JAYPIRCA tabletti, kalvopäällysteinen 100 mg

▼ Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Jaypirca 50 mg kalvopäällysteinen tabletti

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 50 mg pirtobrutinibia.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 38 mg laktoosia (monohydraattina).

Jaypirca 100 mg kalvopäällysteinen tabletti

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 100 mg pirtobrutinibia.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 77 mg laktoosia (monohydraattina).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Tabletti, kalvopäällysteinen (tabletti).

Jaypirca on tarkoitettu monoterapiana sellaisten aikuispotilaiden hoitoon, joilla on uusiutunut tai huonosti hoitoon reagoiva manttelisolulymfooma (MCL), jota on aiemmin hoidettu Brutonin tyrosiinikinaasin (BTK) estäjällä.

Hoidon aloittavan ja hoitoa seuraavan lääkärin tulee olla perehtynyt syöpälääkkeiden käyttöön.

Jaypirca-hoidon aloittaa ja sitä valvoo lääkäri, jolla on kokemusta syöpähoitojen toteuttamisesta.

Annostus

Suositusannos on 200 mg pirtobrutinibia kerran vuorokaudessa.

Jaypirca-hoito on keskeytettävä, kunnes haitat ovat palautuneet asteelle 1 tai lähtötasolle, kun potilaalla ilmenee jokin seuraavista:

• Asteen 3 neutropenia ja kuume ja/tai infektio
• Asteen 4 neutropenia, joka kestää ≥ 7 päivää
• Asteen 3 trombosytopenia ja verenvuoto
• Asteen 4 trombosytopenia
• Asteen 3 tai 4 ei-hematologinen toksisuus

Oireetonta lymfosytoosia ei pidetä haittavaikutuksena. Potilaiden, joilla on tämä tapahtuma, tulee jatkaa Jaypirca-valmisteen käyttöä.

Kliinisessä tutkimuksessa haittatapahtumia hallittiin annosta pienentämällä rajallisella määrällä potilaita (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Hoitoa tulee jatkaa, kunnes tauti etenee tai ilmenee toksisuutta, jota ei voida hyväksyä.

Unohtunut annos

Jos yli 12 tuntia on kulunut siitä, kun potilas on unohtanut ottaa annoksen, potilasta neuvotaan ottamaan seuraava annos tavanomaiseen aikaan. Ylimääräistä annosta ei pidä ottaa. Jos potilas oksentaa, hän ei saa ottaa lisäannosta, vaan hänen tulee jatkaa seuraavalla aikataulun mukaisella annoksella.

Erityisryhmät

Vanhukset

Annosta ei tarvitse muuttaa iän perusteella (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievä, keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta. Dialyysihoidossa olevista potilaista ei ole tietoja (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievä, keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Jaypirca-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuotiaiden lasten ja nuorten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Jaypirca otetaan suun kautta.

Tabletin kanssa otetaan lasillinen vettä ja tabletti on nieltävä kokonaisena tasaisen tehon varmistamiseksi (potilaat eivät saa pureskella, murskata tai jakaa tabletteja ennen nielemistä). Tabletti voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman ruokaa. Lääkeannos on otettava suunnilleen samaan aikaan joka päivä.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Infektiot

Jaypirca-valmisteella hoidetuilla potilailla on esiintynyt vakavia infektioita, myös kuolemaan johtaneita tapauksia. Yleisimmin ilmoitetut asteen 3 tai korkeamman asteen infektiot olivat keuhkokuume, COVID 19 -keuhkokuume, COVID 19 ja sepsis. Ennaltaehkäisevää mikrobilääkehoitoa tulee harkita potilailla, joilla on lisääntynyt opportunististen infektioiden riski. Riippuen infektion asteesta ja siitä, esiintyykö se neutropenian yhteydessä, hoidon keskeyttäminen voi olla tarpeen (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Verenvuodot

Jaypirca-valmisteella hoidetuilla potilailla on esiintynyt verenvuototapahtumia, myös kuolemaan johtaneita tapauksia, trombosytopenian kanssa tai ilman. Vakavia asteen 3 tai korkeamman asteen verenvuototapahtumia on havaittu, mukaan lukien maha-suolikanavan verenvuoto ja kallonsisäinen verenvuoto. Potilaita on seurattava verenvuodon oireiden ja löydösten varalta. Potilailla, jotka saavat antikoagulantteja tai verihiutaleiden estäjiä, saattaa olla suurentunut verenvuodon riski. Antikoagulantti- tai verihiutale-estäjähoidon riskit ja hyödyt on otettava huomioon, kun niitä annetaan yhdessä Jaypirca-valmisteen kanssa. Lisäseurantaa verenvuodon löydösten varalta on harkittava. Jaypirca-valmisteen käyttöä varfariinin tai muiden K-vitamiiniantagonistien kanssa ei ole tutkittu.

Hoidon keskeyttäminen voi olla tarpeen asteen 3 tai 4 verenvuototapahtumien vuoksi (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Jaypirca-hoidon keskeyttämisen hyötyä ja riskiä 3–5 päivää ennen leikkausta ja sen jälkeen on harkittava huomioiden leikkauksen tyyppi ja verenvuotoriski.

Sytopeniat

Jaypirca-valmisteella hoidetuilla potilailla esiintyi asteen 3 tai 4 sytopeniaa, mukaan lukien neutropenia, anemia ja trombosytopenia. Potilaiden täydellistä verenkuvaa on seurattava hoidon aikana lääketieteellisten perusteiden mukaisesti. Sytopenian asteesta riippuen hoidon keskeyttäminen voi olla tarpeen (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Eteisvärinä/-lepatus

Eteisvärinää ja eteislepatusta on havaittu Jaypirca-valmisteella hoidetuilla potilailla, erityisesti potilailla, joilla on ollut anamneesissa eteisvärinää ja/tai useita muita samanaikaisia sydän- ja verisuonisairauksia. Potilaita on seurattava eteisvärinän ja eteislepatuksen oireiden ja löydösten varalta. EKG on otettava lääketieteellisten perusteiden mukaisesti. Eteisvärinän/eteislepatuksen asteesta riippuen hoidon keskeyttäminen voi olla tarpeen (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Toinen primaarinen maligniteetti

Toisia primaarisia pahanlaatuisia kasvaimia on yleisesti esiintynyt Jaypirca-valmisteella hoidetuilla potilailla, yleisimmät tyypit ovat ei-melanoottisia ihosyöpiä. Potilaita on seurattava ihosyöpien ilmaantumisen varalta ja neuvottava suojautumaan auringolta.

Tuumorilyysioireyhtymä

Tuumorilyysioireyhtymää (TLS) on ilmoitettu harvoin Jaypirca-hoidon yhteydessä. Suuri TSL-riski on potilailla, joilla on suuri kasvainkuorma ennen hoitoa. Potilaat on arvioitava mahdollisen TLS-riskin varalta, ja potilaita on seurattava tarkasti kliinisen tarpeen mukaan.

Ehkäisy naisilla, jotka voivat tulla raskaaksi, ja miehillä

Eläimillä tehtyjen löydösten ja pirtobrutinibin genotoksisuuden (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta) perusteella pirtobrutinibi voi aiheuttaa sikiövaurioita, kun sitä annetaan raskaana olevalle naiselle. Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisymenetelmää hoidon aikana ja 5 viikon ajan viimeisen Jaypirca-annoksen jälkeen. Miehiä neuvotaan käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää ja olemaan siittämättä lasta hoidon aikana ja 3 kuukauden ajan viimeisen Jaypirca-annoksen jälkeen (ks. Kohta Raskaus ja imetys).

Laktoosi

Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkevalmistetta.

Natrium

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) 200 mg:n vuorokausiannosta kohden, eli sen voidaan sanoa olevan "natriumiton".

Pirtobrutinibi metaboloituu pääasiassa CYP3A4:n, UGT1A8:n ja UGT1A9:n välityksellä.

Muiden lääkevalmisteiden vaikutus pirtobrutinibin farmakokinetiikkaan

CYP3A:n estäjät

Kliinisessä tutkimuksessa itrakonatsoli, vahva CYP3A4:n estäjä, suurensi pirtobrutinibin AUC-arvoa 48 % eikä muuttanut pirtobrutinibin C_max-arvoa. Tämä pirtobrutinibialtistuksen suureneminen ei ole kliinisesti merkittävää. Siksi Jaypircan annosta ei tarvitse muuttaa CYP3A-estäjien kanssa.

CYP3A:n induktorit

Kliinisessä tutkimuksessa rifampisiini, vahva CYP3A:n induktori, pienensi pirtobrutinibin AUC-arvoa 71 % ja C_max-arvoa 42 %. Vaikka tämän pirtobrutinibialtistuksen pienenemisen ei odoteta olevan kliinisesti merkittävää, on voimakkaita CYP3A-induktoreita (esim. rifampisiini, karbamatsepiini, fenytoiini) mahdollisuuksien mukaan vältettävä.

Samanaikainen anto protonipumpun estäjien kanssa

Pirtobrutinibin farmakokinetiikassa ei havaittu kliinisesti merkittäviä eroja, kun sitä annettiin samanaikaisesti omepratsolin, protonipumpun estäjän, kanssa.

Pirtobrutinibin vaikutukset muiden lääkevalmisteiden farmakokinetiikkaan (pitoisuuden suureneminen plasmassa)

CYP2C8-substraatit

Pirtobrutinibi on kohtalainen CYP2C8:n estäjä. Pirtobrutinibi suurensi repaglinidin (CYP2C8:n substraatti) AUC-arvoa 130 % ja C_max-arvoa 98 %. Koska pirtobrutinibi voi suurentaa CYP2C8-substraattien pitoisuuksia plasmassa, on noudatettava varovaisuutta annettaessa sitä samanaikaisesti CYP2C8-substraattien (esim. repaglinidi, dasabuviiri, seleksipagi, rosiglitatsoni, pioglitatsoni ja montelukasti) kanssa.

BCRP-substraatit

Pirtobrutinibi on kohtalainen BCRP:n estäjä. Pirtobrutinibi nosti rosuvastatiinin (BCRP-substraatti) AUC-arvoa 140 % ja C_max-arvoa 146 %. Koska pirtobrutinibi voi suurentaa BCRP-substraattien pitoisuuksia plasmassa, on noudatettava varovaisuutta annettaessa sitä samanaikaisesti BCRP-substraattien (esim. rosuvastatiini) kanssa. Jos samanaikaista antoa kapean terapeuttisen indeksin BCRP-substraattien (esim. suuriannoksinen metotreksaatti, mitoksantroni) kanssa ei voida välttää, on harkittava tarkkaa kliinistä seurantaa.

P-gp-substraatit

Pirtobrutinibi on heikko P-gp:n estäjä. Pirtobrutinibi suurensi digoksiinin (P-gp-substraatti) AUC-arvoa 35 % ja C_max-arvoa 55 %. Näin ollen pirtobrutinibi voi lisätä P-gp-substraattien pitoisuuksia plasmassa. Jos samanaikaista antoa kapean terapeuttisen indeksin P-gp-substraattien (esim. dabigatraanieteksilaatti ja digoksiini) kanssa ei voida välttää, on harkittava tarkkaa kliinistä seurantaa.

CYP2C19-substraatit

Pirtobrutinibi on heikko CYP2C19:n estäjä. Pirtobrutinibi suurensi omepratsolin (CYP2C19-substraatti) AUC-arvoa 56 % ja C_max-arvoa 49 %. Näin ollen pirtobrutinibi voi suurentaa CYP2C19-substraattien pitoisuuksia plasmassa. Jos samanaikaista antoa kapean terapeuttisen indeksin CYP2C19-substraattien (esim. fenobarbitaali ja mefenytoiini) kanssa ei voida välttää, on harkittava tarkkaa kliinistä seurantaa.

CYP3A-substraatit

Pirtobrutinibi on heikko CYP3A:n estäjä. Pirtobrutinibi suurensi suun kautta annetun midatsolaamin (herkkä CYP3A-substraatti) AUC-arvoa 70 % ja C_max-arvoa 58 %. Pirtobrutinibilla ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta suonensisäisesti annetun midatsolaamin altistukseen. Näin ollen pirtobrutinibi voi suurentaa CYP3A-substraattien pitoisuuksia plasmassa. Jos samanaikaista antoa kapean terapeuttisen indeksin CYP3A-substraattien (esim. alfentaniili, midatsolaami, takrolimuusi) kanssa ei voida välttää, on harkittava tarkkaa kliinistä seurantaa.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / Ehkäisy miehillä ja naisilla

Eläimillä tehtyjen löydösten ja pirtobrutinibin genotoksisuuden (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta) perusteella pirtobrutinibi voi aiheuttaa sikiövaurioita, kun sitä annetaan raskaana olevalle naiselle. Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisymenetelmää hoidon aikana ja 5 viikon ajan viimeisen Jaypirca-annoksen jälkeen. Miehiä neuvotaan käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää ja olemaan siittämättä lasta hoidon aikana ja 3 kuukauden ajan viimeisen Jayprica-annoksen jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Raskaus

Jaypirca-valmisteen käytöstä raskaana oleville naisille ei ole tietoa. Eläinkokeet ovat osoittaneet lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Jaypirca-valmistetta ei tule käyttää raskauden aikana.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö pirtobrutinibi ihmisen rintamaitoon. Imevälle lapselle aiheutuvaa riskiä ei voida sulkea pois. Imetys tulee lopettaa Jaypirca-hoidon ajaksi ja viikon ajaksi viimeisen Jaypirca-annoksen jälkeen.

Hedelmällisyys

Pirtobrutinibin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tietoa.

Jaypirca-valmisteella on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Joillakin potilailla on raportoitu väsymystä, huimausta ja voimattomuutta Jaypirca-hoidon aikana, mikä tulee ottaa huomioon arvioitaessa potilaan kykyä ajaa autoa tai käyttää koneita.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmät minkä tahansa asteen haittavaikutukset ovat: väsymys (26,3 %), neutropenia (22,8 %), ripuli (22,1 %) ja ruhjeet (19,0 %).

Yleisimmät vakavat (aste ≥ 3) haittavaikutukset ovat: neutropenia (19,7 %), anemia (7,9 %) ja trombosytopenia (6,6 %).

Hoidon lopettamisen yleisyys haittavaikutusten vuoksi on 1,2 % ja annoksen pienentämisen yleisyys haittavaikutusten vuoksi 3,3 %.

Yleisimmät haittavaikutukset (ilmoitettu useammalla kuin kahdella potilaalla), jotka johtavat annoksen pienentämiseen, ovat neutropenia (1,8 %), väsymys (0,4 %), trombosytopenia (0,3 %), anemia (0,3 %) ja ihottuma (0,3 %). Yleisimmät haittavaikutukset (ilmoitettu useammalla kuin kahdella potilaalla), jotka johtavat hoidon lopettamiseen, ovat neutropenia (0,4 %) ja keuhkokuume (0,3 %).

Jaypirca-valmisteeseen liittyviä vakavia haittavaikutuksia on esiintynyt 11,3 %:lla potilaista, ja yleisimmät vakavat haittavaikutukset (esiintyi ≥ 1 %:lla potilaista) olivat keuhkokuume (4,7 %), neutropenia (2,2 %), anemia (1,7 %) ja virtsatieinfektio (1,0 %).

Kuolemaan johtaneita haittavaikutuksia on havaittu 0,3 %:lla potilaista (2 potilasta) keuhkokuumeen vuoksi ja 0,1 %:lla potilaista (1 potilas) verenvuodon vuoksi.

Haittavaikutustaulukko

Taulukossa 1 on lueteltu haittavaikutukset kliinisistä tutkimuksista, joissa Jaypirca-valmistetta käytettiin monoterapiana. Haittavaikutukset perustuvat 583 potilaan yhdistettyihin tietoihin, kun Jaypirca-valmistetta käytettiin monoterapiana aloitusannoksella 200 mg kerran vuorokaudessa ilman annoksen nostamista vaiheen 1/2 kliinisessä tutkimuksessa. Potilaita hoidettiin manttelisolulymfooman, kroonisen lymfaattisen leukemian/pienen lymfosyyttisen lymfooman (CLL/SLL) ja non-Hodgkin-lymfooman (NHL) vuoksi. Potilaiden Jaypirca-hoidon mediaanikesto oli 8 kuukautta. Haittavaikutukset on lueteltu alla MedDRA-elinjärjestelmäluokittain. Yleisyysluokat ovat seuraavat: hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100); harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000); erittäin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (ei voida arvioida saatavilla olevien tietojen perusteella). Kussakin yleisyysluokassa haittavaikutukset on esitetty vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 1: Haittavaikutukset potilailla, joita hoidettiin Jaypirca-monoterapialla^a annoksella 200 mg kerran vuorokaudessa

^a Esiintymistiheydet on johdettu Jaypirca-altistumisesta potilailla, joilla on B-solujen pahanlaatuisia kasvaimia

^b Sisältää useita haittavaikutustermejä

^c Vakavuusasteen määritys perustuu National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) -versioon 5.0

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Vaiheen 1 tutkimuksessa, jossa potilaat saivat toistuvia annoksia enintään 300 mg kerran vuorokaudessa, ei saavutettu suurinta siedettyä annosta. Terveillä vapaaehtoisilla tehdyissä tutkimuksissa ei havaittu annokseen liittyvää toksisuutta, kun annettiin enintään 900 mg:n kerta-annos. Pirtobrutinibin yliannostuksen oireita ja löydöksiä ei ole varmistettu, eikä pirtobrutinibin yliannostukseen ole olemassa erityistä hoitoa.

Yliannostuksen saaneita potilaita on seurattava tarkasti ja annettava asianmukaista tukihoitoa.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Antineoplastiset aineet, proteiinikinaasin estäjät, ATC-koodi: L01E

Vaikutusmekanismi

Pirtobrutinibi on reversiibeli (palautuva), ei-kovalenttinen Brutonin tyrosiinikinaasin (BTK:n) estäjä. BTK on B-solun antigeenireseptorin ja sytokiinireseptorireittien signalointiproteiini. BTK-signalointi johtaa B-solujen jakautumiseen, kemotaktikseen ja adheesioon tarvittavien reittien aktivoitumiseen sekä elimistössä kulkeutumiseen. Pirtobrutinibi sitoutuu villityypin BTK:hen sekä BTK:hen, jossa on C481-mutaatio, mikä johtaa BTK-aktiivisuuden estoon.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Sydämen elektrofysiologia

Pirtobrutinibin 900 mg:n kerta-annoksen vaikutusta korjattuun QT-aikaan (QTc) arvioitiin lumelääkettä ja positiivisia kontrolleja sisältäneessä tutkimuksessa 30 terveellä koehenkilöllä. Valittu annos on noin 2 kertaa suurempi kuin pitoisuudet, jotka saavutetaan vakaassa tilassa 200 mg:n suositusannoksella kerran vuorokaudessa. Pirtobrutinibilla ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta (esim. > 10 ms) sykkeen mukaan Friderician menetelmällä korjatun QT-ajan (QTcF) muutokseen. Pirtobrutinibille altistumisen ja QTc-ajan muutoksen välillä ei ollut yhteyttä.

Kliininen teho ja turvallisuus

Jaypircan tehoa arvioitiin aikuisilla manttelisolulymfoomaa sairastavilla potilailla vaiheen 1/2 avoimessa, yksihaaraisessa kliinisessä monikeskustutkimuksessa: tutkimus 18001 (BRUIN). Tutkimus sisälsi kaksi osaa: vaihe 1 (annoksen nostaminen), jossa tutkittiin pirtobrutinibi-monoterapian annosaluetta 25–300 mg kerran vuorokaudessa ja vaihe 2 (annoksen laajennus). Vaiheessa 1 ensisijaisena tavoitteena oli määrittää pirtobrutinibin vaiheen 2 suositusannos, jonka todettiin olevan 200 mg kerran vuorokaudessa, mutta suurinta siedettyä annosta ei vahvistettu. Vaiheessa 2 ensisijaisena tavoitteena oli arvioida pirtobrutinibin syöpäkasvua estävää aktiivisuutta riippumattoman arviointikomitean arvioiman kokonaisvasteen perusteella. Potilaat saivat Jaypircaa suun kautta päivittäin, kunnes tauti eteni tai ilmeni toksisuutta, joka ei ole hyväksyttävää.

Tutkimukseen 18001 otettiin ja siinä hoidettiin yhteensä 164 potilasta, joilla oli manttelisolulymfoomadiagnoosi. Primaarinen analyysisarja (primary analysis set, PAS) tehon arvioimiseksi perustui ensimmäiseen 90 tutkimukseen otettuun manttelisolulymfoomaa sairastavaan potilaaseen, joilla ei ollut tiedettyä levinneisyyttä keskushermostoon, joita oli hoidettu aiemmalla BTK-estäjällä, jotka olivat saaneet yhden tai useamman annoksen Jaypirca-valmistetta, ja joilla sairaus oli todettavissa radiologisesti vähintään yhdessä kohtaa. Mediaani-ikä oli 70 vuotta (vaihteluväli: 46-87 vuotta), 80 % oli miehiä, 84,4 % oli valkoihoisia, 67,8 %:lla oli lähtötilanteessa ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) -toimintakykyluokka 0 ja 31,1 %:lla ECOG-toimintakykyluokka oli 1. Potilaiden aiempien hoitolinjojen mediaanimäärä oli 3 (vaihteluväli: 1-8). Syynä viimeisimmän aiemman BTK-estäjähoidon lopettamiseen oli sairauden eteneminen 81,1 %:lla potilaista ja intoleranssi 13,3 %:lla potilaista. Potilaista 95,6 % oli saanut aiempaa anti-CD20-hoitoa, 87,8 % kemoterapiaa, 18,9 % autologisen kantasolusiirron, 4,4 % allogeenisen kantasolusiirron, 15,6 % aiempaa BCL2-estäjää ja 4,4 % aiempaa hoitoa kimeerisellä antigeenireseptorilla muunnelluilla T-soluilla (CAR-T). Potilaista 38,9 %:lla oli ekstranodaalinen esiintymä ja 26,7 %:lla oli kasvaimen koko suurempi tai yhtä suuri kuin 5 cm. Yksinkertaistettu MCL International Prognostic Index (sMIPI) -pistemäärä oli matala 22,2 %:lla, keskitasoa 55,6 %:lla ja korkea 22,2 %:lla potilaista.

18001-tutkimukseen otetuista 164 manttelisolulymfoomaa sairastavasta potilaasta 9 potilaalla annosta pienennettiin, mukaan lukien 6 vasteen saanutta potilasta, jotka pystyivät jatkamaan hoitoa ja joilla kestävä vaste säilyi annoksen pienentämisen jälkeen 150 mg:aan kerran vuorokaudessa (3), 100 mg:aan kerran vuorokaudessa (2) ja 50 mg:aan kerran vuorokaudessa (1).

Jaypirca-valmisteen teho perustui vasteeseen, joka arvioitiin malignin lymfooman Lugano 2014 -kriteerien mukaisesti. Taulukossa 2 on yhteenveto tehotuloksista potilailla, jotka olivat saaneet vähintään yhtä aiempaa BTK-estäjää ja jotka sisältyivät primaariseen analyysisarjaan. Primaariseen analyysisarjaan sisältyneistä 90 potilaasta 79 sai vähintään yhden annoksen 200 mg kerran vuorokaudessa. Näistä 79 potilaasta 77 aloitti annoksella 200 mg kerran vuorokaudessa, yhdellä annosta nostettiin pienemmästä annoksesta ja yhdellä annosta pienennettiin suuremmasta annoksesta. Hoitoajan mediaani oli 5,24 kuukautta (vaihteluväli: 0,2-39,6 kuukautta). Vasteen saaneilla 51 potilaalla mediaaniaika vasteen saavuttamiseen oli 1,84 kuukautta (vaihteluväli: 1,0-7,5 kuukautta).

Vaikka alaryhmäanalyyseissä on edustettuna rajoitettu määrä potilaita, kliinisesti merkittäviä tehotuloksia havaittiin kaikissa tärkeissä alaryhmissä, myös potilailla, jotka lopettivat aiemman BTK-estäjähoidon intoleranssin tai taudin etenemisen vuoksi ja riippumatta aiempien hoitojen lukumäärästä ja tyypistä.

Taulukko 2: Yhteenveto tehotiedoista 18001-tutkimuksessa manttelisolulymfoomaa sairastavilla potilailla, jotka olivat saaneet vähintään yhtä aiempaa BTK-estäjää

Lyhenteet: Iv = luottamusväli

Tiedonkeruun katkaisupäivä: 29.7.2022. Vasteen keston seuranta-ajan mediaani oli 12,68 kuukautta.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Jaypirca-valmisteen käytöstä kypsien B-solujen pahanlaatuisten kasvainten hoidossa kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Ehdollinen myyntilupa

Tämä lääkevalmiste on saanut ns. ehdollisen myyntiluvan. Se tarkoittaa, että lääkevalmisteesta odotetaan uutta tietoa. Euroopan lääkevirasto arvioi vähintään kerran vuodessa tätä lääkevalmistetta koskevat uudet tiedot, ja tarvittaessa tämä valmisteyhteenveto päivitetään.

Pirtobrutinibin farmakokinetiikka karakterisoitiin terveillä koehenkilöillä ja syöpäpotilailla. Annokset vaihtelivat välillä 25–300 mg kerran vuorokaudessa (0,125–1,5 kertaa suositeltu annos 200 mg kerran vuorokaudessa), aina 900 mg:n kerta-annoksiin asti. Plasmapitoisuuden suurentuminen oli suunnilleen suhteessa annokseen. Vakaa tila saavutettiin 5 vuorokauden kuluessa kerran vuorokaudessa otetulla annoksella, ja syöpäpotilailla kumuloitumissuhteen [variaatiokerroin (CV %)] keskiarvo oli 1,63 (26,7 %) AUC:n perusteella 200 mg kerran vuorokaudessa annoksen jälkeen. Pirtobrutinibin farmakokinetiikan muutoksien katsottiin johtuvan kolmesta potilastekijästä: painosta, seerumin albumiinista ja absoluuttisesta eGFR:stä. Painon nousun 70 kilosta 120 kiloon arvioidaan lisäävän pirtobrutinibin puhdistumaa 24 %. Absoluuttisen eGFR:n pienenemisen arvosta 90 ml/min arvoon 30 ml/min arvioidaan vähentävän pirtobrutinibin puhdistumaa 16 %. Seerumin albumiinin pienenemisen 40 g/l:sta 30 g/l:aan arvioidaan lisäävän pirtobrutinibin puhdistumaa 21 %. Nämä tekijät eivät todennäköisesti yksinään aiheuta merkittäviä muutoksia pirtobrutinibin farmakokinetiikkaan, eikä annoksen muuttamista suositella.

Keskiarvo (CV %) vakaan tilan AUC-arvolle oli 91 100 h*ng/ml (41 %) ja C_max-arvolle 6 480 ng/ml (26 %) syöpäpotilailla suositusannoksella 200 mg kerran vuorokaudessa.

Suositusannoksella pirtobrutinibi saavuttaa farmakokineettisen pitoisuuden, joka voi ylittää BTK IC₉₆:n alimmillakin pitoisuuksilla ja voi siten saada aikaan jatkuvan BTK:n eston kerran päivässä tapahtuvalla annostelulla, riippumatta BTK:n sisäisestä vaihtumisnopeudesta.

Imeytyminen

Pirtobrutinibin absoluuttinen biologinen hyötyosuus suun kautta otetun 200 mg:n kerta-annoksen jälkeen on 85,5 % terveillä koehenkilöillä. Mediaaniaika huippupitoisuuden saavuttamiseen plasmassa (t_max) on noin 2 tuntia sekä syöpäpotilailla että terveillä koehenkilöillä. Imeytymisessä ei ole pH-riippuvuutta.

Ruoan vaikutus

Terveille koehenkilöille annettu runsasrasvainen ja kaloripitoinen ateria pienensi pirtobrutinibin C_max-arvoa 23 % ja viivästytti t_max-arvoa 1 tunnilla. Pirtobrutinibin AUC-arvoon ei ollut vaikutusta. Pirtobrutinibi voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman ruokaa.

Jakautuminen

Pirtobrutinibin näennäisen jakautumistilavuuden keskiarvo on 29,0 l syöpäpotilailla. Sitoutuminen plasman proteiineihin on 96 %:ta, eikä sitoutuminen ollut pitoisuudesta riippuvaista pitoisuusvälillä 0,5-50 µM. Terveiden ja vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden plasmassa proteiineihin sitoutuminen oli 96 %:ta. Veri-plasma-pitoisuussuhteen keskiarvo on 0,79.

Biotransformaatio

Maksametabolia on pirtobrutinibin pääasiallinen puhdistumareitti. Pirtobrutinibi metaboloituu useiksi inaktiivisiksi metaboliiteiksi CYP3A4:n, UGT1A8:n ja UGT1A9:n välityksellä. CYP3A-modulaatiolla ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta pirtobrutinibialtistuksiin.

Pirtobrutinibi estää CYP2C8:aa, CYP2C9:ää ja CYP3A4:ää in vitro ja estää minimaalisesti CYP1A2:ta, CYP2B6:ta, CYP2C19:ää tai CYP2D6:ta pitoisuudella 60 µM. In vitro pirtobrutinibi indusoi CYP3A4:ää, CYP3A5:ta, CYP2C19:ää ja CYP2B6:ta.

Pirtobrutinibi estää minimaalisesti UGT1A1:tä in vitro, IC50 = 18 µM.

Samanaikainen anto kuljetussubstraattien/estäjien kanssa

In vitro -tutkimukset osoittivat, että pirtobrutinibi on P-gp:n ja BCRP:n substraatti.

Pirtobrutinibi on P-gp:n ja BCRP:n in vitro estäjä. Kliinisissä tutkimuksissa pirtobrutinibi vaikutti digoksiinin (P-gp-substraatti) ja rosuvastatiinin (BCRP-substraatti) farmakokinetiikkaan (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Eliminaatio

Pirtobrutinibin näennäisen puhdistuman keskiarvo on 2,04 l/h ja tehokas puoliintumisaika noin 19 tuntia. Kun terveille koehenkilöille annettiin 200 mg:n kerta-annos radioaktiivisesti merkittyä pirtobrutinibia, 37 % annoksesta erittyi ulosteeseen (18 % muuttumatonta) ja 57 % virtsaan (10 % muuttumatonta).

Erityisryhmät

Ikä, sukupuoli, etninen tausta ja paino

Syöpää sairastavien potilaiden populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella iällä (vaihteluväli 27–95 vuotta), etnisellä taustalla, sukupuolella ja painolla (vaihteluväli 35,7–152,5 kg) ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta pirtobrutinibialtistukseen.

Munuaisten vajaatoiminta

Syöpäpotilaiden populaatiofarmakokineettisessä analyysissä potilailla, joilla oli lievä (eGFR 60 - < 90 ml/min) tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (eGFR 30 - < 60 ml/min), pirtobrutinibin puhdistuma oli 16–27 % pienempi kuin potilailla, joilla oli normaali munuaisten toiminta. Tällöin odotettu altistus on AUC = 94 100 ng*h/ml ja C_max = 6 680 ng/ml potilailla, joilla on lievä munuaisten vajaatoiminta (16–19 % suurempi verrattuna potilaisiin, joilla on normaali munuaisten toiminta), ja AUC = 108 000 ng*h/ml ja C_max = 7 360 ng/ml potilailla, joilla on kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (28–36 % suurempi kuin potilailla, joilla on normaali munuaisten toiminta).

Muutoin terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä kliinisen farmakologian tutkimuksessa näennäinen puhdistuma oli 35 % pienempi neljällä vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavalla osallistujalla (eGFR 15 - < 30 ml/min) verrattuna kahdeksaan osallistujaan, joilla oli normaali munuaisten toiminta (eGFR ≥ 90 ml/min), altistuksen ollen AUC_0‑inf = 115 000 ng*h/mL (62 % suurempi verrattuna normaaliin munuaisten toimintaan) ja C_max = 2 980 ng/ml (7 % pienempi verrattuna normaaliin munuaisten toimintaan).

Dialyysihoitoa saavia potilaita, joilla oli loppuvaiheen munuaissairaus, ei ole tutkittu (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Maksan vajaatoiminta

Pirtobrutinibin farmakokinetiikassa ei ollut kliinisesti merkittäviä eroja minkään asteisen maksan vajaatoiminnan osalta (Child-Pugh A, B ja C tai mikä tahansa kokonaisbilirubiini ja mikä tahansa ASAT). Erityisessä maksan vajaatoimintatutkimuksessa pirtobrutinibin AUC-arvon keskiarvo ja C_max-arvon keskiarvo olivat samankaltaisia potilailla, joilla oli lievä maksan vajaatoiminta (Child Pugh A) ja potilailla, joiden maksan toiminta oli normaali. Kohtalaista maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh B) sairastavilla potilailla AUC-arvo oli 15 % pienempi verrattuna henkilöihin, joilla oli normaali maksan toiminta ja C_max-arvo oli samankaltainen. Koehenkilöillä, joilla oli vaikea maksan vajaatoiminta (Child Pugh C), pirtobrutinibin AUC-arvo oli 21 % pienempi ja C_max-arvon keskiarvo 24 % pienempi kuin henkilöillä, joiden maksan toiminta oli normaali. Sitoutumattoman pirtobrutinibin osuus (fu) koehenkilöillä suureni yleensä maksan vajaatoiminnan vaikeusasteen kasvaessa. Näin ollen, kun pirtobrutinibin farmakokinetiikan altistusparametreja korjattiin sitoutumattoman osuuden osalta, sitoutumattoman pirtobrutinibin farmakokinetiikan altistusparametreissa (AUCu ja C_max,u) ei havaittu kliinisesti merkittävää eroa sellaisten koehenkilöiden välillä, joilla oli minkä tahansa asteinen maksan vajaatoiminta tai normaali maksan toiminta.

Pediatriset potilaat

Pirtobrutinibillä ei ole tehty farmakokineettisiä tutkimuksia alle 18-vuotiailla potilailla.

Toistuvan annoksen tutkimuksissa havaittiin T-soluista riippuvaisen vasta-ainevasteen vähentymistä rotilla (AUC-arvon perusteella 0,69-kertainen altistus verrattuna ihmisen altistukseen 200 mg:n suositusannoksella) ja minimaalisia tai lieviä sarveiskalvovaurioita koirilla (0,42-kertainen altistus verrattuna ihmisen altistukseen). Suurten keuhkoverisuonien lievää tai kohtalaista nekroosia ja verisuoni-/perivaskulaarista tulehdusta havaittiin vain rotilla. Nämä vaikutukset ilmenivät kliinisesti merkityksellisillä altistustasoilla.

Genotoksisuus/karsinogeenisuus

Pirtobrutinibi ei ollut mutageeninen bakteerien mutageenisuustestissä (Ames). Pirtobrutinibi oli aneugeeninen kahdessa in vitro -mikrotumatestissä, joissa käytettiin ihmisen ääreisverenkierron lymfosyyttejä. Pirtobrutinibilla ei ollut vaikutusta in vivo rotan luuytimen mikrotumatestissä annoksilla 2 000 mg/kg asti (kerta-annos), joka on noin 11 kertaa suurempi altistus (ottaen huomioon sitoutumattoman C_max-arvon naaraseläimillä) kuin ihmisen altistus 200 mg:lla.

Pirtobrutinibilla ei ole tehty karsinogeenisuustutkimuksia.

Alkiotoksisuus/teratogeenisuus

Lisääntymistutkimuksissa eläimillä pirtobrutinibin antaminen tiineille rotille organogeneesin aikana johti sikiön painon laskuun, alkio-sikiökuolleisuuteen ja sikiön epämuodostumiin, kun emon altistus oli AUC-arvon perusteella 3,0-kertainen verrattuna ihmisen altistukseen 200 mg:n suositusannoksella.

Lisääntymistoksisuus

Pirtobrutinibilla ei ole tehty hedelmällisyystutkimuksia. Toistuvan annoksen toksisuustutkimuksissa, jotka kestivät enintään 3 kuukautta, pirtobrutinibilla ei ollut vaikutusta urosrottien lisääntymiselimiin 0,69-kertaisella ja uroskoirien lisääntymiselimiin 0,42-kertaisella altistuksella verrattuna ihmisen altistukseen 200 mg:n suositusannoksella AUC-arvon perusteella. Pirtobrutinibilla ei ollut vaikutusta naarasrottien lisääntymiselimiin 4,0-kertaisella ja naaraskoirien lisääntymiselimiin 0,42-kertaisella altistuksella verrattuna ihmisen altistukseen.

Tabletin ydin

hypromelloosiasetaattisukkinaatti

selluloosa, mikrokiteinen

laktoosimonohydraatti

kroskarmelloosinatrium

magnesiumstearaatti

piidioksidi, kolloidinen hydratoitu

Kalvopinnoite

hypromelloosi

titaanidioksidi

triasetiini

indigokarmiini (E132)

Ei oleellinen.

3 vuotta.

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

JAYPIRCA tabletti, kalvopäällysteinen
100 mg (L:kyllä) 56 fol (10652,31 €)

PF-selosteen tieto

Jaypirca 50 mg kalvopäällysteinen tabletti

Polyvinyylikloridi/polyklooritrifluorieteeni läpipainopakkaukset, jotka on suljettu alumiinifoliolla 28, 30 tai 84 kalvopäällysteisen tabletin pakkauksissa.

Jaypirca 100 mg kalvopäällysteinen tabletti

Polyvinyylikloridi/polyklooritrifluorieteeni läpipainopakkaukset, jotka on suljettu alumiinifoliolla 28, 30, 56, 60, 84 tai 168 kalvopäällysteisen tabletin pakkauksissa.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Jaypirca 50 mg kalvopäällysteinen tabletti

Sininen, 9 x 9 mm, kaarevan kolmion muotoinen tabletti, jonka toisella puolella on kaiverrus ”Lilly 50” ja toisella puolella ”6902”.

Jaypirca 100 mg kalvopäällysteinen tabletti

Sininen, 10 mm, pyöreä tabletti, jonka toisella puolella on kaiverrus ”Lilly 100” ja toisella puolella ”7026”.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

JAYPIRCA tabletti, kalvopäällysteinen
100 mg 56 fol

• Ei korvausta.

L01EL05

08.10.2024