TRELEGY ELLIPTA inhalaatiojauhe, annosteltu 92/55/22 mikrog/annos

Yksi inhaloitava annos (suukappaleesta vapautuva annos) sisältää 92 mikrogrammaa flutikasonifuroaattia, 65 mikrogrammaa umeklidiniumbromidia vastaten 55 mikrogrammaa umeklidiniumia ja 22 mikrogrammaa vilanterolia (trifenataattina). Vastaava esipakattu annos on 100 mikrogrammaa flutikasonifuroaattia, 74,2 mikrogrammaa umeklidiniumbromidia vastaten 62,5 mikrogrammaa umeklidiniumia ja 25 mikrogrammaa vilanterolia (trifenataattina).

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Yksi inhaloitu annos sisältää noin 25 mg laktoosimonohydraattia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Inhalaatiojauhe, annosteltu (inhalaatiojauhe)

Trelegy Ellipta on tarkoitettu ylläpitohoitoon aikuispotilaille, joilla on keskivaikea tai vaikea keuhkoahtaumatauti (COPD), ja joiden tilaa ei pystytä riittävästi hoitamaan inhaloidun kortikosteroidin ja pitkävaikutteisen β₂-agonistin yhdistelmällä tai pitkävaikutteisen β₂-agonistin ja pitkävaikutteisen muskariinireseptorien salpaajan yhdistelmällä (vaikutukset oireiden hallintaan ja pahenemisvaiheisiin, ks. kohta Farmakodynamiikka).

Annostus

Suositeltu annos ja enimmäisannos on yksi inhalaatio kerran vuorokaudessa, aina samaan vuorokauden aikaan.

Jos annos unohtuu, seuraava annos inhaloidaan tavanomaiseen aikaan seuraavana päivänä.

Erityisryhmät

Iäkkäät

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen 65-vuotiaita tai sitä vanhempia potilaita hoidettaessa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Munuaisten vajaatoiminta ei vaadi annostuksen muuttamista (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Lievä, keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta ei vaadi annostuksen muuttamista. Trelegy Elliptan käytössä on noudatettava varovaisuutta potilailla, joilla on keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Trelegy Ellipta -valmistetta ei ole asianmukaista käyttää lapsipotilaiden (alle 18-vuotiaiden) keuhkoahtaumataudin hoidossa.

Antotapa

Vain inhalaationa.

Käyttöohjeet:

Alla olevat 30 annoksen inhalaattorin (30 päivän tarvetta vastaava määrä) käyttöohjeet koskevat myös 14 annoksen inhalaattoria (14 päivän tarvetta vastaava määrä).

a) Annoksen valmistelu

Avaa laitteen kansi vasta, kun olet valmis inhaloimaan annoksen. Älä ravista laitetta.

Liu’uta kansi kokonaan laitteen sivulle, kunnes kuulet naksahduksen (’klik’). Lääkeannos on nyt valmis otettavaksi.

Laitteen laskurin lukema pienenee yhdellä. Ellei laskurin lukema pienene naksahduksen (’klik’) jälkeen, laitteesta ei vapaudu lääkeannosta. Palauta laite apteekkiin ja kysy neuvoa.

b) Lääkkeen ottaminen

Pidä laite poissa suun edestä ja hengitä ulos niin pitkään kuin vaivatta pystyt. Älä hengitä laitteeseen.

Aseta suukappale huulien väliin ja purista huulet tiukasti sen ympärille. Älä tuki ilmanottoaukkoa sormillasi käytön aikana.

• Hengitä sisään yksi pitkä, tasainen ja syvä sisäänveto. Pidätä hengitystä niin pitkään kuin mahdollista (vähintään 3–4 sekuntia).
• Ota suukappale pois suusta.
• Hengitä ulos hitaasti ja rauhallisesti.

Lääkevalmiste ei välttämättä tunnu tai maistu miltään, vaikka laitetta käytetään oikein.

Laitteen suukappale voidaan puhdistaa kuivalla paperipyyhkeellä ennen kannen sulkemista.

c) Sulje laitteen kansi ja huuhtele suu

Liu’uta kantta ylöspäin niin pitkälle kuin se menee, kunnes se peittää suukappaleen.

Huuhtele suu vedellä lääkkeenoton jälkeen, älä niele.

Tämä vähentää mahdollista lääkkeen aiheuttamaa suun tai kurkun ärsytystä.

Katso lisätietoja laitteen käsittelystä kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Astma

Tätä lääkevalmistetta ei pidä käyttää astmapotilaiden hoidossa, sillä sitä ei ole tutkittu tässä potilasryhmässä.

Ei akuuttiin käyttöön

Kliinisiä tutkimustietoja, jotka tukisivat Trelegy Ellipta -valmisteen käyttöä akuuttien keuhkoputkien supistumiskohtausten hoidossa tai keuhkoahtaumataudin akuuttien pahenemisvaiheiden hoidossa (kohtauslääkkeenä) ei ole.

Taudin vaikeutuminen

Oireiden hoitoon tarvittavien lyhytvaikutteisten bronkodilataattorien käytön lisääntyminen on merkki sairauden hoitotasapainon huononemisesta. Jos keuhkoahtaumatauti pahenee Trelegy Ellipta ­hoidon aikana, potilaan tila ja keuhkoahtaumataudin hoito-ohjelma on arvioitava uudelleen.

Potilaiden ei pidä lopettaa Trelegy Ellipta ­hoitoa ilman lääkärin valvontaa, sillä oireet voivat palautua lopettamisen jälkeen.

Paradoksaalinen bronkospasmi

Flutikasonifuroaatti-umeklidinium-vilanterolivalmisteen anto voi aiheuttaa paradoksaalista keuhkoputkien supistumista, jossa heti lääkkeenannon jälkeen esiintyy hengityksen vinkumista ja hengenahdistusta. Tila voi olla henkeä uhkaava. Jos paradoksaalista bronkospasmia esiintyy, hoito on lopetettava heti. Potilaan tila on arvioitava, ja aloitettava jokin muu vaihtoehtoinen hoito tarvittaessa.

Vaikutukset sydämeen ja verenkiertoon

Muskariinireseptorien salpaajat ja sympatomimeetit, myös umeklidinium ja vilanteroli, voivat aiheuttaa kardiovaskulaarisia vaikutuksia, kuten sydämen rytmihäiriöitä, esimerkiksi eteisvärinää ja takykardiaa (ks. kohta Haittavaikutukset). Siksi Trelegy Ellipta -valmisteen käytössä on noudatettava varovaisuutta hoidettaessa potilaita, joilla on epästabiili tai henkeä uhkaava sydän- tai verisuonitauti.

Maksan vajaatoiminta

Trelegy Ellipta -hoitoa saavia potilaita, joilla on keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta, on seurattava kortikosteroideihin liittyvien systeemisten haittavaikutusten varalta (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Systeemiset kortikosteroidivaikutukset

Inhaloitavat kortikosteroidit voivat aiheuttaa systeemivaikutuksia, varsinkin jos niitä käytetään suurina annoksina pitkiä aikoja. Systeemivaikutusten esiintyminen on kuitenkin vähemmän todennäköistä kuin käytettäessä oraalisia kortikosteroideja.

Näköhäiriö

Näköhäiriötä voi ilmetä systeemisen ja paikallisen kortikosteroidien käytön yhteydessä. Jos potilaalla ilmenee näön hämärtymistä tai muita näköhäiriöitä, tulisi harkita potilaan lähettämistä silmälääkärin arvioitavaksi syiden selvittämiseksi. Mahdollisia syitä voivat olla kaihi, glaukooma tai harvinaiset sairaudet, kuten sentraalinen seroosinen korioretinopatia (CSCR), joita on raportoitu systeemisten ja paikallisten kortikosteroidien käytön jälkeen.

Muut samanaikaiset sairaudet

Trelegy Ellipta -valmistetta tulisi käyttää varoen potilailla, joilla on sairauksia, joihin liittyy kouristuksia tai tyreotoksikoosi, sekä potilailla, jotka ovat epätavallisen herkkiä beeta₂-agonisteille.

Trelegy Ellipta -valmisteen käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos potilaalla on keuhkotuberkuloosi tai krooninen tai hoitamaton infektio.

Antikolinerginen vaikutus

Trelegy Ellipta -valmisteen käytössä on noudatettava varovaisuutta hoidettaessa potilaita, joilla on ahdaskulmaglaukooma. Potilaille on kerrottava akuutin ahdaskulmaglaukooman merkeistä ja oireista. Heitä on neuvottava lopettamaan Trelegy Ellipta -valmisteen käyttö ja ottamaan heti yhteyttä lääkäriin, jos joitakin näistä merkeistä tai oireista esiintyy.

Varovaisuutta tulee noudattaa määrättäessä Trelegy Ellipta -valmistetta potilaille, joilla on virtsaumpi tai virtsaummen riskitekijöitä, esim. eturauhasen hyvänlaatuinen liikakasvu. Akuuttia virtsaumpea on havaittu markkinoille tulon jälkeen (ks. kohta Haittavaikutukset).

Keuhkokuume keuhkoahtaumatautipotilailla

Inhaloitavia kortikosteroideja saavilla keuhkoahtaumatautipotilailla on havaittu keuhkokuumeen ja myös sairaalahoitoa vaativan keuhkokuumeen ilmaantuvuuden lisääntymistä. Keuhkokuumeriskin kasvusta steroidiannoksen kasvun myötä on jonkin verran näyttöä, mutta tätä ei ole voitu varmasti osoittaa kaikissa tutkimuksissa.

Luotettavaa näyttöä keuhkokuumeriskin suuruuden luokansisäisistä eroista eri inhaloitavien kortikosteroidivalmisteiden välillä ei ole.

Lääkärien on seurattava keuhkoahtaumatautipotilaiden tilaa valppaasti keuhkokuumeen mahdollisen kehittymisen varalta, sillä näiden infektioiden kliiniset piirteet ovat samankaltaisia keuhkoahtaumataudin pahenemisvaiheen oireiden kanssa. Keuhkoahtaumatautipotilailla keuhkokuumeen riskitekijöitä ovat mm. tupakoinnin jatkuminen, korkea ikä, alhainen painoindeksi ja vaikea keuhkoahtaumatauti.

Hypokalemia

Beeta₂-agonistit saattavat aiheuttaa joillekin potilaille merkittävää hypokalemiaa, mikä voi aiheuttaa kardiovaskulaarisia haittavaikutuksia. Seerumin kaliumpitoisuuden pieneneminen on yleensä ohimenevää eikä vaadi korjaamista.

Kliinisissä Trelegy Ellipta -tutkimuksissa suositeltu terapeuttinen annos ei aiheuttanut kliinisesti merkitsevää hypokalemiaa. Varovaisuutta tulisi noudattaa, kun Trelegy Ellipta -valmistetta käytetään yhdessä muiden lääkevalmisteiden kanssa, jotka voivat aiheuttaa hypokalemiaa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Hyperglykemia

Beeta₂-agonistit saattavat aiheuttaa ohimenevää hyperglykemiaa joillekin potilaille. Kliinisissä flutikasonifuroaatti-umeklidinium-vilanterolitutkimuksissa suositeltu terapeuttinen annos ei aiheuttanut kliinisesti merkitseviä vaikutuksia plasman glukoosipitoisuudessa. Flutikasonifuroaatti-umeklidinium-vilanterolihoitoa saaneilla diabetespotilailla on raportoitu veren glukoosipitoisuuden nousua. Tämä on syytä ottaa huomioon määrättäessä valmistetta potilaille, joilla on diabetes mellitus (ks. kohta Haittavaikutukset). Plasman glukoosipitoisuuksia tulisi erityisesti seurata diabeetikoilta, kun Trelegy Ellipta -hoito aloitetaan.

Apuaineet

Tämä lääkevalmiste sisältää laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkettä.

Flutikasonifuroaatti-umeklidinium-vilanteroli ei todennäköisesti aiheuta kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia muiden lääkeaineiden kanssa kliinisinä annoksina käytettynä, koska plasman lääkeainepitoisuudet ovat pieniä inhaloidun annoksen jälkeen.

Yhteisvaikutukset beetasalpaajien kanssa

Beetasalpaajia sisältävät lääkevalmisteet saattavat heikentää tai estää beeta₂-agonistien, kuten vilanterolin vaikutusta. Jos beetasalpaajien käyttö on tarpeen, on harkittava kardioselektiivisiä beetasalpaajia. Varovaisuutta on kuitenkin noudatettava valmisteen samanaikaisessa käytössä sekä epäselektiivisten että selektiivisten beetasalpaajien kanssa.

Yhteisvaikutukset CYP3A4:n estäjien kanssa

Flutikasonifuroaatti ja vilanteroli poistuvat nopeasti elimistöstä voimakkaan ensikierron metabolian aikana CYP3A4-entsyymin välityksellä.

Varovaisuutta on noudatettava voimakkaiden CYP3A4:n estäjien (esim. ketokonatsolia, ritonaviiria, kobisistaattia sisältävien valmisteiden) samanaikaisessa käytössä, koska se saattaa suurentaa systeemistä flutikasonifuroaatti- ja vilanterolialtistusta. Tällöin haittavaikutusten todennäköisyys voi suurentua. Yhteiskäyttöä on vältettävä, ellei hoidosta saatava hyöty ole suurempi kuin systeemiseen kortikosteroidialtistukseen liittyvien haittavaikutusten suurentunut riski, jolloin potilaan tilaa on seurattava kortikosteroidien systeemisten haittavaikutusten varalta. CYP3A4-yhteisvaikutustutkimus tehtiin terveille tutkittaville flutikasonifuroaatti-vilanteroliyhdistelmän (184/22 mikrogrammaa) ja ketokonatsolin (400 mg, voimakas CYP3A4-estäjä) toistuvilla annoksilla. Yhteiskäyttö suurensi flutikasonifuroaatin AUC_(0‑24)-arvojen keskiarvoa 36 % ja C_max-arvojen keskiarvoa 33 %. Flutikasonifuroaattialtistuksen suureneminen laski seerumin kortisolin 0–24 tunnin painotettua keskiarvoa 27 %. Yhteiskäyttö suurensi vilanterolin AUC_(0-t)-arvojen keskiarvoa 65 % ja C_max-arvojen keskiarvoa 22 %. Vilanterolialtistuksen suureneminen ei lisännyt beeta₂-agonistien systeemisiä vaikutuksia sydämen sykkeeseen tai veren kaliumpitoisuuteen.

Yhteisvaikutukset CYP2D6:n estäjien kanssa / CYP2D6-polymorfia

Umeklidinium on sytokromi P450 2D6 (CYP2D6) - entsyymin substraatti. Umeklidiniumin farmakokinetiikkaa vakaan tilan aikana arvioitiin terveillä tutkittavilla, joilta puuttui CYP2D6-entsyymi (hitaat metaboloijat). Entsyymin puutoksella ei havaittu olevan vaikutusta umeklidiniumin AUC- eikä C_max-arvoihin kahdeksan kertaa terapeuttista annosta suuremmalla annoksella. Kuusitoista kertaa suuremman annoksen jälkeen umeklidiniumin AUC-arvo suureni hitailla metaboloijilla noin 1,3-kertaiseksi, mutta vaikutusta umeklidiniumin C_max-arvoon ei havaittu. Näiden muutosten suuruusluokan perusteella kliinisesti merkityksellisiä lääkeaineiden yhteisvaikutuksia ei ole odotettavissa, mikäli flutikasonifuroaattia-umeklidiniumia-vilanterolia käytetään yhdessä CYP2D6:n estäjien kanssa tai sitä annetaan potilaille, joilla on geneettinen CYP2D6-entsyymiaktiivisuuden puutos (hitaat metaboloijat).

Yhteisvaikutukset P-glykoproteiinin estäjien kanssa

Flutikasonifuroaatti, umeklidinium ja vilanteroli ovat kaikki kuljetusproteiini P-glykoproteiinin (P-gp:n) substraatteja. P-gp:n kohtalaisen estäjän, verapamiilin (240 mg kerran vuorokaudessa), vaikutusta umeklidiniumin ja vilanterolin vakaan tilan aikaiseen farmakokinetiikkaan arvioitiin terveissä tutkittavissa. Verapamiilin ei havaittu vaikuttavan umeklidiniumin eikä vilanterolin C_max-arvoon. Umeklidiniumin AUC-arvo suureni noin 1,4-kertaiseksi, mutta vilanterolin AUC-arvo ei muuttunut. Näiden muutosten suuruusluokan perusteella kliinisesti merkityksellisiä lääkeaineiden yhteisvaikutuksia ei ole odotettavissa, jos flutikasonifuroaatti-umeklidinium-vilanterolia annetaan yhdessä P-gp:n estäjien kanssa. Flutikasonifuroaatilla ja spesifisellä P-gp:n estäjällä ei ole tehty kliinisiä farmakologisia tutkimuksia.

Muut pitkävaikutteiset muskariinireseptorin salpaajat ja pitkävaikutteiset beeta₂-agonistit

Trelegy Ellipta -valmisteen yhteiskäyttöä muiden pitkävaikutteisten muskariinireseptorien salpaajien tai pitkävaikutteisten beeta₂-agonistien kanssa ei ole tutkittu, eikä sitä suositella, koska se saattaa voimistaa haittavaikutuksia (ks. kohdat Haittavaikutukset ja Yliannostus).

Hypokalemia

Samanaikainen hoito hypokalemiaa aiheuttavien lääkkeiden kanssa (metyyliksantiinijohdannaiset, steroidit tai ei kaliumia säästävät diureetit) saattaa voimistaa beeta₂-agonistien mahdollista hypokalemiaa aiheuttavaa vaikutusta. Siksi käytössä on noudatettava varovaisuutta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Raskaus

Flutikasonifuroaatti-umeklidinium-vilanterolivalmisteen käytöstä raskauden aikana on vain vähän tietoa. Eläintutkimuksissa on havaittu lisääntymistoksisuutta altistustasoilla, joilla ei ole kliinistä merkitystä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Trelegy Ellipta -valmisteen käyttöä raskauden aikana tulee harkita vain, jos hoidon odotettavissa oleva hyöty äidille oikeuttaa sikiölle mahdollisesti aiheutuvan riskin.

Imetys

Flutikasonifuroaatin, umeklidiniumin, vilanterolin tai niiden metaboliittien erittymisestä ihmisen rintamaitoon ei ole tietoa. Muiden kortikosteroidien, muskariinireseptorien salpaajien ja beeta₂-agonistien on kuitenkin havaittu erittyvän ihmisen rintamaitoon. Äidinmaitoa saavaan vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvaa riskiä ei voida poissulkea. On päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko Trelegy Ellipta -hoito, ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Flutikasonifuroaatti-umeklidinium-vilanterolin vaikutuksista ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tutkimustietoa. Eläinkokeet viittaavat, etteivät flutikasonifuroaatti, umeklidinium tai vilanteroli vaikuta miesten tai naisten hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Flutikasonifuroaatti-umeklidinium-vilanterolilla ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn eikä koneiden käyttökykyyn.

Tiivistelmä turvallisuustiedoista

Yleisimmin raportoidut haittavaikutukset ovat nenänielutulehdus (7 %), päänsärky (5 %) ja ylähengitystieinfektio (2 %).

Haittavaikutustaulukko

Trelegy Ellipta -valmisteen turvallisuusprofiili perustuu kolmeen vaiheen III kliiniseen tutkimukseen ja spontaaniin raportointiin.

Haittavaikutuksista, joiden esiintymistiheys vaihteli eri tutkimuksissa, suurempi esiintymistiheys ilmoitetaan alla.

Haittavaikutukset luetellaan MedDRA-elinjärjestelmäluokittain.

Haittavaikutusten esiintymistiheys on määritelty seuraavaa käytäntöä noudattaen: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Keuhkokuume

Tutkimuksessa CTT116853 keuhkokuumeen esiintyvyyttä tarkasteltiin yhteensä 1 810 potilaalla, joilla oli pitkälle edennyt keuhkoahtaumatauti (seulontavaiheen bronkodilataatiokokeen jälkeinen FEV₁-keskiarvo 45 % viitearvosta, keskihajonta 13 %) ja joista 65 %:lla oli ollut keskivaikea/vaikea keuhkoahtaumataudin pahenemisvaihe tutkimusta edeltävänä vuonna. Trelegy Ellipta -valmistetta saaneilla potilailla havaittiin suurempi keuhkokuumetapahtumien ilmaantuvuus 24 tutkimusviikon aikana (20 potilasta, 2 %) verrattuna potilaisiin, jotka saivat budesonidi/formoterolia (7 potilasta, < 1 %). Sairaalahoitoa vaatineita keuhkokuumetapauksia esiintyi 1 %:lla Trelegy Ellipta -valmistetta saaneista potilaista ja < 1 %:lla budesonidi/formoterolia saaneista potilaista 24 tutkimusviikon aikana. Yksi kuolemaan johtanut keuhkokuumetapaus raportoitiin Trelegy Ellipta -valmistetta saaneella potilaalla. Niiden 430 potilaan alaryhmässä, joita hoidettiin 52 viikon ajan, keuhkokuumetapauksia raportoitiin sekä Trelegy Ellipta- että budesonidi/formoteroliryhmässä 2 %:lla potilaista. Keuhkokuumeen ilmaantuvuus Trelegy Ellipta ­hoidolla vastaa flutikasonifuroaatti-vilanterolivalmistetta (FF/VI) arvioineissa kliinisissä keuhkoahtaumatautitutkimuksissa FF/VI 100/25 ­ryhmässä havaittua ilmaantuvuutta.

Keuhkokuumeen esiintyvyyttä tarkasteltiin yhteensä 10 355 potilaalla 52 viikon CTT116855- tutkimuksessa, joilla oli keuhkoahtaumatauti ja anamneesissa keskivaikeita tai vaikeita pahenemisvaiheita edeltävien 12 kuukauden aikana (seulontavaiheen bronkodilataatiokokeen jälkeinen FEV₁-keskiarvo 46 % viitearvosta, keskihajonta 15 %). Keuhkokuumeen ilmaantuvuus oli 8 % (317 potilasta) Trelegy Ellipta -ryhmässä (n = 4 151), 7 % (292 tutkittavaa) flutikasonifuroaatti-vilanterolihoitoa saaneilla (n = 4 134) ja 5 % (97 tutkittavaa) umeklidinium-vilanterolihoitoa saaneilla (n = 2 070). Kuolemaan johtaneita keuhkokuumetapauksia esiintyi Trelegy Ellipta ‑valmistetta saaneista 4 151 potilaasta 12:lla (3,5 tapausta 1 000 potilasvuotta kohti), flutikasonifuroaatti-vilanterolia saaneista 4 134 potilaasta 5:llä (1,7 tapausta 1 000 potilasvuotta kohti) ja umeklidinium-vilanterolia saaneista 2 070 potilaasta 5:llä (2,9 tapausta 1 000 potilasvuotta kohti).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www‐sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus‐ ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Oireet

Yliannostus aiheuttaa todennäköisesti merkkejä, oireita tai haittavaikutuksia, jotka liittyvät valmisteen yksittäisten komponenttien farmakologisiin vaikutuksiin (esim. Cushingin oireyhtymä, Cushingin oireyhtymään liittyvät oireet, lisämunuaisten vajaatoiminta, luiden mineraalitiheyden väheneminen, suun kuivuminen, silmien akkommodaatiohäiriöt, takykardia, rytmihäiriöt, vapina, päänsärky, sydämentykytys, pahoinvointi, hyperglykemia ja hypokalemia).

Hoito

Trelegy Ellipta -valmisteen yliannostukselle ei ole erityistä hoitoa. Yliannostuksen yhteydessä potilaalle annetaan elintoimintoja tukevaa hoitoa ja hänen vointiaan seurataan asianmukaisesti tarpeen mukaan.

Sydänselektiivisten beetasalpaajien käyttöä on harkittava vain, jos vilanterolin huomattavan yliannostuksen vaikutukset ovat kliinisesti huolestuttavia, eikä tukihoitotoimenpiteisiin saada vastetta. Sydänselektiivisten beetasalpaajien käytössä on noudatettava varovaisuutta hoidettaessa potilaita, joilla on ollut bronkospasmeja.

Muuta hoitoa on annettava kliinisen tarpeen mukaan tai noudatettava Myrkytystietokeskuksen ohjeita, mikäli mahdollista.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Obstruktiivisten hengitystiesairauksien lääkkeet, adrenergisten lääkeaineiden ja antikolinergien yhd.valm.sis.kolm.yhd. kortikosteroidien kanssa, ATC-koodi: R03AL08.

Vaikutusmekanismi

Flutikasonifuroaatti-umeklidinium-vilanteroli on synteettisen kortikosteroidin, pitkävaikutteisen muskariinireseptorin salpaajan ja pitkävaikutteisen beeta₂-agonistin (ICS/LAMA/LABA) inhaloitava yhdistelmävalmiste. Inhaloituina umeklidinium ja vilanteroli vaikuttavat paikallisesti hengitysteissä ja saavat aikaan keuhkoputkien laajenemisen eri mekanismeilla, ja flutikasonifuroaatti lievittää tulehdusreaktiota.

Flutikasonifuroaatti

Flutikasonifuroaatti on kortikosteroidi, jolla on voimakas anti-inflammatorinen vaikutus. Tarkkaa mekanismia, jonka kautta flutikasonifuroaatti vaikuttaa keuhkoahtaumataudin oireisiin, ei tunneta. Kortikosteroideilla on osoitettu olevan hyvin monenlaisia vaikutuksia useisiin tulehdusreaktioon osallistuviin solutyyppeihin (esim. eosinofiileihin, makrofageihin, lymfosyytteihin) ja välittäjäaineisiin (esim. sytokiineihin ja kemokiineihin).

Umeklidinium

Umeklidinium on pitkävaikutteinen muskariinireseptorin salpaaja (antikolinergi). Umeklidinium laajentaa keuhkoputkia estämällä kilpailevasti asetyylikoliinin sitoutumista muskariinireseptoreihin hengitysteiden sileissä lihaksissa. Sitoutuminen ihmisen muskariinireseptoreiden M3-alatyyppiin on hitaasti palautuvaa in vitro, ja prekliinisessä mallissa suoraan keuhkoihin annettuna sen vaikutus kestää pitkään in vivo.

Vilanteroli

Vilanteroli on selektiivinen pitkävaikutteinen beeta₂-adrenergisten reseptorien agonisti (LABA). Beeta₂-agonistien, myös vilanterolin, farmakologiset vaikutukset johtuvat ainakin osittain solunsisäisen adenylaattisyklaasin stimuloitumisesta. Adenylaattisyklaasi on entsyymi, joka katalysoi adenosiinitrifosfaatin (ATP) muuttumista sykliseksi 3’,5’-adenosiinimonofosfaatiksi (sykliseksi AMP:ksi). Syklisen AMP:n lisääntyminen johtaa keuhkoputkien sileän lihaksen relaksaatioon ja estää välittömän yliherkkyysreaktion välittäjäaineiden vapautumisen soluista, erityisesti syöttösoluista.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Sydämen elektrofysiologia

Flutikasonifuroaatti-umeklidinium-vilanterolin vaikutusta QT-aikaan ei ole arvioitu perusteellisessa QT-ajan tutkimuksessa (TQT). TQT-tutkimuksissa, joissa arvioitiin FF/VI-valmistetta ja umeklidinium-vilanteroli (UMEC/VI) -valmistetta, ei havaittu kliinisesti merkittäviä vaikutuksia QT-aikaan kliinisillä FF-, UMEC- ja VI-annoksilla.

Kliinisesti merkittäviä vaikutuksia QTc-aikaan ei havaittu tarkastelussa, joka käsitti 911 keuhkoahtaumatautipotilaan keskitetysti tulkitut EKG-käyrät enimmillään 24 viikon flutikasonifuroaatti-umeklidinium-vilanterolialtistuksen ajalta, eikä niiden 210 tutkittavan alaryhmässä, joiden altistus kesti enimmillään 52 viikkoa.

Kliininen teho ja turvallisuus

Kerran vuorokaudessa annetun Trelegy Ellipta ‑valmisteen (92/55/22 mikrogrammaa) tehoa potilailla, joilla on kliinisesti todettu keuhkoahtaumatauti, on arvioitu kahdessa aktiivikontrolloidussa tutkimuksessa ja yhdessä vertailukelpoisuustutkimuksessa (non-inferioriteettitutkimus). Kaikki kolme tutkimusta olivat satunnaistettuja, kaksoissokkoutettuja monikeskustutkimuksia, joihin otettujen potilaiden oli oltava oireisia, CAT-testin (COPD Assessment Test) pisteet ≥ 10, ja potilaiden oli tullut käyttää päivittäistä ylläpitohoitoa keuhkoahtaumataudin hoitoon vähintään kolmen kuukauden ajan ennen tutkimuksen aloitusta.

FULFIL (CTT116853) oli 24‑viikon tutkimus (N = 1 810), jossa Trelegy Ellipta -hoitoa (92/55/22 mikrogrammaa) verrattiin kahdesti vuorokaudessa annettuun budesonidi-formoterolihoitoon 400/12 mikrogrammaa (BUD/FOR), ja jossa alaryhmä potilaita (n = 430) jatkoi hoitoa jopa 52 viikkoa. Bronkodilataatiokokeen jälkeinen FEV₁-keskiarvo oli seulontavaiheessa 45 % viitearvosta, ja 65 %:lla potilaista oli anamneesissa vähintään yksi keskivaikea/vaikea pahenemisvaihe edeltäneen vuoden aikana.

IMPACT (CTT116855) oli 52 viikon tutkimus (N = 10 355), jossa Trelegy Ellipta ‑hoitoa (92/55/22 mikrogrammaa) verrattiin flutikasonifuroaatti-vilanterolihoitoon 92/22 mikrogrammaa (FF/VI) ja umeklidinium-vilanterolihoitoon 55/22 mikrogrammaa (UMEC/VI). Bronkodilataatiokokeen jälkeinen FEV₁-keskiarvo oli seulontavaiheessa 46 % viitearvosta, ja yli 99 %:lla potilaista oli anamneesissa vähintään yksi keskivaikea/vaikea pahenemisvaihe edeltäneen vuoden aikana.

FULFIL- ja IMPACT-tutkimuksissa yleisimpiä tutkimuksen aloituksessa ilmoitettuja keuhkoahtaumataudin lääkityksiä olivat ICS+LABA+LAMA-yhdistelmä (28 % FULFIL-tutkimuksessa ja 34 % IMPACT-tutkimuksessa), ICS+LABA-yhdistelmä (29 % ja 26 %), LAMA+LABA-yhdistelmä (10 % ja 8 %) ja LAMA (9 % ja 7 %). Nämä potilaat saattoivat käyttää myös muita keuhkoahtaumatautilääkkeitä (esim. mukolyytteja tai leukotrieenireseptorin antagonisteja).

Tutkimus 200812 oli 24 viikon vertailukelpoisuustutkimus (non-inferioriteetti) (N = 1 055) potilailla, joilla oli ollut edeltävien 12 kuukauden aikana keskivaikeita tai vaikeita pahenemisvaiheita.

Tutkimuksessa verrattiin Trelegy Ellipta ‑hoitoa (92/55/22 mikrogrammaa) FF/VI (92/22 mikrogrammaa) + UMEC-hoitoon (55 mikrogrammaa), joka annettiin moni-inhalaattorihoitona samanaikaisesti kerran vuorokaudessa.

Keuhkofunktio

FULFIL-tutkimuksessa Trelegy Ellipta ‑hoidon bronkodilataatiovaikutukset tulivat esiin ensimmäisenä hoitopäivänä ja säilyivät 24 viikon hoitojakson ajan (FEV₁-arvon keskimuutos lähtötilanteesta oli 90–222 ml päivänä 1 ja 160–339 ml viikolla 24). Trelegy Ellipta paransi merkitsevästi (p < 0,001) keuhkofunktiota, jonka määritelmänä oli jäännös-FEV₁-arvon keskimuutos lähtötilanteesta viikolla 24 (ks. taulukko 1). Keuhkofunktion paraneminen säilyi potilaiden alaryhmässä, jossa hoitoa jatkettiin viikolle 52 asti.

Taulukko 1. Keuhkofunktion päätetapahtuma FULFIL-tutkimuksessa

FEV₁ = uloshengityksen sekuntikapasiteetti; l = litraa; LS = pienin neliösumma (least squares); SE = keskivirhe; N = lähtöryhmien mukaisen populaation potilasmäärä; CI = luottamusväli, ^a Tilastollisesti merkitsevä ero FF/UMEC/VI- ja BUD/FOR-hoitojen välillä todettiin myös muina arviointiajankohtina (viikot 2, 4 ja 12).

IMPACT-tutkimuksessa Trelegy Ellipta paransi merkitsevästi (p < 0,001) keuhkofunktiota verrattuna FF/VI- ja UMEC/VI-hoitoihin 52 hoitoviikon ajan (ks. taulukko 2).

Taulukko 2 – Keuhkofunktion päätetapahtuma IMPACT-tutkimuksessa

FEV₁ = uloshengityksen sekuntikapasiteetti; l = litraa; LS = pienin neliösumma (least squares); SE = keskivirhe; N = lähtöryhmien mukaisen populaation potilasmäärä; CI = luottamusväli, ^a Tilastollisesti merkitsevät erot FF/UMEC/VI- ja FF/VI-hoitojen, sekä FF/UMEC/VI- ja UMEC/VI-hoitojen välillä todettiin myös muina arviointiajankohtina (viikot 4, 16, 28 ja 40).

Tutkimuksessa 200812 Trelegy Ellipta paransi jäännös-FEV₁-arvoa lähtötilanteesta viikolle 24 vähintään samanarvoisesti kuin kahdesta erillisestä inhalaattorista annettu FF/VI+UMEC-hoito. Etukäteen määritetty samanarvoisuuden raja‑arvo oli 50 ml.

Pahenemisvaiheet

IMPACT-tutkimuksessa 52 viikon aikana Trelegy Ellipta vähensi keskivaikeiden/vaikeiden pahenemisvaiheiden vuotuista määrää merkitsevästi (p < 0,001) 15 % (95 % CI 10–20) verrattuna FF/VI-hoitoon (0,91 vs. 1,07 tapahtumaa potilasvuotta kohti) ja 25 % (95 % CI 19–30) verrattuna UMEC/VI-hoitoon (0,91 vs. 1,21 tapahtumaa potilasvuotta kohti). FULFIL-tutkimuksessa 24 viikon aikana saatujen tietojen perusteella Trelegy Ellipta vähensi keskivaikeiden/vaikeiden pahenemisvaiheiden vuotuista määrää merkitsevästi (p = 0,002) 35 % (95 % CI 14–51) BUD/FOR-hoitoon verrattuna.

IMPACT-tutkimuksessa Trelegy Ellipta pidensi aikaa ensimmäiseen keskivaikeaan/vaikeaan pahenemisvaiheeseen ja pienensi merkitsevästi (p < 0,001) keskivaikean/vaikean pahenemisvaiheen riskiä verrattuna sekä FF/VI-hoitoon (14,8 %; 95 % CI 9,3–19,9) että UMEC/VI-hoitoon (16,0 %; 95 % CI 9,4–22,1), kun mittarina oli ensimmäiseen pahenemisvaiheeseen kulunut aika. FULFIL-tutkimuksessa 24 viikon aikana Trelegy Ellipta pienensi merkitsevästi keskivaikean/vaikean pahenemisvaiheen riskiä verrattuna BUD/FOR-hoitoon (33 %; 95 % CI 12–48; p = 0,004).

IMPACT-tutkimuksessa Trelegy Ellipta ‑hoito vähensi vaikeiden (eli sairaalahoitoa vaativien tai kuolemaan johtavien) pahenemisvaiheiden vuotuista määrää 13 % verrattuna FF/VI-hoitoon (95 % CI ‑1–24; p = 0,064). Trelegy Ellipta ‑hoito vähensi vaikeiden pahenemisvaiheiden vuotuista määrää merkitsevästi 34 % verrattuna UMEC/VI-hoitoon (95 % CI 22–44; p = 0,001).

Terveyteen liittyvä elämänlaatu

Trelegy Ellipta paransi merkitsevästi (p < 0,001) terveyteen liittyvää elämänlaatua SGRQ-kyselyn (St George’s Respiratory Questionnaire) kokonaispisteillä mitattuna, sekä FULFIL-tutkimuksessa viikolla 24 verrattuna BUD/FOR-hoitoon (‑2,2 yksikköä; 95 % CI ‑3,5 – ‑1,0), että IMPACT-tutkimuksessa viikolla 52 verrattuna FF/VI-hoitoon (‑1,8 yksikköä; 95 % CI ‑2,4 – ‑1,1) ja UMEC/VI-hoitoon (‑1,8 yksikköä; 95 % CI ‑2,6 – ‑1,0).

FULFIL-tutkimuksessa terveyteen liittyvän elämänlaadun kliinisesti merkittävä paranema SGRQ-kokonaispisteillä mitattuna viikolla 24 oli Trelegy Ellipta ‑hoitoa saaneilla yleisempää kuin BUD/FOR-ryhmässä (50 % ja 41 %), vasteen vs. vasteettomuuden vetosuhde (OR) oli 1,41 (95 % CI 1,16–1,70). Myös IMPACT-tutkimuksessa terveyteen liittyvän elämänlaadun kliinisesti merkittävä paranema SGRQ-kokonaispisteillä mitattuna viikolla 52 oli Trelegy Ellipta ‑ryhmässä yleisempää kuin FF/VI- ja UMEC/VI-ryhmissä (42 %, 34 % ja 34 %). OR vs. FF/VI oli 1,41 (95 % CI 1,29–1,55) ja OR vs. UMEC/VI 1,41 (95 % CI 1,26–1,57). Kaikki hoitojen väliset vertailut olivat tilastollisesti merkitseviä (p < 0,001).

FULFIL-tutkimuksessa CAT-testissä vasteen (≥ 2 pisteen vähenemä lähtötilanteesta) saavuttaneiden potilaiden osuus viikolla 24 oli Trelegy Ellipta ‑ryhmässä merkitsevästi suurempi (p < 0,001) kuin BUD/FOR-ryhmässä (53 % vs. 45 %; OR 1,44; 95 % CI 1,19–1,75). IMPACT-tutkimuksessa CAT-testissä vasteen saavuttaneiden potilaiden osuus viikolla 52 oli Trelegy Ellipta ‑ryhmässä merkitsevästi suurempi (42 %; p < 0,001) kuin FF/VI-ryhmässä (37 %; OR 1,24; 95 % CI 1,14–1,36) ja UMEC/VI-ryhmässä (36 %; OR 1,28; 95 % CI 1,15–1,43).

Oireiden lievittyminen

Hengenahdistusta mitattiin TDI-kyselyn (Transition Dyspnoea Index) fokaalisella pistemäärällä FULFIL-tutkimuksen viikolla 24 ja IMPACT-tutkimuksen viikolla 52 (osajoukko potilaista, n = 5 058). FULFIL-tutkimuksessa TDI-kyselyssä vasteen (≥ 1 yksikön muutos) saavuttaneiden osuus oli Trelegy Ellipta ‑ryhmässä merkitsevästi suurempi (p < 0,001) kuin BUD/FOR-ryhmässä (61 % vs. 51 %; OR 1,61; 95 % CI 1,33–1,95). Myös IMPACT-tutkimuksessa vasteen saavuttaneiden osuus oli merkitsevästi suurempi (p < 0,001) Trelegy Ellipta ‑ryhmässä (36 %) kuin FF/VI-ryhmässä (29 %; OR 1,36; 95 % CI 1,19–1,55) ja UMEC/VI-ryhmässä (30 %; OR 1,33; 95 % CI 1,13–1,57).

FULFIL-tutkimuksessa Trelegy Ellipta lievitti keuhkoahtaumataudin päivittäisiä oireita E‑RS: COPD -kyselyn kokonaispisteissä mitattuna (≥ 2 yksikön vähenemä lähtötilanteesta) verrattuna BUD/FOR-hoitoon. Viikoilla 21–24 vasteen saavuttaneiden potilaiden osuus oli merkitsevästi suurempi (p < 0,001) Trelegy Ellipta ‑ryhmässä kuin BUD/FOR-ryhmässä (47 % ja 37 %; OR 1,59; 95 % CI 1,30–1,94).

Kohtauslääkkeen käyttö

FULFIL-tutkimuksessa Trelegy Ellipta vähensi merkitsevästi (p < 0,001) kohtauslääkkeen käyttöä viikoilla 1–24 verrattuna BUD/FOR-hoitoon (hoitojen ero ‑0,2 käyttökertaa vuorokaudessa; 95 % CI ‑0,3 – ‑0,1).

IMPACT-tutkimuksessa Trelegy Ellipta vähensi merkitsevästi (p < 0,001) kohtauslääkkeen käyttöä (käyttökertoja vuorokaudessa) kullakin 4 viikon ajanjaksolla verrattuna FF/VI‑ ja UMEC/VI-hoitoihin. Viikoilla 49–52 ero oli ‑0,28 käyttökertaa (95 % CI ‑0,37 – ‑0,19) verrattuna FF/VI-hoitoon ja ‑0,30 käyttökertaa (95 % CI ‑0,41 – ‑0,19) verrattuna UMEC/VI-hoitoon.

Yöheräily

IMPACT-tutkimuksessa Trelegy Ellipta vähensi keuhkoahtaumataudista johtuvien yöheräilyjen keskiarvoista määrää tilastollisesti merkitsevästi verrattuna FF/VI-hoitoon (‑0,05; 95 % CI ‑0,08 – ‑0,01; p = 0,005) ja UMEC/VI-hoitoon (‑0,10; 95 % CI ‑0,14 – ‑0,05; p < 0,001) viikoilla 49–52. Yöheräilykertojen todettiin vähentyneen tilastollisesti merkitsevästi myös kaikissa muissa aikapisteissä UMEC/VI-ryhmässä (p < 0,001) ja kaikissa, paitsi kahdessa aikapisteessä FF/VI-ryhmässä (p ≤ 0,021).

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Trelegy Ellipta -valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien keuhkoahtaumataudin hoidossa (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Kun flutikasonifuroaatin, umeklidiniumin ja vilanterolin yhdistelmää annettiin inhalaationa yhdestä inhalaattorista terveille henkilöille, kunkin komponentin farmakokinetiikka oli samanlainen kuin silloin, kun vaikuttavia aineita annettiin joko flutikasonifuroaatti-vilanteroliyhdistelmänä tai umeklidinium-vilanteroliyhdistelmänä tai pelkkänä umeklidiniumhoitona.

FF/UMEC/VI-valmisteen populaatiofarmakokinetiikan analyysit tehtiin kolmen vaiheen III tutkimuksen yhdistetystä aineistosta, joka sisälsi 821 keuhkoahtaumatautipotilasta. Kun FF/UMEC/VI-hoito annettiin yhdestä inhalaattorista (kolmoisyhdistelmänä), systeemiset flutikasonifuroaatti-, umeklidinium- ja vilanterolipitoisuudet (vakaan tilan C_max ja AUC) olivat kahden inhalaattorin FF/VI + UMEC, kaksoisyhdistelmien (FF/VI ja UMEC/VI) sekä yksittäisten inhaloitujen lääkeaineiden (FF, UMEC ja VI) vaihteluvälin puitteissa. Kovariaattianalyysin perusteella flutikasonifuroaatin näennäinen puhdistuma oli suurempi (42%) verrattaessa FF/VI-valmistetta FF/UMEC/VI-valmisteeseen. Tätä ei kuitenkaan pidetä kliinisesti merkityksellisenä.

Imeytyminen

Flutikasonifuroaatti

Kun flutikasonifuroaatti-umeklidinium-vilanterolivalmistetta annettiin inhalaationa terveille koehenkilöille, flutikasonifuroaatin maksimipitoisuus (C_max) saavutettiin 15 minuutin kuluttua. Kun flutikasoni-vilanterolia annettiin inhalaationa, flutikasonifuroaatin absoluuttinen hyötyosuus oli 15,2 % annoksesta, mikä johtui lähinnä keuhkoihin päätyneen inhaloidun annoksen osan imeytymisestä. Suun kautta imeytyneen lääkeaineen osuus oli merkityksetön. Toistuvien inhaloitujen flutikasonifuroaatti-vilanteroliannosten jälkeen vakaa tila saavutettiin 6 vuorokauden kuluessa, jolloin kumuloituminen oli enimmillään 1,6-kertaista.

Umeklidinium

Kun flutikasonifuroaatti-umeklidinium-vilanterolivalmistetta annettiin inhalaationa terveille koehenkilöille, umeklidiniumin maksimipitoisuus (C_max) saavutettiin 5 minuutin kuluttua. Inhaloidun umeklidiniumin absoluuttinen biologinen hyötyosuus oli keskimäärin 13 % annoksesta. Suun kautta imeytyneen lääkeaineen osuus oli merkityksetön. Toistuvien inhaloitujen umeklidiniumannosten jälkeen vakaa tila saavutettiin 7–10 vuorokauden kuluessa, jolloin kumuloituminen oli 1,5–2-kertaista.

Vilanteroli

Kun flutikasonifuroaatti-umeklidinium-vilanterolivalmistetta annettiin inhalaationa terveille koehenkilöille, vilanterolin maksimipitoisuus (C_max) saavutettiin 7 minuutin kuluttua. Inhaloidun vilanterolin absoluuttinen biologinen hyötyosuus oli 27 %. Suun kautta imeytyneen lääkeaineen osuus oli merkityksetön. Toistuvien inhaloitujen umeklidinium-vilanteroliannosten jälkeen vakaa tila saavutettiin 6 vuorokauden kuluessa, jolloin kumuloituminen oli 1,5-kertaista.

Jakautuminen

Flutikasonifuroaatti

Laskimoon annetun flutikasonifuroaatin jakautumistilavuuden keskiarvo oli terveissä tutkittavissa 661 litraa. Flutikasonifuroaatin sitoutuminen punasoluihin on vähäistä. Plasman proteiineihin sitoutunut flutikasonifuroaatin osuus oli ihmisen plasmassa suuri, keskimäärin > 99,6 % in vitro.

Umeklidinium

Laskimoon annetun umeklidiniumin jakautumistilavuuden keskiarvo oli terveissä tutkittavissa 86 litraa. Plasman proteiineihin sitoutunut osuus oli ihmisen plasmassa keskimäärin 89 % in vitro.

Vilanteroli

Laskimoon annetun vilanterolin vakaan tilan aikainen jakautumistilavuuden keskiarvo oli terveissä tutkittavissa keskimäärin 165 litraa. Vilanterolin sitoutuminen punasoluihin on vähäistä. Plasman proteiineihin sitoutunut osuus oli ihmisen plasmassa keskimäärin 94 % in vitro.

Biotransformaatio

Flutikasonifuroaatti

In vitro -tutkimuksissa todettiin, että flutikasonifuroaatti metaboloituu lähinnä CYP3A4:n (sytokromi P450 ­entsyymin 3A4) välityksellä ja on kuljettajaproteiini P-gp:n substraatti. Flutikasonifuroaatin ensisijainen metaboliareitti on S-fluorometyylikarbotioaattiryhmän hydrolysoituminen metaboliiteiksi, joilla on huomattavasti heikentynyt kortikosteroidivaikutus. Systeeminen altistus metaboliiteille on pieni.

Umeklidinium

In vitro -tutkimuksissa todettiin, että umeklidinium metaboloituu lähinnä CYP2D6:n (sytokromi P450 ­entsyymin 2D6) välityksellä ja on kuljettajaproteiini P-gp:n substraatti. Umeklidiniumin ensisijaiset metaboliareitit ovat oksidaatio (hydroksylaatio, O-dealkylaatio) ja sen jälkeen konjugaatio (glukuronidaatio jne.). Näin muodostuu lukuisia metaboliitteja, joiden farmakologinen vaikutus on kanta-ainetta heikompi tai joiden farmakologista vaikutusta ei ole selvitetty. Systeeminen altistus metaboliiteille on pieni.

Vilanteroli

In vitro -tutkimuksissa todettiin, että vilanteroli metaboloituu lähinnä CYP3A4:n (sytokromi P450 ­entsyymin 3A4) välityksellä ja on kuljettajaproteiini P-gp:n substraatti. Vilanterolin ensisijainen metaboliareitti on O-dealkylaatio useiksi metaboliiteiksi, joilla on huomattavasti kanta-ainetta heikompi beeta₁- ja beeta₂-agonistivaikutus. Ihmisellä toteutetussa tutkimuksessa, jossa radioaktiivisesti leimattua vilanterolia annettiin suun kautta, plasman metaboliaprofiilit vastasivat suurta ensikierron metaboliaa. Systeeminen altistus metaboliiteille on pieni.

Eliminaatio

Flutikasonifuroaatti

Flutikasonifuroaatin näennäinen plasman eliminaation puoliintumisaika oli keskimäärin 24 tuntia, kun flutikasonifuroaatti-vilanterolia annettiin inhalaationa. Laskimoon annettuna eliminaatiovaiheen puoliintumisaika oli keskimäärin 15,1 tuntia. Laskimoon annetun lääkeaineen puhdistuma plasmasta oli 65,4 litraa tunnissa. Laskimoon annetusta annoksesta noin 2 % erittyi virtsaan. Suun kautta annettu flutikasonifuroaatti poistui ihmiselimistöstä pääasiassa metaboloitumalla, ja metaboliitit erittyivät lähes yksinomaan ulosteeseen. Alle 1 % radioaktiivisesti merkitystä annoksesta erittyi virtsaan.

Umeklidinium

Inhalaationa 10 vuorokauden ajan annetun umeklidiniumin eliminaation puoliintumisaika plasmasta oli keskimäärin 19 tuntia. Vakaassa tilassa 3–4 % vaikuttavasta aineesta erittyi muuttumattomana virtsaan. Laskimoon annetun lääkeaineen plasmapuhdistuma oli 151 litraa tunnissa. Laskimoon annetusta radioaktiivisesti merkitystä annoksesta noin 58 % erittyi ulosteeseen ja noin 22 % virtsaan. Lääkkeestä peräisin olevan materiaalin erittyminen ulosteeseen laskimoon annetun annoksen jälkeen osoittaa erittymistä sappeen. Suun kautta annetusta radioaktiivisesti merkitystä annoksesta 92 % erittyi pääasiallisesti ulosteeseen. Alle 1 % suun kautta annetusta annoksesta (1 % todetusta radioaktiivisuudesta) erittyi virtsaan, mikä viittaa merkityksettömän vähäiseen imeytymiseen oraalisen annoksen jälkeen.

Vilanteroli

Inhalaationa 10 vuorokauden ajan annetun vilanterolin eliminaation puoliintumisaika plasmasta oli keskimäärin 11 tuntia. Laskimoon annetun vilanterolin plasmapuhdistuma oli 108 litraa tunnissa. Radioaktiivisesti merkityn oraalisen vilanterolin annon jälkeen 70 % radioaktiivisuudesta erittyi virtsaan ja 30 % ulosteeseen. Vilanteroli eliminoitui ensisijaisesti metaboloitumalla, minkä jälkeen metaboliitit erittyivät virtsaan ja ulosteeseen.

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat

Iän vaikutusta flutikasonifuroaatin, umeklidiniumin ja vilanterolin farmakokinetiikkaan arvioitiin populaatiofarmakokinetiikan analyysissä. Kliinisesti merkittäviä, annosmuutoksia vaativia vaikutuksia ei havaittu.

Munuaisten vajaatoiminta

Flutikasonifuroaatti-umeklidinium-vilanterolin vaikutuksia ei ole arvioitu potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Flutikasonifuroaatti-vilanterolilla ja umeklidinium-vilanterolilla on kuitenkin tehty tutkimuksia, joissa ei havaittu systeemisen flutikasonifuroaatti-, umeklidinium- tai vilanterolialtistuksen suurenemista. Proteiineihin sitoutumista arvioitiin in vitro -tutkimuksissa vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla henkilöillä ja terveillä koehenkilöillä. Näissä tutkimuksissa ei havaittu kliinisesti merkittävää näyttöä muuttuneesta proteiineihin sitoutumisesta.

Hemodialyysin vaikutuksia ei ole tutkittu.

Maksan vajaatoiminta

Flutikasonifuroaatti-umeklidinium-vilanterolin vaikutuksia ei ole arvioitu potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta. Flutikasonifuroaatti-vilanterolilla ja umeklidinium-vilanterolilla on kuitenkin tehty tutkimuksia.

Trelegy Ellipta -valmisteessa olevaa flutikasonifuroaatti-vilanterolikomponenttia arvioitiin potilasryhmässä, joka kattoi kaikki maksan vajaatoiminnan vaikeusasteet (Child–Pugh-luokka A, B tai C). Keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla systeeminen altistus flutikasonifuroaatille oli enimmillään kolme kertaa suurempi (FF 184 mikrogrammaa). Siksi vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavat saivat puolikkaan annoksen (FF 92 mikrogrammaa). Vaikealla maksan vajaatoiminnalla ei tällä annoksella havaittu vaikutuksia systeemiseen altistumiseen. Varovaisuutta suositellaan siksi keskivaikeassa ja vaikeassa maksan vajaatoiminnassa, mutta erityisiä annosmuutoksia ei suositella maksan toiminnan perusteella. Vilanterolin systeeminen altistus ei suurentunut merkitsevästi.

Keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei havaittu merkkejä systeemisen altistuksen suurenemisesta umeklidiniumille eikä vilanterolille (C_max ja AUC). Umeklidiniumia ei ole arvioitu vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

Muut erityisryhmät

Populaatiofarmakokinetiikan analyysissa arvioitiin myös etnisen taustan, sukupuolen ja painon vaikutusta flutikasonifuroaatin, umeklidiniumin ja vilanterolin farmakokinetiikkaan.

Flutikasonifuroaatin AUC_(ss)-estimaatit olivat 113:lla FF/UMEC/VI-hoitoa yhdestä inhalaattorista (27 % tutkittavista) saaneella itä-aasialaisella (japanilais- ja itä-aasialaistaustaisella) keuhkoahtaumatautipotilaalla keskimäärin 30 % suuremmat kuin valkoihoisilla tutkittavilla. Nämä suuremmat systeemiset altistukset jäävät kuitenkin alle sen kynnysarvon, jolla flutikasonifuroaatti indusoi seerumin ja virtsan kortisolipitoisuuksien laskua, eikä niitä pidetä kliinisesti merkittävinä.

Etninen tausta ei vaikuttanut umeklidiniumin eikä vilanterolin farmakokineettisiin parametreihin keuhkoahtaumatautipotilailla.

Flutikasonifuroaatin, umeklidiniumin ja vilanterolin systeemisissä altistuksissa ei todettu kliinisesti merkittäviä eroja, jotka edellyttäisivät annoksen muuttamista etnisen taustan, sukupuolen tai painon perusteella.

Muihin potilasominaisuuksien osalta, hitailla CYP2D6-metaboloijilla tehdyssä tutkimuksessa CYP2D6-geenin polymorfian ei todettu kliinisesti merkitsevästi vaikuttavan systeemiseen umeklidiniumaltistukseen.

Ei-kliinisissä tutkimuksissa havaitut flutikasonifuroaatin, umeklidiniumin tai vilanterolin farmakologiset ja toksikologiset vaikutukset olivat joko glukokortikoideille, muskariinireseptorin salpaajille tai beeta₂-agonisteille tyypillisiä vaikutuksia. Flutikasonifuroaatin, umeklidiniumin ja vilanterolin antaminen yhdessä koirille ei aiheuttanut merkittäviä uusia toksisia vaikutuksia, tai pelkkään flutikasonifuroaattiin, umeklidiniumiin tai vilanteroliin liittyvien odotettujen löydösten huomattavaa pahenemista.

Genotoksisuus ja karsinogeenisuus

Flutikasonifuroaatti

Flutikasonifuroaatti ei ollut genotoksinen standarditesteissä, eikä karsinogeeninen rottien ja hiirten koko eliniän kestäneissä inhalaatiotutkimuksissa altistustasoilla, jotka AUC-arvon perusteella vastasivat 1,4–kertaisesti (rotta) ja 2,9-kertaisesti (hiiri) ihmisille suositellun päivittäisen 92 mikrogramman flutikasonifuroaattiannoksien aikaansaamaa altistusta.

Umeklidinium

Umeklidinium ei ollut genotoksinen standardoiduissa sarjatesteissä, eikä karsinogeeninen hiirien ja rottien koko eliniän kestäneissä inhalaatiotutkimuksissa, joissa altistus AUC-arvon perusteella oli hiirillä ≥ 20-kertainen ja rotilla ≥ 17-kertainen verrattuna päivittäisen 55 mikrogramman umeklidiniumannoksen ihmiselle aiheuttamaan kliiniseen altistukseen.

Vilanteroli

Vilanteroli (alfa-fenyylisinnamaattina) ja trifenyylietikkahappo eivät olleet genotoksisia, minkä perusteella vilanteroli (trifenataattina) ei aiheuta genotoksista vaaraa ihmisille. Vilanterolitrifenataatti aiheutti proliferatiivisia vaikutuksia naarasrottien ja ­hiirten lisääntymiselimissä ja rotan aivolisäkkeessä elinikäisissä inhalaatiotutkimuksissa, mikä vastasi muista beeta₂-agonisteista tehtyjä havaintoja. Kasvainten ilmaantuvuus ei suurentunut rotilla eikä hiirillä, kun laskettu altistus AUC-arvon perusteella oli hiirillä 0,9-kertainen ja rotilla 22-kertainen verrattuna päivittäisen 22 mikrogramman vilanteroliannoksen tuottamaan kliiniseen altistukseen ihmisellä.

Lisääntymis- ja kehitystoksisuus

Flutikasonifuroaatilla, umeklidiniumilla ja vilanterolilla ei ollut haittavaikutuksia uros- eikä naarasrottien hedelmällisyyteen.

Flutikasonifuroaatti

Flutikasonifuroaatti ei ollut teratogeeninen rotilla eikä kaneilla, mutta se viivästytti kehitystä rotilla ja aiheutti kaneille keskenmenoja emolle toksisilla annoksilla. Rotilla ei havaittu kehitykseen kohdistuvia vaikutuksia, kun altistus AUC-arvon perusteella oli 6,6-kertainen verrattuna päivittäisen 92 mikrogramman annosten tuottamaan kliiniseen altistukseen ihmisellä. Flutikasonifuroaatilla ei ollut rottien pre- eikä postnataaliseen kehitykseen kohdistuvia haittavaikutuksia.

Umeklidinium

Umeklidinium ei ollut teratogeeninen rotilla eikä kaneilla. Pre- ja postnataalisessa tutkimuksessa rotan ihon alle annettu umeklidinium johti emon painonnousun hidastumiseen ja ruoan kulutuksen vähenemiseen, sekä vieroittamattomien poikasten painon vähäiseen laskuun, kun emoille annettu annos oli 180 mikrogrammaa/kg/vrk (AUC-arvon perusteella laskettuna noin 61-kertainen verrattuna päivittäisen 55 mikrogramman umeklidiniumannoksen tuottamaan kliiniseen altistukseen ihmisellä).

Vilanteroli

Vilanteroli ei ollut teratogeeninen rotilla. Kaneilla toteutetuissa inhalaatiotutkimuksissa vilanteroli aiheutti samanlaisia vaikutuksia, kuin muilla beeta₂-agonisteilla (suulakihalkio, avoimet silmäluomet, rintalastan segmenttien yhteen luutuminen ja raajojen taipuminen/kiertyminen virheasentoon). Ihon alle annettuna ei havaittu vaikutuksia, kun altistus AUC-arvon perusteella oli 62-kertainen verrattuna päivittäisen 22 mikrogramman annosten tuottamaan kliiniseen altistukseen ihmisellä. Vilanterolilla ei ollut rottien pre- eikä postnataaliseen kehitykseen kohdistuvia haittavaikutuksia.

Laktoosimonohydraatti

Magnesiumstearaatti

Ei oleellinen

2 vuotta

Laatikon ensimmäisen avaamisen jälkeinen kestoaika: 6 viikkoa

Säilytä alle 30 °C.

Jos inhalaattoria säilytetään jääkaapissa, sen on annettava lämmetä huoneenlämmössä vähintään tunnin ajan ennen käyttöä.

Pidä inhalaattori sinetöidyssä laatikossaan suojassa kosteudelta. Poista inhalaattori pakkauksesta vasta juuri ennen ensimmäistä käyttökertaa.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

TRELEGY ELLIPTA inhalaatiojauhe, annosteltu
92/55/22 mikrog/annos 30 annosta (74,98 €), 3 x 30 annosta (203,80 €)

PF-selosteen tieto

Ellipta-inhalaattorissa on vaaleanharmaa runko-osa, beige suukappaleen suojus ja annoslaskuri. Se on pakattu foliolaminaattilaatikkoon, jossa on silikageeliä sisältävä kuivatusainepussi. Laatikossa on repäistävä foliokansi.

Inhalaattori on moniosainen laite, jonka valmistusaineet ovat polypropeeni, HDPE, polyoksimetyleeni, polybutyleenitereftalaatti, akryylinitriilibutadieenistyreeni, polykarbonaatti ja ruostumaton teräs.

Inhalaattori sisältää kaksi alumiinifoliolaminaattiliuskaa, joista saadaan yhteensä 14 tai 30 annosta (14 tai 30 päivän tarvetta vastaava määrä). Jokainen annos yhdessä liuskassa sisältää flutikasonifuroaattia, ja toisessa liuskassa jokainen annos sisältää umeklidiniumia (bromidina) ja vilanterolia (trifenataattina).

Pakkauskoot: 1 inhalaattori, jossa 14 tai 30 annosta.

Kerrannaispakkaukset, joissa 90 annosta (3 inhalaattoria, joissa 30 annosta).

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen jauhe vaaleanharmaassa inhalaattorissa (Ellipta), jossa on beige suukappaleen suojus ja annoslaskuri.

Potilaiden on huuhdeltava suu vedellä inhalaation jälkeen. Vettä ei saa niellä.

Inhalaattori on pakkauksessa, jonka sisällä on kosteutta vähentävä kuivatusainepussi. Kuivatusainepussi on hävitettävä. Sitä ei saa avata, niellä, eikä sen sisältöä saa joutua hengitysteihin. Potilasta tulee neuvoa, että pakkausta ei saa avata, ennen kuin potilas on valmis inhaloimaan annoksen.

Laite on suljettuna, kun se otetaan ensimmäisen kerran pois pakkauksesta. ”Käytettävä ennen -päiväys” tulisi kirjoittaa sille varattuun tilaan laitteen etiketissä ja kotelossa. Päiväys pitää lisätä heti, kun inhalaattori on otettu pois pakkauksesta. ”Käytettävä ennen -päiväys” on kuusi viikkoa pakkauksen avaamisesta. Tämän päivämäärän jälkeen laitetta ei tulisi enää käyttää. Laatikko voidaan hävittää avaamisen jälkeen.

Jos laitteen kansi avataan ja suljetaan lääkettä ottamatta, annos menetetään. Menetetty annos jää laitteen sisälle, mutta sitä ei voida enää käyttää.

Yhdellä inhalaatiokerralla ei voi ottaa vahingossa ylimääräistä annosta eikä kaksinkertaista annosta.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

TRELEGY ELLIPTA inhalaatiojauhe, annosteltu
92/55/22 mikrog/annos 30 annosta, 3 x 30 annosta

• Alempi erityiskorvaus (65 %). Krooninen keuhkoastma ja sitä läheisesti muistuttavat krooniset obstruktiiviset keuhkosairaudet (203).
• Peruskorvaus (40 %).

R03AL08

31.08.2023