FILSUVEZ geeli

1 g geeliä sisältää 100 mg rauduskoivun (Betula pendula Roth) ja hieskoivun (Betula pubescens Ehrh) sekä kummankin lajin hybridien kuoresta valmistettua uutetta (puhdistettuna kuivauutteena) (vastaten 0,5–1,0 g koivun kuorta). Tämä vastaa 84–95 mg:aa triterpeenejä (betuliinin, betuliinihapon, erytrodiolin, lupeolin ja oleanolihapon yhteenlaskettu määrä). Uuttoliuotin: n‑heptaani.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Geeli

6 kuukauden ikäisillä ja sitä vanhemmilla potilailla esiintyvien dystrofiseen ja junktionaaliseen epidermolysis bullosaan (EB) liittyvien osittain syvien haavojen (PTW, partial thickness wounds) hoito.

Annostus

Geeliä levitetään haavan pintaan noin 1 mm:n paksuinen kerros, ja se peitetään steriilillä tarttumattomalla haavasidoksella, tai geeliä levitetään sidokseen siten, että geeli on suorassa kosketuksessa haavaan. Geeliä ei pidä käyttää säästeliäästi. Geeliä ei saa hieroa haavaan. Geeliä laitetaan uudelleen aina haavasidoksen vaihdon yhteydessä. Kliinisissä tutkimuksissa suurin hoidettu haavojen kokonaispinta‑ala oli 5 300 cm² ja haavojen kokonaispinta‑alan mediaani oli 735 cm². Jos oireet jatkuvat tai pahenevat käytön jälkeen tai jos ilmenee haavakomplikaatioita, potilaan tila on arvioitava kliinisesti kokonaisvaltaisesti ennen hoidon jatkamista ja säännöllisesti tämän jälkeen.

Erityisryhmät

Munuaisten tai maksan vajaatoiminta
Filsuvez‑geelillä ei ole tehty tutkimuksia potilailla, joilla on munuaisten tai maksan vajaatoiminta. Annoksen muuttamista tai muita erityistoimenpiteitä ei pidetä tarpeellisena munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Iäkkäät
Annosta ei tarvitse muuttaa.

Pediatriset potilaat
Annostus pediatrisille potilaille (6 kuukauden ikäiset ja sitä vanhemmat) on sama kuin aikuisille. Filsuvez‑valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 6 kuukauden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Ainoastaan iholle.
Filsuvez‑geeliä levitetään puhdistetuille haavoille. Tämä lääkevalmiste ei ole tarkoitettu käytettäväksi silmiin, eikä sitä saa levittää limakalvoille.

Jokainen tuubi on tarkoitettu vain yhtä käyttökertaa varten. Tuubi on hävitettävä käytön jälkeen.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainitulle apuaineelle.

Yliherkkyys

Filsuvez‑hoitoa saaneilla potilailla on esiintynyt yliherkkyyttä (ks. kohta Haittavaikutukset). Jos paikallisen tai systeemisen yliherkkyyden oireita ja löydöksiä ilmenee, Filsuvez‑hoito on lopetettava välittömästi ja aloitettava asianmukainen hoito.

Haavainfektio

Geeli on steriiliä. Haavainfektio on kuitenkin merkittävä ja vakava komplikaatio, joka voi ilmetä haavan paranemisen aikana. Infektion ilmetessä suositellaan hoidon keskeyttämistä. Tavanomainen lisähoito voi olla tarpeen (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Hoito voidaan aloittaa uudelleen, kun infektio on parantunut.

Levyepiteelikarsinooma ja muut ihon maligniteetit

Potilailla, joilla on dystrofinen EB (DEB) tai junktionaalinen EB (JEB), voi olla suurentunut riski levyepiteelikarsinooman kehittymiselle. Tähän mennessä Filsuvez‑geelin käyttöön ei ole todettu liittyvän ihomaligniteettien riskin suurentumista, mutta teoreettista ihomaligniteettien riskin suurentumista ei voida sulkea pois. Jos potilaalla todetaan levyepiteelikarsinooma tai muu ihon maligniteetti, vaurioituneen alueen hoito on lopetettava.

Käyttö potilaille, joilla on dominantti dystrofinen EB (DDEB) tai junktionaalinen EB (JEB)

Saatavilla on rajallisesti kliinistä tietoa Filsuvez‑valmisteen käytöstä potilaille, joilla on DDEB tai JEB (ks. kohta Farmakodynamiikka). Potilaan tila on arvioitava säännöllisin väliajoin hoidon jatkamisen hyödyn selvittämiseksi.

Koivun siitepölyallergia

Koivun siitepölylle allergisten henkilöiden on turvallista käyttää Filsuvez‑valmistetta, koska tämä lääkevalmiste ei sisällä näitä allergeeneja.

Vahingossa tapahtunut silmäaltistus

Jos valmistetta joutuu silmiin, se on poistettava huuhtelemalla.

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty. Koska systeeminen altistuminen pääainesosalle eli betuliinille on merkityksetöntä iholle levittämisen jälkeen, yhteisvaikutuksia systeemisten hoitojen kanssa ei ole odotettavissa. Yhteisvaikutuksia paikallisesti käytettävien valmisteiden kanssa ei ole tutkittu kliinisissä tutkimuksissa. Muita paikallisesti käytettäviä valmisteita ei saa käyttää samanaikaisesti Filsuvez‑valmisteen kanssa vaan mieluummin peräkkäin tai vaihtoehtoisesti kliinisen tarpeen mukaan.

Raskaus

Filsuvez‑valmisteen käytöstä raskaana oleville naisille ei ole olemassa tietoja. Eläimillä tehdyissä tutkimuksissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Raskaudenaikaisia vaikutuksia ei ole odotettavissa, sillä systeeminen altistus Filsuvez‑valmisteelle on erittäin pieni. Filsuvez‑valmistetta voidaan käyttää raskauden aikana.

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö koivunkuoriuute/metaboliitit ihmisillä äidinmaitoon. Vaikutuksia imetettäviin vauvoihin ei ole odotettavissa, sillä imettävän naisen systeeminen altistus Filsuvez‑valmisteelle on erittäin pieni. Filsuvez-valmistetta voidaan käyttää imetyksen aikana, jollei rinnan alue ole hoidon kohteena.

Hedelmällisyys

Uros‑ ja naarasrotilla, joille annettiin koivunkuoriuutetta, ei havaittu haitallisia vaikutuksia hedelmällisyyteen. Vaikutuksia ihmisen hedelmällisyyteen ei ole odotettavissa, sillä systeeminen altistus on erittäin pieni.

Filsuvez‑valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmin havaitut haittavaikutukset olivat haavakomplikaatio (11,6 %:lla potilaista, joilla oli EB, ja 2,9 %:lla potilaista, joilla oli muita osittain syviä haavoja [PTW]), käyttökohdan reaktio (5,8 %:lla potilaista, joilla oli EB), haavainfektiot (4,0 %:lla potilaista, joilla oli EB), kutina (3,1 %:lla potilaista, joilla oli EB, ja 1,3 %:lla potilaista, joilla oli muita osittain syviä haavoja), ihon kipu (2,5 %:lla potilaista, joilla oli muita osittain syviä haavoja) ja yliherkkyysreaktiot (1,3 %:lla potilaista, joilla oli EB). Mitään kliinisesti merkittäviä eroja ei todettu haittavaikutuksissa, joita raportoitiin EB‑potilailla, verrattuna potilaisiin, joilla oli muita osittain syviä haavoja.

Haittavaikutustaulukko

Haittavaikutukset luetellaan seuraavassa taulukossa MedDRA‑elinjärjestelmäluokituksen ja suositeltujen termien mukaan. Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Haittavaikutusten esiintymistiheydet määritellään seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Taulukossa 1 luetellaan kaikki kliinisissä tutkimuksissa raportoidut haittavaikutukset.

Taulukko 1: Haittavaikutukset

* Ks. kohta ”Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus”
^a Haittavaikutukset, joita havaittiin tutkimuksissa potilailla, joilla oli asteen 2a palovammoja tai osaihosiirteitä

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Yliherkkyys
EB-potilailla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa on havaittu yleisesti yliherkkyyden kaltaisia reaktioita. Näitä reaktioita ovat ihottuma, nokkosihottuma ja ekseema, jotka olivat lieviä 1,3 %:lla potilaista ja vaikeita 0,4 %:lla potilaista. Erityiset suositukset, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Käyttökohdan reaktiot
Lievät tai keskivaikeat käyttökohdan reaktiot ovat yleisiä ja niihin kuuluvat käyttökohdan kipu ja kutina.

Haavakomplikaatio
EB‑potilailla tehdyissä tutkimuksissa haavakomplikaatiot olivat erilaisia paikallisia komplikaatioita, kuten haavan koon suureneminen, haavan uudelleen aukeaminen, haavakipu ja verenvuoto haavasta.

Tutkimuksissa potilailla, joilla oli palovammoja tai osaihosiirteitä, haavakomplikaatiot olivat erilaisia paikallisia komplikaatioita, kuten toimenpiteen jälkeiset komplikaatiot, haavanekroosi, haavaeritys, heikentynyt paraneminen tai haavatulehdus.

Pediatriset potilaat

Pivotaalitutkimuksessa (ks. kohta Farmakodynamiikka) satunnaistetuista potilaista 70 % (n = 156) oli alle 18‑vuotiaita, ja mediaani‑ikä oli 12 vuotta. Potilaista 8 % (n = 17) oli alle 4‑vuotiaita, ja kaksi potilaista oli alle 1‑vuotiaita. Koko populaatiossa havaitut haittavaikutukset olivat samankaltaisia kuin pediatrisilla potilailla havaitut haittavaikutukset.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty‑haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Filsuvez‑geelin yliannostus on epätodennäköistä. Yliannostustapauksia ei raportoitu, kun 69 g:n maksimimäärää käytettiin päivittäin yli 90 vuorokautta.

Tietoja Filsuvez‑geelin tahattoman nielemisen seurauksista ei ole. Jatkohoito on toteutettava kliinisen tarpeen mukaan.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Haavojen hoitoon tarkoitetut valmisteet, muut haavojen ja palovammojen hoitoon tarkoitetut valmisteet; ATC‑koodi: D03AX13.

Vaikutusmekanismi ja farmakodynaamiset vaikutukset

Ihmisen primaarisilla keratinosyyteillä ja fibroblasteilla suoritetut soluviljelytutkimukset ja sian ihon ex vivo ‑tutkimukset osoittavat, että uute ja sen pääainesosa betuliini moduloivat tulehdusvälittäjäaineita ja liittyvät niiden solunsisäisten reittien aktivoitumiseen, joiden tiedetään osallistuvan keratinosyyttien erilaistumiseen ja migraatioon sekä haavan paranemiseen ja sulkeutumiseen.

Filsuvez‑valmisteen tarkkaa vaikutusmekanismia haavan paranemisessa ei tunneta.

Kliininen teho ja turvallisuus

Filsuvez‑valmisteen tehoa ja turvallisuutta perinnölliseen EB:hen liittyvien osittain syvien haavojen hoidossa arvioitiin maailmanlaajuisessa vaiheen 3 satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, kontrolloidussa aikuisilla ja lapsilla suoritetussa pivotaalitutkimuksessa (tutkimus BEB‑13; EASE). Potilaat, joilla oli DEB tai JEB, satunnaistettiin 1:1 saamaan Filsuvez‑valmistetta (n = 109) tai sokkoutettua verrokkigeeliä (joka sisälsi puhdistettua auringonkukkaöljyä, keltavahaa ja karnaubavahaa) (n = 114) ja heitä neuvottiin levittämään tutkittavaa valmistetta noin 1 mm:n paksuudelta kaikkiin haavoihin sidoksen vaihdon yhteydessä (1–4 päivän välein) 90 päivän ajan. Tutkija valitsi satunnaistamisen yhteydessä yhden haavan kohdehaavaksi ensisijaisen tehoa mittaavan päätetapahtuman arviointia varten. Kohdehaava määritettiin osittain syväksi haavaksi, kun sen pinta‑ala oli 10–50 cm² ja kesto ennen seulontaa 21 vuorokautta – 9 kuukautta. Ensisijainen päätetapahtuma oli niiden potilaiden osuus, joiden ensimmäinen kohdehaavan sulkeutuminen tapahtui tutkimuksen 90 päivän kaksoissokkovaiheen (DBP) päivään 45 mennessä. DBP:n päätyttyä potilaat siirtyivät tutkimuksen 24 kuukautta kestävään avoimeen vaiheeseen (OLP), jonka aikana kaikkia haavoja hoidettiin Filsuvez‑valmisteella.

Satunnaistettujen 223 potilaan mediaani‑ikä oli 12 vuotta (vaihteluväli: 6 kk – 81 vuotta). Heistä 70 % oli alle 18‑vuotiaita ja 8 % oli alle 4‑vuotiaita. 60 % satunnaistetuista potilaista oli miehiä. Näistä 223 potilaasta 195 potilaalla oli DEB ja heistä 175 potilaalla oli resessiivinen DEB (RDEB) ja 20 potilaalla dominantti DEB (DDEB); lisäksi 26 potilaalla oli JEB. DBP:ssä suurin osa potilaista käytti tutkimushoitoa kaikkiin haavoihin joko päivittäin tai joka toinen päivä (70–78 %). Mustaihoisista ja aasialaisista potilaista on saatavilla rajoitetusti tietoa.

Tulokset sekä ensisijainen päätetapahtuma on esitetty taulukossa 2.

Taulukko 2: Tehotulokset (tutkimus BEB‑13; 90 päivän kaksoissokkovaihe, koko analyysipopulaatio)

* Tärkeä toissijainen päätetapahtuma

Kaikkien DBP‑ ja OLP‑potilaiden päivittäisen altistuksen mediaanimäärät on esitetty taulukossa 3. Filsuvez‑hoidon keston mediaani kaikkien DBP‑ ja OLP‑potilaiden osalta oli 733 päivää ja enintään 931 päivää.

Taulukko 3: Yhdistetty päivittäisen ja kumulatiivisen altistumismäärän ja kuukausittain käytettyjen tuubien määrän mediaani DBP:n ja OLP:n aikana - kaikki potilaat ikäluokittain

Imeytyminen

Systeeminen altistuminen pääainesosalle eli betuliinille arvioitiin lähtötilanteessa ja ajoittain BEB‑13:n aikana tutkimalla kuivattu veritäplä bioanalyyttisellä menetelmällä. Laskimoveren betuliinipitoisuudet olivat kvantitatiivisten rajojen (10 ng/ml) alapuolella suurimmalla osalla koehenkilöistä. Pienellä osalla koehenkilöistä havaittiin mitattavissa olevia laskimoveren betuliinipitoisuuksia, mikä viittaa siihen, että paikallisesti annetun betuliinin imeytyminen on vähäistä. Nämä laskimoveren pitoisuudet, jotka eivät ylittäneet arvoa 207 ng/ml, olivat samanlaisia kuin ne, joita havaittiin betuliinia sisältävien ravintolähteiden nauttimisen yhteydessä.

Jakautuminen

Betuliinin sitoutuminen plasman proteiineihin on > 99,9 %.

Metabolia

Betuliinin in vitro ‑metabolia arvioitiin ihmisen maksasolujen suspensiossa. 99 % metaboloitui täydellisesti viidessä tunnissa. Yleisin metaboliitti in vitro muodostui hapettumisen, metylaation ja sulfaation kautta. Kolme muuta metaboliittia muodostui sulfaation tai glukuronidaation kautta. Ei‑CYP‑entsymaattisilla reiteillä odotetaan olevan hallitseva rooli betuliinin maksassa tapahtuvassa kokonaismetaboliassa (75 %), kun puolestaan CYP‑välitteisiä reittejä (25 %) ohjaa pääasiassa CYP3A4/5‑isoentsyymi.

Betuliini inhiboi suoraan CYP2C8:aa (testisubstraatti amodiakiini) ja CYP3A:ta (testisubstraatit testosteroni ja midatsolaami) IC₅₀‑arvojen ollessa vastaavasti 0,60 µM (266 ng/ml), 0,17 µM (75 ng/ml) ja 0,62 µM (275 ng/ml) ihmisen maksasoluissa. Lisäksi betuliini aiheutti erittäin vähäisen CYP3A4‑mRNA:n induktion (2,7‑kertainen). Koska systeeminen altistus on merkityksetöntä, yhteisvaikutuksia systeemisten hoitojen kanssa ei ole odotettavissa.

Eliminaatio

In vivo ‑eliminaatiotutkimuksia ei ole suoritettu.

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, lisääntymis‑ ja kehitystoksisuutta ja fototoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Neljän viikon paikallisen Filsuvez‑geelihoidon jälkeen minisioilla havaittiin useita reaktioita valmisteen antopaikassa. Näitä olivat tulehdusvaikutukset, lymfo‑histiosyyttinen tulehduksellinen solujen infiltraatio ja epiteelihyperplasia. Joillakin minisioilla havaittiin 9 kuukauden ihohoidon jälkeen epidermin hyperplasiaa, ortokeratoottista hyperkeratoosia, ihon lymfosyyttistä ja/tai neutrofiilistä infiltraatiota ja marraskeden märkärakkuloita.

In vitro ‑genotoksisuustutkimukset olivat negatiivisia. Muita genotoksisuutta tai karsinogeenisuutta selvittäviä tutkimuksia ei ole tehty.

Auringonkukkaöljy, puhdistettu.

Ei oleellinen.

4 vuotta.

Kun pakkaus on avattu, valmiste on käytettävä välittömästi ja hävitettävä käytön jälkeen.

Säilytä alle 30 °C.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Ei markkinoilla olevia pakkauksia.

PF-selosteen tieto

Valkoinen kokoonpainuva alumiinituubi, sisäpuoli lakattu epoksifenolipinnoitteella, taitteessa on tiivistysaine. Tuubi on suljettu peukaloinnin osoittavalla alumiinikalvolla ja valkoisella polypropeenikierrekorkilla. Tuubi on pakattu pahvikoteloon.

Pakkauskoot:
1, 10 ja 30 tuubia, joissa 23,4 g geeliä/tuubi.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Väritön tai hieman kellertävä, opaalinhohtoinen, vedetön geeli.

Ei erityisvaatimuksia.

D03AX13

29.05.2024