SKILARENCE enterotabletti 30 mg, 120 mg

Skilarence 30 mg
Yksi enterotabletti sisältää 30 mg dimetyylifumaraattia.

Skilarence 120 mg
Yksi enterotabletti sisältää 120 mg dimetyylifumaraattia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan
Skilarence 30 mg
Yksi enterotabletti sisältää laktoosimonohydraattia määrän, joka vastaa 34,2 mg:aa laktoosia.
Skilarence 120 mg
Yksi enterotabletti sisältää laktoosimonohydraattia määrän, joka vastaa 136,8 mg:aa laktoosia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Enterotabletti.

Skilarence on tarkoitettu keskivaikean tai vaikean läiskäpsoriaasin hoitoon aikuisille, jotka tarvitsevat systeemistä lääkehoitoa.

Valmiste on tarkoitettu käytettäväksi psoriaasin diagnosointiin ja hoitoon perehtyneen lääkärin ohjauksessa ja seurannassa.

Skilarence on tarkoitettu käytettäväksi psoriaasin diagnosointiin ja hoitoon perehtyneen lääkärin opastuksessa ja valvonnassa.

Annostus
Hoito suositellaan paremman siedettävyyden kannalta aloittamaan pienellä alkuannoksella, jota sitten suurennetaan asteittain. Ensimmäisen viikon aikana otetaan Skilarence 30 mg ‑valmistetta kerran päivässä (1 tabletti iltaisin). Toisen viikon aikana otetaan Skilarence 30 mg ‑valmistetta kahdesti päivässä (1 tabletti aamulla ja 1 tabletti illalla). Kolmantena viikkona otetaan Skilarence 30 mg ‑valmistetta kolmesti päivässä (1 tabletti aamulla, 1 tabletti keskipäivällä ja 1 tabletti illalla). Neljännestä viikosta eteenpäin siirrytään yhteen iltaisin otettavaan Skilarence 120 mg ‑tablettiin. Annosta suurennetaan sitten yhdellä eri aikaan päivästä otettavalla Skilarence 120 mg ‑tabletilla viikossa seuraavien viiden viikon ajaksi, kuten seuraavassa taulukossa esitetään. Suurin sallittu vuorokausiannos on 720 mg (3 x 2 Skilarence 120 mg ‑tablettia).

Jos potilas ei siedä tiettyä annoksen suurentamista, annos voidaan pienentää tilapäisesti viimeisimpään siedettyyn annokseen.

Jos hoitotulos on havaittavissa ennen enimmäisannoksen saavuttamista, annoksen suurentaminen voidaan lopettaa. Kun iholeesiot ovat parantuneet kliinisesti merkittävästi, pitää harkita Skilarencen vuorokausiannoksen pienentämistä asteittain yksilölliseen ylläpitoannokseen.

Annostusta saattaa olla tarpeen muuttaa myös, jos potilaalla todetaan poikkeavia laboratorioarvoja (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Iäkkäät potilaat
Skilarencella tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa ei ollut riittävästi 65 vuotta täyttäneitä potilaita, jotta voitaisiin päätellä, oliko vaste tässä ikäluokassa erilainen verrattuna alle 65-vuotiaisiin potilaisiin (ks. kohta Farmakokinetiikka). Dimetyylifumaraattia koskevien farmakologisten tietojen perusteella iäkkäiden potilaiden annostusta ei oletettavasti tarvitse muuttaa.

Munuaisten vajaatoiminta
Lievää tai keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annosta ei ole tarpeen muuttaa (ks. kohta Farmakokinetiikka). Skilarencea ei ole tutkittu vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Skilarencen käyttö tälle potilasryhmälle on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).

Maksan vajaatoiminta
Lievää tai keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annosta ei ole tarpeen muuttaa (ks. kohta Farmakokinetiikka). Skilarencea ei ole tutkittu vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla Skilarencen käyttö tälle potilasryhmälle on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).

Pediatriset potilaat
Skilarence-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja Skilarencen käytöstä pediatrisille potilaille ei ole saatavilla.

Antotapa
Skilarence otetaan suun kautta.
Skilarence-tabletit pitää niellä kokonaisina nesteen kanssa joko aterian yhteydessä tai heti sen jälkeen.
Enterotablettien päällysteen tarkoitus on estää mahan ärsytys. Siksi tabletteja ei saa murskata, murtaa, liuottaa eikä pureskella.

• Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
• Vaikea-asteinen maha-suolikanavan sairaus.
• Vaikea-asteinen maksan tai munuaisten vajaatoiminta.
• Raskaus ja imetys.

Hematologia
Skilarence saattaa vähentää leukosyytti- ja lymfosyyttimäärää (ks. kohta Haittavaikutukset). Skilarencen käyttöä ei ole tutkittu potilailla, joilla on ennestään pieni leukosyytti- tai lymfosyyttimäärä.

Ennen hoitoa
Ajankohtainen täydellinen verenkuva (mukaan lukien erittelylaskenta ja trombosyyttimäärä) pitää olla saatavilla ennen Skilarence-hoidon aloittamista. Hoitoa ei saa aloittaa, jos potilaalla on leukopenia (alle 3,0 x 10⁹/l), lymfopenia (alle 1,0 x 10⁹/l) tai todetaan muita poikkeavia tuloksia.

Hoidon aikana
Hoidon aikana on analysoitava täydellinen verenkuva sekä erittelylaskenta kolmen kuukauden välein. Seuraavissa tilanteissa pitää ryhtyä toimenpiteisiin:

Leukopenia: Jos veren valkosolujen kokonaismäärän todetaan vähentyneen huomattavasti, tilannetta pitää seurata tarkasti, ja Skilarence-hoito pitää keskeyttää, jos veren valkosolumäärä pienenee alle arvon 3,0 x 10⁹/l.

Lymfopenia: Jos lymfosyyttimäärä pienenee alle arvon 1,0 x 10⁹/l, mutta on ≥ 0,7 x 10⁹/l, veriarvot pitää tarkistaa kuukausittain, kunnes arvo palaa kahden peräkkäisen verikokeen perusteella vähintään lukemaan 1,0 x 10⁹/l, jolloin veriarvoja voidaan palata tarkkailemaan kolmen kuukauden välein.
Jos lymfosyyttimäärä pienenee alle arvon 0,7 x 10⁹/l, verikoe pitää tehdä uudelleen, ja jos arvoksi varmistuu alle 0,7 x 10⁹/l, hoito pitää lopettaa välittömästi. Jos potilaalle kehittyy lymfopenia, seurantaa pitää jatkaa hoidon lopettamisen jälkeen siihen saakka, kunnes lymfosyyttimäärä on palautunut normaalitasolle (ks. Kohta Haittavaikutukset).

Muut hematologiset sairaudet
Jos muita poikkeavia tuloksia ilmenee, hoito pitää keskeyttää, ja kehotetaan varovaisuuteen. Verenkuvaa on joka tapauksessa seurattava, kunnes arvot palautuvat normaalitasolle.

Infektiot
Skilarence on immuunivasteen muuntaja ja voi vaikuttaa tapaan, jolla immuunijärjestelmä vastaa infektioon. Kliinisesti oleellista infektiota sairastavia potilaita hoidettaessa lääkärin pitää arvioida, aloitetaanko Skilarence-hoito vasta, kun infektio on parantunut. Jos potilaalle kehittyy infektio Skilarence-hoidon aikana, on harkittava hoidon lykkäämistä sekä arvioitava riskit ja hyödyt uudelleen ennen hoidon jatkamista. Skilarencea saavia potilaita on kehotettava ilmoittamaan infektion oireista lääkärille.

Opportunisti-infektiot / progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia (PML)
Muiden dimetyylifumaraattia sisältävien valmisteiden käytön yhteydessä on raportoitu opportunisti-infektioita, etenkin progressiivista multifokaalista leukoenkefalopatiaa (PML) (ks. kohta Haittavaikutukset). PML on John Cunningham -viruksen (JCV) aiheuttama opportunisti-infektio, joka voi johtaa kuolemaan tai aiheuttaa vaikea-asteisen invaliditeetin. PML aiheutuu todennäköisesti tiettyjen tekijöiden yhdistelmästä.

Aiemman JCV-infektion katsotaan olevan PML:n kehittymisen edellytys. Riskitekijöitä voivat olla aikaisempi immunosuppressiivinen hoito ja tietyt samanaikaiset sairaudet (kuten jotkut autoimmuunisairaudet tai hematologiset syövät). Riskitekijöitä voivat olla myös muuntunut tai heikentynyt immuunijärjestelmä sekä geneettiset tai ympäristötekijät.

Dimetyylifumaraattihoidon aikana ilmenevä pitkittyvä keskivaikea tai vaikea lymfopenia katsotaan myös PML:n riskitekijäksi. Jos potilaalle kehittyy lymfopenia, on seurattava, ilmeneekö potilaalle opportunisti-infektioiden oireita ja löydöksiä, erityisesti PML:ään viittaavia oireita. PML:ään tyypillisesti liittyvät oireet ovat moninaisia ja pahenevat päivien tai viikkojen kuluessa. Niitä ovat etenevä kehon toispuolinen heikkous tai raajojen kömpelyys, näköhäiriöt ja ajattelun, muistin sekä orientoituneisuuden muutokset, jotka johtavat sekavuuteen ja persoonallisuuden muutoksiin. Jos PML:ää epäillään, Skilarence-hoito on lopetettava välittömästi ja on tehtävä asiaankuuluvia neurologisia ja radiologisia lisätutkimuksia.

Aiempi ja samanaikainen immunosuppressiivinen tai immuniteettia muuntava hoito
Skilarencen tehosta ja turvallisuudesta potilaille, joita on aiemmin hoidettu muilla immunosuppressiivisilla tai immuniteettia muuntavilla lääkkeillä, on vähän tietoa saatavilla. Kun tällainen hoito vaihdetaan Skilarence-hoitoon, aiemman hoidon puoliintumisaika ja vaikutustapa on otettava huomioon, jotta vältetään additiiviset vaikutukset immuunijärjestelmään.

Skilarencen tehosta ja turvallisuudesta muun immunosuppressiivisen tai immuniteettia muuntavan hoidon kanssa samanaikaisesti käytettynä ei ole tietoja saatavilla (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Potilaalla ennestään oleva maha-suolikanavan sairaus
Skilarencen käyttöä ei ole tutkittu potilailla, joilla on ennestään maha-suolikanavan sairaus. Skilarence on vasta-aiheista potilaille, joilla on vaikea-asteinen maha-suolikanavan sairaus (ks. kohta Vasta-aiheet). Skilarence-hoidon siedettävyyttä maha-suolikanavassa voidaan parantaa titraamalla annosta hoitoa aloitettaessa ja ottamalla Skilarence aterian yhteydessä (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Haittavaikutukset).

Munuaisten toiminta
Koska eliminaatiolla munuaisten kautta on vain vähäinen merkitys Skilarence-valmisteen puhdistumassa plasmasta, on epätodennäköistä, että munuaisten vajaatoiminta vaikuttaisi farmakokineettisiin ominaisuuksiin. Siksi annosta ei oletettavasti tarvitse muuttaa, jos potilas sairastaa lievää tai keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Vaiheen III lumelääkekontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa munuaisten toiminnan ei havaittu heikentyneen hoidon aikana missään hoitoryhmässä. Skilarencea ei kuitenkaan ole tutkittu vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, mutta fumaarihapon estereiden markkinoille tulon jälkeisessä seurannassa on raportoitu munuaistoksisuutta. Skilarence on näin ollen vasta-aiheista potilaille, jotka sairastavat vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (ks. kohta Vasta-aiheet).

Munuaisten toiminta (esim. kreatiniini, veren ureatyppi ja virtsa-analyysi) on tutkittava ennen Skilarence-hoidon aloittamista ja sen jälkeen joka kolmas kuukausi. Jos munuaisten toiminnassa todetaan kliinisesti oleellinen muutos, etenkin jos muita selittäviä tekijöitä ei todeta, annoksen pienentämistä tai hoidon keskeyttämistä pitää harkita.

Fanconin oireyhtymä
Fanconin oireyhtymän varhainen diagnosointi ja Skilarence-hoidon keskeyttäminen on tärkeää munuaisten vajaatoiminnan ja osteomalasian kehittymisen estämiseksi, sillä oireyhtymä on yleensä korjautuva. Tärkeimpiä löydöksiä ovat proteinuria, glukosuria (jossa normaali verensokeripitoisuus), aminohappovirtsaisuus ja fosfaturia (ja mahdollisesti samanaikainen hypofosfatemia). Etenemiseen voi liittyä oireina mm. polyuriaa, polydipsiaa ja proksimaalista lihasheikkoutta. Harvoissa tapauksissa voi esiintyä hypofosfateemista osteomalasiaa, johon liittyy paikallistumatonta luukipua, seerumin alkalisen fosfataasipitoisuuden kohoamista ja rasitusmurtumia. On tärkeää huomioida, ettei kreatiniinipitoisuus välttämättä kohoa eikä glomerulusten suodatusnopeus välttämättä hidastu Fanconin oireyhtymän yhteydessä. Jos potilaalla on epäselviä oireita, Fanconin oireyhtymää on pidettävä mahdollisena ja on tehtävä asianmukaisia tutkimuksia.

Maksan toiminta
Skilarence-valmistetta ei ole tutkittu vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Skilarence on tälle potilasryhmälle vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).

Koska vaiheen III tutkimuksissa osalla potilaista on havaittu kohonneita maksaentsyymiarvoja, maksan toimintaa (ASAT, ALAT, gamma-GT, AFOS) suositellaan seuraamaan ennen hoidon aloittamista ja sen jälkeen joka kolmas kuukausi. Jos maksaparametreissa todetaan kliinisesti oleellisia muutoksia, etenkin jos muita selittäviä tekijöitä ei todeta, annoksen pienentämistä tai hoidon keskeyttämistä pitää harkita.

Punoitus
Potilaille pitää kertoa ensimmäisten Skilarence-hoitoviikkojen aikana todennäköisesti esiintyvästä kasvojen ja kehon punoituksesta (ks. kohta Haittavaikutukset).

Laktoosi
Skilarence sisältää laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkettä.

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty.

Skilarencen käytössä yhdistelmänä muiden systeemisesti käytettävien psoriaasilääkkeiden (esim. metotreksaatti, retinoidit, psoraleenit, siklosporiini, immunosuppressiiviset aineet tai sytostaatit) kanssa pitää olla varovainen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Muiden fumaarihappojohdannaisten käyttöä (paikallista tai systeemistä) samanaikaisesti Skilarence-hoidon kanssa pitää välttää.

Samanaikainen hoito munuaistoksisilla aineilla (esim. metotreksaatti, siklosporiini, aminoglykosidit, diureetit, tulehduskipulääkkeet tai litium) saattaa lisätä Skilarencea käyttävillä potilailla munuaisiin liittyviä haittavaikutuksia (esim. proteinuria).

Pitkään kestävä tai vaikea-asteinen ripuli Skilarence-hoidon aikana saattaa vaikuttaa muiden lääkevalmisteiden imeytymiseen. Sellaisten lääkevalmisteiden määräämisessä, joiden terapeuttinen indeksi on kapea ja joiden on imeydyttävä suolistossa, pitää noudattaa varovaisuutta. Ehkäisytablettien teho voi heikentyä, joten vaihtoehtoisen estemenetelmän käyttämistä suositellaan ehkäisyn epäonnistumisen mahdollisuuden välttämiseksi (ks. ehkäisytablettivalmisteen valmisteyhteenveto).

Vahvojen alkoholijuomien (yli 30 tilavuusprosenttia alkoholia) nauttimista suurina määrinä pitää välttää, koska se voi johtaa Skilarencen dissoluutionopeuden kasvamiseen ja siten maha-suolikanavan haittavaikutusten lisääntymiseen.

Rokottamista Skilarence-hoidon aikana ei ole tutkittu. Immunosuppressio on riskitekijä elävien rokotteiden käytössä. Rokottamiseen liittyvää riskiä on arvioitava sen hyötyihin nähden.

Skilarencen yhteisvaikutuksista sytokromi P450:n ja yleisimpien ulosvirtaus- (effluksi) ja sisäänottokuljettajien kanssa ei ole näyttöä. Yhteisvaikutuksia näiden järjestelmien kautta metaboloituvien tai näiden järjestelmien kuljettamien lääkevalmisteiden kanssa ei näin ollen oletettavasti esiinny (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi
Skilarencen käyttöä ei suositella niiden naisten hoitoon, jotka voivat tulla raskaaksi eivätkä käytä tarkoituksenmukaista ehkäisyä. Jos potilaalle ilmaantuu ripuli Skilarence-hoidon aikana, ehkäisytablettivalmisteen vaikutus voi heikentyä, ja estemenetelmän käyttö lisäehkäisynä voi olla tarpeen (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Raskaus
On vain vähän tietoja dimetyylifumaraatin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Skilarence on vasta-aiheista raskauden aikana (ks. kohta Vasta-aiheet).

Imetys
Ei tiedetä, erittyykö dimetyylifumaraatti tai sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Vastasyntyneeseen tai imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. Siksi Skilarence on vasta-aiheista rintaruokinnan aikana (ks. kohta Vasta-aiheet).

Hedelmällisyys
Skilarencen vaikutuksista ihmisen tai eläimen hedelmällisyyteen ei ole tietoja.

Ajokykyä ja koneiden käyttökykyä koskevia tutkimuksia ei ole tehty. Skilarence-valmisteella voi olla vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Skilarencen antamisen jälkeen voi esiintyä huimausta ja uupumusta (ks. kohta Haittavaikutukset).

Turvallisuusprofiilin tiivistelmä
Yleisimmät Skilarence-hoidon yhteydessä vaiheen III kliinisessä tutkimuksessa (1102) psoriaasipotilailla havaitut haittavaikutukset olivat maha-suolikanavan tapahtumat (62,7 %), kasvojen ja kehon punoitus (20,8 %) ja lymfopenia (10,0 %).
Useimmat haittavaikutukset katsottiin lieviksi eivätkä ne johtaneet tutkimushoidon keskeyttämiseen. Ainoa hoidon keskeyttämiseen > 5 prosentilla potilaista johtanut haittavaikutus oli maha-suolikanavan reaktiot. Haittatapahtumien seurantasuositukset ja kliininen hoito, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Haittavaikutustaulukko
Seuraavassa luetellaan haittavaikutukset, joita on havaittu Skilarence-hoitoa kliinisessä tutkimuksessa saaneilla potilailla sekä potilailla, jotka ovat saaneet Fumadermia, joka on dimetyylifumaraattia ja muita fumaarihapon estereitä sisältävä vastaavanlainen lääkevalmiste.

Haittavaikutusten yleisyys esitetään seuraavan esitystavan mukaisesti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000); hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

*Muut haittavaikutukset, joita on raportoitu liittyen Fumadermiin, joka on dimetyylifumaraattia ja muita fumaarihapon estereitä sisältävä vastaavanlainen lääkevalmiste.

**Markkinoilletulon jälkeen raportoidut haittavaikutukset.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus
Maha-suolikanavan häiriöt
Vaiheen III kliinisestä tutkimuksesta sekä kirjallisuudesta saadut tiedot osoittavat, että dimetyylifumaraattia sisältävien valmisteiden käytön yhteydessä maha-suolikanavan häiriöitä esiintyy todennäköisimmin ensimmäisten kahden tai kolmen kuukauden kuluessa hoidon aloittamisen jälkeen. Haittavaikutukset eivät näyttäneet olevan annoksesta riippuvaisia, eikä riskitekijöitä haittavaikutusten esiintymiselle tunnistettu. Ripuli oli Skilarencea käyttävillä potilailla yleinen haittavaikutus (36,9 %), joka johti lääkkeen käytön lopettamiseen noin 10 %:lla potilaista. Yli 90 % näistä ripulitapahtumista oli vaikeusasteeltaan lieviä tai keskivaikeita (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kasvojen ja kehon punoitus
Vaiheen III kliinisessä tutkimuksessa tehtyjen havaintojen sekä kirjallisuustietojen perusteella kasvojen ja kehon punoitusta esiintyy todennäköisimmin ensimmäisten hoitoviikkojen aikana, ja se vähenee yleensä ajan mittaan. Kliinisessä tutkimuksessa yhteensä 20,8 %:lla Skilarencea saavista potilaista esiintyi punoitusta, joka oli useimmiten lievää (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Dimetyylifumaraattia sisältäviä valmisteita koskeva julkaistu kliininen kokemus osoittaa, että yksittäiset punoitusepisodit alkavat tavallisesti pian tabletin ottamisen jälkeen ja häviävät muutaman tunnin kuluessa.

Hematologiset muutokset
Vaiheen III kliinisestä tutkimuksesta sekä kirjallisuudesta saadut tiedot osoittavat, että hematologisten parametrien muutoksia esiintyy todennäköisimmin ensimmäisten kolmen kuukauden aikana dimetyylifumaraattihoidon aloittamisesta. Kliinisessä tutkimuksessa ilmeni erityisesti vähäistä lymfosyyttimäärän keskimääräistä vähenemistä, joka alkoi viikkojen 3 ja 5 välillä ja saavutti maksimin viikolla 12, jolloin noin kolmanneksella potilaista lymfosyyttiarvo oli alle 1,0 x 10⁹/l. Lymfosyyttiarvojen keskiarvo ja mediaani pysyivät kliinisessä tutkimuksessa normaalialueella. Viikolla 16 (hoidon lopetus) lymfosyyttimäärät eivät enää vähentyneet. 16. hoitoviikolla 13 potilaalla 175:stä (7,4 %) havaittiin lymfosyyttiarvo, joka oli <0.7x 10⁹/l. Seurantakäynneillä otettiin verinäytteitä kliinisiä laboratorioturvallisuustestejä varten vain, jos edellisellä käynnillä oli ollut poikkeavuuksia. Hoidottomalla seurantajaksolla <0.7x 10⁹/l lymfosyyttiarvoja havaittiin yhdellä potilaalla 29:stä (3,5 %) kuukauden 6 kohdalla, eikä yhdelläkään potilaalla 28:sta (0 %) 12 kuukautta hoidon lopettamisen jälkeen. 12 kuukautta hoidon lopettamisen jälkeen kolmella potilaalla 28:sta (10,7 %) lymfosyyttiarvo oli alle 1,0 x 10⁹/l, mikä vastaisi kolmea potilasta 279:stä Skilarencea saaneesta potilaasta (1,1 %).

Leukosyyttien kokonaismäärän väheneminen tuli ilmeiseksi hoitoviikolla 12, määrä lisääntyi hitaasti jälleen viikolla 16 (hoidon lopetus), ja 12 kuukautta hoidon lopettamisen jälkeen kaikkien potilaiden arvot olivat yli 3,0 x 10⁹/l.

Eosinofiiliarvojen keskiarvon ohimenevä suureneminen havaittiin jo viikolla 3, se saavutti maksimiarvonsa viikoilla 5 ja 8 ja palasi lähtötasoon viikolla 16.

Hematologisten haittavaikutusten seurantasuositukset ja kliininen hoito, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
FI-00034 Fimea

Yliannostustapaukset pitää hoitaa oireenmukaisesti. Erityistä vastalääkettä ei tunneta.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut immunosuppressantit, ATC-koodi: L04AX07

Vaikutusmekanismi
Dimetyylifumaraatin ja sen metaboliitin, monometyylifumaraatin, anti-inflammatorisia ja immuniteettia muuntavia vaikutuksia ei tunneta täysin, mutta niiden uskotaan perustuvan pääasiassa yhteisvaikutukseen solunsisäisen pelkistyneen glutationin kanssa soluissa, jotka ovat suoraan yhteydessä psoriaasin patogeneesiin. Tämä yhteisvaikutus glutationin kanssa estää NF-κB:n (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B) siirtymisen tumaan ja niiden transkriptioaktiivisuuden.

Dimetyylifumaraatin ja monometyylifumaraatin katsotaan vaikuttavan pääasiassa immunomodulatorisesti, jolloin T-auttajasolujen (Th) Th1- ja Th17-profiili muuttuu Th2-fenotyypiksi. Inflammatoristen sytokiinien tuotanto vähenee, mihin liittyy proapoptoottisten tapahtumien induktio, keratinosyyttien proliferaation estyminen, adheesiomolekyylien vähentynyt ilmentyminen sekä tulehdusinfiltraatin väheneminen psoriaasiplakeissa.

Kliininen teho ja turvallisuus
Skilarencen turvallisuutta ja tehoa arvioitiin yhdessä kolmen ryhmän, lumelääkkeellä ja aktiivisella vertailuvalmisteella kontrolloidussa kaksoissokkoutetussa vaiheen III tutkimuksessa (1102), jossa oli mukana keskivaikeaa tai vaikeaa läiskäpsoriaasia sairastavia potilaita (tutkimus 1102). 704 potilasta satunnaistettiin saamaan Skilarence-valmistetta, aktiivista vertailuvalmistetta (Fumaderm-yhdistelmävalmiste, jossa oli sama määrä dimetyylifumaraattia sekä kolmea monoetyylifumaraattisuolaa) tai lumelääkettä suhteessa 2:2:1. Potilaiden hoito aloitettiin dimetyylifumaraattitableteilla (30 mg/vrk) tai lumelääkkeellä. Annosta suurennettiin kummassakin aktiivisessa hoitoryhmässä enimmäisannokseen 720 mg/vrk, kuten kohdassa Annostus ja antotapa kuvataan. Jos hoitotulos oli havaittavissa ennen dimetyylifumaraatin enimmäisannoksen (720 mg/vrk) saavuttamista, annosta ei suurennettu enempää, vaan sitä pienennettiin sitten tasaisesti yksilölliseen ylläpitoannokseen. Jos potilas ei sietänyt viikoilla 4–16 suurennettua annosta, potilas siirtyi käyttämään viikon 4 alun jälkeen viimeistä sietämäänsä annosta, jonka käyttöä jatkettiin hoitojakson loppuun saakka (viikko 16). Potilaat saivat hoitoa enintään 16 viikon ajan, ja seurantakäyntejä suunniteltiin tehtäväksi enintään 12 kuukauden ajan hoidon loppumisen jälkeen.

Demografiset ja lähtötilanteen ominaisuudet olivat hoitoryhmien välillä hyvin tasapainossa. Suurin osa 699 potilaasta oli valkoihoisia (99 %) ja miehiä (65 %). Iän keskiarvo oli 44 vuotta. Suurin osa potilaista (91 %) oli < 65-vuotiaita. Useimmilla potilailla oli lähtötilanteessa keskivaikea psoriaasi, mikä perustui iho-oireiden vaikeusasteen määrityksessä käytettävään suureeseen (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) ja lääkärin tekemään yleisarvioon (Physician’s Global Assessment, PGA): PASI-pisteiden keskiarvo oli lähtötilanteessa 16,35, ja 60 %:lla potilaista arvioitiin PGA-pisteiden perusteella olevan keskivaikea psoriaasi. Ihosairauden vaikutusta elämänlaatuun mittaavassa kyselyssä (Dermatology Life Quality Index, DLQI) suurin osa potilaista ilmoitti psoriaasin vaikuttavan heidän elämäänsä hyvin paljon tai äärimmäisen paljon, sillä keskimääräiset DLQI-pisteet olivat 11,5.

Skilarence todettiin 16 hoitoviikon jälkeen lumelääkettä paremmaksi (p < 0,0001) PASI 75 -pisteiden ja PGA-pisteiden perusteella ”parantunut” tai ”lähes parantunut” sekä PASI 75 -pisteiden perusteella vertailukelpoiseksi (non-inferior) (käyttämällä vertailukelpoisuusmarginaalia -15 %) aktiiviseen vertailuvalmisteeseen nähden (p < 0,0003).

Tehon päätetapahtumassa (PASI-pisteet) todettiin prosenttimuutos (keskiarvo) lähtötilanteeseen nähden, mikä osoittaa Skilarencen kliinisen vasteen alkamisen jo viikolla 3 (‑11,8 %). Muutoksesta tuli tilastollisesti merkitsevä lumelääkkeeseen verrattuna viikkoon 8 mennessä (‑30,9 %), ja muutos parani vielä lisää viikkoon 16 mennessä (‑50,8 %).

Skilarence-hoidon hyötyjä tuki myös potilaiden itse havaitsema elämänlaadun paraneminen. Skilarencella hoidettujen potilaiden DLQI-pistemäärän keskiarvo oli viikolla 16 pienempi verrattuna lumelääkeryhmään (5,4 vs. 8,8).

Oireiden voimistumista hoidon lopettamisen jälkeen (jona pidettiin lähtötilanteen PASI-arvon pahenemista >125 %) arvioitiin 2 kuukautta hoidon lopettamisen jälkeen. Kliinistä huolenaihetta ei todettu fumaarihappoesterien käytössä, koska oireiden voimistumista todettiin vain hyvin harvoilla potilailla (Skilarence 1,1 % ja aktiivinen vertailuvalmiste 2,2 % verrattuna lumelääkeryhmän arvoon 9,3 %).

Skilarence-valmisteen pitkäaikaisesta tehosta ei ole tällä hetkellä saatavilla tietoja, mutta farmakokineettisissä ja kliinisissä tutkimuksissa on kuitenkin osoitettu, että Skilarencen systeeminen altistus, teho ja turvallisuus ovat verrannolliset dimetyylifumaraattia sisältävän aktiivisen vertailuvalmisteen kanssa. Niinpä voidaan kohtuudella olettaa, että myös Skilarencen pitkäaikainen teho on verrannollinen dimetyylifumaraattia sisältävien valmisteiden kanssa. Pitkäaikaisen tehon säilyminen on kuvattu hyvin muilla dimetyylifumaraattia sisältävillä valmisteilla, joten 16 viikon Skilarence-hoidon hyötyjen voidaan olettaa säilyvän potilailla, joita hoidetaan pitkäaikaisesti vähintään 24 kuukauden ajan.

Pediatriset potilaat
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Skilarence-valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa tässä käyttöaiheessa (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Imeytyminen
Suun kautta otettua dimetyylifumaraattia ei ole havaittavissa plasmassa, koska se hydrolysoituu esteraasien vaikutuksesta nopeasti aktiiviseksi metaboliitikseen, monometyylifumaraatiksi. Terveiden tutkittavien suun kautta ottaman yhden 120 mg:n Skilarence-tabletin jälkeen monometyylifumaraatin huippupitoisuus plasmassa oli noin 1325 ng/ml (paastoarvo) ja 1311 ng/ml (ei paastoarvo). Skilarence-valmisteen ottaminen aterian yhteydessä hidasti monometyylifumaraatin t_max-arvon saavuttamista 3,5–9,0 tunnilla.

Jakautuminen
Monometyylifumaraatista sitoutuu plasman proteiineihin noin 50 %. Dimetyylifumaraatilla ei ole osoitettu affiniteettia seerumin proteiineihin, mikä saattaa olla osasyynä sen nopeaan eliminaatioon verenkierrosta.

Biotransformaatio

Dimetyylifumaraatin biotransformaatioon ei liity sytokromi P450 -isoentsyymejä. In vitro ‑tutkimukset ovat osoittaneet, että monometyylifumaraatti ei terapeuttisina annoksina estä eikä indusoi mitään sytokromi P450 -entsyymiä, se ei ole P-glykoproteiinin substraatti eikä estäjä eikä se ole yleisimpien ulosvirtaus- (effluksi) ja sisäänottokuljettajien estäjä. In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että dimetyylifumaraatti ei terapeuttisina annoksina estä CYP3A4/5- ja BCRP-entsyymejä ja on heikko P-glykoproteiinin estäjä.

In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että dimetyylifumaraatin hydrolysoituminen monometyylifumaraatiksi on nopeaa, kun pH on 8 (pH ohutsuolessa), mutta se ei silloin, kun pH on 1 (pH mahassa). Osa dimetyylifumaraatista hydrolysoituu esteraasien vaikutuksesta ja ohutsuolen emäksisessä ympäristössä, ja loppuosa siirtyy vereen porttilaskimon kautta. Lisätutkimukset ovat osoittaneet, että dimetyylifumaraatti (ja vähemmässä määrin monometyylifumaraatti) reagoi osittain pelkistyneen glutationin kanssa muodostaen glutationiadduktin. Näitä addukteja on havaittu eläinkokeissa rottien suoliston limakalvoilla ja vähemmässä määrin porttilaskimoveressä. Suun kautta tapahtuneen annon jälkeen eläinten tai psoriaasipotilaiden plasmassa ei kuitenkaan voida havaita konjugoitumatonta dimetyylifumaraattia. Konjugoitumatonta monometyylifumaraattia sitä vastoin havaitaan plasmassa. Metaboloituminen jatkuu oksidaation kautta trikarboksyylihapposyklissä, jossa muodostuu hiilidioksidia ja vettä.

Eliminaatio
Monometyylifumaraatin pääasiallinen eliminaatioreitti on metabolian tuloksena muodostuneen hiilidioksidin uloshengittäminen; vain pieniä määriä muuttumatonta monometyylifumaraattia erittyy virtsaan tai ulosteeseen. Glutationin kanssa reagoiva dimetyylifumaraatin osa, josta muodostuu glutationiadduktia, metaboloituu edelleen merkaptuurihapoksi, joka erittyy virtsaan.

Monometyylifumaraatin terminaalisen eliminaation näennäinen puoliintumisaika on noin 2 tuntia.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus
Altistumista kuvaavat arvot (käyrän alle jäävä pinta-ala [AUC] ja C_max) olivat kerta-annoksina annettujen 4 x 30 mg dimetyylifumaraattitablettien (kokonaisannos 120 mg) ja 2 x 120 mg dimetyylifumaraattitablettien (kokonaisannos 240 mg) jälkeen tutkittavien välisistä suurista eroista huolimatta yleisesti ottaen suhteessa annokseen.

Munuaisten vajaatoiminta
Munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole tehty spesifisiä tutkimuksia. Koska munuaisten kautta tapahtuvan eliminaation osuus plasman kokonaispuhdistumasta on kuitenkin pieni, munuaisten vajaatoiminta ei todennäköisesti vaikuta Skilarencen farmakokineettisiin ominaisuuksiin (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Maksan vajaatoiminta
Maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole tehty spesifisiä tutkimuksia. Koska dimetyylifumaraatti metaboloituu esteraasien välityksellä ja ohutsuolen emäksisessä ympäristössä sytokromi P450:n osallistumatta siihen, maksan vajaatoiminta ei oletettavasti vaikuta altistukseen (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Farmakologista turvallisuutta ja geenitoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Toksikologia
Munuainen todettiin non-kliinisissä tutkimuksissa toksisuuden pääasialliseksi kohde-elimeksi. Koirilla munuaislöydöksinä todettiin hyvin vähäistä tai kohtalaista tubulushypertrofiaa, vaikeampiasteista ja yleisemmin esiintyvää tubulusvakuolisaatiota sekä hyvin vähäistä tai lievää tubulusrappeumaa. Nämä katsottiin toksikologisesti oleellisiksi. Annos, joka ei aiheuttanut havaittavia haittavaikutuksia (no observed adverse effect level, NOAEL) kolmen kuukauden hoidon jälkeen, oli 30 mg/kg/vrk, joka vastaa 2,9-kertaista (AUC) ja 9,5-kertaista (C_max) altistusta verrattuna ihmiselle suositellusta enimmäisannoksesta (720 mg/vrk) aiheutuvaan systeemiseen altistukseen.

Lisääntymistoksisuus
Skilarence-valmisteella ei ole tehty hedelmällisyyttä tai pre- ja postnataalista kehitystä koskevia tutkimuksia.

Emolle annettu dimetyylifumaraatti ei vaikuttanut rotilla tehdyissä alkion-/sikiönkehitystä koskeneissa tutkimuksissa sikiöiden painoon eikä aiheuttanut epämuodostumia. Sikiöillä havaittiin kuitenkin emolle toksisilla annoksilla tavanomaista useammin ”ylimääräisiä maksalohkoja” ja ”suoliluun asennon poikkeavuuksia”. Emoon sekä alkioon ja sikiöön kohdistuvan toksisuuden NOAEL-annos oli 40 mg/kg/vrk, joka vastaa 0,2-kertaista (AUC) ja 2,0-kertaista (C_max) altistusta verrattuna ihmiselle suositellusta enimmäisannoksesta (720 mg/vrk) aiheutuvaan systeemiseen altistukseen.

Dimetyylifumaraatin on osoitettu siirtyvän rotilla istukkakalvon läpi sikiön verenkiertoon.

Karsinogeenisuus
Skilarence-valmisteella ei ole tehty karsinogeenisuustutkimuksia. Saatavilla olevat tiedot viittaavat siihen, että fumaarihappoesterit saattavat aktivoida munuaiskasvainten kehittymiseen liittyviä solureittejä, joten eksogeenisesti annetun dimetyylifumaraatin tuumorigeenistä vaikutusta munuaisiin ei voida sulkea pois.

Skilarence 30 mg ja Skilarence 120 mg
Ydin: laktoosimonohydraatti, mikrokiteinen selluloosa, kroskarmelloosinatrium, kolloidinen vedetön piidioksidi, magnesiumstearaatti.

Skilarence 30 mg
Päällyste: metakryylihappo-etyyliakrylaattikopolymeeri (1:1), talkki, trietyylisitraatti, titaanidioksidi (E 171), simetikoni.

Skilarence 120 mg
Päällyste: metakryylihappo-etyyliakrylaattikopolymeeri (1:1), talkki, trietyylisitraatti, titaanidioksidi (E 171), simetikoni, indigokarmiini (E 132), natriumhydroksidi.

Ei oleellinen.

3 vuotta.

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

SKILARENCE enterotabletti
30 mg 42 fol (127,49 €)
120 mg 90 fol (260,22 €), 180 fol (485,89 €)

PF-selosteen tieto

Skilarence 30 mg
42, 70 ja 210 enterotablettia PVC/PVDC-alumiiniläpipainopakkauksissa.

Skilarence 120 mg
40, 70, 90, 100, 120, 180, 200, 240, 300, 360 ja 400 enterotablettia PVC/PVDC-alumiiniläpipainopakkauksissa.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Skilarence 30 mg
Valkoinen, kalvopäällysteinen, pyöreä, kaksoiskupera tabletti, jonka halkaisija on noin 6,8 mm.

Skilarence 120 mg
Sininen, kalvopäällysteinen, pyöreä, kaksoiskupera tabletti, jonka halkaisija on noin 11,6 mm.

Ei erityisvaatimuksia hävittämisen suhteen.

SKILARENCE enterotabletti
30 mg 42 fol
120 mg 90 fol, 180 fol

• Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Apremilasti ja dimetyylifumaraatti (psoriaasi): Ihopsoriaasin hoito erityisin edellytyksin / Apremilasti: Nivelpsoriaasin ja Behçetin taudin hoito erityisin edellytyksin (377).

L04AX07

24.11.2022