ERWINASE injektio-/infuusiokuiva-aine liuosta varten 10000 U

Jokainen injektiopullo sisältää 10 000 yksikköä krisantaspaasia (L-asparaginaasi Erwinia chrysantemista). Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Yksi asparaginaasin aktiivisuuden yksikkö määritellään entsyymin määränä, joka katalysoi yhden L-asparagiinin µmol:n hydrolyysin minuutissa pH-arvolla 8,6 ja 37 °C:ssa.

Injektio-/infuusiokuiva-aine liuosta varten.

Erwinase-valmistetta käytetään yhdessä muiden kemoterapiavalmisteiden kanssa akuutin lymfaattisen leukemian hoitoon potilailla (etupäässä lapsilla), joille on kehittynyt yliherkkyys (kliininen allergia tai hiljainen inaktivoituminen) E. coli -asparaginaasille tai E. coli:sta peräisin olevalle pegyloidulle asparaginaasille.

Annostus

Suositeltu annos on 25 000 yksikköä/m² lihakseen tai laskimoon, kolme kertaa viikossa (maanantai, keskiviikko, perjantai) kahden viikon ajan kunkin pegaspargaasiannoksen tai jokaisen asparaginaasihoitosyklin korvaamiseksi.

Hoitoa voidaan mukauttaa edelleen paikallisen hoitokäytännön mukaisesti.

Koska lapsilla on havaittu suuria eroja asparaginaasin aktiivisuudessa, on mahdollista, että optimaalinen krisantaspaasiannos vaihtelee eri potilaiden välillä. Siksi on suositeltavaa, että asparaginaasitaso tarkistetaan, jotta annosta voidaan muokata yksilöllisesti.

Pediatriset potilaat
Annos on sama lapsille ja aikuisille.

Antotapa
Erwinase-liuos voidaan antaa laskimoon tai injektiona lihakseen.

Laskimoinfuusiota varten suositellaan, että käyttövalmiiksi saatettu Erwinase‑liuos laimennetaan edelleen 100 ml:aan fysiologista natriumkloridiliuosta ja annetaan 1–2 tunnin pituisena infuusiona.

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttövalmiiksi ja laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

• Vakava yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai mille tahansa kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
• Vaikea maksan vajaatoiminta.
• Aiempi tai parhaillaan jatkuva vaikea haimatulehdus, joka liittyy L-asparaginaasihoitoon.
• Parhaillaan jatkuva haimatulehdus, joka ei liity L-asparaginaasihoitoon.

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Yliherkkyysreaktiot
Erwinase-valmisteen antaminen voi aiheuttaa yliherkkyysreaktioita (infuusio‑/injektioreaktioita), mukaan lukien anafylaksiareaktioita.
Vakavat reaktiot ovat yleisiä.
Reaktioita on esiintynyt ensimmäisen tai seuraavien annosten jälkeen.
Krisantaspaasin (Erwinia chrysanthemin L-asparaginaasi) ja E. colin L-asparaginaasin välillä on vain vähän tai ei lainkaan ristireagoivuutta.

Reaktioita ovat:

• lihaksen tai laskimon antopaikan alueelle tai sen lähelle rajoittuvat reaktiot, ja
• muut reaktiot, mukaan lukien:
  • reaktiot, joiden oireet ovat anafylaktisen reaktion mukaisia ja
  • reaktiot, joihin liittyy kuumetta (ks. kohta Haittavaikutukset).

Reaktiot voivat alkaa annon aikana tai välittömästi sen jälkeen. Suurimmalla osalla potilaista ilmenee paikallisia ja ei-paikallisia reaktioita ensimmäisten 24 tunnin aikana. Myöhemmin ilmenneitä reaktioita on raportoitu kaksi päivää tai myöhemmin Erwinase‑valmisteen lihakseen annon jälkeen.

Vaikka anafylaksia on melko harvinaista, sen hoitoon tarvittavat välineet on oltava käsillä annon aikana. Näitä ovat esim. adrenaliini, suonensisäiset glukokortikoidit ja happi. Jos vakavia yliherkkyysreaktioita ilmenee, Erwinase‑hoito on lopetettava (ks. kohta Vasta-aiheet).

Kun potilas on saanut hoitoa tietyllä L-asparaginaasilla osana hoito-ohjelmaa, myöhempään uusintahoitoon samalla L-asparaginaasilla (esim. käyttö myöhemmän konsolidaatiovaiheen aikana) liittyy lisääntynyt yliherkkyyden ja anafylaktisten reaktioiden riski. 3–34 %:lla akuuttia lymfaattista leukemiaa (ALL) sairastavista potilaista, joille on aiemmin kehittynyt yliherkkyys E. coli:lle, on raportoitu allergisia reaktioita Erwinia-asparaginaasille.

Haimatulehdus
L-asparaginaasihoito, mukaan lukien krisantaspaasi, voi aiheuttaa haimatulehduksen. L-asparaginaasin aiheuttama haimatulehdus voi rajoittua biokemiallisiin ja/tai radiologisiin ilmentymiin, voi edetä haimatulehdukseksi, johon liittyy kliinisiä oireita, ja voi olla vakava (ks. kohta Haittavaikutukset). L-asparaginaasivalmisteiden, mukaan lukien krisantaspaasin, aiheuttamia kuolemaan johtaneita haimatulehduksia on raportoitu.
Potilaita on tarkkailtava huolellisesti haimatoksisuuden merkkien ja oireiden varalta ja heitä on neuvottava ilmoittamaan välittömästi mahdollisista haimatulehduksen oireista. Jos haimatulehdusta epäillään kliinisten oireiden perusteella, seerumin amylaasi ja lipaasi on määritettävä. L-asparaginaasilla hoidetuilla potilailla seerumin amylaasi- ja lipaasiarvojen nousu voi viivästyä, se voi olla lievää tai sitä ei havaita.

Erwinase-hoito on lopetettava pysyvästi, jos potilaalla on vaikea haimatulehdus (ks. kohta Vasta-aiheet).

Jos hypertriglyseridemia on ilmeistä, se voi edistää haimatulehduksen kehittymistä (ks. kohta Haittavaikutukset).

Yksittäisiä ilmoituksia on tehty kliinisen haimatulehduksen alkamisesta ja haiman pseudokystan muodostumisen havaitsemisesta muutama kuukausi viimeisen L-asparaginaasiannoksen antamisen jälkeen. Potilaita on seurattava haimatulehduksen myöhäisten merkkien varalta.

L-asparaginaasihoidon yhteydessä on raportoitu kroonisen haimatulehduksen ja pysyvän haiman vajaatoiminnan kehittymistä (eksokriininen vajaatoiminta, johon liittyy esim. imeytymishäiriö, jatkuva glukoosi-intoleranssi/diabetes mellitus).

Glukoosi-intoleranssi
L-asparaginaasihoito, mukaan lukien krisantaspaasi, voi aiheuttaa glukoosi-intoleranssia ja mahdollisesti vakavaa hyperglykemiaa.
Joillakin potilailla on raportoitu ketoasidoosia.

Potilaita on tarkkailtava hyperglykemian ja mahdollisten komplikaatioiden varalta. Hyperglykemiaa voidaan hoitaa insuliinilla, ja L-asparaginaasihoito voidaan joutua lopettamaan.

Koagulaatiohäiriöt
L-asparaginaasin antaminen, mukaan lukien krisantaspaasi, johtaa koagulantti- ja antikoagulanttiproteiinien sekä fibrinolyyttisten proteiinien synteesin vähentymiseen, poikkeaviin hyytymisaikoihin ja kliinisiin hyytymishäiriöihin, jotka voivat aiheuttaa vakavia tromboembolisia ja verenvuototapahtumia (ks. kohta Haittavaikutukset).

Potilaita voidaan arvioida lähtötilanteeseen verrattuna peruskoagulaatioparametreilla, mukaan lukien protrombiinia ika, partiaalinen tromboplastiiniaika, fibrinogeenipitoisuus ja antitrombiini III ‑pitoisuudet ja niitä on seurattava säännöllisesti hoidon aikana.
Ennaltaehkäiseviä toimenpiteitä on harkittava. Jos ilmenee merkittävää oireellista koagulopatiaa, kliinisesti indikoitujen interventioiden lisäksi Erwinase-hoito on keskeytettävä, kunnes tämä on hävinnyt. Hoito voidaan sitten aloittaa uudelleen paikallisen käytännön mukaisesti, mikäli annon jatkamisen edut ovat suuremmat kuin uudelleenaltistumisen riski.

Maksavaikutukset
L-asparaginaasihoito, mukaan lukien krisantaspaasi, voi aiheuttaa tai pahentaa maksavauriota/-häiriöitä (mukaan lukien transaminaasien ja bilirubiinin nousu, maksan steatoosi ja maksan vajaatoiminta). Lisäksi L-asparaginaasi vähentää maksan proteiinisynteesiä, mikä johtaa esim. hypoalbuminemiaan (ks. myös Koagulaatiohäiriöt ja kohta Haittavaikutukset).

Maksan toimintaa on seurattava säännöllisesti hoidon aikana. Ks. myös kohta Yhteisvaikutukset.

Vakavien maksahaittavaikutusten tapauksessa Erwinase-hoidon keskeyttämistä on harkittava, kunnes tila on palautunut kokonaan tai lähes kokonaan. Hoito tulee aloittaa uudelleen vain hyvin tarkassa seurannassa.

Neurologiset sairaudet
Keskushermostotoksisuus, mukaan lukien enkefalopatia, kouristuskohtaukset ja keskushermoston lamaantuminen sekä posteriorinen reversiibeli enkefalopatiaoireyhtymä (PRES) ovat harvinaisia minkä tahansa asparaginaasihoidon aikana, krisantaspaasi mukaan lukien (ks. kohta Haittavaikutukset).

PRES:lle on magneettikuvauksessa tunnusomaista palautuvat (muutamasta päivästä kuukausiin) leesiot/turvotus, pääasiassa aivojen posteriorisella alueella. PRES-oireita ovat pääasiassa kohonnut verenpaine, kouristuskohtaukset, päänsäryt, muutokset henkisessä tilassa ja akuutti näköhäiriö (ensisijaisesti kortikaalinen sokeus tai homonyymi hemianopsia). Ei ole selvää, johtuuko PRES asparaginaasista, samanaikaisesta hoidosta vai taustalla olevista sairauksista. PRES:iä hoidetaan oireenmukaisesti, mukaan lukien mahdollisten kohtausten hoitaminen. Samanaikaisten immunosuppressiivisten lääkevalmisteiden käytön keskeyttäminen tai annoksen pienentäminen voi olla tarpeen. Asiantuntevaa neuvontaa on pyydettävä.

Koska hyperammonemia, jos sitä esiintyy, voi aiheuttaa tai edistää keskushermostotoksisuutta, on suositeltavaa mitata seerumin ammoniakki potilailla, joilla ilmenee keskushermostotoksisuutta. Oireisilla potilailla on aloitettava asiaankuuluva hoito.
Kuolemaan johtaneita L-asparaginaasin aiheuttaman keskushermostotoksisuuden tapauksia on raportoitu.

Munuaisten vajaatoiminta
Solusalpaajahoito voi aiheuttaa tai pahentaa munuaisten vajaatoimintaa.

Immunosuppressio, infektiot
L-asparaginaasilla on raportoitu olevan immunosuppressiivinen vaikutus eläinkokeissa. Tämä on otettava huomioon, sillä Erwinase-valmistetta käytetään samanaikaisesti muiden immuunivastetta heikentävien ja infektioriskiä lisäävien lääkkeiden kanssa.

Käyttöön liittyvät erityiset varotoimet
Erwinase-valmistetta saavat antaa vain lääkärit, jotka ovat hematologisten maligniteettien hoidon asiantuntijoita.

Erwinase sisältää natriumia
Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos, eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty.

Asparaginaasia ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa ennen lääkkeen antamista.

Krisantaspaasin ja maksan toimintaan vaikuttavien lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö voi lisäksi lisätä maksaparametrien (esim. ASAT:n, ALAT:n ja bilirubiinin nousu) muutosriskiä.

• Metotreksaatti, sytarabiini

Ei-kliiniset tiedot viittaavat siihen, että aiempi tai samanaikainen L-asparaginaasin antaminen vähentää metotreksaatin ja sytarabiinin vaikutusta. L-asparaginaasin antaminen metotreksaatin tai sytarabiinin jälkeen aiheuttaa synergistisen vaikutuksen. Sekvenssiriippuvaisen L-asparaginaasin antamisen kliinistä vaikutusta metotreksaatin ja sytarabiinin tehoon ei tunneta.

Krisantaspaasi toimii myös ”pelastuslääkkeenä”, jos sitä annetaan 24 tuntia korkean metotreksaattiannoksen jälkeen.

• Prednisoni

Krisantaspaasin käyttöön yhdessä prednisonihoidon kanssa, tai juuri ennen sitä, saattaa liittyä lisääntynyttä toksisuutta (voi lisätä hyytymisparametrien muutosriskiä, kuten fibrinogeeni- ja AT III ‑tasojen laskua).

• Vinkristiini

Krisantaspaasin antoon samanaikaisesti vinkristiinihoidon kanssa, tai juuri ennen sitä, voi liittyä lisääntynyttä toksisuutta ja anafylaksiariskin lisääntymistä.

• Imatinibi

On raportoitu, että imatinibin samanaikaiseen käyttöön L-asparaginaasin kanssa voi liittyä maksatoksisuuden lisääntymistä. Imatinibin samanaikainen käyttö edellyttää siksi erityisiä varotoimia.

Farmakokineettiset yhteisvaikutukset
Krisantaspaasi voi vaikuttaa kilpirauhasen toimintatestien tulkintaan tyroksiinia sitovan globuliinin (TBG) merkittävän seerumipitoisuuden laskun vuoksi (ks. myös ”Haittavaikutukset”).

L-asparaginaasin, mukaan lukien krisantaspaasin, käytön yhteydessä on otettava huomioon yhteisvaikutusten mahdollisuus sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, joiden farmakokinetiikkaan vaikuttavat L-asparaginaasin aiheuttamat muutokset maksan toiminnassa tai plasman proteiinitasoissa.

Allopurinolin antamista suositellaan uraattinefropatian yhteydessä hyperurikemian vähentämiseksi.

Solusalpaajahoidon samanaikaiseen antoon liittyvät vaikutukset ovat valitun solusalpaajan valmisteyhteenvedossa.

Raskaus:
L-asparaginaasin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole olemassa tai on vain vähän tietoa. Eläinkokeissa havaittiin teratogeenisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Erwinase-valmistetta ei suositella raskauden aikana. Sitä ei myöskään suositella naisille, jotka voivat tulla raskaaksi eikä miehille, jotka haluavat saada lapsia, ja jotka eivät käytä ehkäisyvalmisteita, ellei erityisesti indisoitua.

Imetys:
Ei tiedetä, erittyykö L-asparaginaasi ihmisen rintamaitoon. L-asparaginaasin erittymistä ei ole tutkittu eläimillä. Riskiä rintaruokinnassa oleville lapsille ei voida sulkea pois, joten Erwinase-valmistetta ei pidä käyttää imetyksen aikana.

Hedelmällisyys:
Krisantaspaasin vaikutuksia hedelmällisyyteen ei tunneta.

Tietoja ei ole saatavilla. Mahdollinen keskushermoston lamaantuminen, pahoinvointi ja oksentelu on otettava huomioon ajon ja koneiden käytön aikana.

a) Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Kaksi yleisintä haittavaikutusta ovat:

• Yliherkkyys, mukaan lukien nokkosihottuma, kuume, bronkospasmit, nivelsärky, angioedeema, hypotensio, muut allergiset reaktiot tai anafylaktinen sokki.Jos potilaalla on vaikea yliherkkyysreaktio, hoito on lopetettava välittömästi eikä hoitoa saa jatkaa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
• Koagulaatiopoikkeavuudet, jotka johtuvat proteiinisynteesin heikentymisestä, ovat toiseksi yleisin haittavaikutusluokka.Koagulaatiohäiriöt, jotka johtuvat hyytymistekijöiden ja hyytymisen estäjien (kuten antitrombiini III, proteiinit C ja S) määrän vähenemisestä, hypofibrinogenemiasta, protrombiiniajan pidentymisestä, partiaalisen tromboplastiiniajan pidentymisestä ja plasminogeenitason pienenemisestä, voivat johtaa tromboembolisiin ja verenvuotokomplikaatioihin. Perifeeristen, keuhkojen tai keskushermoston verisuonten tromboosia on raportoitu ja se voi johtaa kuolemaan tai aiheuttaa okluusion sijainnista riippuvia viivästyneitä jäännösvaikutuksia. Muita hyytymishäiriöihin vaikuttavia riskitekijöitä ovat itse sairaus, samanaikainen steroidihoito ja keskuslaskimokatetrit (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Haittavaikutukset ovat yleensä palautuvia.

b) Haittavaikutustaulukko

Taulukossa 1 esitetyt tiedot haittavaikutuksista perustuvat kolmeen kliiniseen tutkimukseen (100EUSA12, AALL07P2 ja Erwinaze Master Treatment Protocol [EMTP]), joissa käytettiin krisantaspaasihoitoa 1 028 potilaalla (ensisijaisesti pediatrisilla potilailla), joista suurimmalla osalla oli lymfaattinen leukemia, sekä markkinoille tulon jälkeisiin kokemuksiin krisantaspaasista ja muista L-asparaginaasivalmisteista pediatrisilla ja aikuisilla potilailla.

Joidenkin alla lueteltujen haittavaikutusten tiedetään liittyvän usean lääkeaineen kemoterapian hoito-ohjelmiin (esim. luuydinlamasta ja infektioista johtuvat reaktiot).

Esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

c) Valikoitujen haittavaikutusten kuvaukset.

Yliherkkyys
Mukaan lukien reaktiot, jotka ovat yhdenmukaisia anafylaktisen reaktion kanssa (esim. hypotensio, bronkospasmi/vinkuva hengitys, hypoksia, hengitysvaikeus/dyspnea, dysfagia, nuha, angioedeema, nokkosihottuma, ihottuma, kutina, punoitus, kalpeus ja/tai huonovointisuus); kuumeiset reaktiot, joihin liittyy vilunväristyksiä, punoitusta, kohonnutta verenpainetta, takykardiaa, oksentelua, pahoinvointia ja/tai päänsärkyä); sekä reaktiot, joihin liittyy muskuloskeletaalisia oireita, esimerkiksi nivelkipu ja ihomuutoksia, kuten purppura/petekia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Haimatulehdus
L-asparaginaasin aiheuttama haimatulehdus voi rajoittua biokemiallisiin ja/tai radiologisiin ilmentymiin tai voi olla etenevä haimatulehdus, johon liittyy kliinisiä oireita, ja joka voi olla vakava (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

L-asparaginaasivalmisteiden, mukaan lukien krisantaspaasin, aiheuttamista kuolemaan johtavista haimatulehduksista on raportoitu.

Posteriorinen reversiibeli enkefalopatiaoireyhtymä
Harvinaisissa tapauksissa asparaginaasihoidon aikana on havaittu posteriorista reversiibeliä enkefalopatiaoireyhtymää (PRES). (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Immunogeenisuus
Kuten useimpien terapeuttisten proteiinien kohdalla, potilaille voi kehittyä lääkevasta-aineita (ADA) myös krisantaspaasille.

Krisantaspaasihoitoa lihasannostuksella (tutkimus AALL07P2) saaneessa tutkimuksessa krisantaspaasilla hoidetuille potilaille kehittyi krisantaspaasin vasta-aineita kuudella potilaalla 56:sta (11 %). Näistä kuudesta ADA-positiivisesta potilaasta yhdellä havaittiin yliherkkyysreaktio (2 %, 1/56). Yhdelläkään näistä kuudesta potilaasta ei ollut neutraloivia vasta-aineita.

Krisantaspaasihoitoa i.v. annostuksella (tutkimus 100EUSA12) saaneessa tutkimuksessa krisantaspaasilla hoidetuille potilaille kehittyi krisantaspaasin vasta-aineita 4 potilaalla 30:sta (13,3 %). Näistä neljästä potilaasta kolmella havaittiin yliherkkyysreaktio (10 %, kolme 30:stä). Yhdelläkään näistä neljästä potilaasta ei ollut neutraloivia vasta-aineita.

Immunogeenisuusmääritykset riippuvat suuresti määrityksen herkkyydestä ja spesifisyydestä, ja niihin voivat vaikuttaa useat tekijät, kuten määritysmenetelmä, näytteen käsittely, näytteenoton ajoitus, samanaikainen lääkitys ja taustalla oleva sairaus. Näistä syistä vasta-aineiden ilmaantuvuuden vertailu krisantaspaasin ja muiden valmisteiden vasta-aineiden ilmaantuvuuksien välillä voi olla harhaanjohtavaa.

d) Pediatriset potilaat

Lapsiin verrattuna maksa- ja haimatoksisuuden ja laskimotromboembolisten tapahtumien esiintyvyys voi lisääntyä nuorilla ja nuorilla aikuisilla.

e) Muut erityiset potilasryhmät

Mitään erityisiä yksittäisiä potilaspopulaatioita ei ole tunnistettu, joiden turvallisuusprofiili poikkeaisi edellä määritetyistä.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Asparaginaasin yliannostukseen ei ole tunnettua vastalääkettä. Tuotteen eliminoitumisesta (peritoneaalisesta tai hemodialyysistä) ei ole saatavana tietoja. Asparaginaasin yliannostus voi aiheuttaa kroonisen myrkytyksen, jolle on ominaista maksan tai munuaisten toiminnan heikentyminen. Potilaita, jotka saavat vahingossa yliannostuksen L-asparaginaasia, on seurattava tarkasti ja heille on annettava asianmukaista oireenmukaista hoitoa ja tukihoitoa. Yliannostustapauksessa L-asparaginaasin antaminen on lopetettava välittömästi.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: muut syöpälääkkeet, ATC-koodi: L01XX02

Vaikutusmekanismi

L-asparaginaasi katalysoi asparagiinin deaminoitumista aspartiinihapoksi ammoniakin vapautuessa. Biokemiallinen reaktio voidaan kuvata kaaviona seuraavasti:

L-asparaginaasi
Asparagiini → Aspartaatti + NH₃

Asparagiinia on useimmissa proteiineissa, ja sen puuttuessa proteiinisynteesi pysähtyy, mistä aiheutuu RNA- ja DNA-synteesin estyminen, joka johtaa solujen proliferaation estymiseen.

Koska lymfaattisissa soluissa ei ole ollenkaan syntetaasiaktiivisuutta, ne ovat riippuvaisia eksogeenisestä asparagiinista. L-asparaginaasin kasvaimenestovaikutus johtuu jatkuvasta eksogeenisen asparagiinin ehtymisestä.

On myös havaittu, että L-asparaginaasilla on L-asparaginaasiaktiivisuutensa lisäksi merkittävä glutaminaasiaktiivisuus. Se katalysoi glutamiinin deaminoitumista glutamiinihapoksi vapauttamalla ammoniakkia seuraavasti:

L-asparaginaasi
Glutamiini → Glutamaatti + NH₃

Glutamiini voi johtaa vaihtoehtoiseen asparagiinisynteesiin, ja siksi glutamiinikato voi täydentää asparagiinikatoa. Tämän glutaminaasiaktiivisuuden tarkkaa potentiaalia ei kuitenkaan tunneta.

Krisantaspaasin puoliintumisaika laskimoinfuusion jälkeen on 6,4 ± 0,5 tuntia.
Krisantaspaasin puoliintumisaika lihasinjektion jälkeen on noin 16 tuntia.
L-asparaginaasi penetroituu pienissä määrin aivo-selkäydinnesteeseen, ja sitä esiintyy myös lymfanesteessä.

Todettiin, että seerumin vähimmäisaktiivisuus asparaginaasin ollessa ≥0,1 yksikköä/ml korreloi asparaginaasin depleetion kanssa (asparagiini < 0,4 mikrog/ml tai 3 μM) ja tehoa ennustavien seerumin pitoisuuksien kanssa.

Lihaksensisäisen annon tutkimus:
Seerumin krisantaspaasin jäännöspitoisuudet määritettiin 48 ALL-potilaalla iältään 2–18 vuotta, jotka osallistuivat yhden hoitohaaran avoimeen, turvallisuutta ja kliinistä farmakologiaa koskevaan monikeskustutkimukseen AALL07P2. Pääasiallinen tulosmittari oli niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat seerumin jäännösasparaginaasitason 0,1 yksikköä/ml tai enemmän.

Ensimmäisellä hoitojaksolla lihakseen annetun 25 000 yksikköä/m² annoksen jälkeen seerumin asparaginaasiaktiivisuus säilyi yli 0,1 yksikköä/ml:n tasolla 48 tunnin kuluttua annostuksesta 92,5 %:lla potilaista ja vähintään 0,1 yksikköä/ml:n tasolla 72 tunnin kuluttua annostuksesta 88,5 %:lla potilaista.

Laskimonsisäisen annon tutkimus:
Seerumin jäännösasparaginaasiaktiivisuus määritettiin 24 ALL-potilaalla iältään 1–17 vuotta, jotka osallistuivat yhden hoitohaaran avoimeen, farmakokinetiikkaa koskevaan monikeskustutkimukseen 100EUSA12. Tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena oli määrittää niiden potilaiden osuus, joilla oli alhaisin (jäännös) seerumin asparaginaasiaktiivisuustaso kahden päivän jälkeen (48 tunnin tasot viidennen annoksen jälkeen) ja jotka olivat vähintään 0,1 yksikköä/ml kahden ensimmäisen viikon aikana krisantaspaasihoitoa (kolme kertaa viikossa laskimoon) potilailla, joilla oli ALL/LBL ja joille oli kehittynyt yliherkkyys alkuperäiselle E. coli -asparaginaasille, pegaspargaasille tai kalaspargaasipegolille.

Ensimmäisen hoitojakson aikana tunnin kestävän laskimoon annostelun jälkeen annoksella 25 000 yksikköä/m², seerumin asparaginaasiaktiivisuus säilyi vähintään tasolla 0,1 yksikköä/ml 48 tunnin kuluttua viidennestä annoksesta (ensisijainen päätetapahtuma) 83 %:lla potilaista ja vähintään tasolla 0,1 yksikköä/ml 72 tunnin kuluttua kuudennesta annoksesta (toissijainen päätetapahtuma) 43 %:lla potilaista.

Neutraloivat vasta-aineet
Kuten muidenkin L-asparaginaasivalmisteiden kohdalla, spesifisten neutraloivien vasta-aineiden kehittymistä on raportoitu toistuvan annostelun yhteydessä, ja se liittyy L-asparaginaasin aktiivisuuden vähentymiseen.

Aivo-selkäydinnesteen aktiivisuus
Kun krisantaspaasia oli annettu lihakseen 25 000 yksikköä/m² viikossa 16 viikon ajan, aivo-selkäydinnesteessä ei havaittu L-asparagiinia 3 päivää viimeisen annoksen jälkeen viidellä kahdeksasta lapsesta (62,5 %) 5. annoksen ja kahdella kahdeksasta lapsesta (25 %) 6. annoksen jälkeen vahvistetun re-induktiohoidon aikana.

Lisääntymistoksisuus:
Lisääntymistoksisuustutkimuksissa L-asparaginaasin havaittiin läpäisevän istukan kaneilla. Teratogeenisiä vaikutuksia on havaittu kaneilla, rotilla ja hiirillä kliinisesti merkittävillä tai vähemmillä annoksilla. Kaneilla havaittiin keuhkojen, munuaisten ja luuston epämuodostumia (selkärankahalkio [spina bifida], vatsan ulostyöntyminen, ei häntää). Raskaana olevien rottien ja hiirien hoito aiheutti eksenkefaliaa ja luuston poikkeamia.

Hedelmällisyys
Uros- ja naaraspuolisten alkioiden kehityksestä rotilla ei ole oleellisia löydöksiä annoksilla, jotka ovat enintään 50 % suositellusta ihmisen annoksesta, kun sitä säädetään kehon koko pinta-alan mukaan, joka oli tässä tutkimuksessa korkein testattu annos.

Glukoosimonohydraatti
Natriumkloridi
Natriumhydroksidi
Etikkahappo

Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa. Ks. kohta Yhteisvaikutukset Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset. Näin ollen muita laskimon lääkevalmisteita ei saa infusoida saman laskimon linjan kautta kuin Erwinase -valmistetta annettaessa.

Kestoaika myyntipakkauksessa
3 vuotta.

Kestoaika käyttövalmiiksi saattamisen jälkeen injektiota varten
Käyttövalmiiksi saatetun injektioliuoksen kemiallinen ja fyysinen stabiilius on osoitettu 15 minuutiksi alkuperäisessä säiliössä ja 4 tunniksi lasi- tai polypropeeniruiskussa, jos sitä säilytetään alle 25 °C:n lämpötilassa.

Mikrobiologisista syistä käyttövalmiiksi saatettu injektiovalmiste on käytettävä heti, ellei käyttövalmiiksi saattamismenetelmä poista mikrobikontaminaation riskiä. Ellei valmistetta käytetä heti, käytönaikaiset säilytysajat ja käyttöä edeltävät olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla.

Laimennetun infuusiovalmisteen stabiilius
Laimennetun infuusiovalmisteen kemiallinen ja fyysinen stabiilius on osoitettu neljäksi tunniksi polyvinyylikloridista (PVC) valmistetusta infuusiopussissa, jos sitä säilytetään alle 25 °C:n lämpötilassa. Muiden infuusiopussityyppien kestoaikaa ei ole tutkittu.

Mikrobiologisista syistä laimennettu infuusiovalmiste on käytettävä heti, ellei käyttövalmiiksi saattamis- ja laimennusmenetelmät poissulje mikrobikontaminaation riskiä. Ellei valmistetta käytetä heti, käytönaikaiset säilytysajat ja käyttöä edeltävät olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla.

Säilytä jääkaapissa (+2 °C – +8 °C).
Käyttökuntoon saatetun ja laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ERWINASE injektio-/infuusiokuiva-aine liuosta varten
10000 U 5 kpl (7902,31 €)

PF-selosteen tieto

Laatikko, jossa on 5 injektiopulloa, joiden nimellistilavuus on 3 ml, valmistettu kirkkaasta neutraalista tyypin I lasista, suljettuna 13 mm:n bromobutyylikumista valmistetuilla pakastuskorkeilla ja alumiinista valmistetuilla, valkoista lyofilisoitua kiinteää ainetta sisältävillä päällysmerkinnöillä.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen lyofilisoitu jauhe injektiopullossa.

Kunkin injektiopullon sisältö on sekoitettava 1 tai 2 ml:aan natriumkloridiliuosta 9 mg/ml (0,9 %) injektiota varten.

Kun liuos on liuotettu 1 ml:aan, tuloksena oleva pitoisuus on 10 000 yksikköä/ml. Kun liuos on liuotettu 2 ml:aan, tuloksena oleva pitoisuus on 5 000 yksikköä/ml.

Lisää hitaasti natriumkloridiliuosta (0,9 %) injektiota varten injektiopullon sisäseinämää pitkin. Älä lisää sitä suoraan jauheeseen. Anna sisällön liueta varovasti sekoittamalla tai pyörittämällä pitäen injektiopulloa pystyasennossa. Älä anna korkin koskea liuokseen. Vältä liiallisen tai voimakkaan ravistelun aiheuttamaa vaahdon muodostumista.

Liuoksen on oltava kirkasta, eikä siinä saa olla näkyviä hiukkasia. Hienoja kiteisiä tai lankamaisia proteiinikasaumia voi näkyä, jos ravistelu on liiallista ja aiheuttaa näkyvää vaahtoamista. Jos näkyviä hiukkasia tai proteiinikoostumuksia esiintyy, käyttövalmiiksi saatettu liuos on hävitettävä.

Käyttövalmiiksi saatettu liuos on annettava 15 minuutin kuluessa käyttövalmiiksi saattamisesta. Jos käyttövalmiiksi saattamisen ja antamisen välillä ei voida välttää yli 15 minuutin viivettä, liuos on vedettävä aseptiseen lasi- tai polypropeeniruiskuun steriileissä olosuhteissa. Käyttövalmiiksi saatettua liuosta sisältävä ruisku on säilytettävä alle 25 °C:ssa ja käytettävä 4 tunnin kuluessa.

Käyttökuntoon saatetun Erwinase -liuoksen laimentamista edelleen 100 ml:aan natriumkloridiliuosta (0,9 %) suositellaan laskimoinfuusiota varten. Käyttövalmiiksi saatettu Erwinase -liuos voidaan siirtää suoraan pussiin, joka on esitäytetty 100 ml:lla natriumkloridiliuosta (0,9%) infuusiota varten.

On suositeltavaa, että laimennettu infuusioliuos käytetään välittömästi valmistelun jälkeen. Jos laimennettua infuusioliuosta ei käytetä välittömästi, sitä voidaan säilyttää infuusiopussissa (ks. kohta Kestoaika).

Erwinase ei ole sytotoksinen lääkevalmiste, eikä se vaadi erityisiä varotoimia, joita tarvitaan sellaisten aineiden käsittelyyn. Erwinase -valmisteen valmistelussa tai annostelussa on kuitenkin otettava huomioon, että se voi aiheuttaa herkistymistä.

Jauheen tai liuoksen hengittämistä on vältettävä. Jos sitä joutuu kosketuksiin ihon tai limakalvojen kanssa, erityisesti silmiin, on ne huuhdeltava runsaalla vedellä vähintään 15 minuutin ajan.

Käyttämättä jäänyt valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten suositusten mukaisesti.

ERWINASE injektio-/infuusiokuiva-aine liuosta varten
10000 U 5 kpl

• Ei korvausta.

L01XX02

01.09.2023