BONJESTA säädellysti vapauttava tabletti 20/20 mg

Yksi säädellysti vapauttava tabletti sisältää 20 mg doksylamiinivetysuksinaattia ja 20 mg pyridoksiinihydrokloridia. Bonjesta‑tabletissa on enteropäällysteinen ydin, joka sisältää 10 mg doksylamiinivetysuksinaattia ja 10 mg pyridoksiinihydrokloridia, ja välittömästi vapauttava monikerrospäällyste, joka sisältää 10 mg doksylamiinivetysuksinaattia ja 10 mg pyridoksiinihydrokloridia.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan

Yksi tabletti sisältää 0,008 mg alluranpunainen AC ‑atsoväriainetta (E129).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Säädellysti vapauttava tabletti

Bonjesta on tarkoitettu raskauspahoinvoinnin ja ‑oksentelun oireenmukaiseen hoitoon raskaana oleville ≥ 18‑vuotiaille naisille, joille konservatiivinen hoito (elintapojen ja ruokavalion muutos) ei tuota vastetta.

Käytön rajoitukset: Doksylamiinin ja pyridoksiinin yhdistelmää ei ole tutkittu hyperemesis gravidarumin hoidossa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Annostus

Suositeltu Bonjesta‑aloitusannos on yksi tabletti (20 mg/20 mg) nukkumaanmenon yhteydessä päivänä 1 ja päivänä 2. Jos oireita ei ole saatu riittävästi hallintaan päivänä 2, annosta voidaan suurentaa päivänä 3 ottamalla yksi tabletti (20 mg/20 mg) aamulla ja yksi tabletti (20 mg/20 mg) nukkumaanmenon yhteydessä (yhteensä kaksi tablettia vuorokaudessa). Suurin suositeltu annos on kaksi tablettia vuorokaudessa: yksi aamulla ja yksi nukkumaanmenon yhteydessä (enimmäisvuorokausiannos 40 mg/40 mg). Bonjesta on otettava joka päivä eikä vain tarvittaessa. Bonjesta‑hoidon jatkamisen tarvetta on arvioitava raskauden edetessä.

Joidenkin naisten oireet voidaan saada hallintaan annoksella 30 mg/30 mg. Tätä annosta ei ole mahdollista toteuttaa Bonjesta 20 mg/20 mg ‑valmisteella. Saatavilla on muita doksylamiinivetysuksinaatin ja pyridoksiinihydrokloridin yhdistelmää sisältäviä valmisteita, joiden avulla annoksen suuruutta voidaan joustavammin muuttaa oireiden vaikeusasteen mukaiseksi. Bonjesta 20 mg/20 mg säädellysti vapauttavien tablettien suurin suositeltu vuorokausiannostus on 40 mg/40 mg eli vain kaksi tablettia vuorokaudessa.

Kun Bonjesta‑hoito lopetetaan, annosta on suositeltavaa pienentää vähitellen raskauspahoinvoinnin ja ‑oksentelun äkillisen uusiutumisen ehkäisemiseksi.

Maksan vajaatoiminta

Farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu maksan vajaatoimintapotilailla. Varovaisuus on kuitenkin suositeltavaa mahdollisen metabolian heikentymisen vuoksi; annostusta voidaan muuttaa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Munuaisten vajaatoiminta

Farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu munuaisten vajaatoimintapotilailla. Varovaisuus on kuitenkin suositeltavaa mahdollisen metaboliittien kumulaation vuoksi; annostusta voidaan muuttaa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pediatriset potilaat

Bonjestaa ei suositella alle 18‑vuotiaille lapsille, sillä kliiniset tiedot puuttuvat (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Antotapa

Suun kautta.

Bonjesta otetaan tyhjään mahaan vesilasillisen kera (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Enterotabletit on nieltävä kokonaisina eikä niitä saa murskata, halkaista tai pureskella, jotta entero‑ominaisuudet eivät häviä.

Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Samanaikainen käyttö monoamiinioksidaasin (MAO) estäjän kanssa tai Bonjestan käyttö 14 vuorokauden kuluessa MAO:n estäjän käytön lopettamisesta (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Porfyria.

Tämä lääkevalmiste voi aiheuttaa uneliaisuutta doksylamiinivetysuksinaatin (antihistamiini) antikolinergisten ominaisuuksien vuoksi (ks. kohta Haittavaikutukset).

Tämän lääkevalmisteen käyttöä ei suositella, jos potilas käyttää samanaikaisesti keskushermostoa lamaavia aineita, mukaan lukien alkoholia (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Antikolinergisten ominaisuuksiensa vuoksi tätä lääkevalmistetta on käytettävä varoen, jos potilaalla on kohonnut silmänpaine, ahdaskulmaglaukooma, ahtauttava peptinen haava, pyloroduodenaalinen ahtauma tai virtsarakon kaulan ahtauma, sillä lääkevalmisteen antikolinergiset ominaisuudet voivat pahentaa kyseisiä tiloja.

Lääkevalmistetta on käytettävä varoen myös, jos potilaalla on astma tai muu hengityselinhäiriö, kuten krooninen keuhkoputkitulehdus tai keuhkolaajentuma. On osoitettu, että antihistamiinit pienentävät bronkuseritteen tilavuutta ja lisäävät eritteen viskositeettia, jolloin bronkiaalinen ekspektoraatio vaikeutuu. Tämä voi johtaa hengitystieobstruktioon, joka voi pahentaa kyseisiä tiloja. Näin ollen kyseisillä potilailla on noudatettava varovaisuutta.

Tätä lääkevalmistetta on käytettävä varoen, jos potilaalla on maksan tai munuaisten vajaatoiminta. Tietoja ei ole saatavilla. Doksylamiinin ja pyridoksiinin metabolia voi kuitenkin teoriassa heikentyä, jos potilaalla on maksan vajaatoiminta. Munuaisten vajaatoiminta voi myös teoriassa johtaa metaboliittien kumulaatioon.

Bonjesta sisältää pyridoksiinihydrokloridia, joka on B₆‑vitamiinin analogi. Tästä syystä B₆‑vitamiinin saanti ravinnosta ja B₆‑vitamiinilisistä on arvioitava.

Doksylamiinin ja pyridoksiinin yhdistelmää ei ole tutkittu hyperemesis gravidarumin hoidossa, minkä vuoksi varovaisuutta on noudatettava. Tällaiset potilaat on ohjattava erikoislääkärin hoitoon. Raskaudelle tyypillisen aamupahoinvoinnin oireet on suositeltavaa hoitaa varhain, jotta tila ei etene hyperemesis gravidarumiksi (ks. kohta Käyttöaiheet).

Valoherkkyysreaktiot: Joidenkin antihistamiinien, vaikkakaan ei doksylamiinin, käytön yhteydessä on havaittu ihon lisääntynyttä herkkyyttä auringonvalolle ja valoihottumaa. Tästä syystä hoidon aikana on vältettävä auringonottoa.

Ototoksiset lääkkeet: Etanoliamiiniryhmän sedatiiviset antihistamiinit, kuten doksylamiini, voivat peittää ototoksisten lääkkeiden (mm. aminoglykosidibakteerilääkkeiden, karboplatiinin, sisplatiinin, klorokiinin ja erytromysiinin) aiheuttaman vaurion varoitusmerkit.

Epilepsiapotilailla on noudatettava varovaisuutta, sillä antihistamiineihin on satunnaisesti liittynyt paradoksisia hypereksitaatioreaktioita, jopa hoitoannoksilla.

Antihistamiinit voivat pahentaa nestehukan ja lämpöhalvauksen oireita, mikä johtuu hikoilun vähenemisestä lääkkeen antikolinergisten vaikutusten vuoksi.

Erityisiä varotoimia on noudatettava, jos potilaalla on pitkä QT ‑oireyhtymä, sillä monet antihistamiinit voivat pidentää QT‑aikaa. Tätä vaikutusta ei ole kuitenkaan havaittu nimenomaan doksylamiinin hoitoannoksella.

Jos potilaalla on hypokalemia tai muu elektrolyyttitasapainon häiriö, on arvioitava, soveltuuko valmiste potilaan hoitoon.

Doksylamiiniin liittyvä väärinkäytön ja lääkeriippuvuuden riski on pieni. Potilaita on seurattava tarkasti väärinkäyttöön tai riippuvuuteen viittaavien merkkien varalta etenkin, jos potilaan anamneesissa on päihteiden väärinkäyttöä tai riippuvuutta.

Doksylamiinivetysuksinaatin ja pyridoksiinihydrokloridin yhdistelmän käytön on ilmoitettu aiheuttaneen vääriä positiivisia tuloksia virtsasta tehtävissä metadonin, opiaattien ja fensyklidiinifosfaatin (PCP) seulontatutkimuksissa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Vaikutus allergiaa koskeviin ihopistokokeisiin

Antihistamiinit voivat lamata ihon histamiinivastetta allergeeniuutteille, ja antihistamiinihoito on keskeytettävä useita päiviä ennen ihopistokokeita.

Tämä lääkevalmiste sisältää alluranpunainen AC ‑atsoväriainetta (E129), joka saattaa aiheuttaa allergisia reaktioita.

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per tabletti eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Etanoliamiiniryhmän antihistamiinien tunnetut ja teoreettiset yhteisvaikutukset

• Antikolinergiset aineet (trisykliset masennuslääkkeet, MAO:n estäjät, neuroleptit): voivat lisätä toksisuutta antikolinergisten vaikutusten lisääntymisen seurauksena. MAO:n estäjät pidentävät ja voimistavat antihistamiinien antikolinergisia vaikutuksia. Samanaikainen käyttö MAO:n estäjän kanssa ja Bonjestan käyttö 14 vuorokauden kuluessa MAO:n estäjän käytön lopettamisesta on vasta‑aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).
• Sedatiivit (barbituraatit, bentsodiatsepiinit, psykoosilääkkeet, opioidikipulääkkeet): voivat voimistaa hypnoottista vaikutusta.
• Samanaikaista käyttöä keskushermostoa lamaavien aineiden (mukaan lukien alkoholin, hypnoottisten sedatiivien ja rauhoittavien lääkkeiden) kanssa ei suositella. Yhdistelmä voi johtaa vaikeaan uneliaisuuteen (ks. kohta Haittavaikutukset).
• Verenpainelääkkeet, joilla on sedatiivinen vaikutus keskushermostoon (etenkin alfa‑metyylidopa), sillä ne voivat voimistaa sedatiivista vaikutusta antihistamiinien kanssa käytettynä.
• Alkoholi: joissakin tutkimuksissa on ilmoitettu voimistunutta toksisuutta, johon liittyy älyllisen ja psykomotorisen kyvykkyyden muutos. Mekanismia ei ole selvitetty.
• Natriumoksibaattia ei suositella yhdistelmänä doksylamiinin kanssa merkittävän keskushermostoa lamaavan vaikutuksensa vuoksi.
• Ototoksiset lääkkeet: Etanoliamiiniryhmän sedatiiviset antihistamiinit, kuten doksylamiini, voivat peittää ototoksisten lääkkeiden (mm. aminoglykosidibakteerilääkkeiden) aiheuttaman vaurion varoitusmerkit.
• Valoherkkyyttä aiheuttavat lääkkeet: Antihistamiinien samanaikainen käyttö muiden valoherkkyyttä aiheuttavien lääkkeiden (kuten amiodaronin, kinidiinin, imipramiinin, doksepiinin, amitriptyliinin, griseofulviinin, kloorifeniramiinin, piroksikaamin, furosemidin ja kaptopriilin) kanssa voi aiheuttaa additiivisia valoherkkyysvaikutuksia.
• Koska monet antihistamiinit voivat pidentää QT‑aikaa, samanaikaista käyttöä QT‑aikaa pidentävien lääkkeiden (esim. rytmihäiriölääkkeiden, tiettyjen antibioottien, tiettyjen malarialääkkeiden, tiettyjen antihistamiinien, tiettyjen lipidilääkkeiden ja tiettyjen neuroleptien) kanssa on vältettävä, vaikka tätä vaikutusta ei olekaan havaittu doksylamiinin hoitoannoksella.
• Tietojen puutteesta johtuen samanaikaista käyttöä kaikkien CYP450‑isoentsyymien vahvojen estäjien (esim. atsolijohdosten ja makrolidien) kanssa on vältettävä varmuuden vuoksi.
• Samanaikaista käyttöä elektrolyyttitasapainon häiriöitä, kuten hypokalemiaa tai hypomagnesemiaa, aiheuttavien lääkkeiden (esim. tiettyjen diureettien) kanssa on vältettävä.

Lääkevalmisteen toisen vaikuttavan aineen, doksylamiinin, antikolinergiset vaikutukset voivat johtaa vääriin negatiivisiin tuloksiin allergeeniuutteilla tehtävissä allergiaa koskevissa ihopistokokeissa. On suositeltavaa lopettaa hoito useita päiviä ennen tutkimusten aloittamista.

Pyridoksiinin tunnetut ja teoreettiset yhteisvaikutukset

• Levodopan vaikutuksen heikentyminen, jota ei tosin tapahdu, jos samanaikaisesti käytetään dopadekarboksylaasin estäjää.
• Joidenkin epilepsialääkkeiden (kuten fenobarbitaalin ja fenytoiinin) pitoisuuden pienenemistä plasmassa on kuvattu.
• Jotkin lääkkeet, kuten hydroksitsiini, isoniatsidi tai penisillamiini, voivat aiheuttaa yhteisvaikutuksia pyridoksiinin kanssa ja lisätä B6‑vitamiinin tarvetta.

Ruoka

Ruoan vaikutusta arvioiva tutkimus osoitti, että aika lääkevalmisteen vaikutuksen alkamiseen saattaa pidentyä ja lääkevalmisteen imeytyminen heikentyä, kun tabletit otetaan ruoan kanssa (ks. kohta Farmakokinetiikka). Tämän vuoksi lääkevalmiste on otettava tyhjään mahaan vesilasillisen kera (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Vaikutus virtsasta tehtäviin metadonin, opiaattien ja PCP:n seulontatutkimuksiin

Doksylamiinivetysuksinaatin ja pyridoksiinihydrokloridin yhdistelmän käyttö voi aiheuttaa vääriä positiivisia tuloksia metadonia, opiaatteja ja PCP:tä koskevissa virtsan huumeseulontatutkimuksissa. Jos immunomäärityksen tulos on positiivinen, aineen olemassaolo on varmistettava vahvistavalla testillä, kuten kaasukromatografia‑massaspektrometrialla (GC‑MS).

Raskaus

Tämä lääkevalmiste on tarkoitettu raskaana oleville naisille.

Laajat tiedot raskaana olevista naisista (mukaan lukien kaksi meta‑analyysiä yli 168 000 potilaasta ja 18 000 altistuksesta doksylamiinin ja pyridoksiinin yhdistelmälle ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana) eivät viittaa doksylamiinivetysuksinaatin ja pyridoksiinihydrokloridin epämuodostumia aiheuttavaan, fetaaliseen tai neonataaliseen toksisuuteen.

Imetys

Doksylamiinivetysuksinaatin molekyylipaino on riittävän pieni, jotta lääkeaineen voidaan odottaa erittyvän rintamaitoon. Kiihtyneisyyttä, ärtyneisyyttä ja sedaatiota on ilmoitettu imeväisillä, joiden oletetaan altistuneen doksylamiinivetysuksinaatille rintamaidon kautta. Imeväiset, joilla on apneaa tai jokin muu hengitystieoireyhtymä, voivat olla erityisen alttiita tämän lääkevalmisteen sedatiivisille vaikutuksille. Seurauksena voi olla kyseisten tilojen paheneminen.

Pyridoksiinihydrokloridi/metaboliitit erittyvät ihmisen rintamaitoon. Haittavaikutuksia ei ole ilmoitettu imeväisillä, joiden oletetaan altistuneen pyridoksiinihydrokloridille rintamaidon kautta.

Vastasyntyneet voivat olla herkempiä antihistamiinien vaikutuksille ja paradoksiselle ärtyneisyydelle ja kiihtyneisyydelle, joten vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. Tämän lääkevalmisteen käyttöä ei suositella imetyksen aikana.

On päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko lääkehoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Tietoja ihmisistä ei ole saatavilla.

Bonjestalla on kohtalainen tai huomattava vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Bonjesta voi aiheuttaa uneliaisuutta ja näön hämärtymistä etenkin ensimmäisinä hoitopäivinä (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaan on vältettävä hyvää vireystasoa vaativia tehtäviä, kuten ajamista ja raskaiden koneiden käyttöä, Bonjestan käytön aikana, kunnes lääkäri on antanut niihin luvan.

a. Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Tiedot haittatapahtumista perustuvat kliinisiin tutkimuksiin ja maailmanlaajuiseen markkinoilletulon jälkeiseen kokemukseen.

Bonjesta‑yhdistelmän (doksylamiinivetysuksinaatin ja pyridoksiinihydrokloridin) käytöstä on runsaasti kliinistä kokemusta. Kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa, lumekontrolloidussa, 15 vuorokauden pituisessa tutkimuksessa 261 naisella, joilla esiintyi raskauspahoinvointia ja ‑oksentelua, 128 potilasta sai lumelääkettä ja 133 potilasta doksylamiinivetysuksinaatin ja pyridoksiinihydrokloridin yhdistelmää. Yhdistelmän yleisimmin ilmoitettu haittavaikutus (≥ 5 %:lla ja yleisempi kuin lumeryhmässä) oli uneliaisuus.

b. Haittavaikutustaulukko

Seuraavassa esitetty luettelo haittavaikutuksista perustuu kliinisistä tutkimuksista ja/tai markkinoilletulon jälkeen saatuun kokemukseen tästä lääkkeestä ja muista samanlaisista, samoja vaikuttavia aineita sisältävistä lääkkeistä.

Haittavaikutukset on esitetty MedDRA‑elinjärjestelmäluokan ja seuraavien yleisyysluokkien mukaan: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Markkinoilletulon jälkeen ilmoitetut haittavaikutukset perustuvat spontaaneihin raportteihin, joten niiden yleisyyttä ei voida määrittää. Tästä syystä näiden haittatapahtumien yleisyydeksi on annettu ”tuntematon”.

c. Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Bonjestan ottaminen keskushermostoa lamaavien aineiden (mukaan lukien alkoholin) kanssa saattaa aiheuttaa vaikeaa uneliaisuutta (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

MAO:n estäjät saattavat muuttaa ja voimistaa Bonjestan antikolinergisia vaikutuksia (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Yhteisvaikutukset).

Mahdollisia antikolinergisia haittavaikutuksia, jotka on yhdistetty antihistamiinien käyttöön yleensä, ovat suun, nenän ja nielun kuivuus, dysuria, virtsaumpi, kiertohuimaus, näköhäiriöt, näön hämärtyminen, kaksoiskuvat, tinnitus, akuutti sisäkorvatulehdus, unettomuus, vapina, hermostuneisuus, ärtyneisyys ja kasvojen pakkoliikkeet. Puristuksen tunnetta rinnassa, bronkuseritteen paksuuntumista, hengityksen vinkumista, nenän tukkoisuutta, hikoilua, vilunväristyksiä, ennenaikaisia kuukautisia, toksista psykoosia, päänsärkyä, pyörrytystä ja parestesiaa on esiintynyt.

Agranulosytoosia, hemolyyttista anemiaa, leukopeniaa, trombosytopeniaa ja pansytopeniaa on ilmoitettu harvinaisissa tapauksissa muutamilla antihistamiineja saaneilla potilailla. Myös ruokahalun lisääntymistä ja/tai painonnousua on esiintynyt antihistamiineja käyttävillä potilailla.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty‑haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www‑sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus‑ ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Bonjesta on säädellysti vapauttava valmiste, minkä vuoksi yliannostuksen oireet ja löydökset eivät välttämättä ilmene välittömästi.

Oireet

Yliannostuksen oireita ja löydöksiä saattavat olla levottomuus, suun kuivuus, pupillien laajentuminen, uneliaisuus, kiertohuimaus, sekavuus ja takykardia.

Toksisina annoksina otetun doksylamiinin antikolinergisiin vaikutuksiin lukeutuvat kouristuskohtaukset, rabdomyolyysi, akuutti munuaisten vajaatoiminta, rytmihäiriöt, kääntyvien kärkien takykardia ja kuolema.

Hoito

Yliannostuksen hoitoon kuuluvat lääkehiilen anto, koko maha‑suolikanavan huuhtelu ja oireenmukainen hoito. Hoidossa on noudatettava vakiintuneita hoitosuosituksia.

Pediatriset potilaat

Kuolemaan johtaneita lasten doksylamiiniyliannostustapauksia on ilmoitettu. Yliannostustapauksiin on tyypillisesti liittynyt koomaa, grand mal ‑kohtauksia ja sydän‑ ja hengityspysähdyksiä. Sydän‑ ja hengityspysähdyksen riski vaikuttaa olevan lapsilla suuri. Lapsilla on ilmoitettu yli 1,8 mg/kg:n toksisia annoksia. Kolmevuotias lapsi kuoli 18 tunnin kuluttua siitä, kun hän oli niellyt 1 000 mg doksylamiinivetysuksinaattia. Nielty doksylamiinimäärä, plasman doksylamiinipitoisuus ja kliiniset oireet eivät kuitenkaan korreloi keskenään.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: systeemiset antihistamiinit, ATC‑koodi: R06AA59

Vaikutusmekanismi

Bonjestan vaikutus perustuu kahteen erilliseen yhdisteeseen. Doksylamiinivetysuksinaatilla (antihistamiini) ja pyridoksiinihydrokloridilla (B₆‑vitamiini) on pahoinvointia ja oksentelua hillitsevä (antiemeettinen) vaikutus.

Doksylamiinivetysuksinaatti on etanoliamiinista johdettu ensimmäisen sukupolven antihistamiini, joka estää H1‑reseptoreita kilpailevasti, reversiibelisti ja epäspesifisesti. Se on myös epäspesifinen antagonisti, joka estää muita reseptoreita, kuten sentraalisia tai perifeerisiä muskariinireseptoreita. Doksylamiinin antiemeettinen vaikutus liittyy myös sentraalisten kolinergisten reseptorien ja H1‑reseptorien estämiseen, mutta vaikutusmekanismia ei kuitenkaan tunneta.

Pyridoksiinihydrokloridi on vesiliukoinen vitamiini, joka muuntuu pyridoksaaliksi, pyridoksamiiniksi, pyridoksaali‑5’‑fosfaatiksi ja pyridoksamiini‑5’‑fosfaatiksi. Vaikka pyridoksaali‑5’‑fosfaatti on tärkein antiemeettisesti vaikuttava metaboliitti, myös muut metaboliitit osallistuvat biologiseen vaikutukseen.

Doksylamiinivetysuksinaatin ja pyridoksiinihydrokloridin yhdistelmän vaikutusmekanismia raskauspahoinvoinnin ja ‑oksentelun hoidossa ei tunneta.

Kliininen teho ja turvallisuus

Doksylamiinivetysuksinaatin ja pyridoksiinihydrokloridin yhdistelmän turvallisuutta ja tehoa verrattiin lumelääkkeeseen kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa monikeskustutkimuksessa, johon osallistui 261 aikuista, vähintään 18‑vuotiasta naista. Keskimääräinen gestaatioikä tutkimukseenottohetkellä oli 9,3 viikkoa (vaihteluväli 7–14 viikkoa).

Tehotutkimuksessa käytettiin 10 mg/10 mg doksylamiini‑pyridoksiinienterotabletteja. Vaikka 20 mg/20 mg säädellysti vapauttavien doksylamiini‑pyridoksiinitablettien (joissa on välittömästi vapauttava ja enterokomponentti; Bonjesta) vapauttamistapa eroaa 10 mg/10 mg doksylamiini‑pyridoksiinienterotablettien vapauttamistavasta, doksylamiinin ja pyridoksaali‑5’‑fosfaatin AUC‑, C_max‑ ja C_min‑altistukset olivat verrattavissa (90 %:n lv 80–125 %) saman vuorokausiannoksen annon jälkeen. Näin ollen 10 mg/10 mg enterotablettien tehotutkimuksen tulokset tukevat myös 20 mg/20 mg Bonjesta‑tablettien käyttöä.

Potilaille annettiin kaksi 10 mg/10 mg enterotablettia nukkumaanmenon yhteydessä päivänä 1. Jos pahoinvointi‑ ja oksenteluoireet jatkuivat päivän 2 iltapäivään asti, potilaita kehotettiin ottamaan kyseisenä iltana tavanomaiset kaksi tablettia nukkumaanmenon yhteydessä sekä päivästä 3 alkaen yksi tabletti aamulla ja kaksi tablettia nukkumaanmenon yhteydessä. Päivän 4 (± 1 päivä) klinikkakäynnillä potilaita saatettiin jäljellä olevien oireiden arvioinnin perusteella kehottaa ottamaan ylimääräinen tabletti keski‑iltapäivisin. Potilaat ottivat enintään neljä tablettia vuorokaudessa (yhden tabletin aamulla, yhden tabletin keski‑iltapäivällä ja kaksi tablettia nukkumaanmenon yhteydessä). Enimmäisvuorokausiannos oli siis 40 mg doksylamiinia ja 40 mg pyridoksiinia.

Hoitojakson aikana 60 % vaikuttavaa valmistetta saaneista potilaista sai enimmäisvuorokausiannosta eli 40 mg doksylamiinia ja 40 mg pyridoksiinia.

Ensisijainen tehon päätetapahtuma oli Pregnancy‑Unique Quantification of Emesis (PUQE) ‑kyselyn pistemäärän muutos lähtötilanteesta päivänä 15. PUQE‑kyselyn pisteet käsittävät oksentelu‑ ja yökkäilykertojen lukumäärät ja pahoinvoinnin keston vuorokauden aikana (tunteina). Oireiden kokonaispistemäärä vaihtelee 3:sta (ei oireita) 15:een (vaikeimmat oireet).

Lähtötilanteen PUQE‑pisteiden keskiarvo oli 9,0 doksylamiini‑pyridoksiiniryhmässä ja 8,8 lumeryhmässä. Doksylamiini‑pyridoksiiniryhmän PUQE‑pistemäärä oli päivänä 15 pienentynyt (pahoinvointi‑ ja oksenteluoireet olivat lievittyneet) keskimäärin 0,9 pisteellä lähtötilanteesta lumelääkkeeseen verrattuna (95 %:n lv 0,2–1,2; p‑arvo 0,006) (ks. taulukko 1).

Taulukko 1 – Muutos lähtötilanteesta ensisijaisessa päätetapahtumassa eli Pregnancy‑Unique Quantification of Emesis (PUQE) ‑kyselyn pisteissä päivänä 15*

* Lähtöryhmien mukainen (ITT) populaatio; puuttuvat tiedot paikattu viimeisimmillä havainnoilla (LOCF‑menetelmä)
** Pregnancy‑Unique Quantification of Emesis and Nausea (PUQE) ‑kyselyn pisteet käsittivät oksentelu‑ ja yökkäilykertojen lukumäärät ja pahoinvoinnin keston vuorokauden aikana (tunteina). Oireiden kokonaispistemäärä vaihtelee 3:sta (ei oireita) 15:een (vaikeimmat oireet). Lähtötilanteen määritelmänä oli tutkimukseenottokäynnillä täytetyn PUQE‑kyselyn pistemäärä.
§ Laskennallinen Cohenin d‑kerroin = 0,34. PUQE‑pistemäärän keskipienenemän erotus katsotaan efektikooltaan keskisuureksi Cohenin d‑kertoimen (0,34) perusteella, kun > 0,20 = keskisuuri efekti.

Kirjallisuudessa doksylamiinivetysuksinaatin ja pyridoksiinihydrokloridin yhdistelmän turvallisuus ja vaikuttavuus on osoitettu raskaana olevien naisten pahoinvoinnin ja oksentelun hoidossa.

Pediatriset potilaat

Bonjestan turvallisuutta ja tehoa pediatristen potilaiden hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla. (Ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa.)

Bonjestan farmakokinetiikkaa on tutkittu terveillä ei‑raskaana olevilla aikuisilla naisilla kerta‑annostutkimuksessa (yksi tabletti) ja moniannostutkimuksessa (kaksi tablettia vuorokaudessa päivinä 1–11).

Imeytyminen

Doksylamiini ja pyridoksiini imeytyvät maha‑suolikanavassa, pääasiassa jejunumissa.

Kun doksylamiinia ja pyridoksiinia annettiin kerta‑annos säädellysti vapauttavana tablettina, doksylamiinin huippupitoisuuden mediaani plasmassa saavutettiin 4,5 tunnin kuluessa ja pyridoksiinin 0,5 tunnin kuluessa annosta.

Useiden annosten annon jälkeen:

• Doksylamiinin pitoisuudet suurenivat ja Cmax‑arvo suureni 1,8‑kertaiseksi ja imeytymisen AUC‑arvo 2,0‑kertaiseksi. Usean annoksen anto lyhensi huippupitoisuuden saavuttamiseen kuluvaa aikaa 20,0 tunnin keskiarvosta (vaihteluväli 2,00–23,0) 3,50 tuntiin (vaihteluväli 1,00–20,0). Keskimääräinen kumuloitumisindeksi oli 1,99, mikä viittaa siihen, että doksylamiini kumuloituu useiden annosten annon jälkeen.
• Vaikka pyridoksiinin kumuloitumista ei havaittu, aktiivisen päämetaboliitin eli pyridoksaali‑5’‑fosfaatin keskimääräinen kumuloitumisindeksi useiden annosten jälkeen oli 2,61. Usean annoksen anto lyhensi huippupitoisuuden saavuttamiseen kuluvaa aikaa hieman: 21,0 tunnin keskiarvosta (vaihteluväli 15,0–23,9) 15,0 tuntiin (vaihteluväli 2,00–24,0).

Ruoan vaikutusta arvioinut, vaihtovuoroinen, kliininen kerta‑annostutkimus 23 terveellä, premenopausaalisella naisella:

• Runsasrasvaisen ja ‑kalorisen aterian anto hidasti doksylamiinin, pyridoksiinin ja pyridoksiinin metaboliittien imeytymistä. Hidastumisen yhteydessä doksylamiinin, pyridoksiinin ja pyridoksaalin huippupitoisuudet olivat pienemmät.
• Pyridoksiinin imeytymisprosentti pieneni. Ruoan vaikutus pyridoksiinikomponentin huippupitoisuuteen ja imeytymisprosenttiin on monitahoisempi, sillä myös pyridoksiinin metaboliitit, kuten pyridoksaali, pyridoksamiini, pyridoksaali‑5’‑fosfaatti ja pyridoksamiini‑5’‑fosfaatti, osallistuvat biologiseen vaikutukseen.
• Ruoka pienensi pyridoksiinin biologista hyötyosuutta merkitsevästi; Cmax‑arvo pieneni noin 67 % ja AUC‑arvo noin 37 % paastotilaan verrattuna. Aktiivisen päämetaboliitin, pyridoksaali‑5’‑fosfaatin, Cmax‑ ja AUC‑arvoihin ruoka ei sitä vastoin vaikuttanut.

Jakautuminen

Doksylamiini sitoutuu proteiineihin vähäisessä määrin (rotalla sitoutumaton fraktio 28,7 %), on erittäin läpäisevä eikä ole P‑glykoproteiinin substraatti, minkä seurauksena se jakautuu kudoksiin laajalti. Doksylamiini läpäisee veri‑aivoesteen, ja sillä on suuri affiniteetti H1‑reseptoreihin.

Pyridoksiini sitoutuu voimakkaasti proteiineihin, pääasiassa albumiiniin. Metaboliiteista pyridoksaali sitoutuu plasman albumiiniin osittain ja pyridoksaali‑5’‑fosfaatti lähes täydellisesti. Aktiivisen päämetaboliitin eli pyridoksaali‑5’‑fosfaatin osuus verenkierron B₆‑vitamiinipitoisuudesta on vähintään 60 %.

Biotransformaatio

Doksylamiini biotransformoituu maksassa pääosin CYP450‑entsyymien CYP2D6, CYP1A2 ja CYP2C9 vaikutuksesta päämetaboliiteikseen N‑desmetyyli‑doksylamiiniksi ja N,N‑didesmetyylidoksylamiiniksi. Pyridoksiini on aihiolääke, joka metaboloituu pääosin maksassa. Ensikierron vaikutus on suuri. Pyridoksiinin metabolia on monimutkaista; siihen sisältyy primaaristen ja sekundaaristen metaboliittien muodostuminen sekä vastavuoroinen muuntuminen takaisin pyridoksiiniksi. Pyridoksiini sekä sen metaboliitit pyridoksaali, pyridoksamiini, pyridoksaali‑5’‑fosfaatti ja pyridoksamiini‑5’‑fosfaatti osallistuvat biologiseen vaikutukseen.

Eliminaatio

Doksylamiinin päämetaboliitit N‑desmetyylidoksylamiini ja N,N‑didesmetyylidoksylamiini erittyvät munuaisten kautta.

Eliminaatio munuaisteitse on myös pyridoksiinin metaboliatuotteiden tärkein erittymisreitti (ilmoitettu osuus 74 % laskimoon annetusta 100 mg:n pyridoksiiniannoksesta). Pyridoksiini erittyy pääosin inaktiivisena muotona, 4‑pyridoksiinihappona.

Kun doksylamiinia ja pyridoksiinia annettiin kerta‑annos säädellysti vapauttavana tablettina, doksylamiinin terminaalinen eliminaation puoliintumisaika oli 12,43 tuntia ja pyridoksiinin 0,27 tuntia.

Maksan vajaatoiminta: Farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu maksan vajaatoimintapotilailla.

Munuaisten vajaatoiminta: Farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu munuaisten vajaatoimintapotilailla.

Saatavilla olevat toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta sekä karsinogeenisuutta koskevien tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Lisääntymistoksisuus

Lisääntymistoksisuustutkimuksessa rotille annettiin lääkevalmistetta, joka sisälsi doksylamiinivetysuksinaattia ja pyridoksiinihydrokloridia yhtä suurina pitoisuuksina. Emoon kohdistuvaa toksisuutta todettiin vain käytettäessä altistusta, joka ylitti ihmisen maksimiannostuksen niin huomattavasti, että kliinisen käytön kannalta sillä ei juurikaan ole merkitystä.

Kehitystoksisuutta (kuten prenataalisen elinkelpoisuuden vähenemistä, pesuekohtaisen sikiöpainon pienenemistä ja luutumisen heikkenemistä sikiöiden etujalkojen distaaliosissa) todettiin vain emoon kohdistuvan toksisuuden yhteydessä (annoksilla, jotka olivat mg/m²-vertailun perusteella noin 60‑kertaisia ihmisen suurimpaan suositeltuun annokseen verrattuna). Teratogeenisiä vaikutuksia ei ole ilmoitettu.

Tabletin ydin

Mikrokiteinen selluloosa
Magnesiumtrisilikaatti
Kroskarmelloosinatrium
Magnesiumstearaatti
Piidioksidi, kolloidinen, vedetön

Päällyste

Hypromelloosi (E464)
Metakryylihappo‑etyyliakrylaattikopolymeeri (1:1)
Talkki (E553b)
Piidioksidi, kolloidinen, vedetön
Natriumvetykarbonaatti (E500)
Natriumlauryylisulfaatti (E487)
Trietyylisitraatti
Polyvinyylialkoholi, osittain hydrolysoitu
Titaanidioksidi (E171)
Makrogoli (E1521)
Punainen rautaoksidi
Simetikoniemulsio

Vaha

Karnaubavaha

Painomuste

Shellakka (E904)
Alluranpunainen AC (E129)
Propyleeniglykoli (E1520)
Indigokarmiini (E132)
Simetikoni
Ammoniumhydroksidi 28 % (E527)

Ei oleellinen.

4 vuotta

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

BONJESTA säädellysti vapauttava tabletti
20/20 mg (L:ei) 10 fol (28,75 €)

PF-selosteen tieto

OPA/Al/PVC/Al‑läpipainopakkaukset.

Pakkauskoot: 10, 20, 30, 40 ja 60 säädellysti vapauttavaa tablettia. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Vaaleanpunainen, pyöreä, kalvopäällysteinen tabletti, jonka toisella puolella on vaaleanpunainen kuva raskaana olevasta naisesta ja toisella puolella kirjain ”D”. Tabletin läpimitta on noin 9 mm ja paksuus noin 4 mm.

Ei erityisvaatimuksia. Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

BONJESTA säädellysti vapauttava tabletti
20/20 mg 10 fol

• Ei korvausta.

R06AA59

03.03.2023