MYSIMBA depottabletti 8/90 mg

▼ Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Yksi tabletti sisältää 8 mg naltreksonihydrokloridia, vastaten 7,2 mg naltreksonia, ja 90 mg bupropionihydrokloridia, vastaten 78 mg bupropionia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan:

Yksi depottabletti sisältää 73,2 mg laktoosia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet

Depottabletti.

Mysimba on tarkoitettu vähäkalorisen dieetin ja lisätyn liikunnan ohella painon hallintaan aikuisille (≥ 18 vuotta), joilla lähtötilanteessa painoindeksi (BMI) on

• ≥ 30 kg/m² (obeesit), tai
• ≥ 27 kg/m² – < 30 kg/m² (liikapainoiset), joilla on yksi tai useampi liikapainoon liittyvä liitännäissairaus (esim. tyypin 2 diabetes, dyslipidemia tai hoitotasapainossa oleva verenpainetauti).

Hoito Mysimballa pitää lopettaa 16 viikon kuluttua, ellei potilaan paino ole alentunut vähintään 5 % alkuperäisestä painosta (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Annostus

Hoitoa aloitettaessa annosta suurennetaan 4 viikon aikana seuraavasti:

• Viikko 1: Yksi tabletti aamulla
• Viikko 2: Yksi tabletti aamulla ja yksi tabletti illalla
• Viikko 3: Kaksi tablettia aamulla ja yksi tabletti illalla
• Viikko 4 ja siitä eteenpäin: Kaksi tablettia aamulla ja kaksi tablettia illalla

Mysimban suurin suositeltu päiväannos on kaksi tablettia kahdesti päivässä, jolloin kokonaisannos on 32 mg naltreksonihydrokloridia ja 360 mg bupropionihydrokloridia.

Hoidon jatkamisen tarve pitää arvioida 16 viikon jälkeen (ks. kohta Käyttöaiheet) ja uudelleen vuosittain.

Ottamatta jäänyt annos

Jos yksi annos jää ottamatta, potilaan ei pidä ottaa ylimääräistä annosta, vaan seuraava annos otetaan tavalliseen aikaan.

Erityisryhmät

Iäkkäät (yli 65 vuotiaat)

Naltreksonia/bupropionia pitää määrätä varoen yli 65-vuotiaille potilaille, eikä sitä suositella yli 75-vuotiaille potilaille (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Haittavaikutukset ja Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Naltreksoni/bupropioni on vasta-aiheinen potilaille, joilla on loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta Vasta-aiheet). Potilailla, joilla on keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta, suositeltu naltreksoni/bupropionin päivittäinen enimmäisannos on kaksi tablettia (yksi tabletti aamulla ja yksi tabletti illalla) (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Haittavaikutukset ja Farmakokinetiikka). On suositeltavaa, että potilaat, joilla on keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta, aloittavat annostuksella yksi tabletti aamuisin ensimmäisen hoitoviikon ajan, ja siirtyvät viikosta 2 alkaen annosteluun yksi tabletti aamulla, yksi tabletti illalla. Annoksen pienentäminen ei ole tarpeen potilaille, joilla on lievä munuaisten vajaatoiminta. Ennen kuin hoito naltreksoni/bupropionilla aloitetaan, glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus (eGFR) on arvioitava henkilöiltä, joilla on suurentunut munuaisten vajaatoiminnan riski, erityisesti diabetespotilailla ja iäkkäillä henkilöillä.

Maksan vajaatoiminta

Naltreksoni/bupropioni on vasta-aiheinen potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta Vasta-aiheet). Naltreksonia/bupropionia ei suositella potilaille, joilla on keskivaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka). Potilailla, joilla on lievä maksan vajaatoiminta, naltreksonin/bupropionin suositeltu enimmäisvuorokausiannos on kaksi tablettia (yksi aamulla ja yksi illalla) (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka). On suositeltavaa, että potilaat, joilla on lievä maksan vajaatoiminta, aloittavat annoksella yksi tabletti aamulla ensimmäisen hoitoviikon ajan ja siirtyvät viikosta 2 alkaen annosteluun yksi tabletti aamulla, yksi illalla. Maksan vajaatoiminnan aste tulisi arvioida Child-Pugh-luokituksen avulla.

Pediatriset potilaat

Naltreksoni/bupropionin turvallisuutta ja tehoa lasten ja alle 18 vuoden ikäisten nuorten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Sen vuoksi naltreksonia/bupropionia ei pidä käyttää lasten ja alle 18 vuoden ikäisten nuorten hoitoon.

Antotapa

Suun kautta. Tabletit niellään kokonaisina veden kanssa. Tabletit otetaan mieluiten ruoan kanssa (ks. kohta Farmakokinetiikka). Tabletteja ei saa halkaista, pureskella tai murskata.

• Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille
• Kontrolloimaton hypertensio (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)
• Nykyinen epilepsia tai aikaisempi epileptinen kohtaus (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)
• Keskushermoston todettu kasvain
• Samanaikainen alkoholi- tai bentsodiatsepiinivieroitushoito
• Aikaisempi bipolaarinen mielialahäiriö
• Samanaikainen muu bupropionia tai naltreksonia sisältävä hoito
• Nykyinen tai aiemmin todettu bulimia tai anorexia nervosa
• Nykyinen opioidiriippuvuus, mukaan lukien opioidia sisältävä lääkitys tai opioidiriippuvuuden hoitoon käytettävä opioidiagonisti (esim. metadoni, buprenorfiini), tai parhaillaan tehtävä opioidivieroitushoito (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset)
• Samanaikainen monoamiinioksidaasin estäjien (MAOI) käyttö. MAOI-hoidon ja naltreksoni/bupropionihoidon aloittamisen välillä on oltava vähintään 14 päivää (ks. kohta Yhteisvaikutukset)
• Vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka)
• Loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka)

Naltreksoni/bupropionin turvallisuus ja siedettävyys on arvioitava säännöllisin väliajoin.

Hoito on keskeytettävä, jos hoidon jatkamiseen liittyy turvallisuuteen tai siedettävyyteen liittyviä ongelmia, mukaan lukien huoli verenpaineen kohoamisesta (ks. kohta Haittavaikutukset).

Itsemurhat ja itsemurhakäyttäytyminen

Naltreksoni/bupropioni sisältää bupropionia. Bupropionia käytetään masennuksen hoitoon joissakin maissa. Psyykkisiä häiriöitä sairastavilla aikuisilla tehtyjen, plasebokontrolloitujen kliinisten masennuslääketutkimusten meta-analyysissa todettiin masennuslääkkeillä hoidetuilla alle 25-vuotiailla henkilöillä suurempi itsemurhakäyttäytymisen riski kuin plasebolla hoidetuilla.

Vaikka plasebokontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa, joissa aikuisia hoidettiin liikalihavuuden vuoksi naltreksoni/bupropioniyhdistelmällä, ei ilmoitettu itsemurhia tai itsemurhayrityksiä 56 viikon naltreksoni/bupropionihoidon aikana, itsetuhoisuustapauksista (mukaan lukien itsemurha-ajatuksista) on ilmoitettu naltreksoni/bupropioni –valmisteella hoidetuilla, kaikenikäisillä henkilöillä markkinoille tulon jälkeen.

Potilaita, erityisesti suuren riskin potilaita, on seurattava tarkoin etenkin naltreksoni/bupropionihoidon alussa ja annosta muutettaessa. Potilaita (ja potilaiden läheisiä) on varoitettava kliinisen tilan huononemisen, itsemurhakäyttäytymisen tai -ajatusten sekä käytöksen epätavallisten muutosten ilmenemisen varalta. Hoitoon on hakeuduttava heti, jos näitä oireita esiintyy.

Epileptiset kohtaukset

Bupropionin käyttöön liittyy annokseen suhteessa oleva epileptisten kohtausten riski, jonka ilmaantuvuuden on arvioitu olevan 0,1 % bupropionin 300 mg depottabletilla. Bupropionin ja sen metaboliittien pitoisuudet plasmassa naltreksoni/bupropionitabletteina annetun bupropionin 180 mg kerta-annoksen jälkeen ovat verrattavissa pitoisuuksiin, jotka havaitaan bupropioni 150 mg depottabletin kerta-annon jälkeen; tutkimusta, jossa verrataan bupropionin ja sen metaboliittien pitoisuuksia naltreksoni/bupropionitablettien ja bupropionidepottablettien toistuvan annon jälkeen ei kuitenkaan ole tehty. Koska ei tiedetä liittyykö kouristusriski bupropioniin vai sen metaboliittiin, eikä tiedetä toistuvan annon tuottamien pitoisuuksien vertailukelpoisuutta, ei ole varmaa liittyykö naltreksoni/bupropioniyhdistelmän käyttöön samansuuruinen epileptisten kohtausten esiintyminen kuin bupropionin 300 mg depottabletilla. Naltreksoni/bupropioniyhdistelmää saaneiden henkilöiden epileptisten kohtausten ilmaantuvuus kliinisissä tutkimuksissa oli noin 0,06 % (2/3239 henkilöä) vs. 0,0 % (0/1515 henkilöä) plaseboryhmissä. Tämä kohtausten ilmaantuvuus, samoin kuin suuressa, kardiovaskulaaritapahtumia selvittäneessä tutkimuksessa (CVOT) todettu kohtausten ilmaantuvuus, ei ollut suurempi naltreksoni/bupropioniyhdistelmää saaneilla henkilöillä kuin käytettäessä pelkästään bupropionia suositeltuina annoksina.

Epileptisten kohtausten riski on suhteessa myös potilaan ominaisuuksiin, kliinisiin tilanteisiin ja samanaikaisesti käytettyihin lääkkeisiin. Nämä tekijät on otettava huomioon valittaessa naltreksoni/bupropionihoitoon soveltuvia potilaita. Naltreksoni/bupropioni on lopetettava eikä hoitoa saa aloittaa uudelleen potilaille, joilla on lääkehoidon aikana ollut epileptinen kohtaus. Varovaisuutta täytyy noudattaa määrättäessä naltreksoni/bupropionityhdistelmää potilaille, joilla on epileptiselle kohtaukselle mahdollisesti altistavia tekijöitä, kuten:

• anamneesissa pään vamma
• alkoholin liikakäyttö, kokaiini- tai stimulanttiriippuvuus
• koska naltreksoni/bupropionihoito voi alentaa diabetespotilaiden verensokeria, insuliinin ja oraalisten diabeteslääkkeiden annos on arvioitava hypoglykemian riskin minimoimiseksi, sillä hypoglykemia voi altistaa potilaan epileptiselle kohtaukselle
• samanaikainen mahdollisesti kouristuskynnystä alentavien lääkkeiden käyttö, kuten psykoosilääkkeet, masennuslääkkeet, malarialääkkeet, tramadoli, teofylliini, systeemisesti käytettävät steroidit, kinolonit ja väsyttävät antihistamiinit.

Alkoholin käyttö naltreksoni/bupropionihoidon aikana pitää minimoida tai välttää kokonaan.

Opioideja käyttävät potilaat

Potilaita on varoitettava käyttämästä opioideja naltreksoni/bupropionihoidon aikana (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Yhteisvaikutukset).

Naltreksoni/bupropionitabletteja ei saa antaa potilaille, jotka ovat riippuvaisia opioideista, mukaan lukien opioideja sisältävät lääkkeet, tai potilaille, joita hoidetaan opioidiriippuvuuteen käytettävillä opioidiagonisteilla (esim. metadoni, buprenorfiini) tai potilaille, jotka ovat parhaillaan opioidivieroituksessa (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Yhteisvaikutukset).

Naltreksonia/bupropionia voidaan käyttää varovasti sen jälkeen, kun opioidin käyttö on lopetettu vähintään 7–10 päivän ajaksi, ehkäisemään vieroitusoireiden alkamista. Kun opioidien käyttöä epäillään, voidaan tehdä testi opioidilääkkeen poistumisen varmistamiseksi ennen naltreksoni/bupropionihoidon aloittamista. Jos opioidilääkitystä tarvitaan hoidon aloittamisen jälkeen, naltreksoni/bupropionihoito täytyy lopettaa. Vakavia, hengenvaarallisia reaktioita, kuten kouristuskohtaus ja serotoniinioireyhtymä, on havaittu naltreksoni/bupropionin ja opioidien samanaikaisen annon jälkeen. On myös raportoitu riittämätöntä leikkauksen aikaista tai jälkeistä kivunlievitystä opioideilla naltreksoni/bupropionihoidon aikana.

Ajoittain opioidihoitoa tarvitsevien potilaiden (esimerkiksi kirurgisen toimenpiteen vuoksi) naltreksoni/bupropionihoito on keskeytettävä vähintään 3 päivän ajaksi eikä opioidin annosta suurenneta yli tavanomaisen. Kliinisistä naltreksoni/bupropionitutkimuksista suljettiin pois henkilöt, jotka käyttivät samanaikaisesti opioideja tai niiden kaltaisia lääkkeitä, kuten kipu- tai yskänlääkkeitä. Kuitenkin noin 12 % henkilöistä käytti opioideja tai niiden kaltaisia lääkkeitä ollessaan kliinisessä tutkimuksessa. Suurin osa heistä jatkoi hoitoa keskeyttämättä naltreksoni/bupropionihoitoa ilman että siitä koitui haittaa.

Yritys voittaa salpaus

On hyvin vaarallista pyrkiä voittamaan naltreksonin aiheuttama opioidireseptoreiden salpaus antamalla suuria annoksia opioideja, ja se voi johtaa kuolemaan johtavaan yliannokseen tai henkeä uhkaavaan opioidimyrkytykseen (esim. hengityspysähdys, verenkiertokollapsi). Potilaiden täytyy olla tietoisia, että he voivat olla herkistyneitä pienienkin opidoidiannoksien vaikutuksille, kun naltreksoni/bupropionihoito lopetetaan.

Allergiset reaktiot

Anafylaksiaa muistuttavia tai anafylaktisia reaktioita, joiden oireita ovat olleet kutina, urtikaria, angioödeema ja hoitoa vaativa hengenahdistus, on ilmoitettu kliinisissä bupropionitutkimuksissa. Lisäksi markkinoille tulon jälkeen on tullut harvoja spontaaneja ilmoituksia, joissa bupropionin käyttöön on liittynyt erythema multiforme ja anafylaktinen sokki. Potilaan pitää lopettaa naltreksoni/bupropionitablettien ottaminen ja hakeutua lääkäriin, jos hoidon aikana esiintyy allergisia, anafylaksiaa muistuttavia tai anafylaktisia reaktioita (esim. ihottuma, kutina, nokkosrokko, rintakipu, turvotus ja hengenahdistus).

Bupropionin käytön yhteydessä on ilmoitettu nivelkipuja, lihaskipuja ja kuumetta, johon on liittynyt ihottumaa ja muita viivästyneeseen yliherkkyyteen viittaavia oireita. Nämä oireet voivat muistuttaa seerumitautia. Potilaita pitää neuvoa ilmoittamaan hoitavalle lääkärille, jos heillä esiintyy näitä oireita. Jos seerumisairautta epäillään, naltreksoni/bupropionihoito pitää lopettaa.

Vaikea-asteiset ihon haittavaikutukset (SCAR)

Vaikea-asteisia ihon haittavaikutuksia (SCAR), kuten Stevens-Johnsonin oireyhtymä (SJS) ja akuutti yleistynyt eksantematoottinen pustuloosi (AGEP), jotka voivat olla hengenvaarallisia tai kuolemaan johtavia, on raportoitu naltreksoni/bupropionihoidon yhteydessä.

Potilaita on neuvottava merkkien ja oireiden suhteen, ja ihoreaktioita on seurattava tarkasti. Jos näihin reaktioihin viittaavia merkkejä ja oireita ilmenee, naltreksonin/bupropionin käyttö on keskeytettävä heti ja harkittava vaihtoehtoista hoitoa (soveltuvissa tapauksissa). Jos potilaalle on tullut vakava reaktio, kuten SJS tai AGEP naltreksonia/bupropionia käytettäessä, hoitoa ei koskaan saa aloittaa uudelleen tällä potilaalla.

Verenpaineen kohoaminen

Systolisen ja diastolisen verenpaineen varhaista, ohimenevää, keskiarvoltaan enintään 1 mmHg suuruista kohoamista havaittiin naltreksoni/bupropionin vaiheen 3 kliinisissä tutkimuksissa. Kardiovaskulaaritapahtumia selvittäneessä tutkimuksessa (CVOT) potilailla, joilla oli kohonnut kardiovaskulaarisen tapahtuman riski, systolisen ja diastolisen verenpaineen havaittiin kohoavan lähtötilanteesta keskimäärin noin 1 mmHg:llä lumelääkkeeseen verrattuna. Muita bupropionia sisältäviä lääkkeitä käytettäessä on ilmoitettu verenpaineen kohoamista, mikä joissakin tapauksissa on ollut vaikeaa ja vaatinut välitöntä hoitoa. Lisäksi markkinoilletulon jälkeisiä ilmoituksia on tullut liittyen hypertensiiviseen kriisiin titraation alkuvaiheessa käytettäessä naltreksonia/bupropionia.

Verenpaine ja syketiheys on mitattava ennen naltreksoni/bupropionihoidon aloittamista ja sitä on seurattava säännöllisin välein tavallisen kliinisen käytännön mukaisesti. Jos naltreksoni/bupropionihoidon seurauksena potilaan verenpaine tai syketiheys kohoaa kliinisesti merkitsevästi ja pysyvästi, hoito on keskeytettävä.

Naltreksoni/bupropionihoitoa annetaan varoen potilaille, joilla on hoitotasapainossa pysyvä verenpaine, eikä sitä saa antaa potilaille, joilla on kontrolloimaton verenpainetauti (ks. kohta Vasta-aiheet).

Sydän- ja verisuonisairaudet

Naltreksoni/bupropionihoidon turvallisuudesta ei ole kliinistä kokemusta potilailla, joilla on tuore sydäninfarkti, epätasapainossa oleva sydänsairaus tai NYHA luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta. Naltreksoni/bupropionihoitoa on annettava varoen potilaille, joilla on aktiivi koronaarisairaus (esim. rintakipua tai äskettäinen sydäninfarkti) tai anamneesissa aivoverenkierron sairaus.

Brugadan oireyhtymä

Bupropioni voi paljastaa Brugadan oireyhtymän, sydämen natriumkanavan harvinaisen perinnöllisen sairauden, johon liittyy tyypillisiä EKG-muutoksia (oikean puolen haarakatkos ja ST-segmentin kohoaminen oikeanpuoleisissa rintakytkennöissä), jotka voivat johtaa sydänpysähdykseen tai äkkikuolemaan. Varovaisuutta on noudatettava potilailla, joilla on Brugadan oireyhtymä tai joiden suvussa on esiintynyt sydänpysähdys tai äkkikuolema.

Maksatoksisuus

Loppuun saakka tehdyissä kliinisissä naltreksoni/bupropionitutkimuksissa, joissa naltreksonihydrokloridin vuorokausiannokset olivat 16 – 48 mg, lääkkeen aiheuttamista maksavaurioista ilmoitettiin. Markkinoille tulon jälkeen on myös ilmoitettu maksan entsyymiarvojen kohoamisesta. Jos potilaalla epäillään maksavaurioita, tämän tulee lopettaa naltreksoni/bupropioni-tablettien käyttö.

Iäkkäät potilaat

Kliinisissä naltreksoni/bupropionitutkimuksissa ei ollut riittävästi ≥ 65-vuotiaita henkilöitä sen määrittämiseksi onko heidän vasteensa erilainen kuin nuoremmilla henkilöillä. Iäkkäät potilaat saattavat olla herkempiä naltreksoni/bupropioniyhdistelmän keskushermostoon kohdistuville haittavaikutuksille. Naltreksonin ja bupropionin tiedetään erittyvän huomattavasti munuaisten kautta. Naltreksoni/bupropioniyhdistelmän aiheuttamien haittavaikutusten riski voi olla suurentunut potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Iäkkäillä munuaisten vajaatoiminta on yleisempää. Näiden seikkojen vuoksi naltreksoni/bupropioniyhdistelmää pitää käyttää varoen potilaille, jotka ovat yli 65-vuotiaita, eikä sitä suositella yli 75-vuotiaille potilaille.

Munuaisten vajaatoiminta

Naltreksoni/bupropioniyhdistelmää ei ole arvioitu laajasti munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla henkilöillä. Naltreksoni/bupropionin käyttö on vasta-aiheista vaikeaa tai loppuvaiheen munuaisten vajaatoimintaa sairastaville. Potilailla, joilla on keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta, suositeltua naltreksoni/bupropionin päivittäistä enimmäisannosta on pienennettävä. Näillä potilailla lääkepitoisuudet voivat olla korkeampia, mikä voi lisätä lääkkeen haittavaikutuksia (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Haittavaikutukset ja Farmakokinetiikka). Henkilöillä, joilla on suurentunut munuaisten vajaatoiminnan riski, etenkin diabetespotilailla ja iäkkäillä henkilöillä, pitää glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus (eGFR) arvioida ennen naltreksoni/bupropionihoidon aloittamista.

Maksan vajaatoiminta

Naltreksoni/bupropioniyhdistelmää ei ole arvioitu laajasti maksan vajaatoimintaa sairastavilla.

Naltreksoni/bupropionin käyttö on vasta-aiheista potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta, eikä sitä suositella potilaille, joilla on keskivaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Vasta-aiheet ja Farmakokinetiikka). Potlaiden, joilla on lievä maksan vajaatoiminta,naltreksonin/bupropionin suositeltua enimmäisvuorokausiannosta tulee alentaa, koska näillä potilailla saattaa olla suuremmat lääkeainepitoisuudet, mikä voi aiheuttaa enemmän haittavaikutuksia (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Serotoniinioireyhtymä

Markkinoilletulon jälkeisiä ilmoituksia on tullut serotoniinioireyhtymästä, joka on mahdollisesti henkeä uhkaava tila, kun naltreksonia/bupropionia on annettu samanaikaisesti serotoniinilääkkeen, esimerkiksi SSRI- (selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät), SNRI- (serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjät) lääkkeiden ja opioidien (esim. tramadoli, metadoni) kanssa (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Haittavaikutukset). Jos hoito muilla serotonergisillä lääkkeillä on kliinisesti perusteltua, potilaan tarkkaa seurantaa suositellaan erityisesti hoidon alussa ja annoksen noston yhteydessä. Serotoniinioireyhtymään voi liittyä mielentilan muutoksia (esim. kiihtymys, hallusinaatiot, kooma), autonomista epävakautta (takykardia, epävakaa verenpaine, hypertermia), neuromuskulaarisia epänormaaliuksia (esim. hyperrefleksia, koordinaatiovaikeudet, jäykkyys) ja/tai maha-suolikanavan oireita (esim. pahoinvointi, oksentelu, ripuli). Jos serotoniinioireyhtymää epäillään, hoidon keskeytystä tulee harkita.

Neuropsykiatriset oireet ja manian aktivoituminen

Manian aktivoitumista ja hypomaniaa on ilmoitettu mielialahäiriöitä sairastavilla potilailla, joita on hoidettu muilla samankaltaisilla lääkkeillä vaikean masennuksen takia. Manian aktivoitumista tai hypomaniaa ei ilmoitettu kliinisissä tutkimuksissa, joissa arvioitiin naltreksoni/bupropionihoidon tehoa obeeseilla potilailla, jotka eivät käyttäneet masennuslääkkeitä. Naltreksoni/bupropionihoitoa pitää käyttää varoen potilaille, joilla on aiemmin ollut maniaa.

Erityisesti potilailla, joilla on ollut psykiatrisia häiriöitä, on ilmoitettu paniikkikohtauksia naltreksonin/bupropionihoidon yhteydessä. Tapaukset ilmenivät pääasiassa alun titrausvaiheessa ja annosmuutosten jälkeen. Naltreksonia/bupropionia on käytettävä varoen potilailla, joilla on ollut psykiatrisia häiriöitä.

Eläintutkimusten tulokset viittaavat bupropionin väärinkäytön mahdollisuuteen. Väärinkäytön todennäköisyyttä selvittävät tutkimukset ihmisillä ja laaja kliininen kokemus osoittavat kuitenkin, että bupropionin väärinkäyttöpotentiaali on pieni.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Naltreksoni/bupropioniyhdistelmän käyttöön on liittynyt uneliaisutta ja tajunnanmenetyskohtauksia, jotka ovat joskus johtuneet kouristuskohtauksesta. Potilaita on kehotettava noudattamaan varovaisuutta ajaessaan autoa tai käyttäessään koneita naltreksoni/bupropionihoidon aikana, etenkin hoidon alussa tai annosta muutettaessa. Potilaita, joilla esiintyy huimausta, uneliaisuutta, tajunnan menetystä tai kouristuskohtauksia, on kehotettava välttämään autolla ajamista ja koneiden käyttämistä, kunnes nämä haittavaikutukset ovat hävinneet. Vaihtoehtoisesti voidaan harkita hoidon lopettamista (ks. kohdat Vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn ja Haittavaikutukset).

Laktoosi

Tämä lääke ei sovi potilaalle, jolla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosin imeytymishäiriö.

Monoamiinioksidaasin estäjät (MAOI)

Koska monoamiinioksidaasi A:n ja B:n estäjät myös lisäävät katekoliaminergisten ratojen toimintaa eri mekanismilla kuin bupropioni, naltreksoni/bupropionitabletteja ei saa käyttää samanaikaisesti kuin MAOI-lääkkeitä (ks. kohta Vasta-aiheet).

Opioidit

Naltreksoni/bupropionin käyttö on vasta-aiheista potilaille, jotka ovat riippuvaisia opioideista, mukaan lukien opioideja sisältävät lääkkeet, potilaille, joita hoidetaan opioidiriippuvuuteen käytetyillä opioidiagonisteilla (esim. metadoni, buprenorfiini) tai jotka ovat opioidivieroituksessa (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Koska naltreksoni on opioidireseptorin antagonisti, naltreksoni/bupropioniyhdistelmää ottavat potilaat eivät saata saada täyttä hyötyä opioideja sisältävistä lääkkeistä, kuten yskän-, vilustusmis-, ripuli- ja opioidikipulääkkeistä.

Sytokromi P450 (CYP) entsyymien kautta metaboloituvat lääkkeet

Bupropioni metaboloituu aktiiviksi päämetaboliitikseen pääasiallisesti sytokromi P450 CYP2B6:n kautta, joten yhteisvaikutukset ovat mahdollisia, kun annetaan samanaikaisesti lääkkeitä, jotka indusoivat tai estävät CYP2B6-entsyymiä. Vaikka bupropioni ei metaboloidu CYP2D6-isoentsyymin kautta, bupropioni ja sen päämetaboliitti, hydroksibupropioni, estävät CYP2D6-reittiä ja yhteisvaikutukset CYP2D6:n kautta metaboloituvien lääkkeiden kanssa ovat mahdollisia.

CYP2D6:n substraatit

Kliinisessä tutkimuksessa naltreksoni/bupropioniyhdistelmää (32 mg naltreksonihydrokloridia/360 mg bupropionihydrokloridia/vrk) annettiin yhdessä metoprololin (CYP2D6:n substraatti) 50 mg annoksen kanssa. Naltreksoni/bupropioni lisäsi metoprololin AUC- ja C_max-arvoja noin 4- ja 2-kertaisiksi verrattuna arvoihin pelkän metoprololin jälkeen. Samanlaisia kliinisiä yhteisvaikutuksia, joissa farmakokineettinen altistus CYP2D6:n substraateille on suurentunut, on havaittu bupropionin ja desipramiinin sekä bupropionin ja venlafaksiinin välillä.

Bupropionia pitää antaa varoen samanaikaisesti CYP2D6-isoentsyymin kautta metaboloituvien lääkkeiden kanssa. Tällainen samanaikaisesti annettava lääke aloitetaan annostusohjeiden pienimmillä annoksilla. Näitä lääkkeitä ovat tietyt masennuslääkkeet (SSRI-lääkkeet ja monet trisykliset masennuslääkkeet, esim. desipramiini, imipramiini, paroksetiini), psykoosilääkkeet (esim. haloperidoli, risperidoni ja tioridatsiini), beetasalpaajat (esim. metoprololi) ja luokan 1C rytmihäiriölääkkeet (esim. propafenoni ja flekainidi). Vaikka sitalopraami ei metaboloidu ensisijaisesti CYP2D6:n kautta, yhdessä tutkimuksessa bupropioni suurensi sitalopraamin C_max-arvoa 30 % ja AUC-arvoa 40 %.

Markkinoilletulon jälkeisiä ilmoituksia on tullut serotoniinioireyhtymästä, joka on mahdollisesti henkeä uhkaava tila, kun naltreksonia/bupropionia on annettu samanaikaisesti serotoniinilääkkeen, esimerkiksi SSRI- (selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät), SNRI- (serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjät) lääkkeiden ja opioidien (esim. tramadoli, metadoni) kanssa (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).

Lääkkeet, jotka tarvitsevat metabolisen aktivaation CYP2D6:n kautta ollakseen tehokkaita (esim. tamoksifeeni), saattavat olla vähemmän tehokkaita, kun niitä annetaan samanaikaisesti CYP2D6:n estäjien kuten bupropionin kanssa. Jos naltreksoni/bupropioni lisätään lääkitykseen potilaalle, joka jo saa CYP2D6:n kautta metaboloituvaa lääkettä, pitää kyseisen lääkkeen annoksen pienentämisen tarvetta harkita, erityisesti jos samanaikaisesti käytettävän lääkkeen terapeuttinen indeksi on pieni. Pienen terapeuttisen indeksin lääkkeiden, kuten trisyklisten masennuslääkkeiden, pitoisuuksien seurantaa on syytä harkita.

CYP2B6:n indusoijat, estäjät ja substraatit

Bupropioni metaboloituu aktiiviksi päämetaboliitikseen hydroksibupropioniksi pääasiassa CYP2B6-isoentsyymin kautta. Yhteisvaikutukset naltreksoni/bupropioniyhdistelmän ja CYP2B6-isoentsyymiä indusoivien lääkkeiden tai CYP2B6:n substraattien kanssa ovat mahdollisia.

Koska bupropioni metaboloituu huomattavasti, on syytä olla varovainen kun naltreksoni/bupropioniyhdistelmää annetaan samanaikaisesti CYP2B6-entsyymiä indusoivien lääkkeiden (esim. karbamatsepiini, fenytoiini, ritonaviiri, efavirentsi) kanssa, koska ne voivat vaikuttaa naltreksoni/bupropioniyhdistelmän kliiniseen tehoon. Terveillä vapaaehtoisilla tehdyissä tutkimuksissa ritonaviiri (100 mg kaksi kertaa päivässä tai 600 mg kaksi kertaa päivässä) tai ritonaviiri 100 mg ja lopinaviiri 400 mg kaksi kertaa päivässä vähensivät altistusta bupropionille ja sen päämetaboliiteille annosriippuvassa suhteessa 20 – 80 %. Samoin efavirentsi 600 mg kerran päivässä kahden viikon ajan pienensi bupropionialtistusta noin 55 % terveillä vapaaehtoisilla.

Samanaikaisesti annetut lääkkeet, jotka voivat estää bupropionin CYP2B6-entsyymin kautta tapahtuvaa metaboliaa (esim. CYP2B6:n substraatit: syklofosfamidi, ifosfamidi, ja CYP2B6:n estäjät: orfenadriini, tiklopidiini, klopidogreeli), voivat suurentaa bupropionin pitoisuuksia plasmassa ja alentaa aktiivin metaboliitin, hydroksibupropionin pitoisuuksia. Bupropionin CYP2B6-entsyymin kautta välittyvän metabolian estymisen ja sen seurauksena tapahtuvan bupropionin ja hydroksibupropionin suhteen muuttumisen kliinisiä seurauksia ei tällä hetkellä tunneta, mutta ne voivat mahdollisesti johtaa naltreksoni/bupropioniyhdistelmän tehon heikkenemiseen.

OCT2:n substraatit

Bupropioni ja sen metaboliitit estävät kilpailevasti kreatiniinin erityksestä vastaavaa OCT2:a munuaistubuluksen basolateraalisella kalvolla, samaan tapaan kuin OCT2:n substraatti simetidiini. Tämän vuoksi pitkäaikaisen naltreksoni/bupropionihoidon jälkeen havaitut lievät kreatiniiniarvojen nousut johtuvat todennäköisesti OCT2:n estosta eivätkä kreatiniinipuhdistuman muutoksista. Naltreksoni/bupropioniyhdistelmän käyttö yhdessä muiden OCT2:n substraattien (esim. metformiini) kanssa kliinisissä tutkimuksissa ei viitannut siihen, että annoksen muuttaminen tai muut varotoimenpiteet olisivat tarpeen.

Muut yhteisvaikutukset

Vaikka kliinisessä aineistossa ei havaittu farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia bupropionin ja alkoholin välillä, harvinaisia neuropsykiatrisia haittavaikutuksia tai alentunutta alkoholin sietokykyä on ilmoitettu potilailla, jotka ovat nauttineet alkoholia bupropionihoidon aikana. Naltreksonin ja alkoholin välillä ei ole tunnettuja farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia. Alkoholin käyttö pitää minimoida tai välttää kokonaan naltreksoni/bupropionihoidon aikana.

Varovaisuutta on noudatettava määrättäessä naltreksoni/bupropioniyhdistelmää potilaille, joilla on kouristusalttiutta lisääviä tekijöitä:

• naltreksoni/bupropioni voi alentaa diabetespotilaiden verensokeria, insuliinin ja suun kautta otettavien diabeteslääkkeiden annos on arvioitava hypoglykemian riskin minimoimiseksi, koska hypoglykemia voi altistaa potilaan kouristuksille
• samanaikainen mahdollisesti kouristuskynnystä alentavien lääkkeiden käyttö, kuten psykoosilääkkeet, masennuslääkkeet, malarialääkkeet, tramadoli, teofylliini, systeemisesti käytettävät steroidit, kinolonit ja väsyttävät antihistamiinit.

Naltreksoni/bupropionin käyttö on vasta-aiheista potilaille, joita hoidetaan monoamiinioksidaasin estäjillä, bupropionilla tai naltreksonilla, jotka ovat parhaillaan alkoholi-, opioidi- tai bentsodiatsepiinivieroituksessa, ja jotka ovat parhaillaan opioidiriippuvaisia (ks. kohta Vasta-aiheet).

Naltreksoni/bupropioniyhdistelmää on annettava varoen potilaille, jotka käyttävät samanaikaisesti joko levodopaa tai amantadiinia. Niukan kliinisen aineiston perusteella haittavaikutusten (esim. pahoinvointi, oksentelu ja neuropsykiatriset haittavaikutukset – ks. kohta Haittavaikutukset) ilmaantuvuus on suurempi samanaikaisesti levodopaa tai amantadiinia saavilla potilailla.

Naltreksoni/bupropioniyhdistelmää on annettava varoen UGT 1A2:n ja 2B7:n estäjien tai indusoijien kanssa, koska ne voivat muuttaa altistusta naltreksonille.

Samanaikainen naltreksonin ja bupropionin yhdistelmän käyttö yhdessä digoksiinin kanssa voi alentaa plasman digoksiinitasoja. Seuraa plasman digoksiinitasoja potilailla, jotka saavat digoksiinin kanssa samanaikaisesti naltreksonin ja bupropionin yhdistelmää. Lääkäreiden tulisi olla tietoisia siitä, että digoksiinitasot voivat nousta naltreksonin ja bupropionin yhdistelmähoidon päätyttyä, ja potilasta tulee seurata mahdollisen digoksiinitoksisuuden varalta.

Naltreksoni/bupropioniyhdistelmää ei ole tutkittu yhdessä alfasalpaajien tai klonidiinin kanssa.

Koska bupropioni metaboloituu huomattavasti, naltreksoni/bupropioniyhdistelmää on annettava varoen metaboliaa tunnetusti estävien lääkkeiden (esim. valproaatti) kanssa, koska ne voivat vaikuttaa bupropionin kliiniseen tehoon ja turvallisuuteen.

Naltreksoni/bupropioni otetaan mieluiten ruoan kanssa, sillä tiedetään, että sekä naltreksonin että bupropionin pitoisuudet plasmassa ovat suurempia, kun ne otetaan ruoan kanssa. Kliinisistä tutkimuksista saadut tiedot turvallisuudesta ja tehosta perustuvat ruoan kanssa otetun lääkkeen vaikutuksiin.

Raskaus

Naltreksoni/bupropioniyhdistelmän käytöstä raskaana oleville naisille on vain vähän tai ei ollenkaan tietoa. Yhdistelmää ei ole testattu lisääntymistoksisuustutkimuksissa. Naltreksonilla on eläintutkimuksissa todettu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta); bupropionilla tehdyissä eläintutkimuksissa ei ole todettu selvää osoitusta lisääntymistoksisuudesta. Ihmiseen kohdistuvaa mahdollista riskiä ei tunneta.

Naltreksoni/bupropioniyhdistelmää ei pidä käyttää raskauden aikana eikä naisille, jotka parhaillaan yrittävät raskautta.

Imetys

Naltreksoni ja bupropioni ja niiden metaboliitit erittyvät äidinmaitoon.

Koska on vain vähän tietoa rintaruokittujen imeväisten/vastasyntyneiden altistuksesta naltreksonille ja bupropionille, vastasyntyneisiin ja imeväisiin kohdistuvaa riskiä ei voida sulkea pois.

Naltreksoni/bupropioniyhdistelmää ei pidä käyttää imetyksen aikana.

Hedelmällisyys

Naltreksonin ja bupropionin samanaikaisen käytön vaikutuksista hedelmällisyyteen ei ole tietoa. Bupropionilla ei ole havaittu vaikutusta hedelmällisyyteen lisääntymistoksisuutta selvittävissä tutkimuksissa. Suun kautta rotille annettu naltreksoni aiheutti huomattavan valeraskauksien lisääntymisen ja raskauksien vähenemisen annoksilla, jotka olivat noin 30-kertaisia verrattuna naltreksoni/bupropionihoidon annoksiin. Näiden löydösten merkitystä ihmiselle ei tunneta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Naltreksoni/bupropioniyhdistelmä vaikuttaa ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Autoa ajaessa tai koneita käytettäessä on otettava huomioon, että hoidon aikana voi esiintyä huimausta, uneliaisuutta, tajunnan menetystä ja kouristuskohtauksia.

Potilaita on kehotettava noudattamaan varovaisuutta ajaessaan autoa tai käyttäessään vaarallisia koneita sen varalta, että naltreksoni/bupropioniyhdistelmä vaikuttaa heidän kykyynsä suoriutua näistä toimista (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).

Turvallisuusprofiilin tiivistelmä

Kliinisissä tutkimuksissa 23,8 % naltreksoni/bupropioniyhdistelmää saaneista henkilöistä ja 11,9 % plaseboa saaneista keskeytti hoidon haittavaikutuksen takia. Yleisimmät naltreksoni/bupropioniyhdistelmän haittavaikutukset ovat pahoinvointi (hyvin yleinen), ummetus (hyvin yleinen), oksentelu (hyvin yleinen), huimaus (yleinen) ja kuiva suu (yleinen). Hoidon lopettamiseen useimmin johtaneet haittavaikutukset olivat pahoinvointi (hyvin yleinen), päänsärky (hyvin yleinen), huimaus (yleinen) ja oksentelu (hyvin yleinen).

Haittavaikutukset taulukoituna

Naltreksoni/bupropioniyhdistelmän (NB) turvallisuusprofiili on esitetty taulukossa 1 alla ja se perustuu kiinteällä yhdistelmällä suoritettuihin kliinisiin tutkimuksiin (haittavaikutukset, joiden ilmaantuvuus on vähintään 0,1 % ja kaksinkertainen lumeeseen verrattuna) ja/tai markkinoilletulon jälkeisiin tietolähteisiin. Taulukon 2 luettelossa on tietoa yksittäisten vaikuttavien aineiden, naltreksonin (N) ja bupropionin (B) haittavaikutuksista, jotka on mainittu niiden hyväksytyissä valmisteyhteenvedoissa eri käyttöaiheille.

Haittavaikutukset on lueteltu taulukossa esiintymistiheyksittäin: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000); tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Taulukko 1. Naltreksonia/bupropionia kiinteäannoksisena yhdistelmänä saaneilla henkilöillä ilmoitetut haittavaikutukset

**** Serotoniinioireyhtymä voi esiintyä bupropionin ja serotonergisen lääkevalmisteen, esim. SSRI- tai SNRI-lääkkeen ja opioidien yhteisvaikutuksen seurauksena (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

***** Markkinoilletulon jälkeisiä ilmoituksia on tullut liittyen hypertensiiviseen kriisiin titraation alkuvaiheessa.

Koska naltreksoni/bupripioni on kahden aineosan kiinteä yhdistelmä, taulukossa 1 lueteltujen haittojen lisäksi muita haittavaikutuksia saattaa esiintyä liittyen jompaankumpaan vaikuttavaan aineeseen. Nämä lisähaittavaikutukset jommankumman komponentin yhteydessä, käytettäessä muita käyttöaiheita kuin odesiteetti, on lueteltu taulukossa 2.

Taulukko 2. Erillisten ainesosien naltreksoni/bupripioni haittavaikutukset, jotka on tunnistettu niiden hyväksytyissä tuoteominaisuuksien yhteenvedoissa.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Epileptiset kohtaukset

Kouristuskohtausten ilmaantuvuus kliinisissä tutkimuksissa naltreksoni/bupropionihoidon aikana oli 0,06 % (2/3239 potilasta). Molemmat naltreksoni/bupropioniyhdistelmällä hoidettujen epilepsiakohtaustapaukset arvioitiin vakaviksi ja johtivat hoidon lopettamiseen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Plaseboryhmässä ei ollut epileptisiä kohtauksia.

Maha-suolikanavaan kohdistuvat haittavaikutukset

Huomattava enemmistö niistä naltreksoni/bupropioniyhdistelmällä hoidetuista, joilla esiintyi pahoinvointia, ilmoitti haitasta 4 viikon kuluessa hoidon alusta. Haitta ei tavallisesti vaatinut hoitoa; suurin osa tapauksista parani 4 viikon kuluessa ja lähes kaikki viikkoon 24 mennessä. Samoin, suurin osa naltreksoni/bupropioniyhdistelmällä hoidettujen henkilöiden ilmoittamista ummetustapauksista ilmoitettiin annoksen suurentamisvaiheessa. Ummetuksen lievittymiseen kuluva aika oli sama naltreksoni/bupropioniyhdistelmällä ja plasebolla hoidetuilla henkilöillä. Noin puolet niistä naltreksoni/bupropioniyhdistelmällä hoidetuista, joilla esiintyi oksentelua, ilmoittivat siitä annoksen suurentamisvaiheessa. Oksentelun lievittymiseen kuluva aika oli tyypillisesti lyhyt (paraneminen viikon kuluessa) ja lähes kaikki tapaukset paranivat 4 viikon kuluessa. Näiden tavallisten maha-suolikanavan haittavaikutusten ilmaantuvuus naltreksoni/bupropionilla tai plasebolla hoidetuilla oli seuraava: pahoinvointi 31,8 % vs. 6,7 %, ummetus 18,1 % vs. 7,2 % ja oksentelu 9,9 % vs. 2,9 %. Vaikean pahoinvoinnin, vaikean ummetuksen ja vaikean oksentelun ilmaantuvuus oli matala, mutta se oli suurempi naltreksoni/bupropioniyhdistelmällä hoidetuilla kuin plasebolla hoidetuilla henkilöillä (vaikea pahoinvointi: naltreksoni/bupropioni (1,9 %), plasebo (<0,1 %); vaikea ummetus: naltreksoni/bupropioni (0,6 %), plasebo (0,1 %); vaikea oksentelu: naltreksoni/bupropioni (0,7 %), plasebo (0,3 %). Yhdessäkään tapauksessa pahoinvointia, ummetusta tai oksentelua ei arvioitu vakavaksi.

Muut yleiset haittavaikutukset

Suurin osa niistä naltreksoni/bupropioniyhdistelmällä hoidetuista, joilla esiintyi huimausta, päänsärkyä, unettomuutta tai suun kuivumista, ilmoitti näistä annoksen suurentamisvaiheessa. Suun kuivumiseen voi liittyä hammassärkyä ja kariesta; suun kuivumista ilmoittaneiden potilaiden alaryhmässä hammassärkyä ja kariesta esiintyi enemmän naltreksoni/bupropioniyhdistelmällä kuin plasebolla hoidetuilla henkilöillä. Vaikean päänsäryn, vaikean huimauksen ja vaikean unettomuuden ilmaantuvuus oli pieni, mutta suurempi naltreksoni/bupropioniyhdistelmällä kuin plasebolla hoidetuilla (vaikea päänsärky: naltreksoni/bupropioni (1,1 %), plasebo (0,3 %); vaikea huimaus: naltreksoni/bupropioni (0,6 %), plasebo (0,2 %); vaikea unettomuus: naltreksoni/bupropioni (0,4 %), plasebo (<0,1 %)). Yhdessäkään tapauksessa huimausta, suun kuivumista tai unettomuutta ei arvioitu vakavaksi.

Iäkkäät potilaat

Iäkkäät potilaat voivat olla herkempiä joillekin naltreksoni/bupropioniyhdistelmän keskushermostoon kohdistuville haittavaikutuksille (etenkin huimaus ja vapina). Maha-suolikanavan häiriöt olivat yleisempiä iäkkäämmissä ikäryhmissä. Pahoinvointi, oksentelu, huimaus ja ummetus olivat yleisiä iäkkäiden hoidon keskeyttämiseen johtaneita syitä.

Tyypin 2 diabetes

Tyypin 2 diabetesta sairastavilla, naltreksoni/bupropioniyhdistelmällä hoidetuilla potilailla oli useammin maha-suolikanavan haittavaikutuksia, lähinnä pahoinvointia, oksentelua ja ripulia, kuin potilailla, joilla ei ollut diabetesta. Tyypin 2 diabetespotilaat saattavat olla tavallista alttiimpia näille haitoille samanaikaisesti käytettyjen lääkkeiden (esim. metformiini) takia, tai heillä voi olla todennäköisemmin muita maha-suolikanavan oireille altistavia häiriöitä (esim. gastropareesi).

Munuaisten vajaatoiminta

Potilailla, joilla oli keskivaikea munuaisten vajaatoiminta, oli yleisemmin maha-suolikanavaan ja keskushermostoon kohdistuvia haittavaikutuksia. He yleensä sietävät naltreksoni/bupropionihoitoa tavallista huonommin päivittäisellä kokonaisannoksella 32 mg naltreksonihydrokloridia/360 mg bupropionihydrokloridia. Tämän ajatellaan johtuvan suuremmista aktiivisten metaboliittien pitoisuuksista plasmassa. Siedettävyyteen liittyvät tapahtumat olivat samanlaisia kuin mitä havaittiin niillä potilailla, joilla on normaali munuaisten toiminta (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Kokemus yliannostuksesta ihmisellä

Bupropionin ja naltreksonin yhdistelmäkäytön yliannoksista ei ole kliinistä kokemusta. Kliinisissä tutkimuksissa suurin päivittäinen bupropionin ja naltreksonin annos yhdistelmäkäytössä oli 50 mg naltreksonihydrokloridia ja 400 mg bupropionihydrokloridia. Yhdessä käytettyjen bupropionin ja naltreksonin yliannoksen vakavimmat kliiniset seuraamukset liittyvät todennäköisesti bupropioniin.

Bupropioni

On raportoitu tapauksia, joissa on otettu yli 10 kertaa suurempia annoksia kuin suurin suositeltu bupropionin hoitoannos (vastaa suunnilleen yli 8-kertaista päivittäistä suositeltua naltreksoni/bupropioniannosta). Epileptisiä kohtauksia ilmoitettiin noin kolmasosassa näitä yliannostustapauksia. Muita pelkän bupropionin yliannostuksen yhteydessä ilmoitettuja vakavia reaktioita ovat hallusinaatiot, tajunnan menetys, sinustakykardia ja EKG-muutokset, kuten johtumishäiriöt (mukaan lukien QRS-pidentymä) tai rytmihäiriöt. Kuumetta, lihasjäykkyyttä, rabdomyolyysia, hypotensiota, tokkuraisuutta, koomaa ja hengitysvajausta on ilmoitettu lähinnä silloin, kun bupropionia ja muita lääkkeitä on otettu yliannoksin.

Vaikka useimmat henkilöt toipuivat ilman seuraamuksia, pelkän bupropionin yliannostukseen liittyviä kuolemantapauksia on ilmoitettu henkilöillä, jotka ovat nielleet suuria lääkeannoksia. Serotoniinioireyhtymästä on myös ilmoitettu.

Naltreksoni

Yksinään käytetyn naltreksonin yliannoksista ihmisellä on vain vähän kokemusta. Yhdessä tutkimuksessa henkilöille annettiin päivittäin 800 mg naltreksonihydrokloridia (25 kertaa naltreksoni/bupropionihoidon suositeltu vuorokausiannos) enimmillään viikon ajan ilman merkkejä toksisuudesta.

Yliannostuksen hoito

Vapaat ilmatiet, hapetus ja ventilaatio täytyy varmistaa. Sydämen rytmiä ja vitaalitoimintoja on seurattava. Myös EEG-seurantaa suositellaan ensimmäisten 48 tunnin aikana lääkkeiden ottamisen jälkeen. Yleisiä tukitoimintoja ja oireiden mukaista hoitoa suositellaan. Oksettamista ei suositella.

Lääkehiiltä pitää antaa. Tehostetun diureesin, dialyysin, hemoperfuusion tai verenvaihdon käytöstä naltreksoni/bupropioniyhdistelmän yliannoksen hoidossa ei ole kokemusta. Spesifistä antidoottia naltreksoni/bupropioniyhdistelmälle ei tunneta.

Koska bupropioniin liittyy annokseen suhteessa oleva epileptisen kouristuksen riski, epäillyn yliannoksen jälkeen sairaalahoitoa on harkittava. Eläintutkimusten perusteella kohtauksen hoitoon suositellaan laskimonsisäistä bentsodiatsepiinia ja muita asianmukaisia tukitoimia.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Laihdutuslääkkeet, lukuun ottamatta dieettivalmisteita, keskushermostoon vaikuttavat laihdutuslääkkeet

ATC-koodi: A08AA62

Vaikutusmekanismi ja farmakodynaamiset vaikutukset

Tarkkaa naltreksoni/bupropioniyhdistelmän neurokemiallista ruokahalua vähentävää mekanismia ei täysin tunneta. Lääkevalmisteessa on kaksi komponenttia: naltreksoni, myy-opioidiantagonisti, ja bupropioni, heikko neuronaalisen dopamiinin ja noradrenaliin takaisinoton estäjä. Nämä komponentit vaikuttavat kahdella tärkeällä aivoalueella, erityisesti nucleus arcuatuksen alueella hypotalamuksessa ja mesolimbisellä dopaminergisen palkitsemisjärjestelmän alueella.

Hypotalamuksen nucleus arcuatuksessa bupropioni stimuloi pro-opiomelanokortiini(POMC)-neuroneja, jotka vapauttavat alfa-melanosyyttejä stimuloivaa hormonia (α-MSH), mikä puolestaan sitoutuu melanokortiini 4-reseptoreihin (MC4-R) ja stimuloi niitä. Kun α-MSH:a vapautuu, POMC-neuronit samalla vapauttavat β-endorfiinia, myy-opioidireseptorin endogeenista agonistia. β-endofiinin sitoutuminen POMC-neuronien myy-opioidireseptoreihin saa aikaan negatiivisen takaisinkytkentämekanismin kautta α-MSH:n vapautumisen vähenemisen. Salpaamalla tämän estävän takaisinkytkentäjärjestelmän naltreksonin uskotaan saavan aikaan POMC-neuronien potentimman ja pitempikestoisen aktivaation, ja näin vahvistavan bupropionin vaikutusta energiatasapainoon. Prekliinisten tutkimusten perusteella naltreksonilla ja bupropionilla voi tällä aivoalueella olla suurempi kuin additiivinen ruoan nauttimista vähentävä vaikutus, kun niitä annetaan samanaikaisesti.

Kliininen teho ja turvallisuus

Naltreksoni/bupropioniyhdistelmän vaikutuksia painon alenemiseen, painon hallintaan, vyötärön ympärykseen, kehon koostumukseen, liikalihavuuteen liittyviin kardiovaskulaarisiin ja metabolisiin muuttujiin ja potilaiden ilmoittamiin arviointeihin tutkittiin kaksoissokkoutetussa, plasebokontrolloidussa faasin 2 ja faasin 3 lihavuustutkimuksissa, joissa potilaat (BMI 27 – 45 kg/m²) oli satunnaistettu 16 – 56 viikon ajaksi saamaan joko naltreksonihydrokloridia (16 – 50 mg/vrk) ja/tai bupropionihydrokloridia (300 – 400 mg/vrk) tai plaseboa.

Vaikutus painon alenemiseen ja painonhallintaan

Neljä kaksoissokkoutettua, plasebokontrolloitua faasin 3 monikeskustutkimusta (NB‑301, NB‑302, NB‑303 ja NB‑304) tehtiin naltreksoni/bupropioniyhdistelmän tehon arvioimiseksi liikalihavuuden hoidossa yhdessä elämäntapamuutosten kanssa 4 536 henkilöllä, jotka satunnaistettiin saamaan naltreksoni/bupropionia tai plaseboa. Hoito aloitettiin annoksen suurentamisvaiheella. Kolmessa näistä tutkimuksista (NB‑301, NB‑302 and NB‑304) ensisijainen päätetapahtuma määrättiin viikolle 56, ja yhdessä tutkimuksessa (NB‑303) viikolle 28, mutta tutkimusta jatkettiin 56 viikkoa. Tutkimuksissa NB‑301, NB‑303 ja NB‑304 annettiin tutkimuspaikalla ajoittain ohjeita kalorien saannin vähentämiseen ja liikunnan lisäämiseen, kun taas tutkimuksessa NB‑302 oli intensiivinen käyttäytymismuutoksiin tähtäävä ohjelma, johon kuului 28 ryhmätapaamista ja neuvontaa 56 viikon aikana sekä määräykset tiukkaan ruokavalioon ja liikuntaohjelmaan. Tutkimuksessa NB‑304 arvioitiin tyypin 2 diabetespotilaita, joilla ei saavutettu glykeemistä tavoitetta HbA1c <7 % (53 mmol/mol) oraalisilla diabeteslääkkeillä tai pelkällä ruokavaliolla ja liikunnalla. Tutkimuksessa NB‑303 tehtiin sokkoutetusti uudelleen satunnaistaminen ja lisättiin suurempi naltreksoniannos (naltreksonihydrokloridia 48 mg/bupropionihydrokloridia 360 mg) viikolla 28 puolelle kohortin aktiivihoitoryhmän henkilöistä, joilla ei ollut saavutettu riittävää vastetta hoitoon. Ensisijainen päätetapahtuma, painon muutoksen vertailu 32 mg naltreksonihydrokloridia/360 mg bupropionihydrokloridia tai plaseboa saaneilla tehtiin viikolla 28.

Kaikista 4 536 henkilöstä naltreksoni/bupropioniyhdistelmän faasin 3 tutkimuksissa, 25 %:lla oli verenpainetauti, 33 %:lla oli paastosokeri ≥100 mg/dl (5,6 mmol/l) lähtötasolla, 54 %:lla oli dyslipidemia tutkimukseen tullessa, ja 11 %:lla oli tyypin 2 diabetes.

Yhdistetyissä faasin 3 tutkimuksissa keski-ikä oli 46 vuotta, 83 % oli naisia, ja 77 % olivat valkoihoisia, 18 % olivat mustaihoisia ja 5 % olivat muunrotuisia. Lähtötasolla BMI:n keskiarvo oli 36 kg/m² ja vyötärönympäryksen keskiarvo oli 110 cm. Kaksi ensisijaista päätetapahtumaa olivat prosentuaalinen painon aleneminen ja niiden henkilöiden osuus, joilla saavutettiin ≥5 % painon aleneminen. Aineistosta yhteenlaskettu painon alenemisen keskiarvo perustuu Intent-to-Treat (ITT) -populatioon, käyttäen viimeisimpään havaintoon pohjautuvaa analyysia (last observation carried forward, LOCF) sekä tutkimuksen loppuun suorittaneiden analyysiin. ITT-populaatio määriteltiin seuraavasti: satunnaistetut henkilöt, joilla paino oli mitattu lähtötilanteessa, ja joilla oli vähintään yksi myöhempi painon mittaus määritellyn hoitovaiheen aikana. Analyysissä, jossa laskettiin yhteen niiden henkilöiden osuus, joilla saavutettiin ≥5 % tai ≥10 % painon lasku, käytettiin kaikkien satunnaistettujen henkilöiden lähtötason mittausta (baseline observation carried forward, BOCF). Tutkimuksessa pysyminen oli samansuuruista kaikissa tutkimuksissa ja samanlaista eri tutkimusryhmissä. Hoidossa pysyneiden määrät yhdistetyissä faasin 3 tutkimuksissa olivat: 67 % NB vs. 74 % plasebo 16 viikon kohdalla, 63 % NB vs. 65 % plasebo 26 viikon kohdalla, 55 % NB vs. 55 % plasebo 52 viikon kohdalla.

Kuten taulukossa 2 näkyy, tutkimuksessa NB‑301 tutkittavien painon prosentuaalisen alenemisen keskiarvo oli -5,4 % naltreksoni/bupropioniryhmässä ja -1,3 % plasebohoidetuilla henkilöillä. Vähintään 5 % painon alenemista lähtötasosta havaittiin useammin naltreksoni/bupropioniyhdistelmällä hoidetuilla (31 %) kuin plaseboryhmässä (12 %) (taulukko 3). Huomattava painon aleneminen oli suurempi siinä ryhmässä, joka oli tutkimuksessa mukana 56 viikkoa naltreksoni/bupropioniryhmässä (-8,1 %) verrattuna plaseboon (‑1,8 %). Vertailukelpoisia tuloksia nähtiin tutkimuksessa NB‑303, jonka tutkimusasetelma oli samanlainen: viikon 28 ensisijaisessa päätetapahtumassa naltreksoni/bupropioniyhdistelmällä hoidetuilla plaseboon verrattuna merkitsevä painon aleneminen, mikä pysyi 56 viikon ajan lähtötasosta (taulukko 3).

Naltreksoni/bupropioniyhdistelmää arvioitiin myös käytettynä yhdessä intensiivisen käyttäytymisen muutokseen tähtäävän neuvonnan kanssa tutkimuksessa NB‑302. Vastaavasti painon aleneminen lähtötasolta oli naltreksoni/bupropionihoidolla suurempi (-8,1 %) verrattuna tutkimukseen NB‑301 (‑5,4 %) viikolla 56, ja plasebolla suurempi (-4,9 %) verrattuna tutkimukseen NB‑301 (-1,3 %).

Obeeseilla ja liikapainoisilla tyypin 2 diabetes mellitus –potilailla (tutkimus NB‑304) hoidon teho oli jonkin verran pienempi kuin muissa faasin 3 tutkimuksissa havaittu teho. Naltreksoni/bupropioni

(-3,7 %) oli merkitsevästi (p<0,001) tehokkaampi kuin plasebo (‑1,7 %) tässä potilasaineistossa.

Taulukko 3. Painon laskun keskiarvo (% muutos) lähtötasolta viikolle 56 naltreksoni/bupropioniyhdistelmän (NB) faasin 3 tutkimuksissa NB‑301, NB‑302, ja NB‑304 ja lähtötasolta viikolle 28 faasin 3 tutkimuksessa NB‑303

Kaikissa neljässä faasin 3 lihavuustutkimuksessa niiden henkilöiden prosentuaalinen osuus, joiden paino aleni ≥5 % tai ≥10 % lähtötasosta, oli naltreksoni/bupropioniryhmässä suurempi kuin plasebolla hoidetuilla (taulukko 4).

Taulukko 4. Niiden prosentuaalinen osuus (%), joiden lähtöpaino aleni ≥5 % ja ≥10 % viikkoon 56 mennessä faasin 3 tutkimuksissa NB-301, NB-302, ja NB-304 ja lähtötasolta viikkoon 28 faasin 3 tutkimuksessa NB-303.

Tutkimuksiin NB‑301, NB‑302 ja NB‑303 osallistuneet henkilöt olivat obeeseja, tai liikapainoisia tai obeeseja ja sen lisäksi heillä oli liitännäissairauksia. Tutkimuksessa NB‑302 oli intensiivisempi käyttäytymisen muutokseen tähtäävä ohjelma, kun taas tutkimuksessa NB‑303 ensisijainen päätetapahtuma oli viikolla 28, jolloin voitiin uudelleen satunnaistaa henkilöt saamaan eri annoksia tutkimuksen loppuosan ajaksi. Tutkimukseen NB‑304 osallistuneet henkilöt olivat liikapainoisia tai obeeseja ja heillä oli tyypin 2 diabetes mellitus.

Henkilöistä, joista oli tutkimusaineistoa viikolta 16 neljässä faasin 3 kliinisessä tutkimuksessa, naltreksoni/bupropionihoitoon satunnaistetuista paino oli alentunut 50,8 %:lla ≥5 % lähtötason painosta, verrattuna 19,3 %:iin plasebolla hoidetuista henkilöistä (viikon 16 responderit). Yhden vuoden kohdalla näiden naltreksoni/bupropioniyhdistelmää saaneiden viikon 16 respondereiden keskimääräinen painon aleneminen (käyttäen LOCF metodologiaa) oli 11,3 %, ja heistä 55 %:lla paino oli alentunut ≥10 %. Lisäksi naltreksoni/bupropioniyhdistelmää saaneet viikon 16 responderit pysyivät hyvin tutkimuksessa, 87 % oli mukana 1 vuoden hoidon loppuun saakka. Viikon 16 painon alenemisella ≥5 % oli 86,4 % positiivinen ennustearvo ja 84,8 % negatiivinen ennustearvo sille, saavuttaisiko naltreksoni/bupropioniyhdistelmällä hoidettu henkilö vähintään 5 % painon alenemisen viikolla 56. Potilailla, joilla ei saavutettu varhaisen vasteen kriteereitä, ei havaittu enempää siedettävyyteen tai turvallisuuteen liittyviä kysymyksiä kuin potilailla, joilla oli hyvä varhainen vaste.

Vaikutus kardiovaskulaarisiin ja metabolisiin muuttujiin

Paranemista havaittiin plaseboon verrattuna vyötärön ympäryksessä (myös tyypin 2 diabetesta sairastavilla) triglyseridi- ja HDL-C- arvoissa ja LDL-C/HDL-C-suhteessa naltreksoni/bupropioniyhdistelmällä hoidetuilla kaikissa faasin 3 tutkimuksissa (taulukko 4). Triglyseridiarvojen, HDL-C:n ja LDL-C/HDL-C-suhteen paranemista nähtiin naltreksoni/bupropionihoidetuilla, joilla oli lähtötilanteessa dyslipidemia, riippumatta dyslipidemian hoidosta. Muutoksia verenpaineen keskiarvossa kuvataan kohdassa Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet. Lisäksi naltreksoni/bupropioniyhdistelmällä hoidetuilla henkilöillä, joilla ei ollut tyypin 2 diabetesta, havaittiin paastoinsuliinin ja HOMA-IR:n (insuliiniresistenssin mittari) alenemista.

Vaikutukset sokeritasapainoon obeeseilla henkilöillä, joilla on tyypin 2 diabetes

56 viikon hoidon jälkeen tyypin 2 diabetesta sairastavilla henkilöillä (NB-304), naltreksoni/bupropioni paransi sokeritasapainoa kuvaavia muuttujia plaseboon verrattuna (taulukko 4). Suurempi HbA1c:n paraneminen plaseboon verrattuna havaittiin ensimmäisessä lähtötason jälkeisessä mittauksessa (viikko 16, p<0,001). Viikolla 56 naltreksoni/bupropioniyhdistelmällä hoidettujen henkilöiden HbA1c:n muutoksen keskiarvo lähtötasosta oli -0,63 % verrattuna plasebolla hoidettujen henkilöiden muutokseen -0,14 % (p<0,001). Henkilöillä, joilla lähtötasolla oli HbA1c >8 % (64 mmol/mol), HbA1c:n muutokset päätepisteessä olivat naltreksoni/bupropionihoidetuilla -1,1 % ja plasebohoidetuilla -0,5 %. Naltreksoni/bupropioniyhdistelmällä hoidetuilla todettiin paranemista plaseboon verrattuna paastoglukoosin, paastoinsuliinin ja HOMA-IR:n arvoissa sekä niiden henkilöiden prosentuaalisessa määrässä, jotka tarvitsivat lisälääkettä diabeteksen hoitoon.

Taulukko 5. Kardiovaskulaaristen ja metabolisten muuttujien muutos lähtötasosta viikolle 56 faasin 3 tutkimuksissa NB 301, NB 302 ja NB-304 ja lähtötasosta viikolle 28 faasin 3 tutkimuksessa NB 303

Tutkimuksiin NB‑301, NB‑302 ja NB‑303 osallistuneet henkilöt olivat obeeseja, tai liikapainoisia tai obeeseja ja sen lisäksi heillä oli liitännäissairauksia. Tutkimuksessa NB‑302 oli intensiivisempi käyttäytymisen muutokseen tähtäävä ohjelma, kun taas tutkimuksessa NB‑303 ensisijainen päätetapahtuma oli viikolla 28, jolloin voitiin uudelleen satunnaistaa henkilöt saamaan eri annoksia tutkimuksen loppuosan ajaksi. Tutkimukseen NB‑304 osallistuneet henkilöt olivat liikapainoisia tai obeeseja ja heillä oli tyypin 2 diabetes mellitus.

Vaikutus kehon koostumukseen

Osalla henkilöistä mitattiin kehon koostumus käyttäen matalaenergistä röntgentutkimusta (dual energy X-ray absorptiometry, DEXA) (naltreksoni/bupropioni = 79 henkilöä ja plasebo = 45 henkilöä) ja tietokonetomografiaa (CT) (naltreksoni/bupropioni = 34 henkilöä ja plasebo = 24 henkilöä). DEXA-mittaus osoitti, että naltreksoni/bupropionihoitoon liittyi suurempi kehon rasvan ja viskeraalisen rasvakudoksen väheneminen lähtötasosta kuin plasebohoitoon. Odotetusti koko kehon rasvaton massa lisääntyi lähtötasosta naltreksoni/bupropioniyhdistelmällä hoidetuilla henkilöillä enemmän kuin plasebolla hoidetuilla. Nämä tulokset viittaavat siihen, että suurin osa painon alenemisesta johtui rasvakudoksen, myös viskeraalisen rasvan vähenemisestä.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Mysimban käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien obesiteetin hoidossa (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa). Naltreksoni/bupropioniyhdistelmää ei pidä käyttää lapsille ja nuorille.

Terveillä vapaaehtoisilla kerta-annoksella tehty suhteellisen hyötyosuuden tutkimus osoitti, että annosvakioituna naltreksoni/bupropionitabletit ovat bioekvivalentteja AUC_0-∞ -keskiarvojen suhteeseen ja 90 % luottamusväleihin perustuen yksinään annettujen naltreksonin tavallisten tablettien (immediate release, IR) tai bupropionin depottablettien (prolonged release, PR) kanssa.

Imeytyminen

Terveille henkilöille annetun naltreksoni/bupropionitablettien oraalisen kerta-annoksen jälkeen naltreksonin huippupitoisuudet saavutettiin noin 2 tunnin ja bupropionin noin 3 tunnin kuluttua naltreksoni/bupropioniyhdistelmän antamisesta. Naltreksonin tai bupropionin hyötyosuuksissa, AUC-arvona mitattuna, ei ollut eroa yhdistelmävalmisteena tai erikseen annettuna. Kuitenkin, johtuen naltreksoni/bupropioniyhdistelmästä hitaasti vapautuvasta lääkeaineesta, naltreksonin C_max oli huomattavasti pienempi verrattuna yksinään annetun välittömästi vapautuvan (IR) 50 mg naltreksonihydrokloridin tuottamaan pitoisuuteen (noin kaksinkertainen ero, kun annos oli huomioitu). Naltreksoni/bupropioniyhdistelmän (180 mg bupropionihydrokloridia) tuottama bupropionin C_max oli ekvivalentti hitaasti vapautuvan (PR) bupropionin (150 mg bupropionihydrokloridia) C_max-arvon kanssa, mikä osoittaa, että naltreksoni/bupropioniyhdistelmän (360 mg bupropionihydrokloridia/vrk) tuottama bupropionin C_max on vertailukelpoinen kaupallisesti saatavilla olevan, yksinään annetun hitaasti vapautuvan bupropionin (300 mg bupropionihydrokloridia/vrk) kanssa.

Naltreksoni ja bupropioni imeytyvät hyvin maha-suolikanavasta (>90 % imeytyy), mutta naltreksonilla on huomattava ensikierron metabolia, mikä rajoittaa systeemistä hyötyosuutta, ja vain

5 − 6 % pääsee muuttumattomana systeemiverenkiertoon.

Ruoan vaikutus

Kun naltreksoni/bupropioni annettiin runsasrasvaisen ruoan kanssa, naltreksonin AUC-arvo suureni 2,1-kertaiseksi ja C_max suureni 3,7-kertaiseksi, ja bupropionin AUC suureni 1,4-kertaiseksi ja C_max 1,8-kertaiseksi. Vakaassa tilassa ruoan vaikutus suurensi naltreksonin AUC- ja C_max -arvoja 1,7- ja 1,9-kertaiseksi, ja bupropionin 1,1- ja 1,3 -kertaiseksi. Kliinistä kokemusta on erilaisista ruokailuun liittyvistä tiloista ja kokemuksen mukaan on suositeltavaa ottaa naltreksoni/bupropionitabletit ruoan kanssa.

Jakautuminen

Kun naltreksoni ja bupropioni annetaan suun kautta naltreksoni/bupropioniyhdistelmänä, naltreksonin vakaan tilan jakaantumistilavuus V_ss/F on 5 697 litraa ja bupropionin 880 litraa.

Naltreksoni ei sitoudu suuresti plasman proteiineihin (21 %), ei myöskään bupropioni (84 %), mikä viittaa siihen että proteiinisidoksesta syrjäytymisestä johtuvat lääkkeiden yhteisvaikutukset eivät ole todennäköisiä.

Biotransformaatio ja eliminaatio

Terveille henkilöille annetun naltreksoni/bupropionitablettien oraalisen kerta-annoksen jälkeen eliminaation puoliintumisajan T_½ keskiarvo oli naltreksonilla noin 5 tuntia ja bupropionilla 12 tuntia.

Naltreksoni

Naltreksonin päämetaboliitti on 6-beeta-naltreksoli. Vaikkakin vähemmän potentti kuin naltreksoni, 6‑ beeta-naltreksoli eliminoituu hitaammin ja sen vuoksi saavuttaa paljon suuremmat pitoisuudet verenkierrossa kuin naltreksoni. Naltreksoni ja 6-beeta-naltreksoli eivät metaboloidu sytokromi P450-entsyymien kautta, ja in vitro -tutkimusten perusteella tärkeiden isoentsyymien estoa tai induktiota ei ole odotettavissa. Naltreksoni metaboloituu 6-beeta-naltreksoliksi pääasiassa dihydrodioli- dehydrogenaasien (DD1, DD2 ja DD4) välityksellä. Muita tärkeitä metaboliareittejä ovat 2-hydroksi-3-O-metyylinaltreksonin ja 2-hydroksi-3-O-metyyli-6-beeta-naltreksolimetaboliittien muodostuminen, minkä ajatellaan tapahtuvan katekoli-O-metyylitransferaasien (COMT) välityksellä ja glukuronidoitumalla, minkä ajatellaan tapahtuvan UGT1A1:n ja UGT2B7:n välityksellä.

Naltreksoni ja sen metaboliitit erittyvät pääosin munuaisten kautta (37 – 60 % annoksesta). Suun kautta otetun naltreksonin arvioitu munuaiseritys, ottaen huomioon plasman proteiineihin sitoutumisen, on 89 ml/min. Pääasialliseen eliminaatioreittiin osallistuvia entsyymejä ei tunneta. Ulosteeseen erittyminen on vähäisempi eliminaatioreitti.

Bupropioni

Bupropioni metaboloituu lähes kokonaan kolmeksi aktiiviseksi metaboliitiksi: hydroksibupropioni, treohydrobupropioni ja erytrohydrobupropioni. Metaboliiteilla on pidempi eliminaation puoliintumisaika kuin bupropionilla ja ne kumuloituvat enemmän. In vitro –tutkimusten perusteella CYP2B6 on tärkein hydroksibupropionia muodostava isoentsyymi, kun taas CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 ja 2E1-isoentsyymeillä on pienempi merkitys. Treohydrobupropionin on sen sijaan kirjallisuudessa raportoitu muodostuvan 11-beta-hydroksisteroididehydrogenaasi 1:n välityksellä.

Erytrohydrobupropionia tuottavaa metaboliareittiä ei tunneta.

Bupropioni ja sen metaboliitit estävät CYP2D6-isoentsyymiä. Hydroksibupropioni sitoutuu plasman proteiineihin samoin kuin bupropioni (84 %), kun taas kahden muun metaboliitin sitoutumisaste on noin puolet siitä.

Suun kautta otetun 200 mg 1⁴C‑bupropionihydrokloridiannoksen jälkeen ihmisellä noin 87 % radioaktiivisesta annoksesta erittyi virtsaan ja noin 10 % ulosteeseen. Bupropionin oraalisesta annoksesta erittyi muuttumattomana 0,5 %, mikä sopii tietoon bupropionin huomattavasta metaboloitumisesta.

Kumulaatio

Annettaessa naltreksoni/bupropioniyhdistelmää kaksi kertaa päivässä, naltreksoni ei kumuloidu, mutta 6-beeta-naltreksoli kumuloituu ajan myötä: puoliintumisajan perusteella 6-beeta-naltreksolin arvioidaan saavuttavan vakaan tilan pitoisuuden noin 3 päivässä. Bupropionin metaboliitit (ja vähemmässä määrin muuttumaton bupropioni) kumuloituvat ja ne saavuttavat vakaan tilan pitoisuudet noin viikossa. Naltreksoni/bupropioni depottablettien ja yksittäisinä aineina annettujen bupropioni PR- tai naltreksoni IR-tablettien AUC- tai C_max-arvoja ei ole verrattu toistuvassa annossa (eli vakaassa tilassa).

Erityisryhmät

Sukupuoli ja rotu

Yhdistetty naltreksoni/bupropionitutkimusten aineisto ei paljastanut merkityksellisiä sukupuoleen tai rotuun liittyviä eroja bupropionin tai naltreksonin farmakokineettisissä muuttujissa. Kuitenkin vain valkoihoisia ja mustaihoisia henkilöjä on tutkittu merkittävässä määrin. Annoksen sovittaminen ei ole tarpeen sukupuolen tai rodun takia.

Iäkkäät henkilöt

Naltreksoni/bupropioniyhdistelmän farmakokinetiikkaa ei ole arvioitu iäkkäillä. Koska naltreksonin ja bupropionin metaboliitit erittyvät virtsaan ja iäkkäillä on suurempi todennäköisyys munuaisten vajaatoimintaan, annoksen valinnassa on oltava huolellinen, ja voi olla aiheellista seurata munuaisten toimintaa. Naltreksoni/bupropioniyhdistelmää ei suositella yli 75-vuotiaille potilaille.

Tupakoijat

Yhdistetty naltreksoni/bupropionitutkimusten aineisto ei paljastanut merkityksellisiä eroja plasman bupropionin tai naltreksonin pitoisuuksissa tupakoitsijoiden ja ei-tupakoitsijoiden välillä.

Tupakoinnin vaikutusta bupropionin farmakokinetiikkaan tutkittiin 34 terveellä mies- ja naispuolisella vapaaehtoisella; 17 olivat jatkuvasti tupakoivia ja 17 ei-tupakoivia. Suun kautta otetun 150 mg bupropionihydrokloridiannoksen jälkeen tupakoivien ja ei-tupakoivien välillä ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa bupropionin tai sen aktiivisten metaboliittien C_max-, puoliintumisaika-, T_max- tai AUC-arvoissa tai puhdistumassa.

Maksan vajaatoiminta

Farmakokineettinen yksittäisannostutkimus on tehty naltreksoni/bupropioniyhdistelmällä potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta.Tämän tutkimuksen tulosten perusteella potilailla, joilla oli lievä maksan vajaatoiminta(Child-pugh-arvo 5-6 [luokka A]), naltreksonipitoisuuksissa oli lievää nousua, mutta bupropionin ja useimpien muiden metaboliittien pitoisuudet olivat pääosin verrattavissa eivätkä koskaan suurempia kuin kaksinkertaisia verrattuna potilaisiin, joiden hepatiittinen toiminta oli normaalia. Potilailla, joilla oli keskivaikea (Child-Pugh-arvo 7-9 [luokka B]) maksan vajaatoiminta, havaittiin noin 6-kertainen nousu ja potilailla, joilla oli vaikea maksan vajaatoiminta(child-Pugh-arvo 10 tai enemmän [luokka C]) havaittiin noin 30-kertainen nousu. Bupropionipitoisuudet nousivat noin kaksinkertaisiksi molemmilla ryhmillä. Bulpropionin kohdalla havaittiin käyrän alainen nousu, joka oli potilailla, joilla oli keskivaikea maksan vajaatoiminnatanoin kaksinkertainentai potilailla, joilla oli vaikea maksan vajaatoiminta noin nelinkertainen. Naltreksonin/bupropionin metaboliittien selkeitä muutoksia ei havaittu liittyen eritasoiseen maksan vajaatoimintaan. Naltreksoni/bupropioni on vasta-aiheinen potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (katso kohta Vasta-aiheet), ja sitä ei suositella potilaille, joilla on keskivaikea maksan vajaatoiminta (katso kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Potilailla, joilla on lievä maksan vajaatoiminta, suositeltua päivittäistä enimmäisannosta maltreksonille/bupropionille tulee alentaa (katso kohta Annostus ja antotapa).

Munuaisten vajaatoiminta

Naltreksoni/bupropioniyhdistelmän kerta-annoksen farmakokinetiikkaa munuaisten vajaatoimintapotilailla selvittävä tutkimus on tehty tutkittavilla, joilla oli lievä, keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta. Verrokkeina oli tutkittavia, joilla munuaisten toiminta oli normaalia. Kyseisen tutkimuksen tulokset osoittivat, että naltreksonin ja sen metaboliittien sekä bupropionin ja sen metaboliittien plasman aika-pitoisuuskäyrän alle jäävä pinta-ala lisääntyi alle kaksinkertaisesti potilailla, joilla oli keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta. Vähäisempää lisääntymistä havaittiin potilailla, joilla oli lievä munuaisten vajaatoiminta. Näiden tulosten perusteella annosten muutosta ei suositella potilaille, joilla on lievä munuaisten vajaatoiminta. Potilailla, joilla on keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta, naltreksoni/bupropionin päivittäistä enimmäisannosta on pienennettävä (ks. kohta Annostus ja antotapa). Naltreksoni/bupropionin käyttö on vasta-aiheista loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminnassa (ks. kohta Vasta-aiheet).

Bupropionin ja naltreksonin yhdistelmän vaikutuksia ei ole tutkittu eläimillä.

Yksittäisten vaikuttavien aineiden prekliiniset aineistot eivät viittaa erityiseen riskiin ihmiselle tavallisten turvallisuutta, farmakologiaa, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta ja karsinogeenisuutta selvittävien tutkimusten perusteella. Haittoja on prekliinisissä tutkimuksissa todettu vain silloin, kun on käytetty altistusta, joka ylittää suurimman ihmisille käytettävän annostuksen niin huomattavasti, että asialla on kliinisen käytön kannalta vain vähäinen merkitys. Suureneviin annoksiin liittyvästä maksatoksisuudesta on kuitenkin jotakin näyttöä, sillä maksaentsyymien palautuvaa kohoamista on todettu ihmisillä terapeuttisilla ja sitä suuremmilla annoksilla (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset). Maksamuutoksia on nähty bupropionilla tehdyissä eläintutkimuksissa, mutta ne liittyvät sen maksaentsyymejä indusoivaan vaikutukseen. Ihmiselle suositelluilla annoksilla bupropioni ei indusoi omaa metaboliaansa. Tämä viittaa siihen, että laboratorioeläimillä havaituilla maksamuutoksilla on vain rajallinen merkitys arvioitaessa bupropionia ja sen käyttöön liittyvää riskiä.

Lisääntymistoksisuus

Naltreksoni (100 mg/kg/vrk, noin 30 kertaa naltreksoni/bupropioniyhdistelmästä saatava naltreksonin annos laskettuna mg/m²) aiheutti huomattavan valeraskauksien lisääntymisen rotalla. Myös paritelleiden naarasrottien raskauksien määrä väheni. Tällä annostasolla ei ollut vaikutusta urosrottien hedelmällisyyteen. Näiden löydösten merkitystä ihmisen hedelmällisyydelle ei tunneta.

Naltreksonilla on osoitettu aiheuttavan sikiökuolemia rotilla annoksella 100 mg/kg/vrk (30 kertaa naltreksoni/bupropioniyhdistelmän annos) annettuna ennen tiineyttä ja sen aikana, ja kaniineilla, jotka saivat naltreksonia 60 mg/kg/vrk (36 kertaa naltreksoni/bupropioniyhdistelmän annos) organogeneesin aikana.

Hedelmällisyystutkimuksessa, jossa rotille annettiin bupropionia enintään 300 mg/kg/vrk, tai 8 kertaa naltreksoni/bupropioniyhdistelmästä saatava bupropioniannos, ei todettu hedelmällisyyden heikkenemistä.

Genotoksisuus

Naltreksoni oli negatiivinen seuraavissa in vitro -genotoksisuustutkimuksissa: bakteerien takaisinmutaatiotesti (Amesin testi), periytyvä translokaatiotesti, CHO solujen sisarkromatidien vaihtotesti, ja hiiren lymfoomageenin mutaatiotesti. Naltreksoni oli myös negatiivinen in vivo hiiren mikronukleustestissä. Sen sijaan naltreksoni oli positiivinen seuraavissa testeissä: Drosophilan resessiivinen letaalitesti, epäspesifinen DNA-vaurio E. coli- ja WI-38 solujen korjaustesteissä, ja metyloitujen histidiinijäämien virtsa-analyysi. Näiden epäselvien löydösten kliininen merkitys on tuntematon.

Genotoksisuustutkimukset viittaavat siihen, että bupropioni on heikosti mutageeninen bakteerisoluissa, mutta ei nisäkässoluissa, ja siksi se ei ole ihmiselle genotoksinen aine. Hiirillä ja rotilla tehdyt tutkimukset vahvistavat sen, että näillä lajeilla ei ole todettu karsinogeenista vaikutusta.

Tabletin ydin:

kysteiinihydrokloridi

mikrokiteinen selluloosa

hydroksipropyyliselluloosa

magnesiumstearaatti

vedetön laktoosi

laktoosimonohydraatti

krospovidoni tyyppi A

indigokarmiini alumiinilakka (E132)

hypromelloosi

dinatriumedetaatti

kolloidinen piidioksidi

Kalvopäällyste:

polyvinylylialkoholi

titaanidioksidi (E171)

makrogoli (3350)

talkki

indigokarmiini alumiinilakka (E132)

Ei oleellinen.

30 kuukautta

Säilytä alle 30°C.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

MYSIMBA depottabletti
8/90 mg (L:kyllä) 112 fol (106,05 €)

PF-selosteen tieto

Läpipainopakkaus (PVC/PCTFE/PVC/Alumiini)

Pakkauskoko: 28, 112 tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Sininen, kaksoiskupera, pyöreä, halkaisija 12-12,2 mm, yhdellä puolella merkintä “NB-890”.

Ei erityisvaatimuksia.

MYSIMBA depottabletti
8/90 mg 112 fol

• Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Bupropionin ja naltreksonin yhdistelmävalmiste: Aikuisille lihavuuden hoitoon lääkkeettömien hoitovaihtoehtojen tueksi erityisin edellytyksin (3055).

A08AA62

14.11.2024