TRIMBOW inhalaatiosumute, liuos 87/5/9 mikrog

Yksi vapautunut annos (suukappaleesta lähtevä annos) sisältää 87 mikrogrammaa beklometasonidipropionaattia (beclometasoni dipropionas), 5 mikrogrammaa formoterolifumaraattidihydraattia (formoteroli fumaras dihydricus) ja 9 mikrogrammaa glykopyrroniumia (glycopyrronium) (11 mikrogrammana glykopyrroniumbromidia).

Yksi mitattu annos (venttiilistä lähtevä annos) sisältää 100 mikrogrammaa beklometasonidipropionaattia (beclometasoni dipropionas), 6 mikrogrammaa formoterolifumaraattidihydraattia (beclometasoni dipropionas) ja 10 mikrogrammaa glykopyrroniumia (glycopyrronium) (12,5 mikrogrammana glykopyrroniumbromidia).

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan:
Trimbow sisältää 8,856 mg etanolia per painallus.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Inhalaatiosumute, liuos (inhalaatiosumute)

Keuhkoahtaumatauti (COPD)

Keskivaikean tai vaikean COPD:n ylläpitohoito aikuispotilailla, joiden tilaa ei pystytä riittävästi hoitamaan inhaloitavan kortikosteroidin ja pitkävaikutteisen beeta2-agonistin yhdistelmällä tai pitkävaikutteisen beeta2-agonistin ja pitkävaikutteisen muskariiniantagonistin yhdistelmällä (hoidon vaikutukset oireiden hallintaan ja pahenemisvaiheiden ehkäisyyn, ks. kohta Farmakodynamiikka).

Astma

Astman ylläpitohoito aikuisilla, joiden tila ei pysy riittävästi hallinnassa ylläpitohoitoon käytettävän pitkävaikutteisen beeta2-agonistin ja keskisuuriannoksisen inhaloitavan kortikosteroidin yhdistelmällä, ja joilla on ollut edellisen vuoden aikana vähintään yksi astman pahenemisvaihe.

Annostus

Suositeltu annos on kaksi inhalaatiota kahdesti vuorokaudessa.
Enimmäisannos on kaksi inhalaatiota kahdesti vuorokaudessa.

Potilasta on neuvottava ottamaan Trimbow-valmistetta joka päivä, vaikka hänellä ei olisi oireita.

Jos annosten välisenä aikana esiintyy oireita, niiden välittömään helpottamiseen on käytettävä lyhytvaikutteista inhaloitavaa beeta2-agonistia.

Astma
Trimbow-valmisteen aloitusannosta (87/5/9 mikrogrammaa tai 172/5/9 mikrogrammaa) valittaessa on huomioitava potilaan sairauden vaikeusaste, aiempi astmalääkitys mukaan lukien inhaloitavien kortikosteroidien annos sekä potilaan nykyisten astmaoireiden hallittavuus ja oireiden pahenemisen riski tulevaisuudessa.

Annoksen pienentäminen

Lääkärin on arvioitava potilaan tilaa säännöllisesti, jotta beklometasoni/formoteroli/glykopyrronium-annokset pysyvät optimaalisina ja niitä muutetaan vain lääkärin ohjeesta. Annoksia on pienennettävä pienimpiin annoksiin, joilla astmaoireet pysyvät hyvin hallinnassa.

Erityisryhmät

Iäkkäät
Annosta ei tarvitse muuttaa iäkkäille potilaille (65‑vuotiaat ja sitä vanhemmat).

Munuaisten vajaatoiminta

Trimbow‑valmistetta voidaan käyttää suositeltuna annoksena potilaille, joilla on lievä (glomerulusten suodatusnopeus [GFR] > 50 – < 80 ml/min/1,73 m²) tai kohtalainen (GFR > 30 – < 50 ml/min/1,73 m²) munuaisten vajaatoiminta. Valmisteen käyttöä vaikeaa (GFR < 30 ml/min/1,73 m²) munuaisten vajaatoimintaa tai dialyysiä edellyttävää loppuvaiheen (GFR < 15 ml/min/1,73 m²) munuaistautia (erityisesti, jos sairauteen liittyy merkittävää painon laskua) sairastaville potilaille tulee harkita vain, jos odotettu hyöty on suurempi kuin mahdollinen riski (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Trimbow‑valmisteen käytöstä vaikeaa maksan vajaatoimintaa (määriteltynä Child-Pugh-luokituksena C) sairastaville potilaille ei ole huomioon otettavia tietoja, ja tätä lääkevalmistetta on käytettävä varoen näille potilaille (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat
Keuhkoahtaumatauti
Ei ole asianmukaista käyttää Trimbow-valmistetta (alle 18-vuotiaille) pediatrisille potilaille keuhkoahtaumataudin (COPD) hoitoon.

Astma
Trimbow-valmisteen turvallisuutta ja tehoa (alle 18-vuotiaiden) pediatristen potilaiden hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Inhalaatioon.

Jotta voidaan varmistaa lääkkeen oikea käyttö, lääkärin tai muun terveydenhuollon ammattilaisen on näytettävä potilaalle, miten inhalaattoria käytetään oikein. Potilaan inhalaatiotekniikka on lisäksi syytä tarkistaa ajoittain (ks. "Käyttöohjeet" alla). Potilasta on kehotettava lukemaan pakkausseloste huolellisesti ja noudattamaan siinä annettuja ohjeita.

Tämän lääkevalmisteen inhalaattorin takaosassa on annoslaskuri tai annososoitin, josta näkyy jäljellä olevien annosten lukumäärä. 60 ja 120 annosta sisältävää painepakkausta painettaessa pakkauksesta vapautuu aina yksi sumuteannos ja laskurin lukema pienenee yhdellä. 180 sumuteannosta sisältävää painepakkausta painettaessa osoitin liikkuu hiukan, ja jäljellä olevien sumuteannosten määrää osoittavat lukemat on merkitty 20 annoksen välein. Potilasta on neuvottava varomaan pudottamasta annostelijaa, koska tällöin laskurin lukema voi pienentyä.

Käyttöohjeet

Inhalaattorin valmistelu käyttöä varten
Ennen kuin inhalaattoria käytetään ensimmäistä kertaa, potilaan on tarkistettava, että se toimii kunnolla (valmistelu). Tämä tapahtuu painamalla inhalaattoria yhden kerran, jolloin ilmaan vapautuu yksi sumuteannos. Ennen kuin 60, 120 tai 180 painalluksen painepakkauksia painetaan, laskurin/osoittimen lukeman pitää olla vastaavasti 61, 121 tai 180. Valmistelun jälkeen lukeman pitää olla 60, 120 tai 180.

Inhalaattorin käyttö
Potilaan on seistävä tai istuttava pystysuorassa asennossa inhaloidessaan lääkettä inhalaattorista. Seuraavia vaiheita on noudatettava.
TÄRKEÄÄ: vaiheita 2–5 ei pidä tehdä liian nopeasti.

1. Suukappaleen suojus poistetaan ja tarkastetaan, että suukappale on puhdas eikä siinä ole pölyä, likaa tai muita vierasaineita.
2. Hengitetään ulos mahdollisimman hitaasti ja syvään, jolloin keuhkot tyhjenevät.
3. Inhalaattoria pidetään pystysuorassa runko-osa ylöspäin, ja suukappale asetetaan hampaiden väliin kuitenkaan purematta sitä. Huulet asetetaan suukappaleen ympärille ja kieli jää litteänä suukappaleen alle.
4. Samalla hengitetään sisään hitaasti ja syvään suun kautta, kunnes keuhkot ovat täyttyneet ilmalla (tämä kestää yleensä noin 4–5 sekuntia). Välittömästi sisäänhengityksen alettua painetaan annostelijan yläosassa näkyvää painepakkausta napakasti alaspäin, jolloin vapautuu yksi annos.
5. Sen jälkeen pidätetään henkeä niin kauan kuin se tuntuu mukavalta, otetaan inhalaattori suusta ja hengitetään hitaasti ulos. Inhalaattorin kautta ei saa hengittää ulos.
6. Tarkistetaan annoslaskurista tai annososoittimesta, että sen lukema on muuttunut painalluksen myötä asiaankuuluvasti.

Jos tarvitaan toinen annos, inhalaattoria pidetään pystysuorassa noin 30 sekunnin ajan ja toistetaan sitten vaiheet 2–6.

Jos joko inhalaattorista tai suupielistä tulee ”sumua” inhalaation jälkeen, lääkkeenottovaiheet pitää toistaa vaiheesta 2 alkaen.

Käytön jälkeen inhalaattori pitää sulkea asettamalla suukappaleen suojus takaisin paikoilleen, ja annoslaskuri pitää tarkistaa.

Inhalaation jälkeen suu on huuhdeltava tai kurlattava vedellä nielemättä sitä tai on harjattava hampaat (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Milloin on hankittava uusi inhalaattori
Potilasta on neuvottava hankkimaan uusi inhalaattori, kun annoslaskurissa tai -osoittimessa näkyy lukema 20. Inhalaattorin käyttö on lopetettava, kun laskurin tai osoittimen lukema on 0, koska laitteessa jäljellä olevissa sumuteannoksissa ei välttämättä ole täyden annoksen verran lääkettä.

Lisäohjeita erityisille potilasryhmille
Jos potilaan kädet ovat heikot, hänen saattaa olla helpompi pitää annostelijaa kaksin käsin. Tällöin etusormet asetetaan painepakkauksen päälle ja molemmat peukalot inhalaattorin pohjan alle.

Potilaat, joilla on vaikeuksia ajoittaa annoksen vapauttamista ja sisäänhengitystä, voivat käyttää AeroChamber Plus -tilajatketta. Tilajatkeen on oltava puhdistettu sen pakkausselosteessa olevien ohjeiden mukaisesti. Lääkärin tai apteekkihenkilökunnan on neuvottava potilaalle inhalaattorin ja tilajatkeen oikea käyttötapa ja puhdistaminen, ja potilaan lääkkeenottotekniikka on tarkistettava, jotta varmistetaan inhaloitavan lääkkeen optimaalinen pääsy keuhkoihin. AeroChamber Plus -tilajatketta käyttävillä potilailla tämä saavutetaan yhtäjaksoisella hitaalla ja syvällä hengityksellä, pitämättä taukoa annoksen vapauttamisen ja sisäänhengityksen välillä. Lääkeannoksen saamiseksi potilaat voivat vaihtoehtoisesti hengittää sisään ja ulos (suun kautta) painalluksen jälkeen, kuten tilajatkeen pakkausselosteessa neuvotaan (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Puhdistaminen
Inhalaattori puhdistetaan säännöllisesti poistamalla suukappaleen suojus ja pyyhkimällä suukappaleen ulko- ja sisäpuoli kuivalla liinalla. Painepakkausta ei saa poistaa annostelijasta eikä suukappaleen puhdistamiseen saa käyttää vettä eikä muita nesteitä.

Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Ei akuuttiin käyttöön

Tätä lääkevalmistetta ei ole tarkoitettu akuuttien bronkospasmikohtausten tai taudin akuuttien pahenemisvaiheiden hoitoon (ns. kohtauslääkkeeksi).

Yliherkkyys

Valmisteen antamisen jälkeen on raportoitu ilmenneen välittömiä yliherkkyysreaktioita. Jos allergisiin reaktioihin viittaavia merkkejä, varsinkin angioedeemaa (mukaan lukien hengitys- ja nielemisvaikeudet, kielen, huulten ja kasvojen turvotus), nokkosihottumaa tai ihottumaa, esiintyy, hoito on välittömästi lopetettava ja ryhdyttävä käyttämään muuta hoitoa.

Paradoksaalinen bronkospasmi

Paradoksaalista bronkospasmia saattaa esiintyä. Se ilmenee hengityksen vinkumisen ja hengenahdistuksen äkillisenä lisääntymisenä annoksen ottamisen jälkeen. Tätä pitää hoitaa heti nopeavaikutteisella inhaloitavalla bronkodilaattorilla (kohtauslääkkeellä). Hoito on lopetettava heti, potilaan tila on arvioitava ja tarvittaessa vaihdettava hoitoa.

Sairauden paheneminen

Hoitoa ei ole suositeltavaa lopettaa äkillisesti. Jos hoito ei potilaan mielestä tehoa, hänen pitää hakeutua lääkäriin tilanteen arvioimiseksi, mutta samalla jatkaa valmisteen käyttämistä. Kohtauslääkkeinä käytettävien bronkodilaattorien lisääntynyt käyttö viittaa taustasairauden pahenemiseen ja on merkki hoidon uudelleenarvioinnin tarpeesta. Oireiden äkillinen tai etenevä paheneminen on hengenvaarallista, ja näissä tilanteissa potilaan on hakeuduttava kiireesti lääkäriin hoidon arviointia varten.

Vaikutukset sydämeen ja verisuonistoon

Pitkävaikutteisten beeta2-agonistien ja pitkävaikutteisten muskariiniantagonistien läsnäolosta johtuen Trimbow-valmistetta on käytettävä varoen, jos potilaalla on sydämen rytmihäiriöitä, etenkin kolmannen asteen eteis-kammiokatkos ja takyarytmiaa (sydämenlyöntien kiihtymistä ja/tai epäsäännöllisyyttä, eteisvärinä mukaan lukien), idiopaattinen subvalvulaarinen aortan ahtauma, hypertrofinen obstruktiivinen kardiomyopatia, vaikea sydäntauti (etenkin akuutti sydäninfarkti, iskeeminen sydänsairaus, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, ahtauttava verisuonitauti (etenkin ateroskleroosi), verenpainetauti ja aneurysma.
Potilaan hoidossa on oltava varovainen myös, jos hänellä tiedetään tai epäillään olevan joko synnynnäistä tai lääkehoidosta johtuvaa QT-ajan pitenemistä (QTc > 450 millisekuntia miehillä tai > 470 millisekuntia naisilla). Potilaat, joilla oli kuvattuja sydän- ja verisuonitauteja, suljettiin pois Trimbow-valmisteen kliinisistä tutkimuksista. Vähäiset tiedot astmapotilaista, joilla oli samanaikaisesti sydän- ja verisuonitauteja tai niiden riskitekijöitä, viittaavat siihen, että näillä potilailla on kohonnut riski saada haittavaikutuksia, kuten paikallisia sieni-infektioita tai dysfoniaa (ks. kohta Haittavaikutukset).

Jos potilas aiotaan nukuttaa halogenoituja anesteettejä käyttäen, Trimbow‑valmistetta ei saa antaa ainakaan 12 tuntia ennen anestesian aloittamista sydämen rytmihäiriöriskin vuoksi.

Hoidossa on oltava varovainen myös, jos potilaalla on tyreotoksikoosi, diabetes mellitus, feokromosytooma tai hoitamaton hypokalemia.

Keuhkokuume keuhkoahtaumapotilailla

Inhaloitavia kortikosteroideja saavilla keuhkoahtaumatautipotilailla on havaittu keuhkokuumeen ilmaantuvuuden lisääntymistä, myös sairaalahoitoa vaativaa keuhkokuumetta. Keuhkokuumeriskin kasvusta steroidiannoksen kasvun myötä on jonkin verran näyttöä, mutta tätä ei ole voitu varmasti osoittaa kaikissa tutkimuksissa.

Luotettavaa näyttöä keuhkokuumeriskin suuruuden luokansisäisistä eroista eri inhaloitavien kortikosteroidivalmisteiden välillä ei ole.

Lääkärien on seurattava keuhkoahtaumatautipotilaiden tilaa valppaasti keuhkokuumeen mahdollisen kehittymisen varalta, sillä näiden infektioiden kliiniset piirteet ovat samankaltaisia keuhkoahtaumataudin pahenemisvaiheen oireiden kanssa.

Keuhkoahtaumatautipotilailla keuhkokuumeen riskitekijöitä ovat mm. tupakoinnin jatkuminen, korkea ikä, alhainen painoindeksi ja vaikea keuhkoahtaumatauti.

Kortikosteroidien systeemiset vaikutukset

Inhaloitavien kortikosteroidien yhteydessä voi esiintyä systeemisiä vaikutuksia etenkin, jos potilaalle määrätään pitkäkestoinen hoito suurilla annoksilla. Trimbow-valmisteen vuorokausiannos vastaa keskisuurta inhaloitavan kortikosteroidin annosta, ja lisäksi tällaisten vaikutusten esiintyminen on huomattavasti epätodennäköisempää inhaloitavien kortikosteroidien kuin suun kautta otettavien kortikosteroidien käytön yhteydessä. Mahdollisia systeemisiä vaikutuksia ovat: Cushingin oireyhtymä, Cushingin oireyhtymän tyyppiset piirteet, lisämunuaisten toiminnan lamaantuminen, kasvun hidastuminen, luuntiheyden väheneminen sekä harvemmin psykologiset ja käyttäytymiseen liittyvät vaikutukset kuten psykomotorinen hyperaktiivisuus, unihäiriöt, ahdistuneisuus, masentuneisuus tai aggressiivisuus (erityisesti lapsilla). Sen vuoksi on tärkeää, että potilaan tilaa seurataan säännöllisesti ja inhaloitavan kortikosteroidin annos pienennetään pienimpään annokseen, jolla astma pysyy tehokkaasti hallinnassa (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Trimbow-valmistetta on annettava varoen potilaille, joilla on aktiivinen tai piilevä keuhkotuberkuloosi ja potilaille, joilla on hengitysteiden sieni- tai virusinfektio.

Hypokalemia

Beeta2-agonistihoito voi johtaa potentiaalisesti vakavaan hypokalemiaan. Se voi mahdollisesti aiheuttaa sydämeen ja verisuonistoon kohdistuvia haittavaikutuksia. Erityistä varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa vaikeaa tautia sairastavia potilaita, sillä hypoksia voi voimistaa tätä vaikutusta. Hypokalemia voi myös voimistua jos samanaikaisesti käytetään muita lääkevalmisteita, jotka voivat indusoida hypokalemiaa, kuten ksantiinijohdannaisia, steroideja ja diureetteja (ks. kohta Yhteisvaikutukset).
Varovaisuutta on noudatettava myös, kun käytössä on monia keuhkoputkia avaavia kohtauslääkkeitä. On suositeltavaa, että seerumin kaliumpitoisuutta seurataan näissä tilanteissa.

Hyperglykemia

Formoterolin inhalaatio voi aiheuttaa veren glukoosipitoisuuden nousua. Sen vuoksi veren glukoosiarvoja on tarkkailtava hoidon aikana diabetespotilaille tarkoitettujen vakiintuneiden ohjeiden mukaisesti.

Antikolinerginen vaikutus

Glykopyrroniumia on käytettävä varoen potilaille, joilla on ahdaskulmaglaukooma, eturauhasen liikakasvu tai virtsaumpi. Potilaille on kerrottava äkillisen ahdaskulmaglaukooman merkeistä ja oireista ja heitä on neuvottava lopettamaan hoito ja ottamaan välittömästi yhteyttä lääkäriin, jos heille kehittyy jotain näistä merkeistä tai oireista.
Glykopyrroniumin antikolinergisen vaikutuksen vuoksi valmisteen pitkäaikaista antoa yhdessä muiden antikolinergejä sisältävien lääkevalmisteiden kanssa ei myöskään suositella (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat

Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille, mukaan lukien dialyysiä edellyttävää loppuvaiheen munuaistautia sairastavat (erityisesti, jos sairauteen liittyy merkittävää painon laskua), Trimbow­-valmistetta saa käyttää vain, jos odotettu hyöty on suurempi kuin mahdollinen riski (ks. kohta Farmakokinetiikka). Näitä potilaita on tarkkailtava mahdollisten haittavaikutusten varalta.

Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat

Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille Trimbow‑valmistetta tulee käyttää vain, jos odotettu hyöty on suurempi kuin mahdollinen riski (ks. kohta Farmakokinetiikka). Näitä potilaita on tarkkailtava mahdollisten haittavaikutusten varalta.

Suunielun infektioiden ehkäisy

Suunielun hiivasieni-infektion riskin vähentämiseksi potilaita on neuvottava huuhtelemaan suunsa tai kurlaamaan vedellä nielemättä sitä tai harjaamaan hampaansa sen jälkeen, kun he ovat inhaloineet heille määrätyn annoksen.

Näköhäiriö

Systeemisesti tai topikaalisesti käytettävien kortikosteroidien käytön yhteydessä saatetaan ilmoittaa näköhäiriöistä. Jos potilaalla esiintyy oireita, kuten näön hämärtymistä tai muita näköhäiriöitä, potilas on ohjattava silmälääkärille, joka arvioi oireiden mahdolliset syyt. Niitä voivat olla kaihi, glaukooma tai harvinaiset sairaudet, kuten sentraalinen seroosi korioretinopatia, joista on ilmoitettu systeemisten tai topikaalisten kortikosteroidien käytön jälkeen.

Annoksen pienentäminen

Lääkärin on arvioitava potilaan tilaa säännöllisesti, jotta beklometasoni/formoteroli/glykopyrronium-annokset pysyvät optimaalisina ja niitä muutetaan vain lääkärin ohjeesta. Annoksia on pienennettävä pienimpiin annoksiin, joilla astmaoireet pysyvät hyvin hallinnassa.

Etanolisisältö

Tämä lääkevalmiste sisältää 8,856 mg etanolia per painallus, joka vastaa 17,712 mg per kahden painalluksen annos. Teoreettisesti on mahdollista, että se aiheuttaa yhteisvaikutuksia disulfiraamia tai metronidatsolia käyttävillä erityisen herkillä potilailla.

Farmakokineettiset yhteisvaikutukset

Koska glykopyrronium eliminoituu pääosin munuaisten kautta, yhteisvaikutus voi olla mahdollinen, jos potilas käyttää myös munuaiseritykseen vaikuttavia lääkevalmisteita (ks. kohta Farmakokinetiikka). Kun potilaalle annettiin samanaikaisesti simetidiiniä (käyttäen sitä OCT2- ja MATE1-kuljettajien tyyppiestäjänä), inhaloidun glykopyrroniumin dispositioon kohdistuva orgaanisten kationien kuljetuksen estovaikutus munuaisissa lisäsi glykopyrroniumin systeemistä kokonaisaltistusta (AUC_0‑t) niukasti (16 %) ja vähensi munuaispuhdistumaa hieman (20 %).

Beklometasoni on vähemmän riippuvainen CYP3A-välitteisestä metaboliasta kuin jotkin muut kortikosteroidit, ja yleensä ottaen yhteisvaikutukset ovat epätodennäköisiä; systeemisten vaikutusten mahdollisuutta ei voida kuitenkaan poissulkea samanaikaisessa käytössä voimakkaiden CYP3A:n estäjien (kuten ritonaviirin tai kobisistaatin) kanssa, ja siksi varovaisuus ja asianmukainen seuranta on suositeltavaa tällaisten lääkevalmisteiden käytössä.

Farmakodynaamiset yhteisvaikutukset

Formoterolin osalta
Inhaloitavaa formoterolia käyttävien potilaiden on vältettävä ei-kardioselektiivisten beetasalpaajien käyttämistä (myös silmätippoina). Jos beetasalpaajia joudutaan pakottavista syistä ottamaan, formoterolin vaikutus vähenee tai kumoutuu.

Beeta-adrenergisten lääkevalmisteiden samanaikaisella käytöllä saattaa olla additiivisia vaikutuksia. Hoidossa on siksi oltava varovainen, jos samanaikaisesti formoterolin kanssa määrätään muita beeta-adrenergisiä lääkevalmisteita.

Samanaikainen hoito kinidiinillä, disopyramidilla, prokaiiniamidilla, antihistamiineilla, MAO:n (monoamiinioksidaasin) estäjillä, trisyklisillä masennuslääkkeillä ja fentiatsiineilla saattaa pidentää QT-aikaa ja lisätä kammioperäisten rytmihäiriöiden vaaraa. Lisäksi levodopa, levotyroksiini, oksitosiini ja alkoholi voivat heikentää sydämen beeta2-sympatomimeettien sietokykyä.

Samanaikainen hoito MAO:n estäjillä, myös ominaisuuksiltaan samankaltaisilla lääkevalmisteilla, kuten furatsolidonilla ja prokarbatsiinilla, voi edistää hypertensiivisten reaktioiden ilmaantumista.

Rytmihäiriöiden riski kohoaa, jos potilas saa hoidon aikana anestesiaa halogenoiduilla hiilivety-yhdisteillä.

Samanaikainen hoito ksantiinijohdannaisilla, steroideilla ja diureeteilla saattaa voimistaa beeta2-agonistien mahdollisia hypokaleemisia vaikutuksia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Hypokalemia voi lisätä alttiutta sydämen rytmihäiriöille, jos potilas saa hoitoa digitalisglykosideilla.

Glykopyrroniumin osalta

Trimbow-valmisteen pitkäaikaista antoa yhdessä muiden antikolinergejä sisältävien lääkevalmisteiden kanssa ei suositella, koska siitä ei ole tehty tutkimuksia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Ponneaine norfluraanin (HFA134a) käytön turvallisuudesta ihmisen raskauden tai imetyksen aikana ei ole kokemusta eikä näyttöä. Eläinkokeista saadut tiedot HFA134a:n vaikutuksesta lisääntymiseen sekä alkioon ja sikiön kehitykseen eivät kuitenkaan ole viitanneet kliinisesti merkityksellisiin haittavaikutuksiin.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja Trimbow-valmisteen käytöstä raskaana oleville naisille.
Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Glukokortikoideilla tiedetään olevan vaikutuksia raskauden varhaisessa vaiheessa, kun taas beeta2-sympatomimeeteillä, kuten formoterolilla, on tokolyyttisiä vaikutuksia. Sen vuoksi varotoimenpiteenä on suotavaa välttää Trimbow‑valmisteen käyttöä raskauden aikana ja synnytyksen aikana.

Trimbow-valmistetta on syytä käyttää raskauden aikana vain, jos hoidosta potilaalle odotettavat hyödyt ovat suuremmat kuin sikiöön kohdistuva mahdollinen riski. Jos imeväisen tai vastasyntyneen äiti on saanut huomattavia määriä valmistetta, lasta on tarkkailtava lisämunuaisten toiminnan lamaantumisen varalta.

Imetys

Merkityksellisiä kliinisiä tietoja Trimbow-valmisteen käytöstä imetyksen aikana ihmisillä ei ole.

Glukokortikoidit erittyvät ihmisen rintamaitoon. On syytä olettaa, että myös beklometasonidipropionaatti ja sen metaboliitit erittyvät ihmisen rintamaitoon.
Ei tiedetä, kulkeutuvatko formoteroli tai glykopyrronium (mukaan lukien niiden metaboliitit) ihmisen rintamaitoon, mutta niitä on havaittu imettävien eläinten maidossa. Antikolinergit, kuten esimerkiksi glykopyrronium, saattavat estää laktaatiota.
On päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko Trimbow-hoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Trimbow‑valmisteella ei ole suoritettu tutkimuksia koskien sen turvallisuutta ihmisen hedelmällisyydelle. Eläimillä tehdyissä tutkimuksissa on havaittu hedelmällisyyden heikkenemistä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Trimbow‑valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

Keuhkoahtaumatauti- tai astmapotilailla ilmoitettiin yleisimmin seuraavista haittavaikutuksista: dysfonia (0,3 % ja 1,5 %) ja suun kandidiaasi (0,8 % ja 0,3 %), jotka liittyvät yleensä inhaloitaviin kortikosteroideihin; lihaskouristukset (0,4 % ja 0,2 %), joiden voidaan katsoa johtuvan pitkävaikutteisesta beeta2-agonistista; ja suun kuivuminen (0,4 % ja 0,5 %), joka on tyypillinen antikolinerginen vaikutus.
Astmapotilailla haittavaikutukset tyypillisesti kertyvät ensimmäisten 3 kuukauden ajalla hoidon aloittamisen jälkeen ja vähenevät pitkäaikaisen käytön myötä (6 kuukautta hoidon aloittamisen jälkeen).

Taulukkomuotoinen luettelo haittavaikutuksista

Beklometasonidipropionaatti/formoteroli/glykopyrronium-yhdistelmän käyttöön liittyvät haittavaikutukset, joita ilmeni kliinisten tutkimusten aikana ja valmisteen markkinoille tulon jälkeen, sekä markkinoilla olevien yksittäisten lääkeaineiden käyttöön liittyvät haittavaikutukset on lueteltu seuraavassa elinjärjestelmän ja yleisyyden mukaan.
Esiintymistiheydet määritellään seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100); harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000); hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

¹ Vähintään yhden yksittäisen komponentin valmisteyhteenvedossa ilmoitettuja haittavaikutuksia, joita ei kuitenkaan ole havaittu haittavaikutuksina Trimbow-valmisteen kliinisessä kehityksessä

Havaituista haittavaikutuksista seuraavat liitetään tyypillisesti lääkeaineisiin seuraavasti:

Beklometasonidipropionaatti
Keuhkokuume, suun sieni-infektio, alahengitysteiden (sieni-) infektio, dysfonia, kurkun ärsytys, hyperglykemia, psyykkiset häiriöt, kortisolipitoisuuden pieneneminen, näön hämärtyminen.

Formoteroli
Hypokalemia, hyperglykemia, vapina, palpitaatiot, lihaskouristukset, EKG:ssä havaittava QT-ajan piteneminen, verenpaineen kohoaminen, verenpaineen aleneminen, eteisvärinä, takykardia, takyarytmia, angina pectoris (stabiili ja epästabiili), kammiolisälyönnit, nodaalirytmi.

Glykopyrronium
Glaukooma, eteisvärinä, takykardia, palpitaatiot, suun kuivuminen, hammaskaries, virtsaamisvaikeudet, virtsaumpi, virtsatieinfektio.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Trimbow‑valmisteen yliannos voi aiheuttaa merkkejä ja oireita johtuen kunkin yksittäisen aineosan farmakologisista vaikutuksista, mukaan lukien ne, joita on havaittu beeta2-agonistien tai antikolinergien yliannostuksen yhteydessä ja jotka ovat yhdenmukaisia inhaloitavien kortikosteroidien tunnettujen luokkavaikutusten kanssa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Yliannostuksen sattuessa potilaan oireita on hoidettava tukihoidolla ja tarkkailtava potilaan vointia tarpeen mukaan.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Obstruktiivisten hengitystiesairauksien lääkkeet, adrenergiset lääkeaineet yhdistettynä kolinergisiin lääkeaineisiin, sis. kolmoisyhdistelmähoidon kortikosteroidien kanssa, ATC-koodi: R03AL09.

Vaikutusmekanismi ja farmakodynaamiset vaikutukset

Trimbow sisältää beklometasonidipropionaattia, formoterolia ja glykopyrroniumia (BDP/FF/G) liuoksessa muodostaen erittäin hienojakoisista hiukkasista koostuvan aerosolin, jonka keskimääräinen aerodynaamisen läpimitan mediaani (MMAD) on noin 1,1 mikrometriä ja jossa kaikki kolme ainesosaa kulkeutuvat yhdessä. Trimbow‑valmisteen aerosolipartikkelit ovat keskimäärin paljon pienempiä kuin ei-hienojakoisissa lääkemuodoissa olevat hiukkaset. Beklometasonidipropionaatin kohdalla tämä johtaa voimakkaampaan vaikutukseen kuin lääkemuodoilla, joiden partikkelikokojakauma on ei-hienojakoinen (100 mikrogrammaa beklometasonidipropionaattia hienojakoisessa Trimbow‑valmisteessa vastaa 250 mikrogrammaa beklometasonidipropionaattia ei-hienojakoisessa lääkemuodossa).

Beklometasonidipropionaatti
Suositeltuina annoksina inhalaationa annetulla beklometasonidipropionaatilla on anti-inflammatorinen glukokortikoidivaikutus keuhkoihin. Glukokortikoideja käytetään yleisesti tulehduksen hillitsemiseen kroonisissa tulehdussairauksissa. Ne sitoutuvat sytoplasman glukokortikoidireseptoreihin, mikä johtaa tulehdusta estäviä proteiineja koodaavien geenien transkription lisääntymiseen.

Formoteroli
Formoteroli on selektiivinen beeta2‑adrenerginen agonisti, joka relaksoi reversiibeliä hengitysteiden ahtaumaa sairastavien potilaiden keuhkoputkien sileää lihasta. Keuhkoputkia laajentava vaikutus alkaa nopeasti, 1‑3 minuutin kuluessa inhalaation ottamisesta, ja vaikutus kestää 12 tuntia kerta-annoksen ottamisen jälkeen.

Glykopyrronium
Glykopyrronium on voimakkaasti sitoutuva, pitkävaikutteinen muskariinireseptoriantagonisti (antikolinergi), jota käytetään inhalaationa bronkodilatoivaan hoitoon. Glykopyrronium vaikuttaa estämällä asetyylikoliinin keuhkoputkia supistavan vaikutuksen hengitysteiden sileiden lihasten soluissa laajentaen näin hengitysteitä. Glykopyrroniumbromidi on voimakkaasti sitoutuva muskariinireseptorin antagonisti, jonka selektiivisyys ihmisen M3-reseptoreihin on tutkimusten mukaan yli 4‑kertainen ihmisen M2‑reseptoreihin verrattuna.

Kliininen teho ja turvallisuus

Keuhkoahtaumatauti
Keuhkoahtaumataudin kliinisen kehitysohjelman faasin III tutkimus tehtiin BDP/FF/G 87/5/9 -valmisteella ja siihen kuului kaksi 52 viikon aktiivikontrolloitua tutkimusta. TRILOGY‑tutkimuksessa BDP/FF/G-valmistetta verrattiin kiinteään yhdistelmähoitoon, jossa annettiin beklometasonidipropionaattia ja formoterolia 100/6 mikrogrammaa kaksi inhalaatiota kahdesti vuorokaudessa (1 368 satunnaistettua potilasta). TRINITY‑tutkimuksessa BDP/FF/G‑valmistetta verrattiin tiotropium 18 mikrogrammaa ‑inhalaatiojauheeseen, kova kapseli, jota annettiin yksi inhalaatio kerran vuorokaudessa. Lisäksi vaikutuksia verrattiin kolmen lääkkeen vapaaseen yhdistelmään, johon sisältyi beklometasonidipropionaatti-formoteroli 100/6 mikrogrammaa ‑yhdistelmähoito (vastaa 84,6/5,0 mikrogramman vapautunutta annosta), jota annettiin kaksi inhalaatiota kahdesti vuorokaudessa, sekä tiotropium 18 mikrogrammaa ‑injektiojauhe, kova kapseli, jota annettiin yksi inhalaatio kerran vuorokaudessa (2 691 satunnaistettua potilasta). Molempiin tutkimuksiin osallistuneilla potilailla oli kliinisesti diagnosoitu keuhkoahtaumatauti, johon liittyi vaikea tai hyvin vaikea ilmanvirtauksen rajoittuminen (FEV₁ alle 50 % viitearvosta), sekä oireita, joiden arvioitu COPD Assessment Test (CAT) ‑pistemäärä oli vähintään 10, ja vähintään yksi keuhkoahtaumataudin pahenemisvaihe edeltävän vuoden aikana. Näihin kahteen tutkimukseen osallistujista noin 20 % käytti AeroChamber Plus -tilajatketta.
Lisäksi BDP/FF/G-valmisteen kliinisen tehon ja turvallisuuden tueksi tehtiin kaksi faasin IIIb tutkimusta. TRISTAR oli 26 viikon avoin aktiivikontrolloitu tutkimus, jossa BDP/FF/G-valmistetta verrattiin vapaaseen yhdistelmään, jossa kiinteäannoksista flutikasoni/vilanteroli 92/22 mikrogrammaa -inhalaatiojauhetta annettiin yksi inhalaatio kerran vuorokaudessa ja tiotropium 18 mikrogrammaa -inhalaatiojauhetta (kova kapseli) yksi inhalaatio kerran vuorokaudessa (1 157 satunnaistettua potilasta). TRIBUTE oli 52 viikon aktiivikontrolloitu tutkimus, jossa BDP/FF/G-valmistetta verrattiin kiinteäannoksiseen indakateroli/glykopyrronium 85/43 mikrogrammaa -inhalaatiojauheeseen (kova kapseli), jota annettiin yksi inhalaatio kerran vuorokaudessa (1 532 satunnaistettua potilasta). Molemmissa tutkimuksissa käytettiin samankaltaista keuhkoahtaumatautia sairastavaa potilaspopulaatiota kuin TRILOGY- ja TRINITY-tutkimuksissa.

Keuhkoahtaumataudin pahenemisvaiheiden väheneminen
Kiinteäannoksiseen beklometasonidipropionaatin ja formoterolin yhdistelmään verrattuna BDP/FF/G‑hoito vähensi keskivaikeiden/vaikeiden pahenemisvaiheiden määrää 52 viikon aikana 23 %:lla (0,41 vs. 0,53 tapahtumaa per potilas/vuosi; p = 0,005). Tiotropiumiin verrattuna BDP/FF/G-hoito vähensi keskivaikeiden/vaikeiden pahenemisvaiheiden määrää 52 viikon aikana 20 %:lla (0,46 vs. 0,57 tapahtumaa per potilas/vuosi; p = 0,003). Kiinteäannoksiseen indakateroli-glykopyrroniumyhdistelmähoitoon verrattuna BDP/FF/G‑hoito vähensi keskivaikeiden/vaikeiden pahenemisvaiheiden määrää 52 viikon aikana 15 %:lla (0,50 vs. 0,59 tapahtumaa per potilas/vuosi; p = 0,043). Tiotropiumiin verrattuna BDP/FF/G vähensi myös vaikeiden pahenemisvaiheiden määrää (t.s. keskivaikeita pahenemisjaksoja ei laskettu mukaan) 32 %:lla (0,067 vs. 0,098 tapahtumaa per potilas/vuosi; p = 0,017). Eroja ei havaittu verrattaessa BDP/FF/G‑valmistetta kolmen lääkkeen vapaaseen yhdistelmään, joka koostui kiinteäannoksisesta beklometasonidipropionaatti-formoteroliyhdistelmähoidosta ja tiotropiumista (keskivaikeiden/vaikeiden pahenemisvaiheiden lukumäärät: 0,46 vs. 0,45 tapahtumaa per potilas/vuosi).
Lisäksi, kun BDP/FF/G-valmistetta verrattiin sekä kiinteäannoksiseen beklometasonidipropionaatti-formoteroli-yhdistelmähoitoon että tiotropiumiin, BDP/FF/G pidensi merkittävästi aikaa ensimmäiseen pahenemisvaiheeseen (riskitiheyksien suhde [hazard ratio] 0,80 ja vastaavasti 0,84; p = 0,020 ja vastaavasti 0,015). Eroja ei havaittu BDP/FF/G‑valmisteen ja kiinteäannoksisesta beklometasonidipropionaatti-formoteroliyhdistelmähoidosta ja tiotropiumista koostuvan kolmen lääkkeen vapaan yhdistelmän välillä (riskitiheyksien suhde 1,06).

Vaikutukset keuhkojen toimintaan
Annosta edeltävä FEV₁
Kiinteäannoksiseen beklometasonidipropionaatti‑formoteroliyhdistelmähoitoon verrattuna BDP/FF/G‑hoito paransi ennen annosta mitattua FEV₁-arvoa 81 ml:lla 26 hoitoviikon jälkeen ja 63 ml:lla 52 hoitoviikon jälkeen. Tiotropiumiin verrattuna BDP/FF/G‑hoito paransi ennen annosta mitattua FEV₁-arvoa 51 ml:lla 26 hoitoviikon jälkeen ja 61 ml:lla 52 hoitoviikon jälkeen. Nämä parantumiset olivat tilastollisesti merkitseviä (p < 0,001). Kiinteäannoksiseen indakateroli-glykopyrroniumyhdistelmähoitoon verrattuna BDP/FF/G‑hoito paransi ennen annosta mitattua keskimääräistä FEV₁-arvoa 22 ml:lla 52 viikkoa kestäneen hoitovaiheen aikana (p = 0,018). Samankaltaisia parantumisia todettiin viikoilla 26 ja 52, mutta ne eivät olleet tilastollisesti merkitseviä.
Eroja ei havaittu verrattaessa BDP/FF/G‑valmistetta ja kolmen lääkkeen vapaata yhdistelmää, joka koostui kiinteäannoksisesta beklometasonidipropionaatti-formoteroliyhdistelmähoidosta ja tiotropiumista (3 ml:n ero ennen annosta mitatussa FEV₁ ‑arvossa 52 hoitoviikon jälkeen).

2 tuntia annoksen jälkeen mitattu FEV₁
Kiinteäannoksiseen beklometasonidipropionaatti-formoteroli-yhdistelmähoitoon verrattuna BDP/FF/G-hoito paransi 2 tuntia annoksen jälkeen mitattua FEV₁-arvoa merkitsevästi 117 ml:lla 26 hoitoviikon jälkeen ja 103 ml:lla 52 hoitoviikon jälkeen (p < 0,001). Tämä päätetapahtuma mitattiin vain TRILOGY‑tutkimuksessa.

Sisäänhengityskapasiteetti (Inspiratory Capacity, IC)
Tiotropiumiin verrattuna BDP/FF/G‑hoito paransi IC-arvoa merkitsevästi 39 ml:lla (p = 0,025) 26 hoitoviikon jälkeen ja 60 ml:lla (p = 0,001) 52 hoitoviikon jälkeen. Samanlaisia vaikutuksia havaittiin kun BDP/FF/G‑valmistetta verrattiin kolmen lääkkeen vapaaseen yhdistelmään. Tätä päätetapahtumaa mitattiin vain TRINITY‑tutkimuksessa.

Vaikutus oireisiin
BDP/FF/G‑valmiste lievitti hengenahdistusta tilastollisesti merkitsevästi dyspnea-indeksillä (Transition Dyspnoea Index, TDI, fokaalinen pistemäärä) mitattuna 26 hoitoviikon jälkeen verrattuna lähtötilanteeseen (1,71 yksiköllä; p < 0,001), mutta korjattu keskimääräinen ero kiinteäannoksiseen beklometasonidipropionaatti-formoteroliyhdistelmähoitoon verrattuna ei ollut tilastollisesti merkitsevä (0,21 yksikköä; p = 0,160). Potilasvasteanalyysissä osoitettiin, että huomattavasti suuremmalla osuudella potilaista esiintyi kliinisesti merkittävää paranemista (fokaalinen pistemäärä vähintään 1) 26 viikon BDP/FF/G‑hoidon jälkeen kuin kiinteäannoksisen beklometasonidipropionaatti‑formoterolihoidon jälkeen (57,4 % vs. 51,8 %; p = 0,027). TDI-pistemäärää mitattiin vain TRILOGY-tutkimuksessa.
BDP/FF/G oli myös elämänlaadun paranemisen suhteen tilastollisesti merkitsevästi parempi kuin kiinteäannoksinen beklometasonidipropionaatti-formoteroliyhdistelmähoito, tiotropium tai kiinteäannoksinen indakateroli-glykopyrroniumyhdistelmähoito (Saint George Respiratory Questionnaire -kyselyn (SGRQ) kokonaispistemäärällä mitattuna). Eroja ei havaittu verrattaessa BDP/FF/G‑valmistetta ja kolmen lääkkeen vapaata yhdistelmää, joka koostui kiinteäannoksisesta flutikasoni-vilanteroliyhdistelmähoidosta ja tiotropiumista. Potilasvasteanalyysi osoitti, että merkitsevästi suuremmalla prosenttiosuudella potilaista esiintyi kliinisesti merkittävää paranemista (vähenemä vs. lähtötilanne vähintään 4) 26 ja 52 viikon BDP/FF/G‑hoidon jälkeen kuin kiinteäannoksisen beklometasonidipropionaatti‑formoteroli‑yhdistelmähoidon ja tiotropiumhoidon jälkeen.

Astma
Astmaa koskevaan faasin III kliiniseen kehitysohjelmaan kuului kaksi satunnaistettua, kaksoissokkoutettua, aktiivikontrolloitua tutkimusta, jotka kestivät 52 viikkoa. Toinen tutkimus tehtiin keskisuurella ICS-annoksella (BDP/FF/G 87/5/9; TRIMARAN) ja toinen suurella ICS-annoksella (BDP/FF/G 172/5/9; TRIGGER).

Molempiin tutkimuksiin osallistuneilla aikuispotilailla oli kliinisesti diagnosoitu astma, joka ei ollut hallinnassa kaksoishoidolla, johon kuului keskisuuria (TRIMARAN) tai suuria (TRIGGER) ICS/LABA-annoksia (ACQ-7-pisteet ≥ 1,5). Soveltuakseen tutkimukseen potilailla oli ollut vähintään yksi systeemistä kortikosteroidihoitoa tai päivystyksellistä hoitoa tai sairaalahoitoa vaatinut astman pahenemisvaihe edellisen vuoden aikana.

TRIMARAN-tutkimuksessa verrattiin kahta kahdesti päivässä otettavaa BDP/FF/G 87/5/9 -annosta (N = 579) kahteen kahdesti päivässä otettavaan kiinteännoksiseen 100/6 mikrogramman beklometasonidipropionaatin ja formoterolin yhdistelmään (vapautunut annos 84,6/5,0) (N = 576). TRIGGER-tutkimuksessa verrattiin kahta kahdesti päivässä otettavaa BDP/FF/G 172/5/9 -annosta (N = 573) pelkkään kahteen kahdesti päivässä otettavan kiinteäannoksiseen 200/6 mikrogramman beklometasonidipropionaatin ja formoterolin yhdistelmään (vapautunut annos 177,7/5,1) (N = 576) tai lisäksi kahteen kerran päivässä otettavaan 2,5 mikrogramman tiotropiumiannokseen (N = 288) tutkimuksen avoimessa, ennalta suunnittelemattomassa kolmen lääkkeen yhdistelmän sisältävässä haarassa.

Tutkimusten tärkein tavoite oli osoittaa joko BDP/FF/G 87/5/9- tai BDP/FF/G 172/5/9 -valmisteen (kaksi inhalaatiota kahdesti päivässä) paremmuus vastaavaan kiinteäannoksiseen yhdistelmävalmisteeseen (keskivahva tai vahva ICS/LABA-annos) verrattuna ensisijaisten päätetapahtumien perusteella (muutos lähtötilanteesta ennen annosta mitatussa FEV₁-arvossa viikolla 26 sekä keskivaikeiden ja vaikeiden pahenemisvaiheiden määrä 52 viikon aikana).

TRIGGER-tutkimuksella ei ollut tilastollista voimaa arvioida BDP/FF/G 172/5/9 -valmisteen ja 2,5 mikrogramman BDP/FF-annoksen + tiotropiumin tehoa suhteessa toisiinsa. Kuvailevat tulokset on sisällytetty taulukkoon 1.

Kahteen avaintutkimukseen osallistuneiden potilaiden mediaani-ikä oli 54 vuotta. Potilaista alle 20 % oli vähintään 65-vuotiaita ja noin 60 % potilaista oli naisia. Tutkimuksen aikana potilaista noin 16 % (TRIMARAN) ja 23 % (TRIGGER) käytti AeroChamber Plus -tilajatketta.

Astman pahenemisvaiheiden väheneminen
TRIMARAN-tutkimuksessa BDP/FF/G 87/5/9 vähensi merkitsevästi keskivaikeiden/vaikeiden pahenemisvaiheiden määrää verrattuna kiinteäannoksiseen beklometasonidipropionaatin ja formoterolin yhdistelmään (100/6 mikrogrammaa) (korjattu suhdeluku 0,846, 95 %:n CI [0,725; 0,987]).

TRIGGER-tutkimuksessa BDP/FF/G 172/5/9 vähensi myös keskivaikeiden/vaikeiden pahenemisvaiheiden määrää enemmän kuin kiinteäannoksinen beklometasonidipropionaatin ja formoterolin yhdistelmä (200/6 mikrogrammaa), mutta vaikutus ei ollut tilastollisesti merkitsevä (korjattu suhdeluku 0,880, 95 %:n CI [0,751; 1,030], p = 0,11). Hierarkisen testaustavan vuoksi kaikki TRIGGER-tutkimuksen tehoa koskevat päätetapahtumat ja ennalta määritellyt vaikeiden pahenemisvaiheiden analyysit (tiedot poolattu TRIMARAN- ja TRIGGER-tutkimuksista) johtivat vain nimellisiin p-arvoihin (taulukko 1).

TRIMARAN- ja TRIGGER-tutkimuksista saadut tiedot viittaavat siihen, että aika ensimmäiseen keskivaikeaan/vaikeaan pahenemisvaiheeseen (toissijainen päätetapahtuma) pidentyi kolmen lääkkeen yhdistelmän haarassa kahden lääkkeen yhdistelmän haaraan verrattuna.

Vaikutukset keuhkojen toimintaan
Molemmissa tutkimuksissa BDP/FF/G 87/5/9 ja BDP/FF/G 172/5/9 paransivat keuhkojen toimintaa kuvaavia parametreja (ennen annosta mitattu FEV₁ [toinen ensisijainen päätetapahtuma], FEV₁-huippu_0-3h ja aamuinen uloshengityksen huippuvirtaus [tärkeimmät toissijaiset päätetapahtumat]) verrattuna kiinteään beklometasonidipropionaatin ja formoterolin yhdistelmään (100/6 mikrogrammaa ja 200/6 mikrogrammaa) 26 viikkoa kestäneen hoidon jälkeen. Kaikki parantumiset olivat tilastollisesti merkitseviä (ks. taulukko 1).

Taulukko 1 – Ensisijaisten ja toissijaisten päätetapahtumien tulokset

Ensisijaiset päätetapahtumat (ennen annosta mitattu FEV₁ viikolla 26 sekä keskivaikeiden ja vaikeiden pahenemisvaiheiden määrä 52 viikon aikana) ja tärkeimmät toissijaiset päätetapahtumat (huippu_0-3h FEV₁ viikolla 26, aamuinen uloshengityksen huippuvirtaus 26 viikon jälkeen ja vaikeiden pahenemisvaiheiden määrä [poolattu analyysi TRIMARAN- ja TRIGGER-tutkimuksista] 52 viikon aikana) olivat osa askeltavaa, suljettua ja varmistavaa testausstrategiaa ja siten kontrolloitu monivertailun suhteen.

Koska yksi TRIGGER-tutkimuksen ensisijaisista päätetapahtumista ei ollut tilastollisesti merkitsevä, TRIGGER-tutkimuksen tehoa koskevat päätetapahtumat ja vaikeiden pahenemisvaiheiden lukumäärä (poolattu analyysi) ovat nimellisiä p-arvoja ja ne esitetään kuvailevassa tarkoituksessa.

Koska TRIGGER-tutkimuksella ei ollut tilastollista voimaa arvioida BDP/FF/G 172/5/9 -valmisteen ja BDP/FF 177,7/5,1 -valmisteen ja 2,5 mikrogramman tiotropiumin yhdistelmän tehoa suhteessa toisiinsa, on epäselvää, ovatko havaitut erot todellisia vai sattumaperäisiä.

n.a. = ei sovellu
n.s. = ei tilastollisesti merkitsevä
1 = beklometasonidipropionaatin (BDP) ja formoterolifumaraatin (FF) kiinteä annosyhdistelmä
2 = avoin ennalta suunnittelematon ryhmä
* = nimelliset p-arvot

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Trimbow-valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien keuhkoahtaumataudin hoidossa.
Trimbow-valmisteen turvallisuutta ja tehoa astmaa sairastavien alle 18 vuoden ikäisten lasten ja nuorten hoidossa ei ole vielä varmistettu (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Trimbow - kiinteä yhdistelmävalmiste

Beklometasonidipropionaatin, formoterolin ja glykopyrroniumin systeemistä altistusta tutkittiin terveillä vapaaehtoisilla suoritetussa farmakokineettisessä tutkimuksessa. Tutkimuksessa verrattiin tietoja, jotka oli saatu Trimbow‑kerta-annoshoidosta (4 inhalaatiota, joista kustakin saatiin 100/6/25 mikrogrammaa, ei-kaupallinen formulaatio, joka sisälsi kaksinkertaisesti glykopyrroniumia hyväksyttyyn vahvuuteen nähden) tai kerta-annoshoidosta vapaalla yhdistelmällä, joka koostui beklometasonidipropionaatin ja formoterolin kombinaatiosta (4 inhalaatiota, joissa kussakin oli 100/6 mikrogrammaa) sekä glykopyrroniumista (4 inhalaatiota, joista kustakin saatiin 25 mikrogrammaa). Beklometasonidipropionaatin aktiivisen päämetaboliitin (beklometasoni‑17‑monopropionaatti) ja formoterolin huippupitoisuus plasmassa ja systeeminen altistus olivat samanlaiset kiinteäannoksisen ja vapaan yhdistelmän annon jälkeen. Glykopyrroniumilla huippupitoisuus plasmassa oli samanlainen kiinteäannoksisen ja vapaan yhdistelmän annon jälkeen kun taas systeeminen altistus oli hieman suurempi Trimbow‑valmisteen annon jälkeen kuin vapaan yhdistelmän annon jälkeen. Tässä tutkimuksessa tarkasteltiin myös mahdollista farmakokineettistä yhteisvaikutusta Trimbow‑valmisteen vaikuttavien aineiden välillä vertaamalla farmakokineettisiä tietoja, jotka oli saatu vapaan yhdistelmähoidon mukaisen kerta-annoksen ja yksittäisten ainesosien (beklometasonidipropionaatti/formoteroli tai glykopyrronium) mukaisen kerta-annoksen jälkeen. Farmakokineettisistä yhteisvaikutuksista ei saatu selvää näyttöä, vaikkakin vapaassa yhdistelmähoidossa formoteroli- ja glykopyrroniumarvot olivat hetkellisesti hieman korkeammat välittömästi annon jälkeen verrattuna yksittäisiin ainesosiin. On huomioitava, että farmakokineettisissä tutkimuksissa käytetty pelkkää glykopyrroniumia paineistetussa annossumuttimessa sisältävä valmiste ei ole kaupallisesti saatavissa.

Systeemisen beklometasonidipropionaattialtistuksen ja keuhkojen beklometasonidipropionaattialtistuksen verrannollisuutta annokseen tutkittiin terveillä vapaaehtoisilla suoritetussa farmakokineettisessä tutkimuksessa. Tutkimuksessa käytettiin ei-kaupallisia Trimbow-formulaatioita, jotka sisälsivät kaksinkertaisesti glykopyrroniumia hyväksyttyyn vahvuuteen nähden (mitattu annos). Tutkimuksessa verrattiin tietoja, jotka oli saatu kerta-annoshoidosta Trimbow 200/6/25 mikrogrammaa -valmisteella (4 inhalaatiota) ja kerta-annoshoidosta Trimbow 100/6/25 mikrogrammaa -valmisteella (4 inhalaatiota) (molemmat ovat ei-kaupallisia formulaatioita, jotka sisältävät kaksinkertaisesti glykopyrroniumia hyväksyttyyn vahvuuteen nähden). Trimbow 200/6/25 mikrogrammaa -valmisteella saavutettiin kaksi kertaa suurempi altistus beklometasonidipropionaatille ja sen pääasialliselle aktiiviselle metaboliitille (beklometasoni-17-monopropionaatille) sekä systeemisesti että keuhkoissa verrattuna Trimbow 100/6/25 mikrogrammaa -valmisteeseen, mikä vastaa näiden kahden formulaation vahvuuksien eroa. Systeeminen altistus ja keuhkojen altistus glykopyrroniumille ja formoterolille olivat näillä kahdella hoidolla samankaltaiset, joskin glykopyrroniumbromidin C_max-arvossa todettiin suurta vaihtelua.

Tutkimusten välisen vertailun perusteella voidaan todeta, että beklometasoni‑17‑monopropionaatin, formoterolin ja glykopyrroniumin farmakokinetiikka on samanlaista keuhkoahtaumapotilailla, astmapotilailla ja terveillä vapaaehtoisilla.

Tilajatkeen vaikutus
Keuhkoahtaumapotilailla Trimbow‑valmisteen käyttö AeroChamber Plus -tilajatkeen kanssa paransi beklometasoni‑17‑monopropionaatin, formoterolin ja glykopyrroniumin kulkeutumista keuhkoihin (näiden aineiden huippupitoisuus plasmassa lisääntyi 15 %, 58 % ja 60 %). Systeeminen kokonaisaltistus (AUC_0‑t) väheni hieman beklometasoni-17‑monopropionaatilla (37 %) ja formoterolilla (24 %), mutta lisääntyi glykopyrroniumin osalta (45 %). Ks. myös kohta Annostus ja antotapa.

Munuaisten vajaatoiminnan vaikutus
Lievä tai vaikea munuaisten vajaatoiminta ei vaikuttanut beklometasonidipropionaatin, sen metaboliitin beklometasoni‑17‑monopropionaatin eikä formoterolin systeemiseen altistukseen (AUC_0‑t). Glykopyrroniumilla ei havaittu olevan vaikutusta potilaissa, joilla oli lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta. Potilailla, joilla oli vaikea-asteista munuaisten vajaatoimintaa (glomerulusten suodatusnopeus alle 30 ml/min/1,73 m²), havaittiin systeemisen kokonaisaltistuksen nousua enintään 2,5‑kertaiseksi johtuen virtsaan erittyneen määrän merkittävästä vähentymisestä (glykopyrroniumin munuaispuhdistuma pieneni noin 90 %). Farmakokineettista mallia käyttäen tehdyt simulaatiot osoittivat, että silloinkin kun kovariaatteina oli äärimmäisiä arvoja (potilaan paino alle 40 kg ja samanaikaisesti glomerulusten suodatusnopeus alle 27 ml/min/1,73 m²), altistus Trimbow‑valmisteen vaikuttaville aineille pysyy noin 2,5‑kertaisena verrattuna altistukseen tyypillisellä potilaalla, jolla on mediaaniset kovariaattiarvot.

Beklometasonidipropionaatti

Beklometasonidipropionaatti on aihiolääke, jonka affiniteetti glukokortikoideja sitoviin reseptoreihin on heikko. Se hydrolysoituu esteraasientsyymien välityksellä aktiiviseksi metaboliitiksi, beklometasoni-17‑monopropionaatiksi, jolla on voimakkaampi paikallinen anti-inflammatorinen vaikutus kuin aihiolääke beklometasonidipropionaatilla.

Imeytyminen, jakautuminen ja biotransformaatio
Inhaloitu beklometasonidipropionaatti imeytyy nopeasti keuhkoista. Ennen imeytymistä se muuntuu useimmissa kudoksissa esiintyvän esteraasientsyymin välityksellä laajasti aktiiviseksi metaboliitiksi, beklometasoni-17‑monopropionaatiksi. Aktiivisen metaboliitin systeeminen hyötyosuus on seurausta imeytymisestä keuhkoista (36 %) ja niellyn annoksen imeytymisestä ruoansulatuskanavasta. Niellyn beklometasonidipropionaatin hyötyosuus on kuitenkin merkityksettömän pieni. Presysteemisen beklometasoni‑17‑monopropionaatiksi muuntumisen seurauksena 41 % annoksesta imeytyy aktiivisena metaboliittina. Systeeminen altistus suurenee inhaloidun annoksen suurenemisen myötä lähes lineaarisesti. Inhalaationa annettuna absoluuttinen hyötyosuus nimellisannoksesta on noin 2 % muuttumattomalle beklometasonidipropionaatille ja 62 % beklometasoni‑17‑monopropionaatille. Laskimoon annettuna beklometasonidipropionaatille ja sen aktiiviselle metaboliitille on luonteenomaista suuri puhdistuma plasmasta (beklometasonidipropionaatin puhdistuma 150 l/h ja aktiivisen metaboliitin puhdistuma 120 l/h), beklometasonidipropionaatin pieni jakautumistilavuus (20 l) vakaassa tilassa ja aktiivisen metaboliitin suurempi jakautumistilavuus (424 l) kudoksiin. Sitoutuminen plasman proteiineihin on kohtalaisen voimakasta.

Eliminaatio
Beklometasonidipropionaatin pääasiallinen eliminaatioreitti on erittyminen polaarisina metaboliitteina ulosteisiin. Beklometasonidipropionaatin ja sen metaboliittien eliminoituminen munuaisten kautta on hyvin vähäistä. Beklometasodinipropionaatin terminaalisen eliminaation puoliintumisaika on 0,5 tuntia ja beklometasoni‑17‑monopropionaatin 2,7 tuntia.

Maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat
Beklometasonidipropionaatin farmakokinetiikkaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole tutkittu. Koska beklometasonidipropionaatti kuitenkin metaboloituu suolistonesteissä, seerumissa, keuhkoissa ja maksassa esiintyvien esteraasientsyymien välityksellä hyvin nopeasti polaarisemmiksi aineenvaihduntatuotteiksi, beklometasoni‑21‑monopropionaatiksi, beklometasoni‑17‑monopropionaatiksi ja beklometasoniksi, maksan vajaatoiminnalla ei odoteta olevan beklometasonidipropionaatin farmakokinetiikkaa ja turvallisuusprofiilia muuttavia vaikutuksia.

Formoteroli

Imeytyminen ja jakautuminen
Inhalaationa otettu formoteroli imeytyy sekä keuhkoista että ruoansulatuskanavasta. Inhalaationa annossumuttimella otetun annoksen jälkeen niellyn lääkkeen osuus on 60–90 %. Vähintään 65 % niellystä osuudesta imeytyy ruoansulatuskanavasta. Muuttumattoman vaikuttavan aineen huippupitoisuus plasmassa saavutetaan 0,5‑1 tuntia suun kautta annon jälkeen. Formoterolista sitoutuu plasman proteiineihin 61–64 %, josta 34 % sitoutuu albumiiniin. Sitoutuminen ei saturoitunut hoitoannoksista saatavien pitoisuuksien yhteydessä. Suun kautta annettuna eliminaation puoliintumisajaksi on määritelty 2–3 tuntia. Formoterolin imeytyminen on lineaarista, kun inhalaationa otettu formoteroliannos on 12‑96 mikrogrammaa.

Biotransformaatio
Formoteroli metaboloituu laajasti, ja tärkein metaboliareitti on suora konjugoituminen fenolihydroksyyliryhmän avulla. Glukuronidihappokonjugaatti on inaktiivinen. Toinen tärkeä metaboliareitti on O-demetylaatio, jota seuraa fenoli‑2'‑hydroksyyliryhmän konjugoituminen. Sytokromi P450:n isoentsyymit CYP2D6, CYP2C19 ja CYP2C9 osallistuvat formoterolin O‑demetylaatioon. Maksa vaikuttaa olevan pääasiallinen metaboliareitti. Formoteroli ei estä CYP450‑entsyymejä hoidon kannalta merkityksellisillä pitoisuuksilla.

Eliminaatio
Jauheinhalaattorista inhaloidun formoterolikerta-annoksen jälkeen kumulatiivinen erittyminen virtsaan suureni lineaarisesti annoksilla 12–96 mikrogrammaa. Keskimäärin formoteroliannoksesta erittyi muuttumattomana 8 % ja kokonaisuudessaan 25 %. Plasmassa esiintyvien pitoisuuksien mittaukset osoittivat, että 12 terveen vapaaehtoisen otettua inhalaationa 120 mikrogramman kerta-annoksen, keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika oli 10 tuntia. Virtsaan erittyneestä muuttumattomasta vaikuttavasta aineesta noin 40 % oli (R,R)-enantiomeeria ja noin 60 % (S,S)-enantiomeeria. Näiden kahden enantiomeerin suhteellinen osuus pysyi muuttumattomana tutkitulla annosalueella eikä toisen enantiomeerin suuremmasta suhteellisesta kumuloitumisesta toistuvan annon jälkeen ollut näyttöä. Kun valmistetta annettiin terveille vapaaehtoisille suun kautta (40‑80 mikrogrammaa), annoksesta 6‑10 % havaittiin virtsassa muuttumattomana aineena, ja enintään 8 % annoksesta havaittiin glukuronidimuodossa. Yhteensä 67 % suun kautta annetusta formoteroliannoksesta erittyy virtsaan (pääasiassa metaboliitteina) ja loput ulosteisiin. Formoterolin munuaispuhdistuma on 150 ml/min.

Maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat
Formoterolin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Formoteroli eliminoituu kuitenkin pääasiassa maksametabolian kautta, joten vaikea-asteista maksakirroosia sairastavien potilaiden altistuksen oletetaan olevan suurempi.

Glykopyrronium

Imeytyminen ja jakautuminen
Glykopyrroniumilla on kvaternaarinen ammoniumrakenne, mikä rajoittaa sen kulkua biologisten kalvojen läpi ja saa aikaan hitaan, vaihtelevan ja epätäydellisen imeytymisen maha-suolikanavasta. Inhalaation jälkeen glykopyrroniumin hyötyosuus keuhkoissa oli 10,5 % (kun samaan aikaan nieltiin aktiivihiiltä) ja absoluuttinen hyötyosuus 12,8 % (ilman aktiivihiilen nauttimista), mikä vahvistaa niukan imeytymisen maha-suolikanavasta ja osoittaa, että yli 80 % glykopyrroniumin systeemisestä altistuksesta aiheutui imeytymisestä keuhkoista. Kun keuhkoahtaumatautipotilaat inhaloivat glykopyrroniumia paineistetulla annossumuttimella toistuvasti kahdesti vuorokaudessa annosten suuruuden ollessa 12,5–50 mikrogrammaa, glykopyrroniumin farmakokinetiikka oli lineaarinen ja siinä havaittiin vain vähän systeemistä kumuloitumista vakaassa tilassa (keskimääräinen kumulaatiosuhde 2,2–2,5).
Inhaloidun glykopyrroniumin näennäinen jakautumistilavuus (V_z) suureni verrattuna laskimoon annettuun infuusioon (6 420 l vs. 323 l), mikä kuvastaa hitaampaa eliminaatiota inhalaation jälkeen.

Biotransformaatio
Glykopyrroniumin metaboliareitti in vitro (ihmisten, koirien, rottien, hiirten ja kanien maksan mikrosomit ja hepatosyytit) oli samanlainen eri lajeilla, ja pääasiallinen metabolinen reaktio oli fenyyli- tai syklopentyylirenkaiden hydroksylaatio. Tutkimuksissa havaittiin, että CYP2D6 oli ainoa glykopyrroniumin metaboliasta vastannut entsyymi.

Eliminaatio
Glykopyrroniumin keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika terveillä vapaaehtoisilla oli noin 6 tuntia laskimonsisäisen injektion jälkeen, kun keuhkoahtaumatautipotilailla se oli 5–12 tuntia vakaassa tilassa. Sen jälkeen, kun glykopyrroniumin kerta-annos oli annettu laskimoon injektiona, 40 % annoksesta erittyi virtsaan 24 tunnin aikana. Keuhkoahtaumatautipotilailla, jotka saivat inhaloitavaa kortikosteroidia toistuvasti kahdesti vuorokaudessa, virtsaan erittyneen annoksen osuus oli 13,0–14,5 % vakaassa tilassa. Keskimääräinen puhdistuma munuaisissa oli kaikilla testatuilla annoksilla samanlainen sekä kerta-annoksena otetun että toistuvan inhalaation jälkeen (281-396 ml/min).

Farmakologinen turvallisuus

Inhalaatiotutkimuksessa, joka tehtiin koirilla telemetrian avulla, Trimbow-valmisteen akuuttien vaikutusten pääasiallinen kohde-elinjärjestelmä oli sydän ja verisuonisto (sydämensykkeen nousu, verenpaineen lasku, EKG:n muutokset suuremmilla annoksilla); nämä vaikutukset liittyvät luultavasti pääasiassa formoterolin beeta2-adrenergiseen aktiivisuuteen ja glykopyrroniumin antimuskariiniseen aktiivisuuteen. Kolmen lääkeaineen yhdistelmähoidon yliadditiivisista vaikutuksista ei saatu näyttöä verrattaessa lääkkeen yksittäisiin aineosiin.

Toistuvan altistuksen aiheuttama toksisuus

Enintään 13 viikkoa kestäneissä toistuvan altistuksen inhalaatiotutkimuksissa, jotka tehtiin Trimbow-valmistetta käyttäen rotilla ja koirilla, pääasialliset havaitut muutokset olivat immuunijärjestelmään kohdistuneet vaikutukset (luultavasti johtuen beklometasonidipropionaatin ja sen vaikuttavan metaboliitin eli beklometasoni-17-monopropionaatin systeemisistä kortikosteroidivaikutuksista) ja sydämeen ja verisuonistoon kohdistuneet vaikutukset (luultavasti liittyen formoterolin beeta2-adrenergiseen ja glykopyrroniumin antimuskariiniseen aktiivisuuteen). Kolmen lääkeaineen yhdistelmähoidon toksikologinen profiili muistutti yksittäisten vaikuttavien aineosien profiilia, eikä siinä havaittu toksisuuden merkittävää nousua tai odottamattomia löydöksiä.

Lisääntymis- ja kehitystoksisuus

Beklometasonidipropionaatista/beklometasoni-17-monopropionaatista johtuvana pidettiin rotilla havaittua lisääntymistoksisuutta, kuten esimerkiksi hedelmöittymislukujen, hedelmällisyysindeksin ja varhaisen alkionkehityksen muuttujien (alkioiden menettäminen) heikkenemistä, luutumisen viivästymistä ja sisäelinmuutosten lisääntymistä; sen sijaan tokolyyttisiä ja antimuskariinisia vaikutuksia, joiden ajateltiin johtuvan formoterolin beeta2‑adrenergisestä ja glykopyrroniumin antimuskariinisesta aktiivisuudesta, havaittiin tiineillä rotilla tiineyden myöhäisessä vaiheessa ja/tai varhaisessa laktaatiovaiheessa; nämä johtivat poikasten menettämiseen.

Genotoksisuus

Trimbow-valmisteen genotoksisuutta ei ole selvitetty, mutta yksittäisillä vaikuttavilla aineilla ei havaittu perinteisissä tutkimuksissa genotoksisia vaikutuksia.

Karsinogeenisuus

Trimbow-valmisteella ei ole suoritettu karsinogeenisuustutkimuksia. Rotilla tehdyssä inhalaation karsinogeenisuutta selvittäneessä 104 viikon tutkimuksessa ja transgeenisillä Tg-rasH2-hiirillä tehdyssä oraalisen annon karsinogeenisuutta selvittävässä 26 viikon tutkimuksessa glykopyrroniumbromidilla ei kuitenkaan ilmennyt karsinogeenisiä vaikutuksia. Myöskään rotilla tehdyistä beklometasonidipropionaatin ja formoterolifumaraatin vaikutusta selvittäneistä pitkäkestoisista tutkimuksista julkaistujen tietojen perusteella kliinisesti merkittäviä karsinogeenisia vaikutuksia ei ole.

Etanoli, vedetön

Kloorivetyhappo

Norfluraani (ponneaine)

Ei oleellinen.

60 painalluksen painepakkaus

21 kuukautta.

Valmisteen käytönaikainen kemiallinen ja fysikaalinen säilyvyys on 2 kuukautta 25 °C:n lämpötilassa.
Kun lääkevalmiste on toimitettu apteekista, sitä voidaan säilyttää enintään 2 kuukautta enintään 25 °C:n lämpötilassa.

120 (yksittäis- tai kerrannaispakkauksesta) ja 180 painalluksen painepakkaus

22 kuukautta.

Valmisteen käytönaikainen kemiallinen ja fysikaalinen säilyvyys on 4 kuukautta 25 °C:n lämpötilassa.
Kun lääkevalmiste on toimitettu apteekista, sitä voidaan säilyttää enintään 4 kuukautta 25 °C:n lämpötilassa.

Ei saa jäätyä.
Ei saa altistaa yli 50 °C:n lämpötiloille.
Painepakkausta ei saa puhkaista.

Ennen toimittamista apteekista
Säilytä jääkaapissa (2 °C - 8 °C).

Käytönaikaiset säilytysolosuhteet, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

TRIMBOW inhalaatiosumute, liuos
87/5/9 mikrog 120 annosta (inhalaattori) (74,98 €), 3 x 120 annosta (inhalaattori) (203,80 €)

PF-selosteen tieto

Painepakkaus (päällystettyä alumiinia), joka on varustettu annosventtiilillä. Paineistettu pakkaus on sijoitettu polypropeenista valmistettuun inhalaattoriin, johon kuuluu myös suukappale ja annoslaskuri (60 tai 120 painallusta/painepakkaus) tai annososoitin (180 painallusta/painepakkaus), ja mukana toimitetaan propeenista valmistettu suukappaleen suojus.

Pakkauskoot:
Yksittäispakkaus, jossa on joko 60, 120 tai 180 annosta.
Kerrannaispakkaus, joka sisältää 240 annosta (2 pakkausta, joissa kummassakin 120 annosta).
Kerrannaispakkaus, joka sisältää 360 annosta (3 pakkausta, joissa kussakin 120 annosta).

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Väritön tai kellertävä liuos.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Apteekkihenkilökunnalle:

Merkitse pakkaukseen päivämäärä, jolloin valmiste on toimitettu potilaalle.

TRIMBOW inhalaatiosumute, liuos
87/5/9 mikrog 120 annosta, 3 x 120 annosta

• Alempi erityiskorvaus (65 %). Krooninen keuhkoastma ja sitä läheisesti muistuttavat krooniset obstruktiiviset keuhkosairaudet (203).
• Peruskorvaus (40 %).

R03AL09

24.03.2022