EXBLIFEP pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning 2/0,5 g

▼Detta läkemedel är föremål för ytterligare övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt Biverkningar om hur man rapporterar biverkningar.

Varje injektionsflaska innehåller cefepimdihydrokloridmonohydrat motsvarande 2 g cefepim och 0,5 g enmetazobaktam.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning (pulver till koncentrat).

EXBLIFEP är avsett för behandling av följande infektioner hos vuxna (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamiska egenskaper):

• Komplicerade urinvägsinfektioner (cUTI), inklusive pyelonefrit
• Sjukhusförvärvad pneumoni (HAP), inklusive ventilatorassocierad pneumoni (VAP)

Behandling av patienter med bakteriemi som uppkommer i samband med, eller som misstänks ha ett samband med, någon av de infektioner som anges ovan.

Hänsyn ska tas till officiella riktlinjer för lämplig användning av antibakteriella läkemedel.

Dosering

För komplicerade urinvägsinfektioner (cUTI), inklusive pyelonefrit, är den rekommenderade dosen för patienter med normal njurfunktion 2 g/0,5 g cefepim/enmetazobaktam var 8:e timme, administrerat som en intravenös infusion under 2 timmar.

Hos patienter med förstärkt renalt clearance (eGFR > 150 ml/min) rekommenderas förlängning av infusionen till 4 timmar (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper).

För sjukhusförvärvad pneumoni (HAP), inklusive ventilatorassocierad pneumoni (VAP), är den rekommenderade dosen för patienter med normal njurfunktion 2 g/0,5 g cefepim/enmetazobaktam var 8:e timme, administrerat som en intravenös infusion under 4 timmar.

Den normala behandlingstiden är 7 till 10 dagar. I allmänhet bör behandlingstiden inte vara kortare än 7 dagar och inte längre än 14 dagar. Hos patienter med bakteriemi kan behandling upp till 14 dagar behövas.

Speciella patientgrupper

Äldre

Ingen dosjustering är nödvändig för äldre patienter baserat på enbart ålder (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper).

Nedsatt njurfunktion

Dosjustering rekommenderas till patienter med nedsatt njurfunktion som har en absolut uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) på mindre än 60 ml/min (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper). Den rekommenderade dosen för patienter med olika grader av njurfunktion presenteras i tabell 1.

Patienter som får kontinuerlig njurersättningsterapi (CRRT) behöver en högre dos än patienter som får hemodialys. För patienter som får kontinuerlig njurersättningsterapi bör dosen justeras utifrån CRRT-clearance (CL_CRRT i ml/min).

För patienter med förändrad njurfunktion bör serumkreatininivåer och eGFR övervakas minst en gång dagligen och dosen av EXBLIFEP justeras därefter.

För patienter med sjukhusförvärvad pneumoni (HAP), inklusive ventilatorassocierad pneumoni (VAP), ska infusionstiden vara 4 timmar oavsett njurfunktionsnedsättning.

Tabell 1: Rekommenderad dos av EXBLIFEP till patienter med nedsatt njurfunktion

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för barn under 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

EXBLIFEP administreras via intravenös infusion.

Anvisningar om beredning och spädning av läkemedlet före administrering, se avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

• Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.
• Överkänslighet mot något cefalosporinantibiotikum.
• Kraftig överkänslighet (t.ex. anafylaktisk reaktion, svår hudreaktion) mot någon annan typ av betalaktamantibiotika (t.ex. penicilliner, karbapenemer eller monobaktamer).

Överkänslighetsreaktioner

Allvarliga och ibland fatala överkänslighetsreaktioner har rapporterats för cefepim och cefepim-enmetazobaktam (se avsnitt Kontraindikationer och Biverkningar).

Patienter som har en anamnes av överkänslighet mot andra betalaktamantibiotika kan även vara överkänsliga mot cefepim-enmetazobaktam. Innan behandlingen påbörjas ska noggrann utredning göras för att fastställa om patienten har haft tidigare överkänslighetsreaktioner mot betalaktamantibiotika (se avsnitt Kontraindikationer).

Cefepim-enmetazobaktam ska administreras med försiktighet till patienter med astma eller allergisk diates i anamnesen.

Patienten måste övervakas noggrant under den första administreringen. Om en allergisk reaktion uppstår ska behandlingen omedelbart sättas ut och lämpliga nödåtgärder initieras.

Nedsatt njurfunktion

Dosen ska justeras hos patienter med nedsatt njurfunktion som har en absolut eGFR på mindre än 60 ml/min (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Reversibel encefalopati (medvetandestörning inklusive förvirring, hallucinationer, stupor och koma), myoklonus, krampanfall (inklusive icke-konvulsiv status epilepticus) och/eller njursvikt har rapporterats med cefepim/enmetazobaktam när dosen inte har reducerats hos patienter med nedsatt njurfunktion. I vissa fall har neurotoxicitet rapporterats hos patienter med nedsatt njurfunktion, trots dosjusteringar.

Njurfunktionen ska övervakas noggrant om läkemedel med nefrotoxisk potential, såsom aminoglykosider och potenta diuretika, administreras samtidigt med cefepim-enmetazobaktam.

Clostridioides difficile -associerad diarré (CDAD)

CDAD har rapporterats med cefepim-enmetazobaktam och kan variera i svårighetsgrad från lindrig diarré till fatal kolit. CDAD måste misstänkas hos patienter som får diarré under eller efter administrering av cefepim-enmetazobaktam. Avbrytande av behandlingen med cefepim-enmetazobaktam och insättande av stödjande åtgärder, tillsammans med administrering av specifik behandling mot C. difficile ska övervägas. Peristaltikhämmande läkemedel ska inte ges.

Icke-känsliga mikroorganismer

Användning av cefepim-enmetazobaktam kan resultera i överväxt av icke-känsliga organismer, vilket kan kräva att behandlingen avbryts, eller andra lämpliga åtgärder.

Äldre

Ingen dosjustering baserad på ålder krävs. Eftersom äldre patienter är mer benägna att ha nedsatt njurfunktion, bör försiktighet iakttas vid val av dos och njurfunktionen bör övervakas.

Begränsningar av kliniska data

Sjukhusförvärvad pneumoni, inklusive ventilatorassocierad pneumoni

Användningen av cefepim-enmetazobaktam för att behandla patienter med sjukhusförvärvad lunginflammation, inklusive ventilatorassocierad lunginflammation, baseras på erfarenhet av enbart cefepim och farmakokinetisk-farmakodynamiska analyser för cefepim-enmetazobaktam.

Begränsningar av det antibakteriella spektrumet

Cefepim har liten eller ingen verkan mot de flesta grampositiva organismer och anaeroba organismer (se avsnitt Dosering och administreringssätt och Farmakodynamiska egenskaper). Ytterligare antibakteriella medel bör användas när dessa patogener är kända eller misstänks bidra till den infektiösa processen.

Det hämmande spektrumet av enmetazobaktam inkluderar β-laktamaser med utökat spektrum (ESBL), klass A. Enmetazobaktam hämmar inte på ett tillförlitligt sätt klass A-karbapenemas, Klebsiella pneumoniae-karbapenemas (KPC) och hämmar inte betalaktamaser av klass B, klass C eller klass D. Cefepim är generellt stabilt mot hydrolys av klass C AmpC- och klass D OXA-48 enzymer (se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper).

Påverkan på serologiska tester

Ett positivt direkt eller indirekt Coombs test utan tecken på hemolys kan utvecklas under behandling med cefepim-enmetazobaktam, såsom observerats med cefepim.

Cefalosporinantibiotika kan ge en falsk positiv reaktion för glukos i urinen med kopparreduktionstester (Benedicts eller Fehlings lösning eller med Clinitest-tabletter), men inte med enzymbaserade tester (glukosoxidas) för glukosuri. Därför rekommenderas användning av glukostester baserade på enzymatiska glukosoxidasreaktioner.

Några kliniska interaktionsstudier med enmetazobaktam har inte utförts.

Baserat på in vitro-studier och med hänsyn till elimineringsvägar är den farmakokinetiska interaktionspotentialen för enmetazobactam låg.

Samtidig behandling med bakteriostatiska antibiotika kan störa effekten av betalaktamantibiotika. Cefalosporinantibiotika kan förstärka effekten av kumarinantikoagulantia, såsom observerats med cefepim.

Graviditet

Det finns inga data avseende behandling av gravida kvinnor med cefepim-enmetazobaktam. Djurstudier indikerar reproduktionstoxicitet vid relevant klinisk exponering av enmetazobaktam, men inga tecken på teratogenicitet (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Enmetazobaktam ska endast användas under graviditet när det är tydligt indicerat och endast om nyttan för modern uppväger risken för barnet.

Amning

Fysikalisk-kemiska data tyder på utsöndring av cefepim-enmetazobaktam i modersmjölk och cefepim-enmetazobaktam har visats utsöndras i mjölk från råtta. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas.

Fördelarna med amning för barnet och moderns behov av behandling måste beaktas när beslut fattas om amningen ska avbrytas eller om man ska avstå från administrering av cefepim-enmetazobaktam.

Fertilitet

Effekterna av cefepim och enmetazobaktam på fertilitet hos människor har inte studerats. Ingen försämring av fertiliteten har setts hos han- och honråttor som behandlats med cefepim eller enmetazobaktam (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

EXBLIFEP har måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Eventuella biverkningar såsom påverkad medvetandegrad, yrsel, förvirring eller hallucinationer kan förändra förmågan att framföra fordon och använda maskiner (se avsnitt Varningar och försiktighet, Biverkningar och Överdosering).

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna som inträffade i fas 3-studien var förhöjt alaninaminotransferas (ALT) (4,8 %), förhöjt aspartataminotransferas (ASAT) (3,5 %), diarré (2,9 %) och flebit på infusionsstället (1,9 %). En allvarlig biverkning av Clostridioides difficile-kolit inträffade hos 0,2 % (1/516).

Förteckning över biverkningar i tabellform

Följande biverkningar har rapporterats med enbart cefepim under kliniska studier eller vid uppföljning efter godkännandet för försäljning och/eller identifierats under fas 2- eller/och fas 3-studier med cefepim-enmetazobaktam.

Biverkningarna klassificeras enligt organsystemklass och frekvens med föredragen MedDRA-term. Frekvenserna är definierade som mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100 till < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 2. Frekvens av biverkningar ordnade efter organsystemklass

^a: Biverkningar som endast rapporterats med enbart cefepim.

^b: Biverkningar som allmänt anses kunna hänföras till andra föreningar i klassen (klasseffekter).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

Symtom

Symtom på överdosering inkluderar encefalopati (medvetandestörning inklusive förvirring, hallucinationer, stupor och koma), myoklonus och krampanfall (se avsnitt Biverkningar).

Behandling

Oavsiktlig överdosering har inträffat när stora doser givits till patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Dosering och administreringssätt och Varningar och försiktighet).

I fall av allvarlig överdosering, särskilt hos patienter med nedsatt njurfunktion, hjälper hemodialys till att avlägsna cefepim och enmetazobaktam från kroppen. Peritonealdialys har ingen effekt (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper).

Farmakoterapeutisk grupp: Antibakteriella medel för systemiskt bruk, övriga antibakteriella betalaktamer, cefalosporiner, fjärde generationen, ATC-kod: J01DE51

Verkningsmekanism

Cefepim utövar bakteriedödande effekt genom att hämma syntesen av peptidoglykancellvägg som ett resultat av bindning till och hämning av penicillinbindande proteiner (PBP). Cefepim är generellt stabilt mot hydrolys av klass C AmpC- och klass D OXA-48-enzymer.

Enmetazobaktam är en hämmare av penicillansyrasulfonbetalaktamas som är strukturellt besläktat med penicillin. Enmetazobaktam binder till β-laktamaser och förhindrar hydrolys av cefepim. Det är aktivt mot ESBL, klass A.

Enmetazobaktam hämmar inte klass A-karbapenemas-KPC på ett tillförlitligt sätt och hämmar inte betalaktamaser av klass B, C eller D.

Resistens

Bakteriella resistensmekanismer som potentiellt kan påverka cefepim-enmetazobaktam inkluderar mutanta eller förvärvade PBP:er, minskad yttre membranpermeabilitet för något av ämnena, aktivt utflöde av något av ämnena och β-laktamasenzymer som är motståndskraftiga mot hämning av enmetazobaktam och som kan hydrolysera cefepim.

Antibakteriell aktivitet i kombination med andra läkemedel

Ingen antagonism har visats i läkemedelskombinationsstudier in vitro med cefepim-enmetazobaktam och azitromycin, aztreonam, klindamycin, daptomycin, doxycyklin, gentamicin, levofloxacin, linezolid, metronidazol, trimetoprim-sulfametoxazol eller vankomycin.

Brytpunkter för resistensbestämning

Tolkningskriterierna för MIC (minsta hämmade koncentration) vid resistensbestämning har fastställts av europeiska kommittén för resistensbestämning (EUCAST) för cefepim-enmetazobaktam och listas här: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt förhållande

Cefepims antimikrobiella aktivitet har visat sig korrelera bäst med den procentuella tiden av doseringsintervallet under vilken koncentrationen av den fria aktiva substansen legat över MIC (% fT > MIC) för cefepim-enmetazobaktam. För enmetazobaktam är det farmakokinetiska/farmakodynamiska P(K-PD)-indexet den procentuella tiden av doseringsintervallet under vilken koncentrationen av den fria aktiva substansen legat över en tröskelkoncentration (% fT > C_T).

Klinisk effekt mot specifika patogener

Effekt har visats i kliniska studier mot patogener listade under varje indikation som var mottagliga för cefepim-enmetazobaktam in vitro.

Komplicerade urinvägsinfektioner inklusive pyelonefrit

Gramnegativa mikroorganismer:

• Escherichia coli
• Klebsiella pneumoniae
• Proteus mirabilis

Klinisk effekt har inte fastställts mot följande patogener som är relevanta för de godkända indikationerna, även om in vitro-studier tyder på att de skulle vara mottagliga för cefepim och cefepim-enmetazobaktam i avsaknad av förvärvade resistensmekanismer:

Gramnegativa mikroorganismer:

• Klebsiella aerogenes
• Klebsiella oxytoca
• Serratia marcescens
• Citrobacter freundii
• Citrobacter koseri
• Providencia rettgeri
• Providencia stuartii
• Acinetobacter baumannii
• Pseudomonas aeruginosa
• Enterobacter cloacae

Grampositiva mikroorganismer:

• Staphylococcus aureus (meticillinkänsliga)

In vitro-data indikerar att följande arter inte är mottagliga för cefepim-enmetazobaktam:

• Enteroccocus spp.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt skyldigheten att skicka in studieresultat för EXBLIFEP för en eller flera grupper av den pediatriska populationen vid behandling av infektioner orsakade av gramnegativa organismer (för målindikationerna "Behandling av komplicerade urinvägsinfektioner (cUTI), inklusive akut pyelonefrit”, ”Behandling av sjukhusförvärvad pneumoni (HAP), inklusive ventilatorassocierad pneumoni (VAP)” och ”Behandling av patienter med bakteriemi som uppstår i samband med eller misstänks vara associerad med någon av ovanstående infektioner”) (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering och administreringssätt).

Absorption

Efter intravenös (IV) administrering av 2 g cefepim och 0,5 g enmetazobaktam under 2 timmar till patienter med cUTI q8h, bedömdes maximala plasmakoncentrationer (C_max) dag 1 och dag 7: 87–100 μg/ml och 17–20 μg/ml för cefepim respektive enmetazobaktam.

Ingen signifikant skillnad i C_max och AUC noterades mellan friska frivilliga och cUTI-patienter i populations-PK-analysen.

Distribution

Cefepim och enmetazobaktam är väl fördelade i kroppsvätskor och vävnader, inklusive bronkialslemhinna. Baserat på populations-PK-analysen var den totala distributionsvolymen 16,9 l för cefepim och 20,6 l för enmetazobaktam.

Serumproteinbindningen av cefepim är cirka 20 % och är oberoende av dess koncentration i serum. För enmetazobaktam är serumproteinbindningen försumbar.

En studie av epitelvätska (ELF) på friska frivilliga visade att cefepim och enmetazobaktam har liknande lungpenetration, upp till 73 % respektive 62 % 8 timmar efter infusionsstart, med en biodistributionskoefficient fAUC (ELF/plasma) över hela doseringsintervallet på 8 timmar på 47 % för cefepim och 46 % för enmetazobaktam.

Metabolism

Cefepim metaboliseras i liten utsträckning. Den primära metaboliten är N-metylpyrrolidin (NMP), som står för cirka 7 % av den administrerade dosen.

Enmetazobaktam metaboliseras minimalt i levern.

Eliminering

Både cefepim och enmetazobaktam utsöndras huvudsakligen via njurarna som oförändrad substans.

Den genomsnittliga eliminationshalveringstiden för cefepim 2 g och enmetazobaktam 500 mg vid kombinationsbehandling till cUTI-patienter var 2,7 timmar respektive 2,6 timmar.

Urinutsöndring av oförändrad cefepim svarar för cirka 85 % av den administrerade dosen. För enmetazobaktam utsöndrades cirka 90 % av dosen oförändrad i urinen under en 24-timmarsperiod. Genomsnittligt renalt clearance för enmetazobaktam var 5,4 l/timme och genomsnittligt totalt clearance var 8,1 l/timme.

Det finns ingen ackumulering av cefepim eller enmetazobaktam efter flera intravenösa infusioner administrerade var 8:e timme under 7 dagar hos patienter med normal njurfunktion.

Linjäritet/icke-linjäritet

Den maximala plasmakoncentrationen (C_max) och arean under plasmakoncentration-tidskurvan för aktiv substans (AUC) för cefepim och enmetazobaktam ökade proportionellt med dosen över det studerade dosintervallet (1 g till 2 g för cefepim och 0,6 g till 4 g för enmetazobaktam) när de administrerades som en enda intravenös infusion.

Speciella patientgrupper

Äldre

Cefepims farmakokinetik har undersökts hos äldre (65 år och äldre) män och kvinnor. Säkerhet och effekt hos äldre patienter var jämförbar med den hos vuxna, medan halveringstiden för eliminering var något längre och njurclearance lägre hos äldre patienter. Dosjustering är nödvändig hos äldre patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Dosering och administreringssätt och Varningar och försiktighet).

Populations-PK-analys för enmetazobaktam visade ingen kliniskt relevant förändring av PK-parametrar hos äldre patienter.

Nedsatt njurfunktion

För cefepim, utan dosjustering, är AUC_0inf cirka 1,9 gånger, 3 gånger och 5 gånger högre för patienter med lindrig, måttlig respektive svår njurfunktionsnedsättning, jämfört med patienter med normal njurfunktion och 12 gånger högre för patienter med ESRD som genomgick dialys före administrering av cefepim-enmetazabaktam, jämfört med patienter med normal njurfunktion.

För enmetazobaktam, utan dosjustering, är AUC_0inf cirka 1,8 gånger, 3 gånger, 5 gånger högre för patienter med lindrig, måttlig respektive svår njurfunktionsnedsättning, jämfört med patienter med normal njurfunktion och 11 gånger högre för patienter med ESRD som genomgick dialys före administrering av cefepim-enmetazabaktam, jämfört med patienter med normal njurfunktion.

För att bibehålla liknande systemisk exponering som hos personer med normal njurfunktion krävs dosjustering (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Den genomsnittliga eliminationshalveringstiden hos frivilliga med hemodialys (n = 6) efter dosering var 23,8 timmar och 16,5 timmar för cefepim respektive enmetazobaktam. Med hemodialys ska dosen administreras omedelbart efter avslutad dialys (se avsnitt Dosering och administreringssätt). Hemodialys ökade systemiskt clearance hos patienter med ESRD när dialys utfördes efter dosering (clearance 2,1 l/h och 3,0 l/h för cefepim respektive enmetazobaktam), jämfört med värden när dialys utfördes före dosering (clearance för cefepim och enmetazobaktam 0,7 l/h respektive 0,8 l/h).

För cefepim var halveringstiden 19 timmar för kontinuerlig ambulatorisk peritonealdialys.

Förbättrat renalt clearance

Simuleringar med användning av populations-PK-modellen visade att patienter med supranormalt kreatininclearance (> 150 ml/min) hade en 28 % minskning av systemisk exponering jämfört med patienter med normal njurfunktion (80–150 ml/min). I denna population rekommenderas, baserat på farmakokinetiska/farmakodynamiska överväganden, en förlängning av infusionstiden till 4 timmar för att upprätthålla lämplig systemisk exponering (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Nedsatt leverfunktion

Med engångsdos på 1 g var kinetiken för cefepim oförändrad hos patienter med nedsatt leverfunktion.

Enmetazobaktam genomgår minimal metabolism i levern och har en låg potential för förändrad PK i de fall leverfunktionen är nedsatt. Således krävs ingen dosjustering.

Pediatrisk population

Farmakokinetiken för cefepim-enmetazobaktam har ännu inte utvärderats hos patienter från födseln till 18 års ålder.

Cefepim

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, reproduktionseffekter och gentoxicitet visade inte några särskilda risker för människa. Långtidsstudier på djur för att bedöma karcinogenicitet har inte utförts.

Enmetazobaktam

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi och gentoxicitet visade inte några särskilda risker för människa. Karcinogenicitetsstudier med enmetazobaktam har inte utförts.

Allmän toxicitet

Dosberoende leverfynd i termer av hepatocellulär ackumulering av glykogen, åtföljd av förhöjd levervikt hos råttor och genom encellig cystisk degeneration/nekros och ökade kolesterol- och leverenzymnivåer hos hundar observerades efter 28 dagars intravenös administrering en gång dagligen av enbart enmetazobaktam.

Levereffekterna inducerade av enmetazobaktam förändrades eller förvärrades inte när det gavs tillsammans med cefepim. Efter upp till 4 veckor (på råttor) och 13 veckor (på hundar) av intravenös administrering av enmetazobaktam och cefepim en gång dagligen observerades motsvarande leverskador (åtminstone delvis reversibla) vid 250/500 mg/kg/dag hos råttor (AUC_0-24 195 μg*h/ml) och vid 200/400 mg/kg/dag hos hundar (AUC_0-24 639 μg*h/ml). Dessa doser resulterar i en exponeringsmarginal på 0,86 gånger hos råttor och 2,8 gånger hos hundar, jämfört med exponeringen vid den maximala rekommenderade humandosen (AUC_0-24 226 μg*h/ml). Vid NOAEL på 125/250 mg/kg/dag hos råttor och 50/100 mg/kg/dag hos hundar var marginalen till exponeringen vid den maximala rekommenderade humandosen 0,57 gånger respektive 0,71 gånger.

Reproduktionstoxicitet

När det gäller reproduktionstoxicitet för enmetazobaktam hos råtta och kanin registrerades fördröjd skelettförbening (lokaliserad till skallen) hos både råtta och kanin. Ökad förlust efter implantation, lägre genomsnittlig fostervikt och skelettförändringar (bröstben med fuserade sternebrae) registrerades hos kanin. Dessa effekter observerades tillsammans med maternell toxicitet och vid kliniskt relevanta doser. Således är NOAEL för råtta 250 mg/kg/dag och för kanin 50 mg/kg/dag, med en marginal till exponeringen vid maximal rekommenderad humandos på 1,14 gånger respektive 1,10 gånger.

I en peri-postnatal studie på råtta observerades lägre vikt hos avkomman, en liten fördröjning i utvecklingen före avvänjning och minskad motorisk aktivitet för några hanar under mognadsfasen i F1-generationen. Inga abnormiteter sågs hos ungar som avlivades på dag 4 efter förlossningen, med undantag för bakbensskador (tassrotation och/eller svullen tass), vilka registrerades hos 2 ungar från olika kullar i F2-generationen vid 500 mg/kg/dag. NOAEL för F1-generationen var 125 mg/kg/dag och för maternell toxicitet och F2-utveckling 250 mg/kg/dag, med en marginal till exponeringen vid maximal rekommenderad humandos på 0,68 gånger respektive 1,14 gånger.

L-arginin

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel eller lösningar förutom de som nämns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

Det finns en fysikalisk-kemisk inkompatibilitet med följande antibiotika: metronidazol, vankomycin, gentamicin, tobramycinsulfat och netilmicinsulfat. Om samtidig behandling är indicerad måste sådana läkemedel administreras separat.

2 år.

Efter beredning

Den rekonstituerade injektionsflaskan ska omedelbart spädas ytterligare.

Efter spädning

Kemisk och fysikalisk stabilitet under användning har påvisats i 6 timmar vid 2 °C till 8 °C, följt av 2 timmar vid 25 °C.

Ur mikrobiologisk synvinkel bör produkten användas omedelbart, såvida inte metoden för öppning/rekonstitution/spädning utesluter risk för mikrobiell kontaminering. Om produkten inte används omedelbart ansvarar användaren för förvaringstider och förhållanden under användning.

Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C).

Förvara injektionsflaskan i ytterförpackningen. Ljuskänsligt.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning och spädning finns i avsnitt Hållbarhet.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

EXBLIFEP kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
2/0,5 g (L:ei) 10 x 1 kpl (1480,77 €)

PF-selosteen tieto

20 ml injektionsflaska (typ I klart glas) med propp (bromobutylgummi) och snäpplock.

Förpackningsstorlek om 10 injektionsflaskor.

Läkemedlets utseende:

Vitt till svagt gulfärgat pulver.

Detta läkemedel är avsett för intravenös infusion och varje injektionsflaska är endast avsedd för engångsbruk.

Aseptisk teknik måste följas vid beredning av infusionslösningen.

Beredning av doser

Cefepim-enmetazobaktam är kompatibelt med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning, 50 mg/ml (5 %) glukos injektionsvätska, lösning och en kombination av glukos injektionsvätska, lösning och natriumklorid injektionsvätska, lösning (innehållande 25 mg/ml (2,5 %) glukos och 4,5 mg/ml (0,45 %) natriumklorid).

EXBLIFEP tillhandahålls som ett torrt pulver i en endosflaska som måste beredas och spädas ytterligare före intravenös infusion enligt beskrivningen nedan.

För att förbereda den erforderliga dosen för intravenös infusion ska injektionsflaskan rekonstitueras enligt tabell 3 nedan:

1. Dra upp 10 ml från en 250 ml infusionspåse (kompatibel injektionsvätska, lösning) och bered injektionsflaskan med cefepim-enmetazobaktam.
2. Blanda försiktigt för att lösa upp innehållet. Den beredda lösningen av cefepim-enmetazobaktam kommer att ha en cefepimkoncentration på cirka 0,20 g/ml och en enmetazobaktamkoncentration på cirka 0,05 g/ml. Den slutliga volymen är cirka 10 ml.
   OBSERVERA: DEN REKONSTITUERADE LÖSNINGEN ÄR INTE AVSEDD FÖR DIREKT INJEKTION.
   
   Den rekonstituerade lösningen måste omedelbart spädas ytterligare i en 250 ml infusionspåse (kompatibel injektionsvätska, lösning) före intravenös infusion. För att späda den rekonstituerade lösningen, dra upp hela eller delar av innehållet i den rekonstituerade injektionsflaskan och för in det i infusionspåsen igen enligt tabell 3 nedan.
3. Den intravenösa infusionen av den utspädda lösningen måste slutföras inom 8 timmar, om den har förvarats kyld (dvs. kylts vid 2 °C till 8 °C under mindre än 6 timmar, innan den fått anta rumstemperatur och därefter administrerats vid rumstemperatur under 2 eller 4 timmar).

Tabell 3: Beredning av cefepim-enmetazobaktamdoser

Inspektera injektionsflaskan före användning. Den får endast användas om lösningen är fri från partiklar. Använd endast klara lösningar.

Liksom andra cefalosporiner kan cefepim-enmetazobaktamlösningar utveckla en gul till bärnstensfärgad färg, beroende på förvaringsförhållandena. Detta har dock ingen negativ inverkan på läkemedlets effekt.

Den beredda lösningen ska administreras via intravenös infusion.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

EXBLIFEP kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
2/0,5 g 10 x 1 kpl

• Ei korvausta.

J01DE51

21.03.2024