NITISINONE DIPHARMA kapseli, kova 2 mg, 20 mg

Jokainen kova kapseli sisältää 2 mg nitisinonia.

Jokainen kova kapseli sisältää 20 mg nitisinonia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kova kapseli.

Perinnöllinen tyrosinemia tyyppi 1 (HT-1)

Nitisinone Dipharma on tarkoitettu diagnosoidun perinnöllisen tyrosinemian tyypin 1 (HT-1) hoitoon aikuisilla ja lapsipotilailla (kaikissa ikäryhmissä), yhdessä tyrosiinin ja fenyylialaniinin ruokavaliorajoituksen kanssa.

Alkaptonuria (AKU)

Nitisinone Dipharma on tarkoitettu aikuispotilaiden hoitoon, joilla on alkaptonuria (AKU).

Hoidon saa aloittaa ja sitä tulee valvoa perinnöllisen tyypin 1 tyrosinemian (HT-1) hoitoon perehtynyt lääkäri.

Annostus

HT-1:

Nitisinonihoidon tulisi aloittaa ja sitä tulisi valvoa lääkäri, jolla on kokemusta HT-1 potilaiden hoidosta.

Taudin kaikkien genotyyppien hoito on aloitettava mahdollisimman varhain kokonaiselinajan lisäämiseksi ja komplikaatioiden, kuten maksan vajaatoiminnan, maksasyövän ja munuaissairauden, välttämiseksi. Nitisinonihoitoa on täydennettävä ruokavaliolla, joka sisältää mahdollisimman vähän fenyylialaniinia ja tyrosiinia, ja tämän jälkeen on seurattava plasman aminohappopitoisuuksia (katso kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).

Aloitusannos HT-1

Suositeltu päivittäinen aloitusannos lapsi- ja aikuispotilaille on 1 mg/painokilo suun kautta otettuna. Nitisinoniannosta tulee säätää yksilöllisesti. Annos suositellaan otettavaksi kerran päivässä. Koska alle 20 kg painavista potilaista on rajattu määrä tietoja, tässä potilasryhmässä päivittäinen kokonaisannos suositellaan jaettavaksi kahteen päivittäiseen annokseen.

Annoksen säätö HT-1

Normaalin seurannan aikana tulee seurata virtsan sukkinyyliasetonipitoisuutta, maksan toiminnan testiarvoja ja alfafetoproteiinitasoja (katso kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Jos virtsassa havaitaan edelleen sukkinyyliasetonia kuukauden kuluttua nitisinonihoidon aloittamisesta, nitisinoniannos on suurennettava tasolle 1,5 mg/painokilo/vrk. Kaikkien biokemiallisten parametrien arvioinnin tulosten perusteella 2 mg/painokilo/vrk annos saattaa olla tarpeen. Tätä annosta on pidettävä suurimpana annoksena kaikilla potilailla.

Jos biokemiallinen vaste on riittävä, annostusta saa muuttaa vain painon nousun mukaan.

Edellä mainittujen tutkimusten lisäksi hoidon alussa, siirryttäessä 2 krt/vrk -annostuksesta 1 krt/vrk -annostukseen tai potilaan tilan heikentyessä on seurattava tarkemmin kaikkia käytettävissä olevia biokemiallisia parametreja (eli plasman sukkinyyliasetonipitoisuutta, virtsan 5-aminolevulinaattipitoisuutta ja erytrosyyttien porfobilinogeenisynteesin aktiivisuutta).

AKU:

Nitisinonihoidon tulisi aloittaa ja sitä tulisi valvoa lääkäri, jolla on kokemusta AKU-potilaiden hoidosta.

Suositeltu annos AKU-potilailla on 10 mg kerran päivässä.

Erityiset potilasryhmät

Lääkkeen annosteluun ei ole annettu erityisiä suosituksia koskien vanhuksia tai potilaita, joilla on munuaisiin tai maksaan liittyvä häiriö.

Lapsipotilaat

HT-1: Annossuositus mg/painokilo on sama lapsilla ja aikuisilla.

Koska alle 20 kg painavista potilaista on rajattu määrä tietoja, tässä potilasryhmässä päivittäinen kokonaisannos suositellaan jaettavaksi kahteen päivittäiseen annokseen.

AKU: Nitisinone Dipharman turvallisuutta ja tehokkuutta 0–18-vuotiailla AKU-lapsipotilailla ei ole todennettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Kapseli voidaan avata ja sen sisältö sekoittaa pieneen määrään vettä tai ravintoliuosta juuri ennen lääkkeenottoa.

Nitisinonia on saatavilla myös 4 mg/ml oraaliliuoksena lapsipotilaille, joilla on vaikeuksia niellä kapseleita.

Suosituksena on, että jos nitisinonihoito aloitetaan ruoan kanssa, sitä jatkettaisiin rutiinitoimenpiteenä, katso kohta Yhteisvaikutukset.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Nitisinonia saavien äitien ei pidä imettää (katso kohdat Raskaus ja imetys ja Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Seurantakäynnit tulisi suorittaa 6 kuukauden välein; lyhyempiä käyntivälejä suositellaan haittatapahtumien ilmetessä.

Plasman tyrosiinitasojen seuranta

On suositeltavaa tehdä potilaalle silmien rakolamppututkimus ennen nitisinonihoidon aloittamista ja myöhemmin säännöllisesti, vähintään kerran vuodessa. Jos potilaalle kehittyy näköhäiriöitä nitisinonihoidon aikana, silmälääkärin on tutkittava potilas viipymättä.

HT-1: On varmistettava, että potilas noudattaa ruokavaliota, ja plasman tyrosiinipitoisuus on mitattava. Tyrosiinin ja fenyylialaniinin määrää ruokavaliossa on rajoitettava tiukemmin, jos plasman tyrosiinipitoisuus on yli 500 mikromol/l. Ei ole suositeltavaa pienentää plasman tyrosiinipitoisuutta pienentämällä nitisinoniannosta tai lopettamalla sen käyttö, sillä metabolinen häiriö voi johtaa potilaan kliinisen tilan heikentymiseen.

AKU: Plasman tyrosiinitasoja tulisi seurata potilailla, joille kehittyy keratopatioita. Tyrosiinin ja fenyylialaniinin määrää ruokavaliossa on rajoitettava tiukemmin, jos plasman tyrosiinipitoisuus on yli 500 mikromol/l. Lisäksi nitisinonin käyttö tulee väliaikaisesti keskeyttää ja sitä voidaan jatkaa, kunnes oireet ovat hävinneet.

Maksaseuranta

HT-1: Maksan toimintaa tulee seurata säännöllisesti maksan toiminnan testauksella ja maksan kuvantamisella. On suositeltavaa seurata myös seerumin alfafetoproteiinipitoisuutta. Seerumin alfafetoproteiinipitoisuuden nousu saattaa olla merkki riittämättömästä hoidosta. Potilaat, joilla on kohonnut alfafetoproteiini tai merkkejä kyhmyistä maksassa, tulisi arvioida maksasyövän varalta.

Verihiutaleiden ja veren valkosolujen seuranta

Verihiutale- ja valkosoluarvojen säännöllistä seurantaa suositellaan sekä HT-1- että AKU-potilaille, sillä lääkkeen kliinisen arvioinnin aikana HT-1-potilailla ilmeni joitakin korjautuvia trombosytopenia- ja leukopeniatapauksia.

Samanaikainen käyttö muiden lääkinnällisten tuotteiden kanssa

Nitisinoni on kohtalainen CYP2C9:n estäjä. Sen vuoksi nitisinonihoito voi johtaa samanaikaisesti annettujen, pääasiassa CYP2C9:n kautta metaboloituvien lääkevalmisteiden suurentuneeseen pitoisuuteen plasmassa. Nitisinonihoitoa saavien potilaiden tilaa on tarkkailtava huolellisesti, kun heitä hoidetaan samanaikaisesti CYP2C9:n kautta metaboloituvilla lääkevalmisteilla, joiden terapeuttinen ikkuna on kapea, kuten esimerkiksi varfariini ja fenytoiini. Näiden samanaikaisesti annettavien lääkevalmisteiden annoksia on ehkä muutettava (katso kohta Yhteisvaikutukset).

Nitisinoni metaboloituu in vitro CYP3A4:n kautta ja tästä syystä annoksen muuttaminen saattaa olla tarpeen, kun nitisinonia annetaan samanaikaisesti tämän entsyymin estäjien tai induktorien kanssa.

Eräästä kliinisestä yhteisvaikutustutkimuksesta saatujen, 80 mg:n nitisinonia vakaassa tilassa koskevien tietojen perusteella nitisinoni on kohtalainen CYP2C9:n estäjä (tolbutamidin AUC-arvon 2,3-kertainen nousu), minkä vuoksi nitisinonihoito voi johtaa samanaikaisesti annettujen, pääasiassa CYP2C9:n kautta metaboloituvien lääkevalmisteiden suurentuneeseen pitoisuuteen plasmassa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Nitisinoni on heikko CYP2E1:n induktori (klooritsoksatsonin AUC-arvon 30 %:n lasku) ja heikko OAT1:n ja OAT3:n estäjä (furosemidin AUC-arvon 1,7-kertainen nousu), mutta nitisinoni ei estänyt CYP2D6-entsyymiä (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Muodollista tutkimusta ruoan yhteisvaikutuksesta Nitisinone Dipharman kovien kapseleiden kohdalla ei ole tehty. Nitisinonia on kuitenkin annettu ruoan kanssa turvallisuus- ja tehokkuustietoja kerättäessä. Siksi suosituksena on, että jos nitisinonihoito Nitisinone Dipharmalla aloitetaan ruoan kanssa, sitä jatkettaisiin rutiinitoimenpiteenä, katso kohta Annostus ja antotapa.

Raskaus

Nitisinonin käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole riittävästi tietoa. Eläimillä tehdyt kokeet ovat osoittaneet lisääntymiseen kohdistuvaa toksisuutta (katso kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Potentiaalinen riski ihmiselle ei ole tiedossa. Nitisinone Dipharmaa ei tule käyttää raskauden aikana, ellei naisen kliininen tila vaadi nitisinonihoitoa. Nitisinoni läpäisee ihmisen istukan.

Imetys

Ei ole tiedossa, välittyykö nitisinoni ihmisen rintamaitoon. Eläinkokeet ovat osoittaneet syntymänjälkeisiä haittavaikutuksia maidossa olevan nitisinonin vuoksi. Nitisinonia saavat äidit eivät siksi saa imettää, sillä riskiä imeväiselle ei voida poissulkea (katso kohdat Vasta-aiheet ja Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Hedelmällisyys

Nitisinonin vaikutuksesta hedelmällisyyteen ei ole tietoa.

Nitinisonilla on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Silmiin liittyvät haittavaikutukset (katso kohta Haittavaikutukset) voivat vaikuttaa näkökykyyn. Jos näkökyky heikkenee, potilaan ei pidä ajaa autoa tai käyttää koneita, ennen kuin haittavaikutus on poistunut.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Vaikutustapansa vuoksi nitisinoni nostaa tyrosiinitasoja kaikilla nitisinonia käyttävillä potilailla. Kohonneisiin tyrosiinitasoihin liittyvät silmän haittavaikutukset, kuten sidekalvotulehdus, sarveiskalvon samentuma, keratiitti, valonarkuus ja silmäkipu, ovat yleisiä sekä HT-1- että AKU-potilailla. HT-1-potilailla muita yleisiä haittavaikutuksia ovat trombosytopenia, leukopenia ja granulosytopenia. Kesivää ihottumaa saattaa ilmetä melko harvoin.

Haittavaikutustaulukko

Haittavaikutukset on lueteltu alla MedDRA-elinjärjestelmän ja absoluuttisen esiintymistiheyden mukaan ja ne perustuvat HT-1- ja AKU-potilailla tehtyihin kliinisiin tutkimuksiin sekä HT-1-potilaista saatuihin markkinoilletulon jälkeisen käytön tietoihin. Esiintymistiheydet määritellään seuraavasti: hyvin yleinen (≥1/10), yleinen (≥1/100, <1/10), melko harvinainen (≥1/1000, <1/100), harvinainen (≥1/10 000, <1/1000), hyvin harvinainen (<1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

¹Esiintymistiheys perustuu yhteen kliiniseen AKU-tutkimukseen.

²Kohonneet tyrosiinitasot liittyvät silmään liittyvään haittavaikutukseen. Tyrosiinin ja fenyylialaniinin määrää AKU-tutkimukseen osallistuneiden potilaiden ruokavaliossa ei rajoitettu.

Valittujen haittavaikutusten kuvaukset

Nitisinonihoito johtaa kohonneisiin tyrosiinitasoihin. Tyrosiinitason nousun on nähty liittyvän silmiin liittyviin haittavaikutuksiin, kuten sarveiskalvon samentumiin ja hyperkeratoottisiin leesioihin HT-1- ja AKU-potilailla. Tyrosiinin ja fenyylialaniinin rajoituksen ruokavaliossa pitäisi torjua tämäntyyppiseen tyrosinemiaan liittyviä toksisia vaikutuksia pienentämällä tyrosiinipitoisuutta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kliinisissä HT-1-tutkimuksissa granulosytopenia oli vain melko harvoin vaikea (<0,5 x 10⁹/l) eikä siihen liittynyt infektioita. MedDRA-elinjärjestelmäluokkaan ”Veren ja imunestejärjestelmän häiriöt” liittyvät haittavaikutukset hävisivät nitisinonihoitoa jatkettaessa.

Pediatriset potilaat

Turvallisuusprofiili HT-1-potilailla perustuu pääasiassa lapsipotilaisiin, sillä nitisinonihoito on aloitettava mahdollisimman pian perinnöllisen tyrosinemian tyypin 1 (HT-1) toteamisen jälkeen. Kliinisen tutkimuksen ja markkinoilletulon jälkeisten tietojen perusteella ei ole viitteitä siitä, että turvallisuusprofiili olisi erilainen lapsipotilaiden eri alaryhmillä tai erilainen kuin aikuisilla.

Epäiltyjen haittavaikutusten raportointi

Epäiltyjen haittavaikutusten raportointi lääkevalmisteen hyväksymisen jälkeen on tärkeää. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-/riskitasapainon jatkuvan seurannan. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Jos normaalia ruokavaliota (ilman tyrosiini- ja fenyylialaniinirajoitusta) noudattava henkilö ottaa vahingossa nitisinonia, tyrosiinitasot nousevat. Tyrosiinitasojen nousuun on liittynyt silmiin, ihoon ja hermostoon kohdistuvia toksisia vaikutuksia. Tyrosiinin ja fenyylialaniinin rajoituksen ruokavaliossa pitäisi torjua tämäntyyppiseen tyrosinemiaan liittyviä toksisia vaikutuksia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Erityistä yliannostuksen hoitoa koskevaa tietoa ei ole.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut ruoansulatuselimistön sairauksien ja aineenvaihduntasairauksien lääkkeet, ATC-koodi: A16AX04.

Vaikutusmekanismi

Nitisinoni on 4-hydroksifenyylipyruvaattidioksigenaasin, (tyrosiinimetabolian toinen vaihe) kilpaileva estäjä. Estämällä tyrosiinin normaalia kataboliaa HT-1- ja AKU-potilailla nitisinoni estää haitallisten metaboliittien kumulaatiota 4-hydroksifenyylipyruvaattidioksigenaasivaiheesta alkaen.

Biokemiallinen häiriö HT-1:ssa on fumaryyliasetoasetaattihydrolaasin vajaus, joka on tyrosiinikataboliareitin viimeinen entsyymi. Nitisinoni estää myrkyllisten välituotteiden maleyyliasetoasetaatin ja fumaryyliasetoasetaatin kumulaatiota. Muuten nämä välituotteet muuntuvat myrkyllisiksi metaboliiteiksi, sukkinyyliasetoniksi ja sukkinyyliasetoasetaatiksi. Sukkinyyliasetoni estää porfyriinisynteesireittiä, mikä johtaa 5-aminolevulinaatin kumulaatioon.

Biokemiallinen häiriö AKU:ssa on homogentisaatti-1,2-dioksygenaasin (tyrosiinikataboliareitin kolmas entsyymi) vajaus. Nitisinoni estää haitallisen metaboliitin eli homogentisiinihapon (HGA) kumulaatiota, joka muuten johtaisi nivelten ja ruston okronoosiin ja taudin kliinisten piirteiden ilmaantumiseen.

Farmakodynaamiset vaikutukset

HT-1-potilailla nitisinonihoito normalisoi porfyriinimetabolian normaalilla punasolujen porfobilinogeenisynteesiaktiivisuudella ja virtsan 5-aminolevulinaattipitoisuudella, vähentää sukkinyyliasetonin erittymistä virtsaan, lisää plasman tyrosiinipitoisuutta sekä lisää fenolihappojen erittymistä virtsaan. Kliinisestä tutkimuksesta saadut tiedot osoittavat, että yli 90 %:lla potilaista virtsan sukkinyyliasetonipitoisuus normalisoitui ensimmäisellä hoitoviikolla. Virtsassa ja plasmassa ei pitäisi olla havaittavissa sukkinyyliasetonia, kun nitisinoniannos on säädetty oikein.

AKU-potilailla nitisinonihoito vähentää HGA:n kumulaatiota. Kliinisestä tutkimuksesta saadut tiedot osoittavat, että virtsan HGA-pitoisuus pieneni 99,7 % ja seerumin HGA-pitoisuus 98,8 % kaksitoista kuukautta kestäneen nitisinonihoidon jälkeen verrattuna verrokkeihin, jotka eivät saaneet hoitoa.

Kliininen teho ja turvallisuus perinnöllisen tyrosinemian (HT-1) hoidossa

Kliininen tutkimus oli avoin ja kontrolloimaton. Annostiheys tutkimuksessa oli kaksi kertaa päivässä. Yhteenveto eloonjäämistodennäköisyydestä 2, 4 ja 6 vuoden nitisinonihoidon jälkeen on esitetty alla olevassa taulukossa.

Historiallisena vertailukohteena käytetyssä tutkimuksessa (van Spronsen et al., 1994) eloonjäämistodennäköisyys oli alla esitetyn mukainen.

Nitisinonihoidon todettiin myös pienentävän maksasyövän riskiä verrattuna aiempiin tietoihin pelkästä ruokavaliorajoitushoidosta. Lisäksi nitisinonihoidon varhaisen aloittamisen todettiin pienentävän maksasyövän riskiä edelleen.

Todennäköisyys, että maksasyöpää ei esiinny 2, 4 ja 6 vuoden kuluessa nitisinonihoidon aikana potilailla, jotka olivat hoidon alkaessa korkeintaan 24 kuukauden ikäisiä, sekä potilailla, jotka olivat hoidon alkaessa yli 24 kuukauden ikäisiä, on esitetty seuraavassa taulukossa:

Kansainvälisessä tutkimuksessa, jossa HT-1-potilaiden hoitona oli pelkästään ruokavaliorajoitus, ilmeni, että maksasyöpä oli diagnosoitu 18 %:lla kaikista 2-vuotiaista ja sitä vanhemmista potilaista.

19 HT-1-potilaalla suoritettiin tutkimus, jonka tarkoituksena oli arvioida 1 krt/vrk -annostuksen farmakokinetiikkaa, tehoa ja turvallisuutta verrattuna 2 krt/vrk -annostukseen. 1 krt/vrk - ja 2 krt/vrk -annostusten haittavaikutuksissa tai muissa turvallisuusarvioissa ei havaittu kliinisesti merkitseviä eroja. Yhdelläkään potilaalla ei havaittu 1 krt/vrk -annostusjakson päättyessä virtsassa sukkinyyliasetonia (SA). Tutkimus osoittaa, että 1 krt/vrk -annostus on turvallinen ja tehokas kaikenikäisille potilaille. Tietoja potilaista, joiden kehon paino on <20 kg, on kuitenkin vähän.

Kliininen teho ja turvallisuus AKU:n hoidossa

Nitisinonin teho ja turvallisuus aikuisten AKU-potilaiden hoidossa annoksena 10 mg kerran vuorokaudessa on osoitettu satunnaistetussa, arvioijan suhteen sokkoutetussa, hoidottomuudella kontrolloidussa, rinnakkaisryhmällä tehdyssä, 48 kuukautta kestäneessä tutkimuksessa 138 potilaalla (joista 69 sai nitisinonihoitoa). Ensisijaisena päätetapahtumana oli vaikutus virtsan HGA-pitoisuuksiin, joissa todettiin 99,7 %:n vähenemä 12 kuukautta kestäneen nitisinonihoidon jälkeen verrattuna verrokkipotilaisiin, jotka eivät saaneet hoitoa. Nitisinonihoidolla osoitettiin tilastollisesti merkitsevä myönteinen vaikutus cAKUSSI-pisteisiin, silmien pigmentaatioon, korvien pigmentaatioon, lonkan osteopeniaan ja useisiin selkärangan kipualueisiin verrattuna verrokkeihin, jotka eivät saaneet hoitoa. cAKUSSI-pisteisiin sisältyvät silmien ja korvien pigmentaatio, munuais- ja eturauhaskivet, aorttastenoosi, osteopenia, luunmurtumat, jänteiden/nivelsiteiden/lihasten repeämät, kyfoosi, skolioosi, tekonivelleikkaukset ja muut AKU:n ilmenemismuodot. Nitisinonihoitoa saaneilla potilailla todettu HGA-pitoisuuksien lasku siis vähensi okronoottista prosessia ja taudin kliinisiä ilmentymiä ja hidasti siten taudin etenemistä.

Hoitamattomiin potilaisiin verrattuna nitisinonihoitoa saaneilla potilailla ilmoitettiin enemmän silmiin liittyviä tapahtumia, kuten keratopatiaa ja silmäkipua, infektioita, päänsärkyä ja painonnousua. Keratopatia johti hoidon tilapäiseen tai pysyvään lopettamiseen 14 %:lla nitisinonihoitoa saaneista potilaista, mutta tila korjaantui nitisinonihoidon lopettamisen jälkeen.

Yli 70-vuotiaista potilaista ei ole tietoja.

Nitisinonin imeytymistä, jakautumista, metaboliaa ja eliminaatiota ei ole tutkittu muodollisissa tutkimuksissa. Kun 10 terveelle miespuoliselle koehenkilölle annettiin kerta-annos nitisinonikapseleita (1 mg/painokilo), nitisinonin terminaalinen puoliintumisaika (mediaani) plasmassa oli 54 tuntia (vaihteluväli 39–86 tuntia). Populaatiofarmakokinetiikan analyysi on tehty 207 HT-1-potilaan ryhmällä. Puhdistumaksi määritettiin 0,0956 l/painokilo/vrk ja puoliintumisajaksi 52,1 tuntia.

In vitro -tutkimuksissa, joissa käytettiin ihmisen maksan mikrosomeja ja cDNA:ta ilmentäviä P450-entsyymejä, todettiin vähäistä CYP 3A4-välitteistä metaboliaa.

Eräästä kliinisestä yhteisvaikutustutkimuksesta saatujen, 80 mg:n nitisinonia vakaassa tilassa koskevien tietojen perusteella nitisinoni aiheutti tolbutamidin, joka on CYP2C9:n substraatti, AUC_∞-arvon 2,3-kertaisen nousun, mikä viittaa nitisinonin olevan kohtalainen CYP2C9:n estäjä. Nitisinoni aiheutti noin 30 %:n laskun klooritsoksatsonin AUC_∞-arvoon, mikä viittaa sen olevan heikko CYP2E1:n induktori. Nitisinoni ei estä CYP2D6-entsyymiä, koska nitisinonin antamisella ei ollut vaikutusta metoprololin AUC_∞-arvoon. Furosemidin AUC-arvo_∞ nousi 1,7-kertaiseksi, mikä viittaa OAT1/OAT3-proteiinin heikkoon estämiseen (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

In vitro -tutkimusten perusteella nitisinoni ei todennäköisesti estä CYP1A2-, 2C19- tai 3A4-välitteistä metaboliaa eikä todennäköisesti indusoi CYP1A2-, 2B6- tai 3A4/5-proteiineja. Nitisinoni ei todennäköisesti estä P-gp-, BCRP- tai OCT2-välitteistä kuljetusta. Hoitotilanteessa saavutettu nitisinonin pitoisuus plasmassa ei todennäköisesti estä OATP1B1-, OATP1B3-välitteistä kuljetusta.

Nitisinoni on osoittanut alkio-sikiötoksisuutta hiirillä ja kaneilla kliinisesti relevanteilla annostasoilla. Kaneilla nitisinoni aiheutti annokseen liittyvää epämuodostumien (napatyrä ja vatsahalkio) lisääntymistä, kun annos oli vähintään 2,5-kertainen verrattuna ihmisen suurimpaan suositeltuun annokseen (2 mg/kg/vrk).

Pre- ja postnataalista kehitystä koskevassa tutkimuksessa hiirillä poikasten elossaolo heikentyi ja poikasten kasvu hidastui vieroitusaikana tilastollisesti merkitsevästi annoksen ollessa ennen syntymää 125-kertainen ja syntymän jälkeen 25-kertainen verrattuna ihmisen suurimpaan suositeltuun annokseen. Negatiivinen vaikutus poikasten elossaoloon alkoi suuntauksenomaisesti annoksesta 5 mg/kg/vrk. Rotilla altistus maidon kautta aiheutti poikasten keskipainon laskua ja sarveiskalvoleesioita.

In vitro -tutkimuksissa ei havaittu mutageenista vaikutusta, mutta heikko klastogeeninen vaikutus havaittiin. Genotoksisuudesta ei saatu näyttöä in vivo (hiiren pikkutumakoe ja hiiren maksan odottamatonta DNA-synteesiä koskeva koe). Nitisinoni ei osoittautunut karsinogeeniseksi 26 viikon karsinogeenisuustutkimuksessa siirtogeenisillä hiirillä (TgrasH2).

Kovan kapselin sisältö
Tärkkelys, esigelatinoitu
Steariinihappo

Kapselin kuori
Gelatiini
Titaanidioksidi (E 171)

Painomuste
Sellakka
Propyleeniglykoli
Indigotiini (E 132)

Ei oleellinen.

3 vuotta

Säilytä alle 30°C.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

NITISINONE DIPHARMA kapseli, kova
2 mg (L:ei) 60 kpl (448,03 €)
20 mg (L:ei) 60 kpl (3002,67 €)

PF-selosteen tieto

HDPE-muovista valmistettu muovipurkki, jossa on PP-muovista valmistettu turvakorkki, sisältää 60 kovaa kapselia. Jokainen pakkaus sisältää yhden muovipurkin.

OPA/Alu/PVC - Alu läpipainopakkaus. Jokainen pakkaus sisältää 60 kapselia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole saatavilla.

Valmisteen kuvaus:

Valkoiset, läpinäkymättömät kapselit (kuorikoko 3, pituus 15,9 mm), joihin on printattu ”yrityksen logo” kapselin yläosaan ja ”2” kapselin alaosaan tummansinisellä musteella.

Valkoiset, läpinäkymättömät kapselit (kuorikoko 2, pituus 18,0 mm), joihin on printattu ”yrityksen logo” kapselin yläosaan ja ”20” kapselin alaosaan tummansinisellä musteella.

Kapseli sisältää valkoista tai luonnonvalkoista jauhetta.

Kaikki käyttämättömät lääkevalmisteet tai jätemateriaalit tulee hävittää paikallisten vaatimusten mukaisesti.

NITISINONE DIPHARMA kapseli, kova
2 mg 60 kpl
20 mg 60 kpl

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Synnynnäiset aineenvaihduntahäiriöt (124).
• Peruskorvaus (40 %).

A16AX04

11.06.2024