeterol och 110 eller 220 mikrogram flutikasonpropionat från inhalatorn (den dos som frigörs från inhalatorn).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Inhalationsspray, suspension.

Salmeterol/Fluticason Orion är avsedd för regelbunden behandling av astma när medicinering med kombinationsläkemedel (långverkande beta₂-agonist och inhalerad kortikosteroid) är lämplig:

• patienter, vars symptom inte fåtts under tillräcklig kontroll med inhalerade kortikosteroider och med inhalerad kortverkande beta₂-agonist som används ”vid behov”.

eller

• patienter, vars symptom redan är under tillräcklig kontroll med samtidigt använda inhalerade kortikosteroider och en långverkande beta₂-agonist.

Dosering

Salmeterol/Fluticason Orion är endast avsedd för inhalation.

För optimal behandlingseffekt ska patienten instrueras att Salmeterol/Fluticason Orion-inhalationsspray måste användas dagligen även då patienten är symptomfri.

En läkare ska regelbundet omvärdera patientens tillstånd så att styrkan av Salmeterol/Fluticason Orion-inhalationssprayen som patienten får hålls optimal, och dosen ska endast ändras enligt läkarens instruktioner.

Dosen anpassas till den lägsta dosen som håller symptomen effektivt under kontroll. Om den lägsta dosen av kombinationsläkemedlet två gånger per dygn räcker till för att hålla symptomen under kontroll kan man efter detta prova enbart inhalerade kortikosteroider. Alternativt kan de patienter som behöver en långverkande beta₂-agonist ta salmeterol/flutikasonpropionat en gång per dygn, om detta är enligt den behandlande läkaren tillräckligt för att hålla sjukdomen under kontroll. Om dosering en gång per dygn används hos en patient som haft symptom på natten, ska dosen tas på kvällen. Om patientens symptom tidigare uppträtt huvudsakligen under dagtid, ska läkemedlet tas på morgonen.

Patienten ska ges den styrkan av Salmeterol/Fluticason Orion-inhalationssprayen, vars flutikasonpropionatdos är lämplig för svårighetsgraden av patientens sjukdom.

Läkaren som ordinerar läkemedlet ska vara medveten om att, jämfört med andra inhalationssteroider, är flutikasonpropionat lika effektiv vid behandlingen av astma med en ungefär hälften mindre dygnsdos i mikrogram. Om en enskild patient behöver en dosering som avviker från de rekommenderade terapeutiska doseringarna, ska en lämplig dos beta₂-agonist och/eller kortikosteroid ordineras till patienten.

Rekommenderade doser

Vuxna och minst 12-åriga ungdomar

• Två inhalationer som innehåller 25 mikrogram salmeterol och 125 mikrogram flutikasonpropionat två gånger per dygn.

eller

• två inhalationer som innehåller 25 mikrogram salmeterol och 250 mikrogram flutikasonpropionat två gånger per dygn.

Någon klar fördel har inte påvisats jämfört med inledning av underhållsbehandling med enbart inhalerbar flutikasonpropionat då en eller två svårighetsgradskriterier inte uppfylls. Vanligtvis är inhalerade kortikosteroider fortfarande förstahandsbehandling för de flesta patienterna. Salmeterol/Fluticason Orion är inte avsedd för initial behandling av mild astma.

För en patient som har eller troligtvis har svårigheter med att koordinera frigörelsen av inhalationsdosen med inandningen, rekommenderas användning av en inhalationsbehållare tillsammans med Salmeterol/Fluticason Orion-inhalationssprayen.

En inhalationsbehållare, såsom Volumatic, AeroChamber Plus eller andra inhalationsbehållare, kan användas (enligt nationella riktlinjer). Farmakokinetiska data från engångsdosering har visat att systemisk exponering för salmeterol och flutikason kan förändras vid användningen av olika inhalationsbehållare (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Patienten ska instrueras att använda och sköta om inhalatorn och inhalationsbehållaren på rätt sätt, och patientens teknik ska kontrolleras för att säkerställa optimal tillförsel av det inhalerade läkemedlet till lungorna. Patienten ska hela tiden använda samma typ av inhalationsbehållare, eftersom byte av inhalationsbehållare kan orsaka förändringar i mängden läkemedel som tillförs i lungorna (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Dosen ska alltid anpassas pånytt till den lägsta effektiva dosen då inhalationsbehållaren tas i bruk eller byts ut.

Särskilda patientgrupper

Ingen dosjustering krävs hos äldre patienter eller patienter med nedsatt njurfunktion. Det finns inga data om användning av salmeterol/flutikasonpropionat hos patienter med nedsatt leverfunktion.

Bruksanvisning

Patienten ska instrueras om korrekt användning av inhalatorn (se bipacksedeln).

Under inhalationen ska patienten helst sitta eller stå. Inhalatorn ska hållas i upprätt läge under användningen.

Kontroll av inhalatorn

Före inhalatorn används för första gången ska patienten avlägsna munstyckets skydd genom att lätt trycka på dess båda sidor, skaka inhalatorn ordentligt, hålla i den med fingrarna och tummen så att tummen stöder inhalatorns botten under munstycket, och frigöra fyra doser i luften för att försäkra att inhalatorn fungerar. Inhalatorn ska alltid skakas direkt innan spraydosen frigörs. Om inhalatorn inte har använts på en vecka eller längre ska munstyckets skydd avlägsnas och patienten ska skaka inhalatorn ordentligt och frigöra två doser i luften.

Administreringssätt

1. Patienten ska avlägsna munstyckets skydd genom att lätt trycka på dess båda sidor.
2. Patienten ska kontrollera att det inte finns lösa delar på inhalatorns in- eller utsida eller i munstycket.
3. Patienten ska skaka inhalatorn ordentligt. På detta sätt försäkras det att eventuella lösa delar avlägsnas och inhalatorns innehåll blandas jämnt.
4. Patienten ska hålla inhalatorn upprätt mellan tummen och de andra fingrarna så att tummen stöder inhalatorns botten under munstycket.
5. Patienten ska andas ut så länge det känns bekvämt. Efter detta sätts munstycket i munnen mellan tänderna och läpparna sluts ordentligt runt den. Patienten ska instrueras att inte bita munstycket.
6. Genast när patienten börjar andas in genom munnen ska patienten ordentligt trycka ner inhalatorns övre del, varvid salmeterol/flutikasonpropionatdosen frigörs. Patienten ska samtidigt andas in jämnt och djupt.
7. Medan patienten håller andan ska inhalatorn tas ut ur munnen och fingret flyttas från inhalatorns ovandel. Patienten ska fortsätta att hålla andan så länge det känns bekvämt.
8. För att ta en ytterligare inhalation ska patienten hålla inhalatorn upprätt och vänta ungefär en halv minut före punkt 3–7 kan upprepas.
9. Patienten ska omedelbart sätta munstyckets skydd tillbaka i rätt ställning genom att trycka på det ordentligt tills ett knäpp hörs. Det krävs inte mycket kraft för att knäppa skyddet tillbaka på sin plats.

VIKTIGT

Patienten ska inte skynda igenom steg 5, 6 och 7. Det är viktigt att patienten börjar andas in så långsamt som möjligt direkt innan inhalatorn används. Patienten bör öva inhalationstekniken framför en spegel de första gångerna. Om det ser ut att komma ”dimma” från inhalatorns övre del eller mungiporna ska patienten börja om från punkt 3.

Patienten ska skölja munnen med vatten och spotta ut vattnet och/eller borsta tänderna efter varje läkemedelsdos för att minimera risken för kandidos i mun och svalg samt heshet.

Patienten ska förbereda sig för att skaffa en ny inhalator när dosräknaren visar siffran ”40” och dess färg ändras från grönt till rött. Användningen av inhalatorn ska avslutas då dosräknaren visar siffran ”0”, eftersom den mängd som finns kvar i inhalatorn inte nödvändigtvis räcker till för en hel dos. Siffrorna i dosräknaren ska inte försöka ändras och räknaren ska inte avlägsnas från inhalatorn. Dosräknaren är en fast del av inhalatorn och siffran den visar kan inte återställas.

Rengöring

Inhalatorn ska rengöras minst en gång i veckan.

1. Avlägsna munstyckets skydd.
2. Avlägsna inte dosbehållaren ur plasthöljet.
3. Torka munstyckets in- och utsida samt plasthöljet med en torr duk eller pappersservett.
4. Sätt tillbaka munstyckets skydd på sin plats i rätt ställning. Detta kräver inte mycket kraft utan skyddet borde knäppas på sin plats.

LÄGG INTE METALLBEHÅLLAREN I VATTEN

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Salmeterol/flutikasonpropionat ska inte användas för behandling av akuta astmasymptom som kräver snabb och kortverkande bronkodilatering. Patienten ska uppmanas till att alltid ha med sig läkemedlet som patienten använder för att lindra en akut astmaattack.

Patienten får inte inleda salmeterol/flutikasonpropionatmedicineringen under ett försämringstillstånd av astman eller vid signifikant försvårad eller akut försvårad astma.

Allvarliga astmarelaterade biverkningar och försämringsskeden kan förekomma under behandlingen med salmeterol/flutikasonpropionat. Patienten ska uppmanas att fortsätta medicineringen, men vända sig till läkare om astmasymptomen inte hålls under kontroll eller om de blir värre efter att behandlingen med salmeterol/flutikasonpropionat inleds.

Ökat behov av användningen av attackläkemedel (kortverkande bronkodilatatorer) eller minskad respons till dem tyder på försämrad astmakontroll och en läkare ska utvärdera patientens tillstånd.

Plötsligt och progressivt försämrad astmakontroll är ett eventuellt livshotande tillstånd, och läkaren ska omedelbart utvärdera patientens tillstånd. En höjning av kortikosteroiddosen ska övervägas.

När astmasymptomen är under kontroll kan gradvis minskning av salmeterol/flutikasonpropionatdosen övervägas. Regelbunden övervakning av patienten är viktigt när medicineringen minskas. Den lägsta effektiva dosen av salmeterol/flutikasonpropionat ska användas (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Behandlingen med salmeterol/flutikasonpropionat ska inte avslutas plötsligt på grund av risken för försämring av astma. Medicineringen ska minskas stegvis under en läkares övervakning.

Liksom med annan inhalationsmedicinering med kortikosteroider ska försiktighet iakttas vid administrering av salmeterol/flutikasonpropionat till en patient med aktiv eller vilande lungtuberkulos, eller med en luftvägsinfektion som orsakas av svamp, virus eller av någon annan orsak. Vid behov bör lämplig behandling inledas snabbt.

I vissa sällsynta fall kan salmeterol/flutikasonpropionat orsaka hjärtarytmier, såsom supraventrikulär takykardi, extrasystole och förmaksflimmer, samt en svag övergående minskning av serumets kaliumkoncentration vid användning av höga terapeutiska doser. Salmeterol/flutikasonpropionat ska administreras med försiktighet till patienter med svåra kardiovaskulära störningar, arytmier, diabetes mellitus, tyreotoxikos, obehandlad hypokalemi eller benägenhet för låg serumkoncentration av kalium.

Förhöjd blodglukoshalt har rapporterats i vissa mycket sällsynta fall (se avsnitt Biverkningar). Detta ska tas i beaktande då läkemedlet ordineras till patienter med diabetes mellitus i anamnesen.

Liksom med annan inhalationsbehandling kan paradoxal bronkospasm med relaterad och omedelbar ökning av väsande andning och andnöd förekomma efter administrering. Paradoxal bronkospasm lindras med en snabbt verkande bronkodilaterare och ska behandlas omedelbart. Användningen av salmeterol/flutikasonpropionat ska omedelbart avslutas och vid behov ska en alternativ behandling inledas enligt en bedömning av situationen.

Farmakologiska biverkningar av beta₂-agonistbehandling, såsom darrning, palpitation och huvudvärk, har rapporterats. De är dock oftast övergående och minskar med regelbunden behandling.

Alla inhalerade kortikosteroider kan orsaka systemiska effekter, särskilt om de används långvarigt med höga doser. Sannolikheten för uppkomsten av dessa biverkningar är betydligt mindre än vid användningen av orala kortikosteroider. Eventuella systemiska effekter är Cushings syndrom, Cushingoida drag, binjuresuppression, minskad mineraltäthet i ben, katarakt och glaukom, samt mer sällan olika psykiska och beteenderelaterade effekter, inklusive psykomotorisk hyperaktivitet, sömnstörningar, ångest, depression eller aggression (särskilt hos barn) (se underrubriken ”Pediatrisk population” nedan för information om systemiska effekter av inhalerade kortikosteroider hos barn och unga). Det är därför viktigt att patientens tillstånd utvärderas regelbundet och att den lägsta dosen av den inhalerade kortikosteroiden som håller astman under kontroll används.

Långvarig behandling med höga doser av inhalerad kortikosteroid kan leda till binjuresuppression och akut binjurekris. Binjuresuppression och akut binjurekris har observerats i vissa mycket sällsynta fall även då flutikasonpropionatdosen varit minst 500 men under 1 000 mikrogram. Akut binjurekris kan eventuellt utlösas av trauma, kirurgiskt ingrepp, infektion eller snabb dosminskning. Symptomen som uppkommer är vanligen vaga, och de kan vara aptitlöshet, magsmärta, viktnedgång, trötthet, huvudvärk, illamående, kräkning, hypotension, sänkt medvetandegrad, hypoglykemi och krampanfall. Tillägg av systemiskt kortikosteroidskydd bör övervägas vid stressituationer eller elektiv kirurgi.

Systemisk absorption av salmeterol och flutikasonpropionat sker huvudsakligen via lungorna. Eftersom användning av inhalationsbehållare kan öka mängden läkemedel som kommer till lungorna, ska det uppmärksammas att detta eventuellt kan öka risken för systemiska biverkningar. Enligt farmakokinetiska data från engångsdosering kan den systemiska exponeringen för salmeterol och flutikasonpropionat t.o.m. fördubblas då salmeterol- och flutikasonpropionatinhalationsspray, suspension tas med hjälp av Volumatic-inhalationsbehållaren jämfört med användning med AeroChamber Plus-inhalationsbehållaren.

Nyttorna av inhalationsbehandling med flutikasonpropionat bör minska behovet av orala steroider, men för en patient som byter från oral steroidbehandling kan risken för nedsatt binjurefunktion bibehållas betydligt länge. Därför ska särskild försiktighet iakttas vid behandling av en sådan här patient, och binjurebarksfunktionen bör övervakas regelbundet. En patient som tidigare behövt höga kortikosteroiddoser vid nödfall kan också vara i riskzonen. I nödsituationer eller elektiva situationer som sannolikt orsakar stress för patienten ska man alltid komma ihåg möjligheten att patientens binjurar inte fungerar ordentligt ännu, och lämplig kortikosteroidbehandling ska övervägas. Svårt nedsatt binjurefunktion kan kräva konsultering av en specialläkare före elektiva ingrepp.

Ritonavir kan höja plasmakoncentrationen av flutikasonpropionat kraftigt. Samtidigt bruk av flutikasonpropionat och ritonavir ska därför undvikas, om inte den eventuella nyttan för patienten är större än risken för systemiska biverkningar orsakade av kortikosteroider. Risken för systemiska biverkningar ökar också vid samtidig användning av flutikasonpropionat och andra potenta CYP3A-hämmare (se avsnitt Interaktioner).

Lunginflammation hos patienter med kronisk obstruktiv lungsjukdom

I en 3-årig studie med patienter med kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) rapporterades mera nedre luftvägsinfektioner (särskilt lunginflammation och bronkit) hos patienter som fick en fast kombination av salmeterol och flutikasonpropionat med Diskus/Accuhaler, än hos patienter som fick placebo (se avsnitt Biverkningar). I den 3-åriga KOL-studien var den största risken att utveckla lunginflammation hos äldre patienter och patienter med ett lågt BMI (< 25kg/m²), och hos patienter, vars sjukdom var mycket svår (FEV₁ < 30 % av referensvärdet) oberoende av vilken behandling de fick. De behandlande läkarna ska komma ihåg möjligheten för lunginflammation och övriga nedre luftvägsinfektioner, eftersom symptomen på dessa infektioner ofta liknar symptomen på förvärring av KOL. Om en patient med svår KOL har haft lunginflammation, ska behandlingen med Salmeterol/Fluticason Orion omvärderas. Säkerheten och effekten av Salmeterol/Fluticason Orion-behandlingen har inte påvisats hos patienter med KOL, och därför är Salmeterol/Fluticason Orion inte avsedd för behandling av patienter med KOL.

Samtidigt bruk av systemiskt administrerat ketokonazol ökar systemisk exponering för salmeterol signifikant. Detta kan öka frekvensen av systemiska effekter (t.ex. förlängning av QT_C-tiden och palpitation). Därför ska samtidig användning av ketokonazol och övriga potenta CYP3A-hämmare undvikas, om nyttorna inte är större än den eventuellt förhöjda risken för systemiska biverkningar av salmeterolbehandlingen (se avsnitt Interaktioner).

Pediatrisk population

Under 16-åriga unga som behandlas med höga flutikasonpropionatdoser (normalt ≥ 1 000 mikrogram per dygn) kan ha en särskild risk för systemiska biverkningar. De kan särskilt förekomma då höga doser används långvarigt. Eventuella systemiska effekter är Cushings syndrom, Cushingoida drag, binjuresuppression, akut binjurekris, fördröjd tillväxt hos unga, samt mer sällan olika psykiska och beteenderelaterade effekter, såsom psykomotorisk hyperaktivitet, sömnstörningar, ångest, depression eller aggression. För en ung person bör man överväga en remiss till en specialist inom pediatrisk lungmedicin.

Regelbunden övervakning av längdtillväxten rekommenderas för unga som behandlas långvarigt med inhalerade kortikosteroider.

Den lägsta dosen av den inhalerade kortikosteroiden som håller astman effektivt under kontroll ska användas.

Synstörning

I samband med användning av systemiska eller topikala kortikosteroider kan det rapporteras om synstörningar. Om patienten uppvisar dimsynsliknande symptom eller andra synstörningar, ska patienten hänvisas till en ögonläkare som utvärderar de eventuella orsakerna till symptomen. Dessa kan vara katarakt, glaukom eller sällsynta sjukdomar, såsom central serös korioretinopati, som har rapporterats efter användning av systemiska eller topikala kortikosteroider.

Beta-adrenerga blockerare kan försvaga eller hämma effekten av salmeterol. Användning av både icke-selektiva och selektiva betablockerare ska undvikas vid behandlingen av patienter med astma såvida inte tvingande skäl kräver användningen av dem. Behandling med beta₂-agonister kan orsaka eventuellt allvarlig hypokalemi. Särskild försiktighet ska iakttas under en svår, akut astmaattack, eftersom samtidig användning av xantinderivat, steroider och diuretika kan potentiera denna effekt.

Samtidig användning av andra läkemedel som innehåller beta-adrenerga ämnen kan ha en eventuell additiv effekt.

Flutikasonpropionat

Plasmakoncentrationen av flutikasonpropionat är normalt mycket liten efter en inhalerad dos, vilket beror på omfattande förstapassagemetabolism och hög systemisk clearance via cytokrom CYP3A4 i tarmen och levern. På grund av detta har flutikasonpropionat sannolikt inte kliniskt signifikanta interaktioner med andra läkemedel.

I en interaktionsstudie med friska personer som fick flutikasonpropionat intranasalt, ökade ritonavir (en mycket potent hämmare av cytokrom CYP3A4) 100 mg två gånger per dygn plasmakoncentrationen av flutikasonpropionat flera hundra gånger, vilket resulterade i betydligt mindre serumkoncentration av kortisol. Data om denna interaktion för inhalerad flutikasonpropionat saknas, men plasmakoncentrationen av flutikasonpropionat förväntas stiga märkbart. Samtidigt bruk med CYP3A-hämmare, inklusive preparat som innehåller kobicistat, förväntas öka risken för systemiska biverkningar. Cushings syndrom och binjurebarkssuppression har rapporterats. Denna kombination ska undvikas såvida nyttan inte är större än den ökade risken för systemiska biverkningar av kortikosteroider, varvid patienten ska övervakas i fall av systemiska biverkningar av kortikosteroider.

I en liten studie med friska frivilliga ökade den mindre potenta CYP3A-hämmaren ketokonazol exponeringen för flutikasonpropionat med 150 % efter en inhalation. Till följd av detta minskade plasmakoncentrationen av kortisol mera än vid användningen av endast flutikasonpropionat. Samtidigt bruk av flutikasonpropionat och andra potenta CYP3A-hämmare (såsom itrakonazol och läkemedel som innehåller kobicistat) och måttligt potenta CYP3A-hämmare (såsom erytromycin) förväntas också öka den systemiska exponeringen för flutikasonpropionat och risken för systemiska biverkningar. Samtidigt bruk ska undvikas såvida inte nyttan av behandlingen är större än risken för eventuella biverkningar förknippade med systemisk kortikosteroidexponering, varvid patientens tillstånd ska övervakas på grund av risken för systemiska biverkningar av kortikosteroider.

Salmeterol

Potenta CYP3A4-hämmare

Samtidig administrering av ketokonazol (400 mg oralt en gång per dygn) tillsammans med salmeterol (50 mikrogram inhalerat två gånger per dygn) till 15 friska försökspersoner under 7 dygn resulterade i en signifikant ökning i plasmaexponering för salmeterol (1,4-faldig C_max och 15-faldig AUC). Detta kan leda till en ökad frekvens av andra systemiska effekter av salmeterolbehandling (t.ex. förlängning av QT_c-tiden och palpitation) jämfört med användning av enbart salmeterol eller ketokonazol (se avsnitt Varningar och försiktighet). Kliniskt signifikanta effekter observerades inte på blodtrycket, hjärtats slagfrekvens, glukos- och kaliumkoncentrationer i blodet. Samtidig administrering med ketokonazol förlängde inte elimineringens halveringstid av salmeterol, och ökade inte ackumuleringen av salmeterol vid upprepad administrering.

Samtidig administrering av ketokonazol ska undvikas, såvida nyttorna inte är större än den eventuellt förhöjda risken för systemiska biverkningar av salmeterolbehandlingen. Andra potenta CYP3A4-hämmare (t.ex. itrakonazol, telitromycin, ritonavir) är sannolikt förknippade med en liknande risk för interaktioner.

Måttligt potenta CYP3A4-hämmare

Samtidig administrering av erytromycin (500 mg oralt tre gånger per dygn) och salmeterol (50 mikrogram inhalerat två gånger per dygn) till 15 friska försökspersoner under 6 dygn ökade exponeringen för salmeterol en aning, men inte statistiskt signifikant (1,4‑faldig C_max och 1,2‑faldig AUC). Samtidig administrering med erytromycin var inte associerad med allvarliga biverkningar.

Graviditet

En stor mängd data (från över 1 000 graviditeter) om användningen av salmeterol/flutikasonpropionat vid behandling av gravida kvinnor tyder inte på foster- eller neonataltoxicitet som orsakar missbildningar. I djurförsök har reproduktionstoxicitet observerats efter administrering av beta-2-adrenoreceptoragonister och glukokortikosteroider (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Administrering av salmeterol/flutikasonpropionat till gravida kvinnor ska endast övervägas om den förväntade fördelen för modern är större än den eventuella risken för fostret.

Vid behandling av gravida kvinnor ska den lägsta effektiva flutikasonpropionatdosen användas som håller astman tillräckligt under kontroll.

Amning

Det är okänt om salmeterol och flutikasonpropionat eller deras metaboliter utsöndras i människans bröstmjölk.

Studier har visat att salmeterol och flutikasonpropionat och deras metaboliter utsöndras i mjölken hos diande råttor.

Risker för ammande nyfödda barn / spädbarn kan inte uteslutas. Det måste bestämmas om man ska avbryta amningen eller behandlingen med salmeterol/flutikasonpropionat med hänsyn till amningens fördelar för barnet och behandlingens fördelar för modern.

Fertilitet

Det finns inga data om människor. I djurförsök hade salmeterol eller flutikasonpropionat inga effekter på fertiliteten.

Patienter ska informeras om att dimsyn kan förekomma under behandlingen med salmeterol/flutikasonpropionat. Försiktighet ska därför iakttas vid bilkörning och användning av maskiner.

Eftersom salmeterol/flutikasonpropionat inhalationsspray, suspension innehåller både salmeterol och flutikasonpropionat kan liknande biverkningar och biverkningar med samma svårighetsgrad förväntas som vid användningen av båda läkemedlen ensamt. Samtidig användning av dessa två läkemedel har inte observerats orsaka andra biverkningar.

Biverkningar relaterade till användning av salmeterol/flutikasonpropionat är listade nedan enligt organsystem och frekvens. Frekvenserna är definierade enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningarnas frekvenser baserar sig på kliniska forskningsdata. Incidensen i placebogruppen har inte beaktats.

1. Vanligen rapporterade med placebo

2. Mycket vanligen rapporterade med placebo

3. Rapporterade över 3 år i en KOL-studie

4. Se avsnitt Varningar och försiktighet

Beskrivning av utvalda biverkningar

Farmakologiska biverkningar av beta₂-agonistbehandling, såsom darrning, palpitation och huvudvärk, har rapporterats. De är dock oftast övergående och minskar med regelbunden medicinering.

Liksom i samband med annan inhalationsbehandling kan paradoxal bronkospasm uppkomma, varvid väsande andning och andnöd omedelbart ökar efter administrering av läkemedlet. Paradoxal bronkospasm lindras med en snabbt verkande bronkodilaterare och bör behandlas omedelbart. Användningen av salmeterol/flutikasonpropionat bör omedelbart avslutas, patientens tillstånd utvärderas och en ny behanding inledas vid behov.

Hos vissa patienter kan flutikasonpropionatkomponenten av detta kombinationsläkemedel orsaka heshet och kandidos i mun och svalg (torsk), och i vissa mer sällsynta fall kandidos i matstrupen. Både heshet och förekomst av kandidos i mun och svalg kan försöka lindras genom att skölja munnen med vatten och/eller borsta tänderna efter användning av läkemedlet. Symptomatisk kandidos i mun och svalg kan behandlas med lokalt verkande antimykotika utan att avbryta behandlingen med salmeterol/flutikasonpropionat.

Pediatrisk population

Eventuella systemiska effekter är Cushings syndrom, Cushingoida drag, binjuresuppression och fördröjd tillväxt hos unga (se avsnitt Varningar och försiktighet). Unga kan också uppleva ångest, sömnstörningar och beteendeförändringar, inklusive hyperaktivitet och irritabilitet.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

Det finns inga tillgängliga data från kliniska prövningar angående överdosering av salmeterol/flutikasonpropionat. Nedan finns dock data om överdosering av båda enstaka läkemedel.

Salmeterol

Symptom och tecken på överdosering av salmeterol är yrsel, förhöjt systoliskt blodtryck, darrning, huvudvärk och takykardi. Om behandlingen med salmeterol/flutikasonpropionat måste avbrytas på grund av överdosering av läkemedlets beta-agonistkomponent, ska lämplig ersättande steroidbehandling övervägas. Dessutom kan hypokalemi förekomma och därför ska serumets kaliumkoncentrationer övervakas. Kaliumersättning ska övervägas.

Flutikasonpropionat

Akut överdosering

Akut inhalering av flutikasonpropionatdoser som överstiger de rekommenderade doserna kan leda till tillfällig suppression av binjurefunktionen. Nödåtgärder är inte nödvändiga, eftersom binjurefunktionen återhämtar sig till det normala inom några dagar, vilket kan verifieras med plasmans kortisolmätningar.

Kronisk överdosering

Binjurefunktionen ska övervakas och behandling med systemisk kortikosteroid kan vara nödvändig. Behandlingen ska fortsätta med den rekommenderade dosen för inhalationskortikosteroiden då binjurefunktionen stabiliserats. Se avsnitt Varningar och försiktighet: risk för binjuresuppression.

Övervakning av binjurefunktionen kan vara nödvändig. Vid både akut och kronisk överdosering av flutikasonpropionat ska behandlingen med salmeterol/flutikasonpropionat fortsätta med en lämplig dosering som håller symptomen under kontroll.

Farmakoterapeutisk grupp: Medel vid obstruktiva luftvägssjukdomar, adrenergika i kombination med kortikosteroider eller övriga medel, exkl. antikolinergika, ATC-kod: R03AK06.

Verkningsmekanism och farmakodynamiska effekter

Salmeterol/flutikasonpropionatinhalationsspray, suspension innehåller salmeterol och flutikasonpropionat, vilka har olika verkningsmekanismer.

Verkningsmekanismerna för de båda substanserna är beskrivna nedan:

Salmeterol

Salmeterol är en selektiv, långverkande (12 timmar) beta₂-adrenoreceptoragonist, vars långa sidokedja binder sig till receptorns sekundära bindningsställe (exo-site).

Salmeterol utvidgar luftrören i minst 12 timmar, d.v.s. längre än vanliga kortverkande beta₂-agonister med rekommenderade doser.

Flutikasonpropionat

Rekommenderade doser av inhalerad flutikasonpropionat har en antiinflammatorisk glukokortikoideffekt i lungorna, varvid astmasymptomen och försämringsskedena lindras med färre biverkningar jämfört med användningen av systemiskt administrerade kortikosteroider.

Klinisk effekt och säkerhet

Kliniska astmastudier med salmeterol/flutikasonpropionat

I en tolv månader lång studie (Gaining Optimal Asthma ControL, GOAL), där 3 416 vuxna och unga med ihållande astma deltog, jämfördes effekten och säkerheten av salmeterol/flutikasonpropionat med enbart inhalerad kortikosteroid (flutikasonpropionat) för att ta reda på om det är möjligt att uppnå målen med astmakontrollen. Dosen höjdes med 12 veckors mellanrum tills **total kontroll av astman uppnåddes eller tills studieläkemedlet hade höjts till den högsta dosen. GOAL visade att patienter som fick salmeterol/flutikasonpropionat uppnådde astmakontroll oftare än de patienter som endast behandlades med inhalerade kortikosteroider, och att astmakontroll uppnåddes med en mindre kortikosteroiddos.

*Välkontrollerad astma uppnåddes snabbare med salmeterol/flutikasonpropionat än med enbart inhalerad kortikosteroid. Behandlingstiden till den första veckan, då 50 % av patienterna hade astman välkontrollerad, var 16 dagar för gruppen som fått salmeterol/flutikasonpropionat och 37 dagar för gruppen som fått inhalerad kortikosteroid. I undergruppen med astmapatienter som inte tidigare fått steroider, var tiden till patientens första vecka då astman var välkontrollerad 16 dagar för gruppen som fått salmeterol/flutikasonpropionat och 23 dagar för gruppen som fått inhalerad kortikosteroid.

Sammanfattning av studieresultaten:

* Välkontrollerad astma: symptompoängen har varit högre än 1 under högst 2 dagar (symptompoäng 1 definieras enligt följande: symptom uppkom kortvarigt en gång per dag), användning av kortverkande beta-agonist under högst 2 dagar, maximalt 4 gånger, i veckan, exspiratorisk peak-flow (PEF) minst 80 % av referensvärdet på morgonen, inga uppvaknanden på natten, inga försämringsperioder och inga biverkningar som kräver förändringar i behandlingen.

** Totalt kontrollerad astma: inga symptom, ingen användning av kortverkande beta-agonister, exspiratorisk peak-flow (PEF) minst 80 % av referensvärdet på morgonen, inga uppvaknanden på natten, inga förvärrningsperioder och inga biverkningar som kräver förändringar i behandlingen.

Enligt resultaten från denna studie kan salmeterol- och flutikasonpropionatinhalationsspray 50/100 mikrogram/dos två gånger per dygn övervägas som initial behandling för patienter med medelsvår ihållande astma, och vars snabba kontroll över astman anses nödvändig (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

I en dubbelblind randomiserad parallellgrupsstudie med 318 patienter i åldern ≥ 18 år med ihållande astma utvärderades säkerhet och tolerans vid administrering av två salmeterol/flutikasonpropionatinhalationer två gånger per dygn (dubbel dos) under två veckor. Studien visade att en tvåfaldig administrering av inhalationsmängden för varje styrka av salmeterol/flutikasonpropionat under 14 dygn ökade beta-agonistrelaterade biverkningar en aning (darrning; 1 patient [1 %] vs. 0, palpitation; 6 [3 %] vs. 1 [< 1 %], muskelkramper 6 [3 %] vs. 1 [< 1 %]), och en liknande frekvens av biverkningar relaterade till inhalerade kortikosteroider (t.ex. oral kandidos; 6 [6 %] vs. 16 [8 %], heshet; 2 [2 %] vs. 4 [2 %]) jämfört med en inhalation två gånger per dygn. Denna lilla ökning av beta-agonistrelaterade biverkningar ska beaktas om en fördubbling av salmeterol/flutikasonpropionatdosen övervägs till en vuxen patient som behöver kortvarig (upp till 14 dygn) tilläggsbehandling med inhalerade kortikosteroider.

Astma

Klinisk multicenterstudie utförd med salmeterol vid behandling av astma (The Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial, SMART)

En klinisk multicenterstudie av astma utförd med salmeterol (Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial SMART) var en 28 veckor lång undersökning som utfördes i USA, där säkerheten av salmeterol som tillägg till en vanlig astmabehandling jämfört med placebo undersöktes. I undersökningen deltog vuxna och unga patienter. Trots att det inte fanns några signifikanta skillnader i slutmätpunkten, som var en kombination av antalet andningsrelaterade dödsfall och livsfarliga händelser, visade studien en signifikant ökning av astmarelaterade dödsfall hos patienter som fått salmeterol (13 dödsfall i gruppen med 13 176 patienter som behandlades med salmeterol jämfört med 3 dödsfall i gruppen med 13 179 patienter som fick placebo). Studien var inte avsedd för att utvärdera effekten av samtidigt bruk av inhalerade kortikosteroider, och endast 47 % av försökspersonerna rapporterade i början av studien att de använde inhalerade kortikosteroider.

Säkerhet och effekt av salmeterol/flutikasonpropionat jämfört med enbart flutikasonpropionat vid behandlingen av astma

Två 26 veckor långa multicenterstudier utfördes för att jämföra säkerhet och effekt av salmeterol/flutikasonpropionat jämfört med enbart flutikasonpropionat. I den ena studien deltog vuxna och unga (AUSTRI-studien) och i den andra barnpatienter i åldern 4–11 år (VESTRI-studien). Deltagarna i båda studierna hade medelsvår eller svår ihållande astma och astmarelaterad sjukhusvistelse eller ett försämringsskede av astma under det föregående året. Det primära syftet med båda studierna var att jämföra allvarliga astmarelaterade händelser (astmarelaterad sjukhusvistelse, endotrakeal intubering och död) vid non-inferiority arrangemang under behandlingen med en långverkande beta-agonist och inhalerad kortikosteroid (salmeterol/flutikasonpropionat) och med enbart inhalerad kortikosteroid (flutikasonpropionat). Det sekundära syftet med studierna var att undersöka om behandling med en kombination av långverkande beta-agonist och inhalerad kortikosteroid (salmeterol/flutikasonpropionat) var bättre än behandling med endast inhalerad kortikosteroid (flutikasonpropionat) med avseende på försämringsperioder av astma (definierat som ett tillstånd där försämrad astma krävde användning av systemiska kortikosteroider i minst 3 dagar eller sjukhusvård eller akutmottagning på grund av astma, vars behandling krävde användning av systemiska kortikosteroider).

11 679 behandlade deltagare i AUSTRI-studien och 6 208 behandlade deltagare i VESTRI-studien randomiserades. I båda studierna nådde man målet (non-inferiority) avseende den primära slutmätpunkten för säkerheten (se nedanstående tabell).

Allvarliga astmarelaterade händelser i de 26 veckor långa AUSTRI- och VESTRI-studierna

^a Om resulterande övre 95-procentigt KI-estimat för den relativa risken understeg 2,0, ansågs behandlingen jämförbar (non-inferiority).

^b Om resulterande övre 95-procentigt KI-estimat för den relativa risken understeg 2,675, ansågs behandlingen jämförbar (non-inferiority).

Gällande den sekundära slutmätpunkten av effekten observerades det i båda studierna en kortare tid till det första försämringssskedet av astma för salmeterol-flutikasonpropionat jämfört med enbart flutikasonpropionat. Resultatet var dock statistisk signifikant endast i AUSTRI-studien:

Läkemedel innehållande flutikasonpropionat vid behandlingen av astma under graviditet

En retrospektiv epidemiologisk observationell kohortstudie där man använde sig av elektroniska patientjournaler från Storbritannien utfördes för att undersöka risken för betydliga medfödda missbildningar i en grupp som under den första graviditetstrimestern exponerats för enbart inhalerat flutikasonpropionat och/eller en kombination av inhalerad salmeterol och flutikasonpropionat jämfört med övriga inhalerade kortikosteroider utan flutikasonpropionat. Ingen placebokomparator användes i studien.

I en astmakohort med 5 362 deltagare som blivit exponerade för inhalerad kortikosteroid under den första graviditetstrimestern konstaterades 131 betydande medfödda missbildningar. 1 612 (30 %) av fallen hade exponerats för flutikasonpropionat eller en kombination av salmeterol och flutikasonpropionat, och i 42 fall av dessa konstaterades betydande medfödd missbildning. Den justerade oddskvoten för betydande medfödda missbildningar under 1 år var 1,1 (95 % konfidensintervall: 0,5–2,3) för kvinnor med medelsvår astma, och 1,2 (95 % konfidensintervall: 0,7–2,0) för kvinnor med signifikant eller svår astma, då flutikasonpropionatexponerade jämfördes med såna som exponerats för övriga inhalerade kortikosteroider (utan flutikasonpropionat). Ingen skillnad i risken för betydande medfödda missbildningar upptäcktes efter exponering för endast inhalerat flutikasonpropionat under första graviditetstrimerstern jämfört med gruppen som exponerats för en kombination av inhalerad salmeterol och flutikasonpropionat. Den absoluta risken för medfödda missbildningar för alla svårighetsgrader av astma varierade mellan 2,0–2,9 per 100 flutikasonpropionatexponerade graviditeter, vilket är jämförbart med resultat från databasen för allmänmedicin (General Practise Research Database) som fåtts från 15 840 graviditeter där ingen astmabehandling använts (2,8 betydande medfödda missbildningar per 100 graviditeter).

När salmeterol och flutikasonpropionat administrerades tillsammans som inhalation var farmakokinetiken av båda komponenterna liknande med vad som hade upptäckts när läkemedlen administrerades enskilt. Därför kan farmakokinetiken för båda läkemedlen granskas skilt.

Salmeterol

Salmeterol verkar lokalt i lungorna; därför är plasmans läkemedelshalt inte ett mått på behandlingseffekten. Dessutom finns det begränsade data om salmeterolens farmakokinetik, eftersom plasmakoncentrationen av salmeterol är så låg (cirka 200 pikogram/ml eller mindre) efter inhalation av terapeutiska doser att det är tekniskt svårt att bestämma den.

Flutikasonpropionat

Den absoluta biotillgängligheten av en inhalerad engångsdos av flutikasonpropionat hos friska människor är ca 5–11 % av den nominella dosen enligt den använda inhalatorn. Den systemiska exponeringen av astmapatienter för inhalerat flutikasonpropionat har konstaterats vara mindre.

Den systemiska absorptionen sker huvudsakligen via lungorna och är snabb i början men blir senare långsammare. Slutdelen av inhalationsdosen kan sväljas men dess effekt på den systemiska exponeringen är minimal på grund av läkemedlets låga vattenlöslighet och förstapassagemetabolism. På grund av detta är den orala biotillgängligheten mindre än 1%. Systemisk exponering ökar linjärt med ökad inhalerad dos.

Elimineringen av flutikasonpropionat karaktäriseras av hög plasmaclearance (1 150 ml/min), stor distributionsvolym vid jämviktsläget (ca 300 l) och en terminal halveringstid på ungefär 8 timmar.

Bundenheten till plasmans proteiner är 91 %.

Flutikasonpropionat elimineras mycket snabbt ur den systemiska cirkulationen genom att huvudsakligen metaboliseras genom cytokrom P450 CYP3A4-enzymet till en inaktiv karboxylsyrametabolit. Även andra oidentifierade metaboliter har upptäckts i avföringen.

Njurclearance av flutikasonpropionat är nästan obefintlig. Mindre än 5 % av dosen utsöndras i urinen, främst som metaboliter. Den största delen av dosen utsöndras i avföringen som metaboliter och oförändrat läkemedel.

De enda säkerhetsrelaterade oroväckande frågorna för människan som framkommit vid djurförsök där salmeterol och flutikasonpropionat administrerats skilt, är följder av alltför starka farmakologiska effekter.

I reproduktionsstudier på djur har glukokortikosteroider visats orsaka missbildningar (gomspalt, skelettmissbildningar). Resultaten av dessa djurförsök har dock inte visat sig ha någon betydelse vid användning av rekommenderade doser hos människan. I djurförsök utförda med salmeterol har embryo- och fostertoxicitet observerats endast med höga exponeringsnivåer. Vid samtidig administrering av båda läkemedlen observerades ökad incidens av förflyttad navelartär och ofullständig förbening av nackbenet hos råttor då doser med kända glukokortikoidinducerade missbildningar användes. Varken salmeterolxinafoat eller flutikasonpropionat visade någon potential för genetisk toxicitet.

Flera djurarter exponerades dagligen under två års tid för väldigt höga aerosolhalter som tydligt överskred sannolika doser för patienter. I dessa studier visade sig det CFC-fria drivmedlet norfluran inte ha några toxiska effekter.

Drivmedel: Norfluran (HFA 134a).

Ej relevant.

2 år.

Lägg munstyckets skydd ordentligt på sin plats och knäpp fast det.

Behållaren innehåller vätska under tryck.

Förvaras vid högst 25 °C. Får inte utsättas för temperaturer över 50 °C. Behållaren får inte punkteras, söndras eller brännas fastän den är tydligt tom.

Liksom med de flesta inhalerade läkemedel i tryckbehållare kan den terapeutiska effekten av detta läkemedel minska när behållaren är kall.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

SALMETEROL/FLUTICASON ORION inhalaatiosumute, suspensio
25/250 mikrog/annos (L:ei) 120 annosta (25,21 €)

PF-selosteen tieto

Salmeterol/flutikasonpropionatinhalationsspray, suspension finns i en aluminiumbehållare med en lämplig doseringsventil och en inhalator i plast, med dosräknare och dammskydd. Preparatet finns i en påse med gel av kiseldioxid.

Varje inhalator innehåller 120 uppmätta doser.

Förpackningsstorlek: 1 x 120 uppmätta doser/inhalator.

Läkemedlets utseende:

Behållaren innehåller en vit och homogen suspension.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

SALMETEROL/FLUTICASON ORION inhalaatiosumute, suspensio
25/250 mikrog/annos 120 annosta

• Alempi erityiskorvaus (65 %). Krooninen keuhkoastma ja sitä läheisesti muistuttavat krooniset obstruktiiviset keuhkosairaudet (203).
• Peruskorvaus (40 %).

R03AK06

22.07.2020