FINTEPLA oraaliliuos 2,2 mg/ml

▼Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Yksi millilitra sisältää 2,2 mg fenfluramiinia (fenfluramiinihydrokloridina).

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan

Glukoosi (maissi): 0,627 mg/ml
Natriumetyyliparahydroksibentsoaatti (E215): 0,23 mg/ml
Natriummetyyliparahydroksibentsoaatti (E219): 2,3 mg/ml
Rikkidioksidi (E220): 0,000009 mg/ml

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Oraaliliuos.

Fintepla on tarkoitettu Dravet'n oireyhtymään ja Lennox-Gastaut'n oireyhtymään liittyvien kohtausten hoitoon muiden epilepsialääkkeiden lisänä vähintään 2-vuotiailla potilailla.

Epilepsian hoitoon perehtyneen lääkärin tulee aloittaa hoito valmisteella ja valvoa sitä. Valmistetta määrätään ja toimitetaan noudattaen valmisteen valvottua saatavuusohjelmaa (ks. valmisteyhteenvedon kohta 4.4).

Epilepsian hoitoon perehtyneen lääkärin tulee aloittaa Fintepla-hoito ja valvoa sitä.

Finteplaa määrätään ja toimitetaan noudattaen Finteplan valvottua saatavuusohjelmaa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Annostus

Pediatriset potilaat (vähintään 2-vuotiaat) ja aikuispotilaat

Taulukko 1: Suositeltu annostus Dravet'n oireyhtymän hoitoon

*Jos potilas sietää fenfluramiinia ja kohtauksia on vähennettävä tehokkaammin. Jos potilas tarvitsee nopeampaa titrausta, annosta voidaan suurentaa joka neljäs päivä.

Jos laskennallinen annos on enintään 3,0 ml, käytetään vihreällä merkittyä 3 ml:n ruiskua.
Jos laskennallinen annos on yli 3,0 ml, käytetään violetilla merkittyä 6 ml:n ruiskua.
Laskennallinen annos pyöristetään lähimpään asteikkomerkkiin.

Taulukko 2: Suositeltu annostus Lennox-Gastaut'n oireyhtymän hoitoon

**Annostusta on lisättävä siedettävyyden mukaan suositeltuun ylläpitoannokseen (päivä 14).

Jos laskennallinen annos on enintään 3,0 ml, käytetään vihreällä merkittyä 3 ml:n ruiskua.
Jos laskennallinen annos on yli 3,0 ml, käytetään violetilla merkittyä 6 ml:n ruiskua.
Laskennallinen annos pyöristetään lähimpään asteikkomerkkiin.

Hoidon lopettaminen

Hoitoa lopetettaessa annosta on pienennettävä vähitellen. Kuten kaikkien epilepsialääkkeiden kohdalla, äkillistä lopettamista on mahdollisuuksien mukaan vältettävä, jotta kohtausten tihentymisen ja pitkittyneen epileptisen kohtauksen (status epilepticuksen) riski on mahdollisimman pieni. Viimeinen kaikukardiogrammi tulee tehdä 3–6 kuukauden kuluttua viimeisestä fenfluramiiniannoksesta.

Erityispotilasryhmät

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat
Annoksen muuttamista ei yleensä suositella, kun Fintepla-valmistetta annetaan potilaille, joilla on lievä, keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta. Näille potilaille voi kuitenkin harkita hitaampaa titrausta. Jos haittavaikutuksia ilmoitetaan, annoksen pienentäminen voi olla tarpeen (ks. kohta Farmakokinetiikka).
Fintepla-valmisteen käyttöä ei ole tutkittu potilailla, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus. Ei ole tiedossa, ovatko fenfluramiini tai sen aktiivinen metaboliitti, norfenfluramiini, dialysoitavissa.

Fintepla-valmisteen käytöstä stiripentolin kanssa potilaille, joilla on munuaisten vajaatoiminta, ei ole saatavilla kliinisiä tietoja. Tästä syystä Fintepla-valmistetta ei suositella potilaille, joilla on munuaisten vajaatoiminta ja joita hoidetaan stiripentolilla.

Maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat
Yleensä annoksen muuttamista ei suositella, kun Fintepla-valmistetta annetaan ilman samanaikaista stiripentolihoitoa potilaille, joilla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokat A ja B).
Potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh C) ja jotka eivät saa samanaikaisesti stiripentolihoitoa, enimmäisannos on 0,2 mg/kg kahdesti vuorokaudessa, ja enimmäisvuorokausiannos on 17 mg.

Fintepla-valmisteen käytöstä stiripentolin kanssa potilaille, joilla on lievä maksan vajaatoiminta, on vain vähän kliinistä tietoa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Hitaampaa titrausta voidaan harkita potilaille, joilla on maksan vajaatoiminta. Jos haittavaikutuksia ilmoitetaan, annoksen pienentäminen voi olla tarpeen (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Fintepla-valmisteen käytöstä stiripentolin kanssa potilaille, joilla on keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta, ei ole saatavilla kliinisiä tietoja. Tästä syystä Fintepla-valmistetta ei suositella potilaille, joilla on keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta ja joita hoidetaan stiripentolilla.

Iäkkäät potilaat
Fintepla-valmisteen käytöstä iäkkäillä potilailla ei ole tietoja.

Pediatriset potilaat
Fintepla-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 2-vuotiaiden lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Fintepla-valmiste annetaan suun kautta.
Fintepla-valmiste voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman sitä.
Fintepla-valmiste on yhteensopiva kaupallisesti saatavissa olevien gastrostomialetkujen ja nenä-mahaletkujen kanssa (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).
Fintepla-valmiste sisältää hyvin vähäisen määrän sulavia hiilihydraatteja ja on yhteensopiva ketogeenisen ruokavalion kanssa.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
Aorttaläppä- tai hiippaläppävika.
Keuhkoverenpainetauti.
MAO-estäjien antaminen 14 vuorokauden sisällä (serotoniinioireyhtymän suurentuneen riskin vuoksi).

Aorttaläppä- tai hiippaläppävika ja keuhkoverenpainetauti

Koska on ilmoitettuja tapauksia, joissa sydämen läppävian syynä ovat saattaneet olla aikuisten lihavuuden hoitoon käytetyt suuremmat fenfluramiiniannokset, sydämen tilaa on seurattava kaikukardiografian avulla. Potilaat, joilla on läppävika tai keuhkoverenpainetauti, suljettiin pois kontrolloiduista kliinisistä tutkimuksista, joissa tutkittiin fenfluramiinin käyttöä Dravet'n oireyhtymän ja Lennox-Gastaut'n oireyhtymän hoidossa. Näiden tutkimusten aikana ei havaittu läppävikoja.

Ennen hoidon aloittamista potilaille on tehtävä kaikukardiografia. Sen avulla selvitetään lähtötilanne (ks. kohta Vasta-aiheet) ja suljetaan pois jo olemassa olevan läppävian tai keuhkoverenpainetaudin mahdollisuus.

Kaikukardiografinen seurantatutkimus on tehtävä kuuden kuukauden välein ensimmäisten kahden vuoden aikana ja sen jälkeen kerran vuodessa. Jos kaikukardiogrammi viittaa patologisiin läppämuutoksiin, on harkittava seurantatutkimuksen tekemistä aikaistetussa aikataulussa, jotta voidaan arvioida poikkeavuuden pysyvyyttä. Jos kaikukardiogrammissa havaitaan patologisia poikkeavuuksia, on suositeltavaa, että lääkkeen määrääjä, potilasta hoitava henkilö ja kardiologi arvioivat fenfluramiinihoidon jatkamisen hyöty-riskisuhteen.

Kun hoito keskeytetään mistä tahansa syystä, viimeinen kaikukardiogrammi tulee tehdä 3–6 kuukauden kuluttua viimeisestä fenfluramiiniannoksesta.

Jos hoito lopetetaan aorttaläppä- tai hiippaläppävian vuoksi, potilaalle on järjestettävä asianmukainen valvonta ja seuranta. Tässä on noudatettava aorttaläppä- tai hiippaläppävian hoitoa koskevia paikallisia ohjeita.

Kun fenfluramiinia käytettiin aiemmin suurempina annoksina aikuisten lihavuuden hoitoon, siihen ilmoitettiin liittyvän keuhkoverenpainetautia. Kliinisessä ohjelmassa keuhkoverenpainetautia ei havaittu, mutta markkinoille saattamisen jälkeiset tiedot osoittavat, että sitä voi myös esiintyä epilepsian hoitoon käytetyillä annoksilla (ks. kohta Haittavaikutukset).

Jos kaikukardiogrammin löydökset viittaavat keuhkoverenpainetautiin, kaikukardiografia on tehtävä uudelleen mahdollisimman pian ja kolmen kuukauden kuluessa näiden löydösten vahvistamiseksi. Jos vahvistuu, että kaikukardiogrammin löydös viittaa siihen, että keuhkoverenpainetaudin todennäköisyys on suurentunut ("kohtalainen todennäköisyys" [intermediate probability], joka on määritelty Euroopan kardiologiseuran [ESC] ja Euroopan keuhkolääkäriyhdistyksen [ERS] vuonna 2015 julkaisemissa hoitosuosituksissa), tulee lääkkeen määrääjän, potilasta hoitavan henkilön ja kardiologin arvioida Fintepla-hoidon jatkamisen hyöty-riskisuhde. Jos kaikukardiogrammin löydös viittaa vahvistuksen jälkeenkin keuhkoverenpainetaudin suureen todennäköisyyteen, joka on määritelty ESC:n ja ERS:n vuonna 2015 julkaisemissa hoitosuosituksissa, on suositeltavaa lopettaa fenfluramiinihoito.

Ruokahalun heikkeneminen ja painonlasku

Fenfluramiini voi aiheuttaa ruokahalun heikkenemistä ja painonlaskua (ks. kohta Haittavaikutukset). Ruokahalun heikkenemiseen kohdistuvaa additiivista vaikutusta voi ilmetä, kun fenfluramiinia käytetään yhdessä muiden epilepsialääkkeiden, esimerkiksi stiripentolin, kanssa. Painonlasku vaikuttaa olevan annosriippuvaista. Useimmat koehenkilöt saivat painoa takaisin ajan myötä jatkaessaan hoitoa. Potilaan painoa on seurattava. Jos potilas on sairastanut aiemmin laihuushäiriötä (anoreksia nervosaa) tai bulimiaa, hyöty-riskisuhde on arvioitava ennen fenfluramiinihoidon aloittamista.

Finteplan valvottu saatavuusohjelma

Valvottu saatavuusohjelma on luotu, jotta voidaan 1) estää lääkkeen myyntiluvasta poikkeava (off label) käyttö lihavien potilaiden painonhallintaan ja 2) varmistaa, että lääkettä määräävät lääkärit ovat saaneet tiedon Finteplaa käyttävien potilaiden säännöllisen sydänseurannan tarpeesta.

Uneliaisuus

Fenfluramiini voi aiheuttaa uneliaisuutta.

Muut keskushermostoa lamaavat aineet, kuten alkoholi, voivat voimistaa fenfluramiinin unettavaa vaikutusta (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn).

Itsemurhakäyttäytyminen ja itsemurha-ajatukset

Epilepsialääkkeitä käyttävillä potilailla on ilmoitettu itsemurhakäyttäytymistä ja itsemurha-ajatuksia useissa käyttöaiheissa. Epilepsialääkkeitä koskevista satunnaistetuista, lumekontrolloiduista tutkimuksista laadittu meta-analyysi, johon ei sisältynyt fenfluramiinia, osoitti itsemurhakäyttäytymisen ja itsemurha-ajatusten riskin olevan hieman suurentunut. Tämän riskin mekanismia ei tunneta. Saatavilla olevien tietojen perusteella ei voida sulkea pois sitä mahdollisuutta, että fenfluramiiniin liittyy suurentunut riski. Potilaita ja heitä hoitavia henkilöitä on kehotettava ottamaan yhteys lääkäriin, jos ilmenee mitä tahansa itsemurhakäyttäytymisen tai itsemurha-ajatusten merkkejä.

Serotoniinioireyhtymä

Kuten muidenkin serotonergisten aineiden yhteydessä, fenfluramiinihoidon aikana saattaa ilmetä serotoniinioireyhtymä, joka on mahdollisesti hengenvaarallinen tila. Se voi ilmetä etenkin, jos potilas käyttää samanaikaisesti muita serotonergisia aineita (kuten SSRI- tai SNRI-lääkkeitä, trisyklisiä masennuslääkkeitä tai triptaaneja), serotoniiniaineenvaihduntaa heikentäviä aineita (kuten MAO-estäjiä) tai psykoosilääkkeitä, jotka voivat vaikuttaa serotonergisiin hermovälittäjäainejärjestelmiin (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Yhteisvaikutukset).

Serotoniinioireyhtymän oireita saattavat olla mielentilan muutokset (esim. kiihtymys, aistiharhat, kooma), autonominen epävakaus (esim. takykardia, labiili verenpaine, hypertermia), neuromuskulaariset häiriöt (esim. hyperrefleksia, koordinaatiohäiriöt) ja/tai maha-suolikanavan oireet (esim. pahoinvointi, oksentaminen, ripuli).

Jos on kliinisesti tarpeen käyttää samanaikaisesti fenfluramiinin kanssa muita serotonergisia aineita, jotka voivat vaikuttaa serotonergisiin järjestelmiin, potilasta on tarkkailtava huolellisesti etenkin hoitoa aloitettaessa ja annosta suurennettaessa.

Kohtausten tihentyminen

Kuten muidenkin epilepsialääkkeiden yhteydessä, fenfluramiinihoidon aikana saattaa esiintyä kliinisesti merkittävää kohtausten tihentymistä. Tällöin saattaa olla tarpeen muuttaa fenfluramiinin ja/tai samanaikaisesti käytettävien epilepsialääkkeiden annoksia tai lopettaa fenfluramiinin käyttö, jos hyöty-riskisuhde on kielteinen.

Syproheptadiini

Syproheptadiini on voimakas serotoniinireseptoriantagonisti, joten se saattaa heikentää fenfluramiinin tehoa. Jos fenfluramiinihoitoon lisätään syproheptadiini, potilaita on seurattava kohtausten pahenemisen varalta. Jos syproheptadiinia käyttävällä potilaalla aloitetaan fenfluramiinihoito, fenfluramiinin teho voi olla tavallista heikompi.

Glaukooma

Fenfluramiini voi aiheuttaa mydriaasin ja laukaista ahdaskulmaglaukooman. Hoito tulee lopettaa, jos potilaan näöntarkkuus heikkenee äkillisesti. Hoidon lopettamista tulee harkita, jos potilaalla on silmäkipua, johon ei löydy muuta syytä.

CYP1A2:n ja CYP2B6:n indusorien vaikutus

Samanaikainen käyttö voimakkaiden CYP1A2:n tai CYP2B6:n indusorien kanssa pienentää fenfluramiinin pitoisuutta plasmassa, mikä saattaa heikentää fenfluramiinin tehoa (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Jos voimakkaan CYP1A2:n tai CYP2B6:n indusorin samanaikaista käyttöä fenfluramiinin kanssa pidetään tarpeellisena, potilasta on seurattava tehon heikentymisen varalta ja fenfluramiiniannoksen suurentamista voi harkita. Kaksinkertaista enimmäisvuorokausiannosta (52 mg päivässä) ei saa ylittää (ks. kohta Annostus ja antotapa). Jos voimakkaan CYP1A2:n tai CYP2B6:n indusorin käyttö keskeytetään ylläpitävän fenfluramiinihoidon aikana, on harkittava fenfluramiiniannoksen pienentämistä vähitellen annokseen, jota annettiin ennen indusorin käytön aloittamista (ks. kohta Annostus ja antotapa).

CYP1A2:n tai CYP2D6:n inhibiittorien vaikutus

Samanaikaisen hoidon aloittaminen voimakkaalla CYP1A2:n tai CYP2D6:n inhibiittorilla voi johtaa suurempaan altistukseen. Haittatapahtumia on sen vuoksi seurattava, ja annoksen pienentäminen voi olla tarpeen joillakin potilailla.

Fluvoksamiini on voimakas CYP1A2:n inhibiittori. Kun fenfluramiinia annettiin terveille vapaaehtoisille kerta-annoksena 0,35 mg/kg samanaikaisesti vakaassa tilassa olevan fluvoksamiinin (50 mg kerran päivässä) kanssa, fenfluramiinin AUC_0-t-arvo suureni 2,1-kertaiseksi ja C_max-arvo 1,2-kertaiseksi; norfenfluramiinin AUC_0-t-arvo pieneni 1,3-kertaisesti ja C_max-arvo 1,4-kertaisesti verrattuna tilanteeseen, jossa annettiin pelkästään fenfluramiinia.

Paroksetiini on voimakas CYP2D6:n inhibiittori. Kun fenfluramiinia annettiin terveille vapaaehtoisille kerta-annoksena 0,35 mg/kg samanaikaisesti vakaassa tilassa olevan paroksetiinin (30 mg kerran päivässä) kanssa, fenfluramiinin AUC_0-t-arvo suureni 1,8-kertaiseksi ja C_max-arvo 1,1-kertaiseksi; norfenfluramiinin AUC_0-t-arvo pieneni 1,2-kertaisesti ja C_max-arvo 1,3-kertaisesti verrattuna tilanteeseen, jossa annettiin pelkästään fenfluramiinia.

Apuaineet

Tämä lääkevalmiste sisältää natriumetyyliparahydroksibentsoaattia (E215) ja natriummetyyliparahydroksibentsoaattia (E219), jotka saattavat aiheuttaa allergisia reaktioita (mahdollisesti viiveellä).

Lääkevalmiste sisältää myös rikkidioksidia (E220), joka voi harvinaisissa tapauksissa aiheuttaa vakavia yliherkkyysreaktioita ja bronkospasmia.

Potilaiden, joilla on harvinainen glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkevalmistetta.

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) suurinta sallittua vuorokausiannosta (12 ml) kohden, eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Tämä lääkevalmiste sisältää glukoosia, joka voi olla haitallista hampaille.

Farmakodynaamiset yhteisvaikutukset

Farmakodynaamiset yhteisvaikutukset muiden keskushermostoa lamaavien aineiden kanssa suurentavat keskushermoston tavallista vakavamman lamaantumisen riskiä. Esimerkkejä tällaisista lamaavista aineita ovat muut serotonergiset aineet (kuten SSRI- ja SNRI-lääkkeet, trisykliset masennuslääkkeet ja triptaanit), serotoniiniaineenvaihduntaa heikentävät aineet (kuten MAO-estäjät) ja psykoosilääkkeet, jotka saattavat vaikuttaa serotonergisiin hermovälittäjäainejärjestelmiin (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Farmakokineettiset yhteisvaikutukset

Kliiniset tutkimukset

Vakaassa tilassa olevien stiripentolin ja klobatsaamin ja/tai valproaatin vaikutus fenfluramiiniin
Vaiheen 3 tutkimuksissa annettiin fenfluramiinia 0,2 mg/kg kahdesti päivässä (0,4 mg/kg/vrk, enintään 17 mg/vrk) ja samanaikaisesti toteutettiin tavanomaista epilepsialääkehoito-ohjelmaa (stiripentoli ja klobatsaami ja/tai valproaatti) (vakaa tila). Seurauksena oli, että fenfluramiinin AUC_0-24-arvo suureni 130 % ja norfenfluramiinin AUC_0-24-arvo pieneni 60 % verrattuna tilanteeseen, jossa fenfluramiinia annettiin 0,35 mg/kg kahdesti päivässä (0,7 mg/kg/vrk, enintään 26 mg/vrk) eikä stiripentolia annettu ollenkaan (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Vakaassa tilassa olevan kannabidiolin vaikutus fenfluramiiniin
Kun annettiin fenfluramiinia kerta-annoksena 0,35 mg/kg samanaikaisesti toistuvina annoksina annetun kannabidiolin kanssa, fenfluramiinin AUC_0-INF-arvo suureni 59 % ja C_max-arvo suureni 10 % sekä norfenfluramiinin AUC_0-INF-arvo pieneni 22 % ja C_max-arvo pieneni 33 % verrattuna tilanteeseen, jossa annettiin pelkästään fenfluramiinia. Kun fenfluramiinia annettiin kerta-annoksena 0,35 mg/kg samanaikaisesti toistuvina annoksina annetun kannabidiolin kanssa, kannabidiolin farmakokinetiikka ei muuttunut verrattuna tilanteeseen, jossa annettiin pelkästään kannabidiolia. Kun fenfluramiinia käytetään samanaikaisesti kannabidiolin kanssa, annosta ei tarvitse muuttaa.

Rifampisiinin (voimakas CYP3A:n ja 2C19:n indusori ja keskivoimakas CYP1A2:n, 2B6:n, 2C8:n ja 2C9:n indusori) tai voimakkaiden CYP1A2:n tai CYP2B6:n indusorien vaikutus
Rifampisiini indusoi useita CYP-entsyymejä, jotka metaboloivat fenfluramiinia ja norfenfluramiinia. Kun fenfluramiinia annettiin terveille vapaaehtoisille kerta-annoksena 0,35 mg/kg samanaikaisesti vakaassa tilassa olevan rifampisiinin (600 mg kerran päivässä) kanssa, fenfluramiinin AUC_0-t-arvo pieneni 58 % ja C_max-arvo 40 %; norfenfluramiinin AUC_0-t-arvo pieneni 50 % ja C_max-arvo suureni 13 % verrattuna tilanteeseen, jossa annettiin pelkästään fenfluramiinia. Fenfluramiiniannoksen suurentaminen voi olla tarpeen, kun fenfluramiinia annetaan samanaikaisesti rifampisiinin tai voimakkaan CYP1A2:n tai CYP2B6:n indusorin kanssa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

CYP1A2:n tai CYP2D6:n inhibiittoreiden vaikutus
Fluvoksamiini on voimakas CYP1A2:n inhibiittori. Kun fenfluramiinia annettiin terveille vapaaehtoisille kerta-annoksena 0,35 mg/kg samanaikaisesti vakaassa tilassa olevan fluvoksamiinin (50 mg kerran päivässä) kanssa, fenfluramiinin AUC_0-t-arvo suureni 2,1-kertaiseksi ja C_max-arvo 1,2-kertaiseksi; norfenfluramiinin AUC_0-t-arvo pieneni 1,3-kertaisesti ja C_max-arvo 1,4-kertaisesti verrattuna tilanteeseen, jossa annettiin pelkästään fenfluramiinia.

Paroksetiini on voimakas CYP2D6:n inhibiittori. Kun fenfluramiinia annettiin terveille vapaaehtoisille kerta-annoksena 0,35 mg/kg samanaikaisesti vakaassa tilassa olevan paroksetiinin (30 mg kerran päivässä) kanssa, fenfluramiinin AUC_0-t-arvo suureni 1,8-kertaiseksi ja C_max-arvo 1,1-kertaiseksi; norfenfluramiinin AUC_0-t-arvo pieneni 1,2-kertaisesti ja C_max-arvo 1,3-kertaisesti verrattuna tilanteeseen, jossa annettiin pelkästään fenfluramiinia.

In vitro -tutkimukset

Fenfluramiinin vaikutus muihin lääkevalmisteisiin
Kun fenfluramiinia annettiin kerta-annoksena 0,7 mg/kg samanaikaisesti stiripentoli–klobatsaami–valproiinihappoyhdistelmän kerta-annoksen kanssa, stiripentolin, klobatsaamin tai sen N-desmetyylimetaboliitin (norklobatsaamin) ja valproiinihapon farmakokinetiikka ei muuttunut verrattuna tilanteeseen, jossa annettiin pelkästään stiripentoli–klobatsaami–valproiinihappoyhdistelmää.

Fenfluramiinin vaikutus CYP2D6:n substraatteihin
In vitro -tutkimuksissa on osoitettu, että fenfluramiini saattaa estää CYP2D6-entsyymiä. On ilmoitettu, että desipramiinin vakaan tilan pitoisuudet suurenevat noin kaksinkertaisiksi, kun samanaikaisesti käytetään fenfluramiinia. Fenfluramiinin samanaikainen käyttö CYP2D6:n substraattien kanssa saattaa suurentaa näiden substraattien pitoisuutta plasmassa.

Fenfluramiinin vaikutus CYP2B6:n ja CYP3A4:n substraatteihin
In vitro -tutkimukset viittaavat siihen, että fenfluramiini saattaa indusoida CYP2B6-entsyymiä ja suoliston CYP3A4-entsyymiä. Fenfluramiinin samanaikainen käyttö CYP2B6:n tai CYP3A4:n substraattien kanssa saattaa pienentää näiden substraattien pitoisuutta plasmassa.

Fenfluramiinin vaikutus MATE1:n substraatteihin
In vitro -tutkimuksissa on osoitettu, että norfenfluramiini (pääasiallinen ja farmakologisesti aktiivinen metaboliitti) saattaa estää MATE1:tä kliinisesti relevantteina pitoisuuksina. Fenfluramiinin samanaikainen käyttö MATE1:n substraattien kanssa saattaa suurentaa näiden substraattien pitoisuutta plasmassa.

Raskaus

On vain vähän tietoja (alle 300 raskaudesta) fenfluramiinin käytöstä raskaana oleville naisille.

Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia, kun paternaalista tai maternaalista toksisuutta ei ole (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Varmuuden vuoksi Finteplan käyttöä on suositeltavaa välttää raskauden aikana.

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö fenfluramiini/metaboliitit ihmisen rintamaitoon.

Olemassa olevat farmakokineettiset tiedot koe-eläimistä ovat osoittaneet fenfluramiinin/metaboliittien erittyvän rintamaitoon (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea.

On päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko Fintepla-hoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Fenfluramiinilla ei havaittu olevan vaikutusta ihmisten hedelmällisyyteen, kun kliininen annos oli enintään 104 mg/vrk. Eläinkokeet viittaavat kuitenkin siihen, että Fintepla voi mahdollisesti vaikuttaa naisten hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Fintepla-valmisteella on kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn, koska se saattaa aiheuttaa uneliaisuutta ja väsymystä. Potilaita on kehotettava olemaan ajamatta ja käyttämättä koneita, kunnes heillä on riittävästi kokemusta voidakseen arvioida, vaikuttaako lääkevalmiste haitallisesti heidän kykyihinsä (ks. kohta Haittavaikutukset).

Turvallisuusprofiilin yhteenveto Dravet'n oireyhtymän hoidossa

Yleisimmin ilmoitetut haittavaikutukset ovat ruokahalun heikkeneminen (34,7 %), ripuli (19,9 %) ylähengitystieinfektio (18,1 %), epänormaali kaikukardiogrammi* (18,1 %), väsymys (18,1 %), kuume (17,6 %), pienentynyt veren glukoosipitoisuus (14,4 %) ja uneliaisuus (13,0 %).
* Vähäistä ja lievää hiippaläpän vuotoa ja aorttaläpän vuotoa, joita pidetään fysiologisina.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto Lennox-Gastaut'n oireyhtymän hoidossa

Yleisimmin ilmoitetut haittavaikutukset ovat ruokahalun heikkeneminen (27,8 %), väsymys (18,8 %), ylähengitystieinfektio (15,9 %), uneliaisuus (13,6 %), ripuli (11,9 %) ja oksentelu (10,8 %)

Haittavaikutustaulukko

Fenfluramiiniin liittyvät haittavaikutukset, joista on ilmoitettu lumekontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille saattamisen jälkeisessä valvonnassa, on lueteltu seuraavissa taulukoissa elinjärjestelmäluokan (SOC) ja yleisyyden mukaan. Yleisyysluokat ovat hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Taulukko 3: Haittavaikutukset Dravet'n oireyhtymän hoidossa

* Vähäistä ja lievää hiippaläpän vuotoa ja aorttaläpän vuotoa, joita pidetään fysiologisina.

Taulukko 4: Haittavaikutukset Lennox-Gastaut'n oireyhtymän hoidossa

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus

Ruokahalun heikkeneminen ja painonlasku

Fenfluramiini voi aiheuttaa ruokahalun heikkenemistä ja painonlaskua. Kontrolloiduissa tutkimuksissa, joihin osallistui Dravet'n oireyhtymää sairastavia lapsia ja nuoria aikuisia, ruokahalu heikkeni haittavaikutuksena 34,7 prosentilla fenfluramiinia saaneista potilaista ja 7,6 prosentilla lumelääkettä saaneista potilaista. Lähtöpaino laski vähintään seitsemän prosenttia noin 18,9 prosentilla fenfluramiinia saaneista potilaista ja 2,4 prosentilla lumelääkettä saaneista potilaista. Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui Lennox-Gastaut'n oireyhtymää sairastavia lapsia ja aikuisia, ruokahalu heikkeni haittavaikutuksena 27,8 prosentilla fenfluramiinihoitoa saaneista potilaista ja 11,5 prosentilla lumelääkettä saaneista. Lähtöpaino laski vähintään seitsemän prosenttia noin 4 prosentilla fenfluramiinihoitoa saaneista potilaista ja 0 prosentilla lumelääkettä saaneista potilaista. Ruokahalun heikkeneminen ja painonlasku vaikuttivat olevan annosriippuvaisia. Useimmat koehenkilöt saivat painoa takaisin ajan myötä jatkaessaan fenfluramiinihoitoa.

Status epilepticus ja kohtaukset

Dravet'n oireyhtymän vaiheen 3 kliinisissä tutkimuksissa status epilepticuksen havaittu esiintyvyys oli 1,5 % lumelääkeryhmässä ja 5,1 % yhdistetyissä fenfluramiiniryhmissä. Lennox-Gastaut'n oireyhtymän vaiheen 3 kliinisessä tutkimuksessa status epilepticuksen havaittu esiintyvyys oli 1,1 % lumelääkeryhmässä ja 1,1 % fenfluramiiniryhmässä. Dravet'n oireyhtymän ja Lennox-Gastaut'n oireyhtymän vaiheen 3 kliinisissä tutkimuksissa ei ollut status epilepticuksesta johtuvia keskeyttämisiä.

Kontrolloiduissa tutkimuksissa, joihin osallistui Dravet'n oireyhtymää sairastavia potilaita, kohtauksia raportoitiin harvemmin fenfluramiinihoitoa saaneilla potilailla (5,1 %) kuin lumelääkettä saaneilla potilailla (9,8 %). Tutkimuslääkkeeseen liittyviksi arvioituja kohtauksia raportoitiin kuitenkin yleisemmin fenfluramiinihoitoa saaneilla potilailla (2,8 %) kuin lumelääkettä saaneilla potilailla (1,5 %). Lennox-Gastaut'n oireyhtymän tutkimuksessa kohtauksia raportoitiin samanlaisella esiintyvyydellä fenfluramiinihoitoa saaneilla potilailla (6,8 %) ja lumelääkettä saaneilla potilailla (6,9 %). Tutkimuslääkkeeseen liittyviksi arvioituja kohtauksia raportoitiin kuitenkin yleisemmin fenfluramiinihoitoa saaneilla potilailla (6,3 %) kuin lumelääkettä saaneilla potilailla (1,1 %).

Kohtaustapahtumien ilmenemiseen kuluneiden vuorokausien määrä (keskiarvo) hoidon aloittamisesta oli vaiheen 3 Lennox-Gastaut'n oireyhtymää koskeneessa tutkimuksessa 26,3 vuorokautta fenfluramiini 0,2 mg/kg/vrk ‑ryhmässä, 31,3 vuorokautta fenfluramiini 0,7 mg/kg/vrk ‑ryhmässä ja 31,3 vuorokautta lumelääkeryhmässä.

Kaikukardiografiset turvallisuusarvioinnit

Läppävikaa ja keuhkoverenpainetautia arvioitiin lumekontrolloiduissa ja avoimissa tutkimuksissa kaikukardiografialla 341:llä Dravet'n oireyhtymää sairastavalla potilaalla ja 263:lla Lennox-Gastaut'n oireyhtymää sairastavalla potilaalla. Yhdellekään potilaalle ei kehittynyt läppävikaa tai keuhkoverenpainetautia lumekontrolloiduissa tutkimuksissa tai avoimissa jatkotutkimuksissa, joissa altistuksen pituus oli enintään kolme vuotta. Dravet'n oireyhtymää sairastavien kaksoissokkoutetuissa tutkimuksissa vähäisestä hiippaläpän vuodosta ilmoitettiin 17,9 prosentilla potilaista fenfluramiinia 0,2 mg/kg/vrk saaneessa ryhmässä (n = 7/39), 23,3 prosentilla fenfluramiinia 0,4 mg/kg/vrk saaneessa ryhmässä (n = 10/43), 22,5 prosentilla fenfluramiinia 0,7 mg/kg/vrk saaneessa ryhmässä (n = 9/40) ja 9,5 prosentilla lumelääkeryhmässä (n = 8/84). Lievästä hiippaläpän vuodosta ilmoitettiin 2,3 prosentilla 0,4 mg/kg/vrk saaneessa ryhmässä (n = 1/43). Vähäisestä aorttaläpän vuodosta ilmoitettiin 7,9 prosentilla potilaista 0,7 mg/kg/vrk saaneessa ryhmässä (n = 3/40). Lennox-Gastaut'n oireyhtymän kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa vähäisestä hiippaläpän vuodosta ilmoitettiin 14,8 prosentilla potilaista fenfluramiinia 0,2 mg/kg/vrk saaneessa ryhmässä (n = 13/89), 17,6 prosentilla fenfluramiinia 0,7 mg/kg/vrk saaneessa ryhmässä (n = 15/87) ja 22,1 prosentilla lumelääkeryhmässä (n = 19/87). Lievästä hiippaläpän vuodosta ilmoitettiin 1,1 prosentilla potilaista fenfluramiinia 0,7 mg/kg/vrk saaneessa ryhmässä (n = 1/87). Vähäisestä aorttaläpän vuodosta ilmoitettiin 5,6 prosentilla potilaista fenfluramiinia 0,2 mg/kg/vrk saaneessa ryhmässä (n = 5/89) ja 2,3 prosentilla lumelääkeryhmässä (n = 2/87). Yhdellä fenfluramiinia 0,2 mg/kg/vrk saaneeseen ryhmään kuuluneella 11-vuotiaalla potilaalla oli lievää aorttaläpän vuotoa. Läpän morfologiassa ei havaittu poikkeavuuksia ja transesofageaalisella kaikukuvauksella tehdyn diagnostisen arvioinnin myötä löydöksen tilaksi päivitettiin ei todettu. ESC:n ja ERS:n vuonna 2015 julkaisemien hoitosuositusten mukaan vähäinen ja lievä hiippaläpän vuoto sekä vähäinen aorttaläpän vuoto ovat ei-patologisia löydöksiä. Siltä osin kuin vähäistä hiippa- tai aorttaläpän vuotoa havaittiin, löydökset olivat usein ohimeneviä. Markkinoille saattamisen jälkeen yhdellä lapsella on raportoitu fenfluramiiniin (10,12 mg/vrk) liittyvä keuhkoverenpainetautitapaus Dravet’n oireyhtymän yhteydessä. Potilas keskeytti fenfluramiinihoidon, ja reaktio hävisi keskeytyksen jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Letargia, uneliaisuus ja väsymys

Kontrolloiduissa tutkimuksissa, joissa oli mukana Dravet'n oireyhtymää sairastavia tutkittavia, letargiaa ilmoitettiin yleisesti (9,7 %) ja uneliaisuutta (13,0 %) ja väsymystä/asteniaa (18,1 %) hyvin yleisesti yhdistetyissä fenfluramiinihoitoryhmissä. Kontrolloidussa tutkimuksessa, jossa oli mukana Lennox-Gastaut'n oireyhtymää sairastavia tutkittavia, letargiasta ilmoitettiin neljällä prosentilla tutkittavista. Väsymyksestä/asteniasta (18,8 %) ja uneliaisuudesta (13,6 %) ilmoitettiin hyvin yleisesti tutkittavilla. Suurin osa letargian, uneliaisuuden ja väsymyksen/astenian haittavaikutuksista ilmoitettiin ensimmäisten kahden fenfluramiinihoitoviikon aikana, ja ne olivat vaikeusasteeltaan lieviä tai kohtalaisia. Letargiasta, uneliaisuudesta ja väsymyksestä/asteniasta johtuvat keskeytykset olivat harvinaisia, ja useimmissa tapauksissa nämä haittatapahtumat hävisivät tai lievittyivät hoidon jatkamisen myötä. Dravet'n oireyhtymän kontrolloiduissa tutkimuksissa yhdistetyissä fenfluramiinihoitoryhmissä 0,8 prosenttia tutkittavista keskeytti hoidon letargian takia ja 1,6 prosenttia uneliaisuuden takia. Lennox-Gastaut'n oireyhtymän tutkimuksessa 1,7 prosenttia fenfluramiinihoitoryhmän tutkittavista keskeytti hoidon uneliaisuuden takia.

Ruoansulatuselimistön häiriöt

Lennox-Gastaut'n oireyhtymää sairastavilla lapsilla ja nuorilla aikuisilla tehdyssä vaiheen 3 kontrolloidussa tutkimuksessa ripulia (11,9 %) ja oksentelua (10,8 %) havaittiin yhdistetyissä fenfluramiiniryhmissä yleisemmin kuin lumelääkeryhmässä (ripuli 4,6 % ja oksentelu 5,7 %) 14 viikon titraus- ja ylläpitojaksojen aikana. Ripulin ilmenemiseen kulunut aika (keskiarvo) oli fenfluramiiniryhmissä 25,0 vuorokautta (0,2 mg/kg/vrk ‑annosryhmässä) ja 26,1 vuorokautta (0,8 mg/kg/vrk ‑annosryhmässä) ja lumelääkeryhmässä 46,0 vuorokautta. Oksentelun ilmenemiseen kulunut aika (keskiarvo) oli fenfluramiiniryhmissä 29,8 vuorokautta (0,2 mg/kg/vrk ‑annosryhmässä) ja 29,1 vuorokautta (0,8 mg/kg/vrk ‑annosryhmässä) ja lumelääkeryhmässä 42,8 vuorokautta.

Lennox-Gastaut'n oireyhtymän kontrolloidussa tutkimuksessa avoimen tutkimusvaiheen loppuun mennessä ripulia ja ummetusta havaittiin yleisemmin suuremman annoksen ryhmissä. Ripulin ilmenemiseen kulunut aika (keskiarvo) oli 215,7 vuorokautta > 0 – < 0,4 mg/kg/vrk ‑annosryhmässä, 95,2 vuorokautta 0,4 – < 0,6 mg/kg/vrk ‑annosryhmässä ja 79,6 vuorokautta ≥ 0,6 mg/kg/vrk ‑annosryhmässä. Ummetuksen ilmenemiseen kulunut aika (keskiarvo) oli 113,0 vuorokautta > 0 – < 0,4 mg/kg/vrk ‑annosryhmässä, 173,7 vuorokautta 0,4 – < 0,6 mg/kg/vrk ‑annosryhmässä ja 140,1 vuorokautta ≥ 0,6 mg/kg/vrk ‑annosryhmässä.

Kaikki ilmoitetut ripuli- ja ummetustapahtumat olivat vaikeusasteeltaan lieviä tai kohtalaisia.

Infektiot

Lennox-Gastaut'n oireyhtymän vaiheen 3 kontrolloidussa tutkimuksessa lapsilla ja nuorilla aikuisilla ylähengitystieinfektiota havaittiin yleisemmin yhdistetyissä fenfluramiiniryhmissä (7,4 %) kuin lumelääkeryhmässä (3,4 %) 14 viikon titraus- ja ylläpitojaksojen aikana. Ylähengitystieinfektion ilmenemiseen kulunut aika (keskiarvo) oli 42,9 vuorokautta 0,2 mg/kg/vrk -annosryhmässä, 40,8 vuorokautta 0,8 mg/kg/vrk -annosryhmässä ja 46,7 vuorokautta lumelääkeryhmässä.

Infektioita ilmoitettiin Lennox-Gastaut'n oireyhtymän kontrolloidussa tutkimuksessa suuremmalla esiintyvyydellä aktiivihaarassa ikäryhmässä 2–6 vuotta. Yleisimmäksi raportoitiin ylähengitystieinfektioiden yhdistetty ilmaantuvuus (mukaan lukien streptokokin aiheuttama nielutulehdus, faryngotonsilliitti, riniitti, sinuiitti ja viruksen aiheuttama ylähengitystieinfektio) 14,2 prosentilla fenfluramiinihoitoryhmän tutkittavista. Keuhkoputkitulehdus (2,3 %), influenssa (2,3 %), välikorvatulehdus (1,1 %) ja keuhkokuume (2,3 %) olivat yleisesti ilmoitettuja. Useimmista näistä infektioista ilmoitettiin vähintään kahdella tutkittavalla fenfluramiinihoitoryhmässä, eikä niitä ilmoitettu lumelääkeryhmässä. Lennox-Gastaut'n oireyhtymän kontrolloidussa tutkimuksessa avoimen tutkimusvaiheen loppuun mennessä nasofaryngiittia, ylähengitystieinfektiota, viruksen aiheuttamaa gastroenteriittiä ja keuhkokuumetta havaittiin yleisemmin suuremman annoksen ryhmissä. Näiden tapahtumien ilmenemiseen kulunut aika (keskiarvo) oli 6,0–155,1 vuorokautta > 0 – < 0,4 mg/kg/vrk -annosryhmässä, 107,1–212,5 vuorokautta 0,4 – < 0,6 mg/kg/vrk -annosryhmässä ja 155,7–320,7 vuorokautta ≥ 0,6 mg/kg/vrk -annosryhmässä.

Kaikki ilmoitetut nasofaryngiitti-, ylähengitystieinfektio- ja virusgastroenteriittitapahtumat olivat vaikeusasteeltaan lieviä tai kohtalaisia. Annosryhmässä 0,4 – < 0,6 mg/kg/vrk ilmoitettiin kahdesta vaikea-asteisesta keuhkokuumetapauksesta tutkimuksen avoimen osan aikana.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Fenfluramiinin yliannostuksen kliinisistä vaikutuksista ja hoidosta on ilmoitettu vain vähän tietoja. Fenfluramiiniannoksilla, jotka olivat paljon suurempia kuin kliinisessä tutkimusohjelmassa käytetyt annokset, ilmoitettiin seuraavista oireista: kiihtymys, uneliaisuus, sekavuus, punoitus, vapina (tai vilunväristykset), kuume, hikoilu, vatsakipu, hyperventilaatio ja laajentuneet, reagoimattomat mustuaiset.

Vitaalitoimintoja on seurattava tarkasti. Kouristusten, rytmihäiriöiden tai hengitysvaikeuksien ilmetessä on annettava tukihoitoa.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: epilepsialääkkeet, muut epilepsialääkkeet; ATC-koodi: N03AX26

Vaikutusmekanismi

Fenfluramiini on serotoniinia vapauttava aine, joten se stimuloi useita 5-HT-reseptorien alatyyppejä serotoniinin vapauttamisen kautta. Fenfluramiini saattaa vähentää kohtausten määrää toimimalla aivojen tiettyjen serotoniinireseptorien, esimerkiksi 5HT1D-, 5HT2A- ja 5HT2C-reseptorien, agonistina ja lisäksi vaikuttamalla sigma-1-reseptoriin. Fenfluramiinin täsmällistä vaikutustapaa Dravet'n oireyhtymän ja Lennox-Gastaut'n oireyhtymän hoidossa ei tunneta.

Kliininen teho

Dravet'n oireyhtymä
Dravet'n oireyhtymää sairastavat lapset ja nuoret aikuiset
Fenfluramiinin tehoa Dravet'n oireyhtymää sairastavien lasten ja nuorten aikuisten hoidossa arvioitiin kolmessa satunnaistetussa, lumekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa (1501, 1502, 1504).

Tutkimus 1 (n = 119) ja tutkimus 3 (n = 143) olivat prospektiivisia, yhdistettyjä analyyseja. Tutkimus 1 tehtiin 119 ensimmäisestä mukaan otetusta potilaasta, ja tutkimukseen 3 otettiin mukaan potilaita kahdesta identtisestä kaksoissokkoutetusta, lumekontrolloidusta tutkimuksesta, ZX008-1501 ja ZX008-1502. Tutkimukset 1501 ja 1502 toteutettiin rinnakkain, ja niiden tutkimusasetelma oli identtinen: kolmihaarainen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, rinnakkaisryhmissä toteutettu, lumekontrolloitu monikeskustutkimus. Se koostui kuuden viikon lähtötilannejaksosta sekä sitä seuranneista kahden viikon titrausjaksosta ja 12 viikon ylläpitojaksosta. Hoitoa annettiin siis yhteensä 14 viikkoa. Näihin tutkimuksiin ei otettu samanaikaisesti stiripentolia käyttäviä potilaita. Tutkimukseen soveltuvat potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1:1 saamaan jompaakumpaa kahdesta fenfluramiiniannoksesta (0,7 mg/kg/vrk tai 0,2 mg/kg/vrk, enintään 26 mg/vrk) tai lumelääkettä. Tutkimuksiin mukaan otettujen potilaiden keski-ikä (keskihajonta) oli 9,0 (4,7) vuotta tutkimuksessa 1 ja 9,3 (4,7) tutkimuksessa 3. Iän vaihteluväli oli 2–18 vuotta. Enemmistö potilaista oli vähintään 6‑vuotiaita (73,9 % tutkimuksessa 1 ja 74,6 % tutkimuksessa 3). Kaikkien tutkimukseen otettujen potilaiden hoitotasapaino oli riittämätön, kun hoitona oli vähintään yksi epilepsialääke sekä mahdollisesti myös vagushermostimulaatio ja/tai ketogeeninen ruokavalio. Yleisimmät samanaikaisesti käytetyt epilepsialääkkeet (yhteensä ≥ 25 %:lla) olivat valproaatti, klobatsaami, topiramaatti ja levetirasetaami.

Tutkimuksen 1 lähtötilanteessa kouristuskohtausten esiintymistiheyden (28 vuorokautta kohden) mediaani oli lumelääkeryhmässä 34,0; fenfluramiinia 0,2 mg/kg/vrk saaneessa ryhmässä 17,5 ja fenfluramiinia 0,7 mg/kg/vrk saaneessa ryhmässä 21,2. Tutkimuksen 3 lähtötilanteessa kouristuskohtausten esiintymistiheyden (28 vuorokautta kohden) mediaani oli lumelääkeryhmässä 12,7; fenfluramiinia 0,2 mg/kg/vrk saaneessa ryhmässä 18,0 ja fenfluramiinia 0,7 mg/kg/vrk saaneessa ryhmässä 13,0.

Taulukko 5: Dravet'n oireyhtymä: Tutkimuksen 1 ja tutkimuksen 3 tehoa koskevien ensisijaisten ja tiettyjen toissijaisten päätetapahtumien tulokset

¹ Efektikoko (ES) (riskiero) laskettiin vaikuttavan aineen ja lumelääkkeen suhteena; RR (relative risk): riskisuhde

Tutkimus 2 (aiemmin tunnettu nimellä 1504) (N = 87) oli kaksihaarainen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, rinnakkaisryhmäinen, lumekontrolloitu monikeskustutkimus. Se koostui kuuden viikon perusjaksosta sekä sitä seuraavista kolmen viikon titrausvaiheesta ja 12 viikon ylläpitojaksosta. Hoitoa annettiin siis yhteensä 15 viikkoa. Tutkimukseen soveltuvat potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan fenfluramiinia 0,4 mg/kg/vrk (enintään 17 mg/vrk) tai lumelääkettä lisänä heidän pysyvään vakiohoito-ohjelmaansa, joka sisälsi stiripentolia (ja klobatsaamia ja/tai valproaattia) sekä mahdollisesti muita epilepsialääkkeitä. Tutkimukseen 2 otettujen potilaiden keski-ikä (keskihajonta) oli 9,1 (4,80) vuotta ja ikäalue oli 2–19 vuotta. Enemmistö potilaista oli vähintään 6‑vuotiaita (72,4 %) ja vähemmistö alle 6‑vuotiaita (27,6 %). Miehiä oli 57,5 % ja valkoihoisia 59,8 % (jos tieto oli ilmoitettu). Kaikkien tutkimukseen otettujen potilaiden hoitotasapaino oli riittämätön, kun hoitona oli vähintään yksi epilepsialääke (ainakin stiripentoli) sekä mahdollisesti myös vagaalinen hermostimulaatio ja/tai ketogeeninen ruokavalio. Lähtötilanteessa kouristuskohtausten esiintymistiheyden (28 päivää kohden) mediaani oli lumelääkeryhmässä 10,7 ja fenfluramiinia 0,4 mg/kg/vrk saaneessa ryhmässä 14,3.

Taulukko 6. Dravet’n oireyhtymä: Tutkimuksen 2 (tunnettiin aiemmin tutkimuksena ZX008-1504) tehoa koskevien ensisijaisten ja tiettyjen toissijaisten päätetapahtumien tulokset

¹ Efektikoko (ES) (riskiero) laskettiin vaikuttavan aineen ja lumelääkkeen suhteena; RR (relative risk): riskisuhde

Aikuiset
Tutkimuksissa 1 ja 2 Dravet'n oireyhtymää sairastava potilasväestö koostui pääasiassa lapsipotilaista. Mukana oli vain seitsemän aikuispotilasta, jotka olivat 18–19-vuotiaita (3,4 %). Tämän vuoksi saatiin vain vähän teho- ja turvallisuustietoja Dravet'n oireyhtymää sairastavasta aikuisväestöstä.

Avoimen tutkimuksen tiedot

Tutkimuksiin 1 ja 2 osallistuneilla Dravet'n oireyhtymää sairastavilla potilailla oli mahdollisuus osallistua avoimeen jatkotutkimukseen (tutkimus 5). Avoimen tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena oli selvittää fenfluramiinin pitkäaikaista tehoa ja turvallisuutta annoksilla 0,2–0,7 mg/kg/vrk, joten fenfluramiinin annosta voitiin titrata hoidon optimoimiseksi. Tiedot on ilmoitettu 330 potilaasta, jotka osallistuivat avoimeen tutkimukseen ja saivat fenfluramiinia enintään kolmen vuoden ajan (hoitojakson mediaani: 631 vrk, vaihteluväli: 7–1 086). Kaikkiaan 23 % potilaista keskeytti osallistumisensa tutkimukseen avoimen jatkohoitojakson aikana. Tästä joukosta 15 % keskeytti tehon puutteen vuoksi ja 1 % haittatapahtumien vuoksi.

Lennox-Gastaut'n oireyhtymä

Lennox-Gastaut'n oireyhtymää sairastavat lapset ja aikuiset
Fenfluramiinin tehoa Lennox-Gastaut'n oireyhtymää sairastavien 2–35-vuotiaiden potilaiden kohtausten hoidossa arvioitiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa (tutkimuksen 4 osa 1).

Tutkimuksen 4 osassa 1 fenfluramiiniannoksia 0,7 mg/kg/vrk (N = 87) ja 0,2 mg/kg/vrk (N = 89) (enimmäisannos per vuorokausi oli 26 mg/kg) verrattiin lumelääkkeeseen. Potilailla oli Lennox-Gastaut'n oireyhtymän diagnoosi ja heidän sairautensa oli riittämättömästi hallinnassa vähintään yhtä epilepsialääkettä käytettäessä, vagushermostimulaation ja/tai ketogeeniseen ruokavalion kanssa tai ilman sitä. Tutkimuksessa oli neljän viikon lähtötilannejakso, jonka aikana potilailla täytyi olla vähintään kahdeksan kaatumiskohtausta (drop seizure) heidän käyttäessään vakaata epilepsialääkehoitoa. Kaatumiskohtauksia olivat yleistynyt toonis-klooninen, toissijaisesti yleistynyt toonis-klooninen, tooninen, atooninen tai toonis-atooninen kohtaus, jonka vahvistettiin johtaneen kaatumiseen. Lähtötilannejakson jälkeen tutkittavat satunnaistettiin kahden viikon pituiseen titrausjaksoon ja sen jälkeiseen 12 viikon pituiseen ylläpitojaksoon, jonka aikana fenfluramiiniannos säilyi vakaana.

Tutkimuksen 4 osassa 1 potilaista 99 % käytti 1–4 samanaikaista epilepsialääkettä. Yleisimmin käytettyjä samanaikaisia epilepsialääkkeitä (vähintään 25 %:lla potilaista) olivat klobatsaami (45,2 %), lamotrigiini (33,5 %) ja valproaatti (55,9 %).

Tutkimuksen 4 osan 1 ensisijaisena tehon päätetapahtumana oli prosentuaalinen muutos lähtötilanteesta kaatumiskohtausten esiintymistiheydessä (28 vuorokauden vuorokautta kohden) yhdistetyn 14 viikon pituisen titraus- ja ylläpitojakson (hoitojakson) aikana fenfluramiini 0,7 mg/kg/vrk ryhmässä lumelääkeryhmään verrattuna. Keskeisiä toissijaisia päätetapahtumia olivat niiden potilaiden osuus, joiden 28 vuorokauden aikaiset kaatumiskohtaukset vähenivät vähintään 50 %:lla lähtötilanteeseen nähden fenfluramiini 0,7 mg/kg/vrk ryhmässä lumelääkeryhmään verrattuna, sekä niiden potilaiden osuus, joiden kliininen yleisvaikutelma kohentui (minimaalisesti, paljon tai hyvin paljon) CGI-I-mittarilla (Clinical Global Impression – Improvement, kliininen yleisvaikutelma – kohentuminen) päätutkijan arvion mukaan fenfluramiini 0,7 mg/kg/vrk ryhmässä lumelääkeryhmään verrattuna.

Tutkimuksen 4 osassa 1 mediaaniarvoinen prosentuaalinen muutos lähtötilanteeseen nähden (vähentyminen) 28 vuorokauden aikaisten kaatumiskohtausten esiintyvyydessä oli merkitsevästi suurempi fenfluramiini 0,7 mg/kg/vrk -ryhmässä kuin lumelääkeryhmässä (taulukko 7). Kaatumiskohtausten määrän vähenemistä havaittiin kahden viikon sisällä fenfluramiinihoidon aloittamisesta, ja tämä vaikutus pysyi vakaana 14 viikon pituisen hoitojakson ajan.

Tutkittavilla, joilla oli vähintään 124 kaatumiskohtausta 28 vuorokauden jakson aikana lähtötilanteessa, kaatumiskohtausten esiintyvyys väheni fenfluramiini 0,7 mg/kg/vrk ryhmässä -19,98 %, 0,2 mg/kg/vrk ryhmässä -7,37 % ja lumelääkeryhmässä -11,21 %.

Taulukko 7 Lennox-Gastaut'n oireyhtymä: tutkimuksen 4 osan 1 valikoitujen päätetapahtumien tulokset (ylläpitojakso)

ANCOVA = kovarianssianalyysi; A–P = aktiivinen ryhmä – lumelääkeryhmä; CGI I = Clinical Global Impression – Improvement (kliininen yleisvaikutelma – kohentuminen); HL = Hodges–Lehmann
^a Lähtötilanne, titraus- ja ylläpitojakso sekä prosentuaalinen muutos lähtötilanteeseen nähden ylläpitojakson kohtausten esiintyvyydessä 28 vuorokauden aikana on esitetty alkuperäisessä skaalassa.
^b Tulokset perustuvat ei-parametriseen ANCOVA-malliin, joissa on hoitoryhmä (3 tasoa) ja paino-ositteet (< 37,5 kg, > 37,5 kg) tekijöinä, lähtötilanteen kohtausten esiintyvyyden sijaluku kovariaattina ja prosentuaalinen muutos lähtötilanteeseen nähden kohtausten tiheydessä -sijaluku hoidon (ylläpitojakso) aikana vasteena.
^c Logistisen regressiomallin perusteella, joka sisälsi kategorisen vastemuuttujan (saavutettu prosentuaalinen pistemäärän väheneminen, kyllä tai ei), painoryhmäositteet (< 37,5 kg, ≥ 37,5 kg) ja lähtötilanteen kaatumiskohtausten esiintyvyyden kovariaattina.
^d Minimaalisesti, paljon tai hyvin paljon kohentunut
^e Cochran–Mantel–Haenszelin testin perusteella, jossa verrataan aktiivihoitoa lumelääkkeeseen, paino-ositteiden korjaamisen jälkeen

Pienimmän fenfluramiiniannoksen (0,2 mg/kg/vrk) osalta mediaaniarvoinen prosentuaalinen väheneminen 28 vuorokauden aikaisten kaatumiskohtausten tiheydessä lähtötilanteeseen nähden ylläpitojakson aikana ei saavuttanut tilastollista merkitsevyyttä lumelääkkeeseen verrattuna (mediaaniarvoinen prosentuaalinen muutos 0,2-potilasryhmän ja lumelääkeryhmän välillä lähtötilanteeseen nähden ylläpitojakson aikana oli -11,48 [95 %:n luottamusväli -26,61; 3,31]).

Kohtaustyyppi, jolla oli suurin mediaaniarvoinen prosentuaalinen muutos lähtötilanteeseen nähden fenfluramiini 0,7 mg/kg/vrk -ryhmässä lumelääkeryhmään verrattuna, oli yleistyneet toonis-klooniset kohtaukset (-45,7 % fenfluramiini 0,7 mg/kg/vrk -ryhmässä [n = 38] ja 3,7 % lumelääkeryhmässä [n = 38]).

Lennox-Gastaut'n oireyhtymää sairastavien potilaiden, jotka olivat mukana tutkimuksen 4 osan 1 loppuun, oli mahdollista osallistua osaan 2, joka oli avoin, 52 viikon pituinen, joustavalla annostuksella toteutettu jatkotutkimus. Tutkimuksen 4 osan 2 ensisijaisena tavoitteena oli arvioida fenfluramiinin pitkäaikaista turvallisuutta ja siedettävyyttä annoksilla 0,2 mg/kg/vrk – 0,7 mg/kg/vrk. Kaikki potilaat saivat fenfluramiinia 0,2 mg/kg/vrk kuukauden ajan, minkä jälkeen annosta titrattiin hoidon optimoimiseksi.

172:n Lennox-Gastaut'n oireyhtymää sairastavan tutkittavan joukosta, joka sai Fintepla-hoitoa ≥ 12 kuukauden ajan, 46,5 % oli saanut keskimääräisen vuorokausiannoksen 0,4 – < 0,6 mg/kg/vrk, 33,7 % oli saanut keskimääräisen vuorokausiannoksen ≥ 0,6 mg/kg/vrk ja 19,8 % oli saanut keskimääräisen vuorokausiannoksen > 0 – < 0,4 mg/kg/vrk.

Tiedot on raportoitu 247 potilaasta, jotka olivat mukana tutkimuksen 4 osassa 2 ja saivat fenfluramiinihoitoa, jonka mediaanikesto oli 364 vuorokautta (vaihteluväli: 19–542 vuorokautta).. Yhteensä 143 tutkittavaa oli suorittanut tutkimuksen loppuun, 19 tutkittavaa oli parhaillaan tutkimuksessa ja 85 tutkittavaa oli keskeyttänyt tutkimukseen osallistumisen. Yleisimmät hoidon keskeyttämisen syyt olivat tehon puuttuminen (55 [22,3 %]), haittatapahtuma (13 [5,3 %]) ja tutkittavan omaehtoinen keskeyttäminen (13 [5,3 %]).

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Finteplan käytöstä Dravet'n oireyhtymän hoidossa yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Farmakokinetiikka

Fenfluramiinin ja norfenfluramiinin farmakokinetiikkaa tutkittiin terveillä tutkittavilla, Dravet'n oireyhtymää sairastavilla pediatrisilla potilailla ja Lennox-Gastaut'n oireyhtymää sairastavilla pediatrisilla potilailla ja aikuispotilailla.

Imeytyminen

Fenfluramiinin maksimipitoisuuden saavuttamiseen plasmassa kuluva aika (T_max) on 3–5 tuntia vakaassa tilassa. Fenfluramiinin absoluuttinen biologinen hyötyosuus on noin 68–83 %. Ruoka ei vaikuttanut fenfluramiinin tai norfenfluramiinin farmakokinetiikkaan.

Fenfluramiinin C_max-pitoisuus saavutetaan terveillä vapaaehtoisilla noin kolme tuntia oraalisen kerta-annoksen saannin jälkeen. Tämä pitoisuus on 28,6 ng/ml, kun saatu annos on 0,35 mg/kg, ja 59,3 ng/ml, kun saatu annos on 0,7 mg/kg. AUC_inf-arvo on 673 ng×h/ml, kun saatu annos on 0,35 mg/kg, ja 1 660 ng×h/ml, kun saatu annos on 0,7 mg/kg. Norfenfluramiinin C_max-pitoisuus saavutetaan terveillä vapaaehtoisilla noin 12 tuntia oraalisen kerta-annoksen saannin jälkeen. Tämä pitoisuus on 11,7 ng/ml, kun saatu annos on 0,35 mg/kg, ja 16,1 ng/ml, kun saatu annos on 0,7 mg/kg. AUC_inf-arvo on 798 ng×h/ml, kun saatu annos on 0,35 mg/kg, ja noin 800 ng×h/ml, kun saatu annos on 0,7 mg/kg. Fenfluramiinin C_max- ja AUC_inf-arvot vaikuttavat olevan annosriippuvaisia alueella 0,35–0,7 mg/kg (terveillä vapaaehtoisilla). Norfenfluramiinin C_max- ja AUC_inf-arvot suurenevat vähemmän kuin annosvasteisesti alueella 0,35–0,7 mg/kg (terveillä vapaaehtoisilla). AUC_inf-arvon suureneminen oli 0,5-kertainen annoksella 0,7 mg/kg verrattuna annokseen 0,35 mg/kg. C_max-arvon suureneminen oli 0,7-kertainen annoksella 0,7 mg/kg verrattuna annokseen 0,35 mg/kg.

Dravet'n oireyhtymää sairastavilla pediatrisilla potilailla, jotka saavat fenfluramiinia 0,2 mg/kg/vrk kahtena annoksena päivässä, vakaan tilan altistus (AUC_0-24) on fenfluramiinille 371 ng*h/ml ja norfenfluramiinille 222 ng*h/ml. Lapsipotilailla, jotka saavat fenfluramiinia 0,7 mg/kg/vrk kahtena annoksena päivässä (enintään 26 mg/vrk), vakaan tilan AUC_0-24-arvo on fenfluramiinin osalta 1 400 ng*h/ml ja norfenfluramiinin osalta 869 ng*h/ml, kun heille on annettu 0,7 mg/kg/vrk kahtena annoksena päivässä. C_max,ss-arvo oli fenfluramiinille 68,6 ng/ml ja norfenfluramiinille 37,8 ng/ml. Jos samanaikaisesti annetaan stiripentolia, vakaan tilan AUC_0-24-arvo on fenfluramiinin osalta 1 030 ng*h/ml ja norfenfluramiinin osalta 139 ng*h/ml, kun annos on 0,2 mg/kg/vrk kahtena annoksena päivässä, ja vakaan tilan AUC_0-24-arvo on fenfluramiinin osalta 3 240 ng*h/ml ja norfenfluramiinin osalta 364 ng*h/ml, kun annos on 0,35 mg/kg/vrk kahtena annoksena päivässä.

Lennox-Gastaut'n oireyhtymää sairastavilla pediatrisilla potilailla ja aikuispotilailla, jotka saavat Fintepla-valmistetta 0,7 mg/kg/vrk kahdesti vuorokaudessa annettuna enintään fenfluramiinin 26 mg:n vuorokausiannoksen verran, fenfluramiinin vakaan tilan systeeminen altistus (C_max ja AUC_0–24h) on keskimäärin hieman vähäisempi mutta ei merkittävästi erilainen kuin Dravet'n oireyhtymää sairastavilla potilailla.

Fenfluramiinin ja norfenfluramiinin puoliintumisaika plasmassa viittaa siihen, että noin 94 % vakaasta tilasta saavutetaan fenfluramiinin osalta noin neljässä päivässä ja norfenfluramiinin osalta viidessä päivässä (neljä puoliintumisaikaa). Terveillä koehenkilöillä C_max-kertymissuhde on fenfluramiinin osalta 3,7-kertainen ja norfenfluramiinin osalta 6,4-kertainen. AUC_0–24-kertymissuhde on fenfluramiinin osalta 2,6-kertainen ja norfenfluramiinin osalta 3,7-kertainen.

Jakautuminen

Fenfluramiini sitoutuu 50-prosenttisesti ihmisen plasmaproteiineihin in vitro. Sitoutuminen ei ole yhteydessä fenfluramiinin pitoisuuteen. Fenfluramiinin jakautumistilavuuden (V_z/F) geometrinen keskiarvo (CV%) on 11,9 (16,5 %) l/kg, kun fenfluramiinia on annettu terveille henkilöille oraalisesti.

Biotransformaatio

Yli 75 % fenfluramiinista metaboloituu norfenfluramiiniksi ennen eliminaatiota, pääasiassa CYP1A2:n, CYP2B6:n ja CYP2D6:n vaikutuksesta. Tämän jälkeen norfenfluramiini deaminoituu ja oksidoituu muodostaen inaktiivisia metaboliitteja. Näiden inaktiivisten metaboliittien määrää plasmassa ja virtsassa ei tiedetä. Ei tiedetä, osallistuuko norfenfluramiinin aineenvaihduntaan muitakin entsyymejä kuin CYP-entsyymit (esimerkiksi UGT-entsyymejä), mutta kirjallisuudesta saatavat tiedot viittaavat siihen, että norfenfluramiini saattaa glukuronidoitua merkittävässä määrin.

Kuljettajat

Fenfluramiini ja norfenfluramiini eivät olleet in vitro seuraavien substraatteja: P-glykoproteiini, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP1A2, OATP2B1, OCT1, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 ja MATE2-K.

Eliminaatio

Suurin osa oraalisesti annetusta fenfluramiiniannoksesta (>90 %) erittyy virtsaan pääasiassa metaboliittina. Alle 5 % on ulosteessa. Fenfluramiinin puhdistuman (CL/F) geometrinen keskiarvo (CV%) on 6,9 l/h (29 %) ja puoliintumisaika on 20 tuntia, kun fenfluramiinia on annettu terveille henkilöille oraalisesti. Norfenfluramiinin eliminaation puoliintumisaika on noin 30 tuntia.

Erityispotilasryhmät

Geneettiset polymorfismit
CYP1A2:n, CYP2B6:n, CYP2C19:n, CYP2D6:n tai CYP3A4:n genotyypillä ei havaittu olevan vaikutusta fenfluramiinin tai norfenfluramiinin farmakokinetiikkaan.

Munuaisten vajaatoiminta
Munuaispuhdistuma on fenfluramiinin ensisijainen eliminaatioreitti: yli 90 prosenttia annetusta annoksesta poistuu virtsan mukana joko sellaisenaan tai metaboliitteina. Tutkimuksessa, jossa verrattiin kerta-annoksena 0,35 mg/kg annetun fenfluramiinin farmakokinetiikkaa potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (Modification of Diet in Renal Disease -kaavalla määritetty glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus < 30 ml/min/1,73 m2) ja kaltaistetuilla terveillä vapaaehtoisilla, fenfluramiinin Cmax-arvo suureni 20 % ja AUC0-t-arvo 87 % potilailla, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta. Nämä fenfluramiinialtistuksen lisäykset eivät ole kliinisesti merkitseviä. Potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta, todettiin pieniä ja vähäpätöisiä muutoksia norfenfluramiinin AUC0-t- ja Cmax-arvoissa. Annoksen muuttamista ei suositella, kun Fintepla-valmistetta annetaan potilaille, joilla on lievä, keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta. Näille potilaille voi kuitenkin harkita hitaampaa titrausta. Jos haittavaikutuksia ilmoitetaan, annoksen pienentäminen voi olla tarpeen.

Maksan vajaatoiminta
Tutkimuksessa, jossa verrattiin kerta-annoksena 0,35 mg/kg annetun fenfluramiinin farmakokinetiikkaa potilailla, joilla oli lievä, keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokka A, B tai C), ja kaltaistetuilla tutkittavilla, joilla oli normaali maksan toiminta, fenfluramiinin AUC_0-t-arvo nousi suhteessa kaltaistettuihin tutkittaviin 95 % potilailla, joilla oli lievä maksan vajaatoiminta, 113 % potilailla, joilla oli keskivaikea maksan vajaatoiminta ja 185 % potilailla, joilla oli vaikea maksan vajaatoiminta. Fenfluramiinin C_max-arvo suureni 19–29 % potilailla, joilla oli maksan vajaatoiminta. Systeeminen norfenfluramiinialtistus joko lisääntyi hieman, enintään 18 % (AUC_0-t), tai väheni enintään 45 % (C_max) potilailla, joilla oli maksan vajaatoiminta. Potilailla, joilla oli lievä, keskivaikea ja vaikea maksan vajaatoiminta, fenfluramiinin keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika plasmassa piteni 34,5 tuntiin (lievä vajaatoiminta), 41,1 tuntiin (keskivaikea vajaatoiminta) ja 54,6 tuntiin (vaikea vajaatoiminta) verrattuna 22,8 tuntiin tutkittavilla, joiden maksan toiminta oli normaali. Norfenfluramiinin vastaava keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika plasmassa oli 54,0 tuntia (lievä vajaatoiminta), 72,5 tuntia (keskivaikea vajaatoiminta) ja 69,0 tuntia (vaikea vajaatoiminta) verrattuna 30,2 tuntiin tutkittavilla, joiden maksan toiminta oli normaali. Lievää ja keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien altistuserojen ei katsota olevan kliinisesti merkittäviä. Fenfluramiiniannosta on pienennettävä potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta [ks. kohta Annostus ja antotapa, Annostus ja antotapa – Erityispotilasryhmät].
Fenfluramiinin ja norfenfluramiinin vakaan tilan altistusten takautuva analyysi tutkimuksen 2 ryhmässä 2 (n = 12) osoitti, että vaiheen 3 tutkimuksissa ei ilmennyt kliinisesti merkitseviä muutoksia Dravet’n oireyhtymää sairastavilla potilailla, joilla oli lievä maksan vajaatoiminta ja oli tai ei ollut saavutettu vakaata stiripentoliannosta, verrattuna potilaisiin, joiden maksan toiminta oli normaali (ASAT/ALAT ja BIL ≤ viitearvojen yläraja [ULN]).
Fenfluramiinia ei suositella käytettäväksi potilaille, joilla on keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta ja joita hoidetaan stiripentolilla.

Kehon paino
Fenfluramiinin ja norfenfluramiinin puhdistuma ja farmakokineettinen altistus ovat yhdenmukaiset laajalla painoindeksialueella (BMI 12,3–35 kg/m2).

Sukupuoli
Fenfluramiinin ja norfenfluramiinin farmakokinetiikka oli yhdenmukainen miesten ja naisten välillä.

Etninen tausta
Arviointia rajoitti muiden kuin valkoihoisten koehenkilöiden pieni otoskoko, joten johtopäätöksiä etnisen taustan vaikutuksesta farmakokinetiikkaan ei voida tehdä. Fenfluramiinia metaboloivien entsyymien geneettiset polymorfit ovat eri etnisissä ryhmissä samanlaisia, vain niiden esiintymistiheydet vaihtelevat. Vaikka keskimääräinen altistus saattaa vaihdella hieman etnisen taustan mukaan, altistuksen vaihtelualue on oletettavasti samanlainen.

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta, karsinogeenista potentiaalia sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Imetystutkimuksessa rotille annettiin radioleimattua deksfenfluramiinia (1,2 mg/kg) oraalisesti, minkä jälkeen niistä otettiin plasma- ja maitonäytteitä 24 tunnin aikana. Maidossa havaittiin sekä deksfenfluramiinia että nordeksfenfluramiinia kahden tunnin kuluttua annoksesta, ja pitoisuudet pienenivät 24 tunnin kuluessa. Maidossa ei havaittu deksfenfluramiinia 24 tunnin kuluttua. Nordeksfenfluramiinia oli pieniä määriä 24 tunnin kuluttua. Radioaktiivisuuden maito/plasma-suhde oli kahden tunnin kuluttua 9 ± 2 ja 24 tunnin kuluttua 5 ± 1. Painovertailun perusteella ihmisen ekvivalenttiannos (deksfenfluramiini 0,2 mg/kg) on pienempi kuin suurin ihmisille suositeltu Fintepla-annos.

Lisääntyminen ja kehitys

Kun flenfluramiinia annettiin tiineille rotille ja kaneille, saatiin näyttöä kehitystoksisuudesta annoksilla, joihin liittyi maternaalista toksisuutta.

Rotilla tehdyssä embryofetaalisessa kehitystutkimuksessa sikiöpaino pieneni ja ulkoisten epämuodostumien sekä luuston epämuodostumien ilmaantuvuus suureni maternaalisen toksisuuden yhteydessä, kun annos oli suuri. Keskikokoisilla annoksilla sikiöihin liittyviä poikkeavuuksia ei havaittu plasma-altistuksilla (AUC), jotka olivat vähintään viisinkertaisia verrattuna ihmisten plasma-altistukseen käytettäessä suurinta ihmisille suositeltua Fintepla-annosta.

Kaneilla tehdyssä embryofetaalisessa kehitystutkimuksessa fenfluramiini vaikutti muun muassa reserptioiden lisääntymistä, joka puolestaan aiheutti implantaation jälkeisten menetysten lisääntymistä. Tätä esiintyi kaikilla annoksilla liittyen fenfluramiinin maternaaliseen toksisuuteen (painonlaskuun ja vähentyneeseen ravinnon kulutukseen). Kliinisinä lisäoireina havaittiin mustuaisten laajentumista, hengitystiheyden suurenemista ja vapinaa. Fenfluramiiniin ei liittynyt ulkoisia, viskeraalisia tai luuston epämuodostumia tai variaatioita millään annoksella. Pieneen annokseen, josta aiheutui sekä maternaalista toksisuutta että implantaation jälkeisiä menetyksiä, liittyi plasma-altistukset (AUC) kaneilla, mitkä olivat pienempiä kuin ihmisten plasma-altistukset käytettäessä suurinta ihmisille suositeltua Fintepla-annosta.

Fenfluramiini ja norfenfluramiini läpäisivät istukan rotilla ja kaneilla tehdyissä embryofetaalisissa kehitystutkimuksissa. Rottasikiöillä plasma-altistusten pitoisuudet olivat suuremmat kuin emoilla, kun taas kaneilla plasma-altistusten pitoisuudet olivat vertailukelpoiset emojen ja sikiöiden välillä. Ihmissikiöihin kohdistuvia vaikutuksia ei kuitenkaan tunneta.

Rotilla tehdyssä pre- ja postnataalisessa tutkimuksessa maternaaliseen toksisuuteen liittyi kuolleena syntyneiden poikasten määrän kasvaminen suurta annosta käytettäessä. Keskikokoisella annoksella F₀- ja F₁-sukupolvissa ei havaittu haittavaikutuksia plasma-altistuksilla (AUC), jotka olivat viisinkertaisia verrattuna ihmisten plasma-altistukseen käytettäessä suurinta ihmisille suositeltua Fintepla-annosta. Ensimmäisessä jälkeläispolvessa ei havaittu mitään vaikutusta yleiseen lisääntymistoimintaan.

Fenfluramiinilla ei ollut vaikutusta urosrottien lisääntymistoimintaan rotilla tehdyssä hedelmällisyyden ja alkion varhaiskehityksen tutkimuksessa. Naarailla havaittiin hedelmällisyysindeksin pienenemistä, jonka katsottiin liittyvän naaraisiin kohdistuviin vaikutuksiin (hedelmällisyysindeksi määritettiin tiineyteen johtavien parittelujen osuutena kaikista paritteluista). Havaittuja vaikutuksia olivat pienempi keltarauhasten määrä, merkittävästi pienempi implantaatiopaikkojen määrä sekä suurempi implantaatiota edeltävien ja sen jälkeen tapahtuvien menetysten suhteellinen osuus. Hedelmällisyysindeksi pieneni annoksilla, jotka olivat maternaalisesti toksisia. Pieni annos, jolla ei ollut vaikutusta hedelmällisyysindeksiin, oli yhteydessä plasma-altistuksiin (AUC), jotka vastasivat suunnilleen ihmisten plasma-altistuksia käytettäessä suurinta ihmisille suositeltua Fintepla-annosta.

Natriumetyyliparahydroksibentsoaatti (E215)
Natriummetyyliparahydroksibentsoaatti (E219)
Sukraloosi (E955)
Hydroksietyyliselluloosa (E1525)
Mononatriumfosfaatti (E339)
Dinatriumfosfaatti (E339)
Kirsikka-aromijauhe:

• Arabikumi (E414)
• Glukoosi (maissi)
• Etyylibentsoaatti
• Luontaiset aromivalmisteet
• Luontaiset aromiaineet
• Aromiaineet
• Maltodekstriini (maissi)
• Rikkidioksidi (E220)

Kaliumsitraatti (E332)
Sitruunahappomonohydraatti (E330)
Injektionesteisiin käytettävä vesi

Ei oleellinen.

4 vuotta.

Kestoaika ensimmäisen avaamisen jälkeen:

Tämä lääkevalmiste on käytettävä kolmen kuukauden kuluessa pullon ensimmäisen avaamisen jälkeen.

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita. Älä säilytä kylmässä. Ei saa jäätyä.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

FINTEPLA oraaliliuos
2,2 mg/ml 120 ml (pullosovitin, oraaliruiskut) (1463,30 €), 360 ml (pullosovitin, oraaliruiskut) (4091,35 €)

PF-selosteen tieto

Fintepla toimitetaan valkoisessa, suurtiheyspolyeteenistä (HDPE) valmistetussa pullossa, jossa on lapsiturvallinen, avaamattomuuden osoittava korkki. Pullo on pakattu pahvipakkaukseen, ja mukana on pientiheyspolyeteenistä (LDPE) valmistettu pulloon painettava sovitin (PIBA) sekä polypropeeni (PP) -oraaliruiskuja. Lääkärin määräämä annos on annettava pakkaukseen sisältyvällä oraaliruiskulla.

Pakkauskoot:
Pullo, joka sisältää 60 ml oraaliliuosta, pullosovitin, kaksi 3 ml:n oraaliruiskua (asteikkoväli 0,1 ml) ja kaksi 6 ml:n ruiskua (asteikkoväli 0,2 ml).
Pullo, joka sisältää 120 ml oraaliliuosta, pullosovitin, kaksi 3 ml:n oraaliruiskua (asteikkoväli 0,1 ml), ja kaksi 6 ml:n ruiskua (asteikkoväli 0,2 ml).
Pullo, joka sisältää 250 ml oraaliliuosta, pullosovitin, kaksi 3 ml:n oraaliruiskua (asteikkoväli 0,1 ml), ja kaksi 6 ml:n ruiskua (asteikkoväli 0,2 ml).
Pullo, joka sisältää 360 ml oraaliliuosta, pullosovitin, kaksi 3 ml:n oraaliruiskua (asteikkoväli 0,1 ml), ja kaksi 6 ml:n ruiskua (asteikkoväli 0,2 ml).

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas, väritön, hieman viskoosinen neste, jonka pH on 5.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Pullosovittimen asentaminen:

Pullosovitin on painettava pulloon, kun pullo avataan ensimmäisen kerran.
Pese ja kuivaa kätesi.
Poista pullosovitin pakkauksesta.
Aseta pullo tasaiselle, tukevalle pinnalle.
Avaa pullo.
Pidä pullosta kiinni tukevasti.
Aseta pullosovitin pullon avoimen yläosan kohdalle.
Paina pullosovitin pulloon kämmenelläsi.
Pullosovittimen on oltava samassa tasossa pullon yläreunan kanssa.
Jätä pullosovitin paikalleen lääkkeen ottamisen jälkeen.
Pullon korkin voi kiertää pulloon sovittimen ollessa paikallaan.

Ruiskun puhdistaminen:

Irrota mäntä ruiskusta, jotta voit huuhdella molemmat osat.
Huuhtele oraaliruisku puhtaalla vedellä ja anna sen kuivua jokaisen käyttökerran jälkeen.
Huuhtele ruiskun sisäpuoli ja mäntä.
Ruiskun ja männän voi puhdistaa astianpesukoneessa.
Ruiskun voi puhdistaa vetämällä siihen puhdasta vettä ja tyhjentämällä ruiskun männän avulla. Tämän voi toistaa muutaman kerran.
Ruiskun ja männän on oltava täysin kuivat ennen seuraavaa käyttökertaa.

Syöttöletkut

Fintepla-oraaliliuos on yhteensopiva useimpien enteraalisten syöttöletkujen kanssa.
Huuhtele syöttöletku täyttämällä annosteluruisku vedellä ja huuhtelemalla letku ruiskulla. Tee tämä kolme kertaa.

FINTEPLA oraaliliuos
2,2 mg/ml 120 ml, 360 ml

• Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Fenfluramiini: Dravet’n oireyhtymään liittyvien epileptisten kohtausten hoito lisälääkkeenä vähintään 2-vuotiaille erityisin edellytyksin (3085).

N03AX26

20.03.2024