RISPERIDON ORION oral lösning 1 mg/ml

1 ml lösning innehåller 1 mg risperidon.

Hjälpämne med känd effekt: 1 ml oral lösning innehåller 1,5 mg bensoesyra (E 210).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Oral lösning.

Risperidon Orion är indicerat för behandling av schizofreni.

Risperidon Orion är indicerat för behandling av måttliga till svåra maniska episoder i samband med bipolär sjukdom.

Risperidon Orion är indicerat för korttidsbehandling (upp till 6 veckor) av ihållande aggressivitet associerad med måttlig till svår demens som beror på Alzheimers sjukdom. Behandling inleds hos patienter som inte svarar på behandling med icke-farmakologiska metoder och där det finns risk att patienten kan skada sig själv eller andra.

Risperidon är indicerat för symtomatisk korttidsbehandling (upp till 6 veckor) av ihållande aggressivitet vid uppförandestörning hos barn från 5 år och hos ungdomar med under genomsnittlig intellektuell funktion eller utvecklingsstörning, som diagnostiserats enligt DSM-IV-kriterier och hos vilka det uttalade aggressiva beteendet eller annat utagerande beteende kräver läkemedelsbehandling. Läkemedelsbehandling bör vara en integrerad del i ett mera omfattande behandlingsprogram, där också psykosociala och pedagogiska insatser ingår. Det rekommenderas att förskrivning av risperidon för behandling av uppförandestörningar endast görs av specialister i barnneurologi eller barn- och ungdomspsykiatri eller av annan läkare som är väl förtrogen med behandling av uppförandestörning hos barn och ungdomar.

Dosering

Schizofreni

Vuxna

Risperidon Orion kan tas en eller två gånger per dygn.

Patienterna ska inleda behandlingen med 2 mg risperidon per dygn. Dygnsdosen kan ökas till 4 mg den andra dagen. Därefter kan doseringen bibehållas eller vid behov justeras ytterligare. De flesta patienter får nytta av en dygnsdos på 4–6 mg. För vissa patienter kan det vara lämpligt med en långsammare titreringsfas och en lägre start- och underhållsdos.

Doser på över 10 mg per dygn har inte uppvisat bättre antipsykotisk effekt än lägre doser och kan öka extrapyramidala symtom. Säkerheten gällande doser över 16 mg per dygn har inte utvärderats och rekommenderas därför inte.

Äldre patienter

En startdos på 0,5 mg två gånger per dygn rekommenderas. Denna dosering kan höjas med ökningar på 0,5 mg två gånger per dygn, upp till dosen 1–2 mg två gånger per dygn.

Pediatrisk population

På grund av avsaknad av effektdata rekommenderas inte risperidon för behandling av barn under 18 år med schizofreni.

Maniska episoder vid bipolär sjukdom

Vuxna

Risperidon Orion rekommenderas att intas 1 gång per dag, med 2 mg risperidon som startdos. Dosen kan vid behov justeras med ökningar på 1 mg per dygn, men ändå inte oftare än med ett dygns intervall. Risperidon kan administreras i varierande doser mellan 1–6 mg per dygn för att optimera nivån av effektivitet och tolerabilitet för varje patient. Dygnsdoser över 6 mg risperidon har inte studerats vid behandling av maniska episoder vid bipolär sjukdom.

Precis som för all symtomatisk behandling, måste långtidsbehandling med risperidon utvärderas och motiveras kontinuerligt.

Äldre patienter

En startdos på 0,5 mg två gånger per dygn rekommenderas. Denna dosering kan höjas med ökningar på 0,5 mg två gånger per dygn, upp till dosen 1–2 mg två gånger per dygn. Då klinisk erfarenhet kring behandling av äldre är begränsad, ska försiktighet iakttas i denna patientgrupp.

Pediatrisk population

På grund av avsaknad av effektdata rekommenderas inte risperidon för behandling av barn under 18 år med bipolär sjukdom.

Ihållande aggressivitet hos patienter med demens som beror på måttligt till svår Alzheimers sjukdom

En startdos på 0,25 mg två gånger per dygn. Denna dosering kan vid behov höjas med ökningar på 0,25 mg två gånger per dygn, men ändå inte oftare än varannan dag. För de flesta patienter är en lämplig dos 0,5 mg två gånger per dag. Vissa patienter får ändå nytta av högre doser ända upp till 1 mg två gånger per dygn.

Risperidon Orion oral lösning bör inte användas mer än 6 veckor för behandling av ihållande aggressivitet hos patienter med demens som beror på Alzheimers sjukdom. Under behandlingen skall patientens tillstånd och behovet att fortsätta behandlingen utvärderas regelbundet och tillräckligt ofta.

Uppförandestörningar

Barn och unga i åldern 5–18 år

Patienter som väger ≥ 50 kg:

En startdos på 0,5 mg 1 gång per dygn rekommenderas. Denna dosering kan vid behov höjas med ökningar på 0,5 mg 1 gång per dygn, men ändå inte oftare än varannan dag. För de flesta patienter är en lämplig dos 1 mg 1 gång per dygn. Vissa patienter får ändå nytta av dosen 0,5 mg 1 gång per dygn medan andra kan behöva 1,5 mg 1 gång per dygn.

Patienter som väger < 50 kg:

En startdos på 0,25 mg 1 gång per dygn rekommenderas. Denna dosering kan vid behov höjas med ökningar på 0,25 mg 1 gång per dygn, men ändå inte oftare än varannan dag. För de flesta patienter är en lämplig dos 0,5 mg 1 gång per dygn. Vissa patienter får ändå nytta av dosen 0,25 mg 1 gång per dygn medan andra kan behöva 0,75 mg 1 gång per dygn.

Precis som för all symtomatisk behandling, måste långtidsbehandling med Risperidon Orion utvärderas och motiveras kontinuerligt.

Risperidon Orion oral lösning rekommenderas inte för barn under 5 år eftersom erfarenhet saknas kring behandling med risperidon av detta tillstånd för barn under 5 år.

Nedsatt njur- och leverfunktion

Den aktiva antipsykotiska fraktionen elimineras långsammare hos patienter med nedsatt njurfunktion än hos vuxna med normal njurfunktion. Patienter med nedsatt leverfunktion har en ökad koncentration av den fria fraktionen av risperidon i plasma.

Oavsett indikation ska startdosen och underhållsdosen halveras och dostitreringen ska ske långsammare för patienter med nedsatt njur- och leverfunktion.

Risperidon ska användas med försiktighet i dessa patientgrupper.

Administreringssätt

Risperidon Orion administreras oralt. Mat påverkar inte absorptionen av risperidon och orallösningen kan ges i samband med måltid eller mellan måltider. Lösningen kan blandas med mineralvatten, apelsinjuice eller svart kaffe. Vid utspädning ska lösningen intas direkt (se avsnitt 6).

Om behandlingen måste avslutas rekommenderas en nedtrappning av dosen. En snabb utsättning av antipsykotiska läkemedel i höga doser har mycket sällan gett upphov till akuta utsättningssymtom såsom illamående, kräkning, svettning och sömnlöshet (se avsnitt Biverkningar). De psykotiska symtomen kan uppkomma igen och utvecklingen av ofrivilliga rörelser (såsom akatisi, dystoni och dyskinesi) har rapporterats.

Omställning från andra antipsykotika

Vid möjlighet rekommenderas det att tidigare behandling med neuroleptika gradvis trappas ut samtidigt som Risperidon Orion-behandlingen inleds. Även vid övergång från ett långverkande antipsykotika till risperidon rekommenderas att behandling med Risperidon Orion inleds vid tidpunkten för nästa planerade injektion, istället för injektionen. Behovet att fortsätta en pågående läkemedelsbehandling mot parkinsonism ska utvärderas regelbundet.

Hanteringsanvisningar för Risperidon Orion oral lösning före administrering finns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Äldre patienter med demens

Ökad mortalitet bland äldre patienter med demens

En metaanalys av 17 kontrollerade prövningar av atypiska antipsykotiska läkemedel, inklusive risperidon, visade att äldre patienter med demens som behandlas med atypiska antipsykosläkemedel har förhöjd mortalitetsrisk jämfört med placebobehandlade patienter. I placebokontrollerade studier av oralt risperidon i denna patientpopulation var mortalitetsincidensen 4,0 % för risperidonbehandlade patienter jämfört med 3,1 % för placebobehandlade. Oddskvoten (95 % konfidensintervall) var 1,21 (0,7 och 2,1). Genomsnittlig ålder för de patienter som avled var 86 år (åldersspann 67–100 år). Data från två stora observationsstudier visade att äldre patienter med demens som behandlas med traditionella antipsykotika också har en något ökad mortalitetsrisk jämfört med dem som inte behandlas. Tillgängliga data är otillräckliga för att ge en säker uppskattning av hur stor risken är och orsaken till den ökade risken är okänd. I vilken utsträckning resultatet av ökad mortalitet i observationsstudierna kan tillskrivas det antipsykotiska läkemedlet istället för vissa egenskaper hos patienterna är inte klart.

Samtidig användning av furosemid

I de placebokontrollerade studierna av risperidon på äldre patienter med demens observerades en högre mortalitet bland patienter som behandlats samtidigt med furosemid och risperidon (7,3 %, medelålder 89 år, åldersspann 75–97 år) jämfört med patienter som behandlats med enbart risperidon (3,1 %, medelålder 84 år, åldersspann 70–96 år) eller enbart furosemid (4,1 %, medelålder 80 år, åldersspann 67–90 år). Den ökade mortaliteten hos patienter som behandlats samtidigt med furosemid och risperidon observerades i två av de fyra kliniska prövningarna. Samtidig användning av risperidon och andra diuretika (huvudsakligen tiaziddiuretika i låg dos) var inte associerat med liknande fynd.

Någon patofysiologisk mekanism som kan förklara detta fynd har inte identifierats, och inte heller en enhetlig dödsorsak har observerats. Trots detta ska försiktighet iakttas vid samtidig användning av furosemid och andra potenta diuretika med risperidon och nytta och risker med kombinationen av läkemedel ska övervägas innan beslut om användning fattas. Det förelåg ingen ökad mortalitetsincidens för patienter som behandlades med andra diuretika samtidigt med risperidon. Oavsett behandling var dehydrering en allmän riskfaktor för mortalitet, och därför bör detta noggrant undvikas hos äldre patienter med demens.

Cerebrovaskulära händelser

En ca 3-faldig ökad risk för cerebrovaskulära biverkningar har noterats i randomiserade placebokontrollerade kliniska studier på dementa patienter behandlade med vissa atypiska antipsykotiska läkemedel. Kombinerade data från sex placebokontrollerade studier i huvudsak bland äldre patienter (> 65 år) med demens visade att cerebrovaskulära händelser (allvarliga och icke-allvarliga sammantagna) inträffade hos 3,3 % (33/1 009) av de patienter som behandlats med risperidon och hos 1,2 % (8/712) av de patienter som behandlats med placebo. Oddskvoten (95 % konfidensintervall) var 2,96 (1,34 och 7,50). Mekanismen för denna ökade risk är inte känd. En ökad risk kan inte heller uteslutas för andra antipsykotika eller andra patientpopulationer. Risperidon ska användas med försiktighet hos patienter med riskfaktorer för stroke.

Risken för cerebrovaskulära biverkningar var signifikant högre hos patienter med blanddemens eller demens av vaskulär typ jämfört med demens vid Alzheimers sjukdom. Därför ska patienter med annan typ av demens än Alzheimers sjukdom inte behandlas med risperidon.

Förskrivare ska väga riskerna mot nyttan med användning av risperidon hos äldre patienter med demens och särskilt beakta riskfaktorer för stroke hos den enskilda patienten. Patienter/vårdare ska rådas att omedelbart rapportera tecken och symtom på möjlig cerebrovaskulär störning, till exempel plötslig svaghet eller domning i ansikte, armar eller ben samt tal- eller synstörningar. Alla behandlingsalternativ ska ofördröjligen övervägas, inklusive utsättning av risperidon.

Risperidon ska användas endast för korttidsbehandling av ihållande aggressivitet hos patienter med demens som beror på måttlig till svår Alzheimers sjukdom som komplement till icke-farmakologiska metoder, där dessa har haft begränsad eller ingen effekt och där det potentiellt finns risk att patienten kan skada sig själv eller andra.

Patientens tillstånd och behovet av fortsatt behandling med risperidon ska regelbundet utvärderas.

Ortostatisk hypotension

På grund av den alfablockerande effekt hos risperidon kan (ortostatisk) hypotension uppträda, i synnerhet i början av behandlingen under dostitreringsperioden. Kliniskt signifikant hypotension har observerats efter att försäljningstillståndet beviljats, vid samtidig användning av risperidon och antihypertensiv behandling. Risperidon ska användas med försiktighet hos patienter med hjärt-kärlsjukdomar (till exempel hjärtsvikt, hjärtinfarkt, överledningsrubbningar, dehydrering, hypovolemi eller cerebrovaskulär sjukdom), och doseringen ska förändras gradvis enligt tidigare rekommendation (se avsnitt Dosering och administreringssätt). Dosminskning ska övervägas om hypotension uppträder.

Leukopeni, neutropeni och agranulocytos

Fall av leukopeni, neutropeni och agranulocytos har rapporterats vid användning av antipsykotiska läkemedel inklusive risperidon. Agranulocytos har rapporterats i mycket sällsynta fall (< 1/10 000 patienter) under uppföljningen efter att preparatet lanserats på marknaden.

Patienter med tidigare kliniskt signifikant låg nivå av vita blodkroppar eller som haft läkemedelsinducerad leukopeni/neutropeni ska övervakas under de första månaderna av behandling. Utsättande av behandling med risperidon ska övervägas vid första tecknet på en kliniskt signifikant minskning av antalet vita blodkroppar då patienten inte har andra orsakande faktorer.

Patienter med kliniskt signifikant neutropeni ska noggrant övervakas med avseende på feber eller andra symtom eller tecken på infektion, och ska genast behandlas om sådana symtom eller tecken uppstår. Om patienten har svår neutropeni (absolut neutrofilantal < 1 x 10⁹/l) ska behandling med risperidon avslutas och nivåerna av vita blodkroppar i blodet ska följas tills patienten återhämtat sig.

Tardiv dyskinesi/extrapyramidala symtom

Läkemedel med dopaminreceptorantagonistiska egenskaper förknippas med framkallande av tardiv dyskinesi, ett tillstånd som karakteriseras av rytmiska, ofrivilliga rörelser, främst i tungan och/eller ansiktet. Uppkomst av extrapyramidala symtom är en riskfaktor för tardiv dyskinesi. Om symtom eller tecken på tardiv dyskinesi uppträder ska utsättning av antipsykotiska läkemedel övervägas.

Försiktighet ska iakttas hos patienter som får psykostimulantia (t.ex. metylfenidat) i kombination med risperidon, eftersom extrapyramidala symtom kan uppstå om dosen justeras för ett eller båda läkemedlen. Gradvis utsättning av behandling med psykostimulantia rekommenderas (se avsnitt Interaktioner).

Malignt neuroleptikasyndrom

Malignt neuroleptikasyndrom, som utmärks av feber, muskelrigiditet, autonom instabilitet, sänkt medvetandegrad och förhöjda nivåer av kreatinkinas i serum, har rapporterats vid behandling med antipsykotiska läkemedel. Ytterligare tecken kan vara myoglobinuri (rabdomyolys) och akut njursvikt. Skulle symtom på malignt neuroleptikasyndrom inträffa ska antipsykotiska läkemedel, inklusive risperidon, sättas ut.

Parkinsons sjukdom och Lewykroppsdemens

Läkare bör väga riskerna mot nyttan vid förskrivning av antipsykotiska läkemedel, inklusive risperidon, till patienter med Parkinsons sjukdom eller Lewykroppsdemens. Parkinsons sjukdom kan förvärras vid en behandling med risperidon. Båda patientgrupperna kan ha såväl ökad risk att drabbas av malignt neuroleptikasyndrom som ökad känslighet för antipsykotiska läkemedel (dessa patientgrupper exkluderades från kliniska prövningar). Denna ökade känslighet kan uttryckas som förvirring, medvetandesänkning, postural instabilitet med uttalad falltendens samt extrapyramidala symtom.

Hyperglykemi och diabetes mellitus

Hyperglykemi, diabetes mellitus och försämring av befintlig diabetes har rapporterats under behandling med risperidon. I vissa fall har det rapporterats en föregående viktökning, som kan vara en predisponerande faktor. Relaterad ketoacidos har rapporterats i mycket sällsynta fall och diabeteskoma i sällsynta fall. Adekvat klinisk övervakning rekommenderas i enlighet med de behandlingsriktlinjer för antipsykotiska läkemedel som används. Patienter som behandlas med något atypiskt antipsykotiskt läkemedel, såsom risperidon, ska övervakas med avseende på symtom på hyperglykemi (såsom polydipsi, polyuri, polyfagi och svaghet) och patienter med diabetes mellitus ska kontrolleras regelbundet med avseende på försämrad glukoskontroll.

Viktökning

Signifikant viktökning har rapporterats med användning av risperidon. Viktkontroll ska göras regelbundet.

Hyperprolaktinemi

Hyperprolaktinemi är en vanlig biverkning vid behandling med risperidon. Bestämning av prolaktinnivåer i plasma rekommenderas till patienter med tecken på eventuella möjliga prolaktinrelaterade biverkningar (till exempel gynekomasti, störningar i menstruationen, utebliven ägglossning, fertilitetsstörning, minskad libido, erektil dysfunktion eller galaktorré).

Studier på vävnadskulturer tyder på att celltillväxt i humana brösttumörer kan stimuleras av prolaktin. Trots att det i kliniska och epidemiologiska studier hittills inte har kunnat påvisas ett tydligt samband med användning av antipsykotiska läkemedel, ska försiktighet iakttas hos patienter som diagnostiserats med dessa tumörer. Risperidon ska användas med försiktighet hos patienter med tidigare hyperprolaktinemi och hos patienter med troliga prolaktinberoende tumörer.

QT-förlängning

QT-förlängning har mycket sällan rapporterats efter det att preparatet beviljades försäljningstillstånd. Liksom med andra antipsykotiska läkemedel ska försiktighet iakttas när risperidon förskrivs till patienter med känd hjärt-kärlsjukdom, ärftlighet för QT-förlängning, bradykardi eller elektrolytrubbningar (hypokalemi, hypomagnesemi), eftersom effekter som orsakar rytmstörningar kan förstärkas. Försiktighet ska också iakttas vid samtidig användning av risperidon och läkemedel som förlänger QT-intervallet.

Krampanfall

Risperidon Orion ska användas med försiktighet hos patienter med tidigare krampanfall eller med andra tillstånd som sänker anfallströskeln.

Priapism

Priapism kan uppträda vid behandling med risperidon på grund av läkemedlets alfablockerande effekt.

Reglering av kroppstemperatur

Störningar i kroppens förmåga att sänka den centrala kroppstemperaturen har förknippats med användning av antipsykotiska läkemedel. Adekvat försiktighet rekommenderas när man förskriver Risperidon Orion till patienter som kan utsättas för förhållanden där den centrala kroppstemperaturen höjs till exempel vid krävande fysisk träning, exponering för extrem hetta, samtidig behandling med preparat med antikolinerg effekt eller dehydrering.

Antiemetisk effekt

En antiemetisk effekt har observerats i prekliniska studier med risperidon. Denna effekt kan, om den uppträder hos människa, maskera tecken och symtom på överdosering av vissa läkemedel eller på tillstånd som tarmobstruktion, Reyes syndrom och hjärntumör.

Nedsatt njur- och leverfunktion

Patienter med nedsatt njurfunktion har sämre förmåga att eliminera den aktiva antipsykotiska fraktionen än vuxna med normal njurfunktion. Patienter med nedsatt leverfunktion har ökad plasmakoncentration av den fria fraktionen av risperidon (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Venös tromboembolism

Fall av ventrombos (VTE) har rapporterats för antipsykotiska läkemedel. Eftersom patienter behandlade med antipsykotika ofta har förvärvade riskfaktorer för ventrombos, ska alla tänkbara riskfaktorer för ventrombos identifieras före och under behandling med Risperidon Orion och preventiva åtgärder ska insättas.

IFIS-syndrom

IFIS-syndrom (Intraoperative Floppy Iris Syndrome, d.v.s. en variant av liten pupill-syndrom) har observerats under kataraktoperationer hos patienter som behandlats med läkemedel som hämmar alfa-1-adrenerga receptorer, inklusive risperidon (se avsnitt Biverkningar).

IFIS kan öka risken för ögonkomplikationer under och efter operationen. Före operation måste ögonkirurgen informeras om pågående eller tidigare bruk av läkemedel som hämmar alfa-1-adrenerga receptorer. Den potentiella fördelen med att avbryta behandlingen med läkemedel som hämmar alfa-1-adrenerga receptorer före kataraktoperation har inte fastställts och måste vägas mot risken att avbryta antipsykosbehandlingen.

Pediatrisk population

Innan risperidon förskrivs till barn eller ungdomar med uppförandestörning ska det utredas grundligt om det aggressiva beteendet har fysiska eller sociala orsaker, som till exempel smärta eller orimliga krav från omgivningen.

Den sedativa effekten ska noga övervakas hos denna population eftersom den kan ha effekt på inlärningsförmågan. Ändrad tidpunkt för administreringen av risperidon kan minska den sedativa effekten hos risperidon och inverka positivt på uppmärksamhetsförmågan hos barn och ungdomar.

Risperidon har associerats med en genomsnittlig ökning av kroppsvikt och kroppsmasseindex (BMI). Det rekommenderas att mäta patientens vikt före behandlingen och att kontrollera vikten regelbundet. Förändringar i längdtillväxten för deltagarna i de öppna extensionsstudierna med långtidsupplägg låg inom förväntade åldersadekvata normer. Långtidseffekter av risperidon på pubertetsutveckling och längdtillväxt har inte studerats tillräckligt.

Långvarig hyperprolaktinemi kan påverka tillväxt och pubertetsutveckling hos barn och unga. Därför ska regelbunden utvärdering av endokrint status övervägas hos barn och unga, innefattande mätning av längd, vikt och pubertetsutveckling samt kontroll av menstruationscykel och andra potentiellt prolaktinrelaterade effekter.

Resultat från en liten observationsstudie efter godkännande för försäljning visade att individer mellan 8–16 år som exponerades för risperidon i genomsnitt var 3,0 till 4,8 cm längre än dem som fick andra atypiska psykofarmaka. Den här studien var inte adekvat för att fastställa om exponeringen för risperidon hade någon påverkan på den slutliga längden som vuxen, eller om resultaten berodde på en direkt effekt av risperidon på bentillväxten, eller om den bakomliggande sjukdomen inverkar på bentillväxt, eller om bättre kontroll av den bakomliggande sjukdomen ökar linjär tillväxt.

Under behandling med risperidon ska undersökning med avseende på extrapyramidala symtom och andra rörelserubbningar också utföras regelbundet.

För specifika doseringsrekommendationer för barn och ungdomar se avsnitt Dosering och administreringssätt.

Hjälpämnen

Detta läkemedel innehåller bensoesyra (E 210). Ökning av bilirubinemi p.g.a. bortträngning (displacement) från albumin, kan öka neonatal gulsot som kan utvecklas till kärnikterus (ickekonjugerat bilirubin som ansamlas i hjärnvävnad).

Farmakodynamiska interaktioner

Läkemedel kända för att förlänga QT-intervallet

Liksom i fråga om andra antipsykotiska läkemedel ska försiktighet iakttas vid förskrivning av risperidon tillsammans med läkemedel som är kända för att förlänga QT-intervallet, exempelvis antiarytmika (t.ex. kinidin, disopyramid, prokainamid, propafenon, amiodaron, sotalol), tricykliska antidepressiva (t.ex. amitriptylin), tetracykliska antidepressiva (t.ex. maprotilin), vissa antihistaminer, vissa andra antipsykotiska läkemedel, vissa malariamedel (t.ex. kinin och meflokin) samt läkemedel som påverkar elektrolytbalansen (hypokalemi, hypomagnesemi), läkemedel som orsakar bradykardi eller med läkemedel som hämmar metabolismen av risperidon i levern. Denna uppräkning är vägledande och inte uttömmande.

Centralt verkande läkemedel och alkohol

Risperidon ska användas med försiktighet tillsammans med andra centralt verkande substanser, (t.ex. alkohol, opiater, antihistaminer och bensodiazepiner) till följd av den ökade risken för sedation.

Levodopa och dopaminagonister

Risperidon kan motverka effekten av levodopa och andra dopaminagonister. Om denna kombination anses nödvändig, framförallt i slutfasen av Parkinsons sjukdom, bör de lägsta effektiva doserna av respektive läkemedel förskrivas.

Läkemedel med hypotensiv effekt

Efter beviljat försäljningstillstånd har kliniskt signifikant hypotension observerats då risperidon användes samtidigt med antihypertensiva läkemedel.

Psykostimulantia

Användning av psykostimulantia (t.ex. metylfenidat) i kombination med risperidon kan leda till extrapyramidala symtom om dosen justeras för ett eller båda läkemedlen (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Paliperidon

Samtidig användning av peroralt risperidon och paliperidon rekommenderas inte eftersom paliperidon är den aktiva metaboliten av risperidon, och samtidig användning kan leda till att den antipsykotiska nettoeffekten ökar.

Farmakokinetiska interaktioner

Föda påverkar inte absorptionen av risperidon.

Risperidon metaboliseras huvudsakligen via CYP2D6 och i mindre omfattning via CYP3A4. Både risperidon och dess aktiva metabolit 9-hydroxirisperidon är substrat för P-glykoprotein (P-gp). Substanser som modifierar CYP2D6-aktivitet eller substanser som kraftigt hämmar eller inducerar CYP3A4 och/eller P-gp-aktivitet, kan påverka farmakokinetiken för risperidons aktiva antipsykotiska fraktion.

Starka CYP2D6-hämmare

Samtidig användning av risperidon och en stark CYP2D6-hämmare kan öka koncentrationen av risperidon i plasma, men koncentrationen av den aktiva antipsykotiska fraktionen ökar inte lika mycket. Högre doser av en stark CYP2D6-hämmare (t.ex. paroxetin, se nedan) kan öka koncentrationen av risperidons aktiva antipsykotiska fraktion. Andra CYP2D6-hämmare, såsom kinidin, förväntas kunna påverka koncentrationen av risperidon i plasma på ett liknande sätt. När samtidig behandling med paroxetin, kinidin eller en annan stark CYP2D6-hämmare, speciellt vid höga doser, sätts in eller sätts ut, ska läkaren på nytt bedöma doseringen av risperidon.

CYP3A4- eller P-gp-hämmare

Samtidig användning av risperidon och starka CYP3A4- eller P-gp-hämmare kan märkbart öka koncentrationen av risperidons aktiva antipsykotiska fraktion i plasma. När samtidig behandling med itrakonazol eller en annan stark CYP3A4- och P-gp-hämmare sätts in eller sätts ut, ska läkaren på nytt bedöma doseringen av risperidon.

CYP3A4- eller P-gp-inducerare

Samtidig användning av risperidon och starka CYP3A4- eller P-gp-inducerare kan minska koncentrationen av risperidons aktiva antipsykotiska fraktion i plasma. När samtidig behandling med karbamazepin eller en annan stark CYP3A4- och P-gp-inducerare sätts in eller sätts ut, ska läkaren på nytt bedöma doseringen av risperidon. CYP3A4-inducerare verkar på ett tidsberoende sätt och det kan ta minst två veckor innan maximal effekt nås efter insättandet av behandlingen. Omvänt kan det vid utsättning av behandlingen ta minst två veckor innan CYP3A4-induktionen avtar.

Läkemedel med hög proteinbindningsgrad

När risperidon tas tillsammans med läkemedel med hög proteinbindningsgrad finns inget kliniskt relevant undanträngande av något av läkemedlen från plasmaproteinerna.

Vid användning av andra läkemedel samtidigt ska läkemedlets metabolismvägar och eventuella behov av dosjusteringar kontrolleras från motsvarande produktinformation.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna. Relevansen av resultaten från dessa studier på pediatriska patienter är okänd. Användning av psykostimulantia (t.ex. metylfenidat) i kombination med risperidon hos barn och ungdomar förändrade inte farmakokinetiken eller effekten hos risperidon.

Exempel

Exempel på läkemedel som eventuellt kan interagera eller som har bevisats inte interagera med risperidon anges nedan:

Effekten av andra läkemedel på farmakokinetiken hos risperidon

Antibakteriella läkemedel:

• Erytromycin, en måttlig CYP3A4-hämmare och P-gp-hämmare, förändrar inte farmakokinetiken hos risperidon och den aktiva antipsykotiska fraktionen
• Rifampicin, en stark CYP3A4-inducerare och P-gp-inducerare, minskade koncentrationen hos den aktiva, antipsykotiska fraktionen i plasma.

Kolinesterashämmare:

• Donepezil och galantamin, som är både CYP2D6- och CYP3A4-substrat, uppvisar ingen kliniskt relevant effekt på farmakokinetiken hos risperidon och den aktiva antipsykotiska fraktionen.

Antiepileptika:

• Karbamazepin, en stark CYP3A4-inducerare och en P-gp-inducerare, har visats minska koncentrationen av risperidons aktiva antipsykotiska fraktion i plasma. Liknande effekter kan ses med exempelvis fenytoin och fenobarbital, vilka också inducerar CYP3A4 leverenzym såväl som P-glykoprotein.
• Topiramat minskade i måttlig grad biotillgängligheten hos risperidon, men inte hos den aktiva antipsykotiska fraktionen. Därför förväntas inte denna interaktion ha någon klinisk signifikans.

Svampmedel:

• Itrakonazol, en stark CYP3A4-hämmare och en P-gp-hämmare, vid en dos på 200 mg/dygn, ökade plasmakoncentrationen hos den aktiva antipsykotiska fraktionen med cirka 70 % vid doser av risperidon från 2–8 mg/dygn
• Ketokonazol, en stark CYP3A4-hämmare och en P-gp-hämmare, vid en dos på 200 mg/dygn, ökade plasmakoncentrationen av risperidon och minskade plasmakoncentrationen av 9-hydroxirisperidon.

Antipsykotika:

• Fentiazinderivat kan öka plasmakoncentrationen av risperidon men inte hos den aktiva antipsykotiska fraktionen.

Antivirala medel:

• Proteashämmare: Inga egentliga studiedata är tillgängliga. Eftersom ritonavir är en stark CYP3A4-hämmare och en svag CYP2D6-hämmare, kan dock ritonavir och ritonavirboostrade proteashämmare eventuellt öka koncentrationen av risperidons aktiva antipsykotiska fraktion.

Betablockerare:

• Vissa betablockerare kan öka plasmakoncentrationen av risperidon men inte för den aktiva antipsykotiska fraktionen.

Kalciumkanalblockerare:

• Verapamil, en måttlig CYP3A4-hämmare och P-gp-hämmare, ökar plasmakoncentrationen av risperidon och den aktiva antipsykotiska fraktionen.

Mag-tarmmedel:

• H₂-receptorantagonister: Cimetidin och ranitidin, båda svaga CYP2D6- och CYP3A4-hämmare, ökade biotillgängligheten för risperidon, men bara marginellt för den aktiva antipsykotiska fraktionen.

SSRI-läkemedel och tricykliska antidepressiva:

• Fluoxetin, en stark CYP2D6-hämmare, ökar plasmakoncentrationen av risperidon, men mindre för den aktiva antipsykotiska fraktionen.
• Paroxetin, en stark CYP2D6-hämmare, ökar plasmakoncentrationen av risperidon, men mindre vid doser upp till 20 mg/dygn för den aktiva antipsykotiska fraktionen. Högre doser av paroxetin kan dock öka koncentrationen av risperidons aktiva antipsykotiska fraktion.
• Tricykliska antidepressiva kan öka plasmakoncentrationen av risperidon men inte för den aktiva antipsykotiska fraktionen. Amitriptylin påverkar inte farmakokinetiken för risperidon eller för den aktiva antipsykotiska fraktionen.
• Sertralin, en svag CYP2D6-hämmare, och fluvoxamin, en svag CYP3A4-hämmare, förknippas vid doser upp till 100 mg/dygn inte med kliniskt signifikanta förändringar av koncentrationen av risperidons aktiva antipsykotiska fraktion. Doser över 100 mg/dygn av sertralin eller fluvoxamin kan dock öka koncentrationen av risperidons aktiva antipsykotiska fraktion.

Effekten av risperidon på farmakokinetiken hos andra läkemedel

Antiepileptika:

• Risperidon visar ingen kliniskt relevant effekt på farmakokinetiken hos valproat eller topiramat.

Antipsykotika:

• Aripiprazol, ett CYP2D6- och CYP3A4-substrat: Risperidontabletter eller injektioner påverkade inte farmakokinetiken hos summan av aripiprazol och dess aktiva metabolit dehydroaripiprazol.

Digitalisglykosider:

• Risperidon visade ingen kliniskt signifikant effekt på farmakokinetiken hos digoxin.

Litium:

• Risperidon visade ingen kliniskt signifikant effekt på farmakokinetiken hos litium.

Samtidig användning av risperidon och furosemid

• Se avsnitt Varningar och försiktighet för information om ökad mortalitet hos äldre patienter med demens som samtidigt fått furosemid.

Graviditet

Exakta data från behandling av gravida kvinnor med risperidon saknas. Risperidon var inte teratogent i studier, men däremot framkom andra typer av reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Risken för människa är okänd. Nyfödda barn som exponerats för antipsykotika (inklusive Risperidon Orion) under graviditetens sista trimester löper risk att få extrapyramidala och utsättningssymtom som kan variera i allvarlighetsgrad och duration efter födseln. Symtom som kan förekomma hos de nyfödda är agitation, hypertoni, hypotoni, tremor, somnolens, andnöd eller ätsvårigheter. Nyföddas mående ska därför övervakas noga. Risperidon Orion bör inte användas under graviditet om det inte är absolut nödvändigt. Om utsättning under graviditet är nödvändig ska den inte ske plötsligt.

Amning

Av djurstudier framgår att risperidon och 9-hydroxirisperidon passerar över i bröstmjölk. Det är också visat att risperidon och 9-hydroxirisperidon passerar över i bröstmjölk hos människan i små mängder. Data saknas i fråga om risker för ammade spädbarn. Därför måste fördelarna med amning vägas mot de potentiella riskerna för barnet.

Fertilitet

Liksom för andra D₂-receptorantagonister höjer risperidon prolaktinnivåerna. Hyperprolaktinemi kan undertrycka GnRH i hypotalamus vilket resulterar i en minskad utsöndring av gonadotropin från hypofysen. Detta kan i sin tur hämma fortplantningsfunktionen genom att försämra steroidogenesen i gonaderna hos både kvinnliga och manliga patienter.

Vid prekliniska studier observerades inga relevanta effekter.

Risperidon Orion kan ha mindre eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner, eftersom effekter på nervsystemet och synförmågan är möjliga (se avsnitt Biverkningar). Patienter ska därför uppmanas att avstå från att framföra fordon eller använda maskiner tills deras individuella känslighet är känd.

De mest rapporterade biverkningarna (incidens ≥ 10 %) är: parkinsonism, sedering/somnolens, huvudvärk och sömnlöshet.

Biverkningarna som verkade vara dosrelaterade var parkinsonism och akatisi.

Här nedan följer samtliga biverkningar som rapporterats i kliniska prövningar och efter lansering av risperidon indelade i frekvensgrupper beräknat från kliniska prövningar med risperidon. Biverkningarnas frekvenskategorier är definierade enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna ordnade efter avtagande allvarlighetsgrad.

^a Hög koncentration av prolaktin i blodet kan i vissa fall leda till gynekomasti, störningar i menstruationen, amenorré, utebliven ägglossning, galaktorré, fertilitetsstörning, minskad libido eller erektil dysfunktion.

^b I placebokontrollerade studier rapporterades diabetes mellitus hos 0,18 % av risperidonbehandlade patienter jämfört med 0,11 % i placebogruppen. Den totala incidensen i alla kliniska studier var 0,43 % hos alla risperidonbehandlade patienter.

^c Har inte observerats i kliniska studier med risperidon men har observerats i samband med användning efter beviljat försäljningstillstånd.

^d Extrapyramidal störning kan förekomma: parkinsonism (hypersalivation, muskuloskeletal stelhet, parkinsonism, dregling, kugghjulsrigiditet, bradykinesi, hypokinesi, maskansikte, muskelspänning, akinesi, nackstelhet, muskelrigiditet, parkinsonistisk gång, onormal glabellarreflex och parkinsonistisk vilotremor), akatisi (akatisi, rastlöshet, hyperkinesi och rastlösa ben-syndrom), tremor, dyskinesi (dyskinesi, muskelryckningar, koreoatetos, atetos och myoklonus), dystoni. Dystoni innefattar följande symtom: dystoni, hypertoni, torticollis, ofrivilliga muskelkontraktioner, muskelkontraktur, blefarospasm, okulogyration, tungförlamning, spasm i ansiktet, laryngospasm, myotoni, opistotonus, orofaryngeal spasm, pleurototonus, tungspasm och trismus. Det bör noteras att ett bredare spektrum av symtom är inkluderade, vilka inte nödvändigtvis har extrapyramidalt ursprung. Sömnlöshet innefattar: insomningssvårigheter, avbruten sömn. Konvulsioner innefattar: grand mal-kramper. Menstruationsstörning innefattar: oregelbunden menstruation, oligomenorré. Ödem innefattar: generaliserat ödem, perifert ödem, pittingödem.

Biverkningar noterade hos beredningar med paliperidon

Paliperidon är den aktiva metaboliten av risperidon och därför är biverkningsprofilen för dessa läkemedel (både orala och injicerbara beredningar) relevanta för varandra. Förutom ovan beskrivna biverkningar har följande biverkning rapporterats för läkemedel innehållande paliperidon och kan förväntas uppkomma vid användning av risperidon.

Hjärtat: posturalt ortostatiskt takykardi-syndrom.

Klasseffekter

Liksom för andra antipsykotiska läkemedel har mycket sällsynta fall av QT-förlängning rapporterats för risperidon efter beviljat försäljningstillstånd. Andra hjärteffekter som förlänger QT-intervallet, som rapporterats för antipsykotiska läkemedel kan vara ventrikelarytmi, kammarflimmer, ventrikeltakykardi, plötslig och oförklarlig död, hjärtstopp och torsades de pointes.

Ventrombos

I samband med användning av antipsykotiska läkemedel har det rapporterats förekomma ventromboser, lungemboli och djup ventrombos (frekvensen är okänd).

Viktökning

Data för den andel risperidon - och placebobehandlade vuxna patienter med schizofreni som uppfyllde ett kriterium på viktökning på ≥ 7 % av kroppsvikten jämfördes med kombinerade data från 6–8 veckors placebokontrollerade studier, vilket visade en statistiskt signifikant ökad incidens av viktökning för risperidon (18 %) jämfört med placebo (9 %). Enligt kombinerade data från placebokontrollerade 3-veckors studier på vuxna patienter med akut manisk episod var incidensen av viktökning på ≥ 7 % vid studiens avslutning jämförbar i risperidon- (2,5 %) och placebogruppen (2,4 %) och något högre i kontrollgruppen (3,5 %).

I långtidsstudier med en population av barn och ungdomar med uppförandestörning eller annat utagerande beteende fann man viktökningar på i genomsnitt 7,3 kg efter 12 månaders behandling. Förväntad viktökning för barn mellan 5–12 år är 3–5 kg per år. I åldern 12–16 år bibehålls en viktökning på 3–5 kg per år för flickor, medan pojkar går upp ungefär 5 kg per år.

Ytterligare information om särskilda patientgrupper

Biverkningar som hade högre frekvens hos äldre patienter med demens eller barnpatienter än vuxna patienter beskrivs nedan:

Äldre patienter med demens

I kliniska studier bland äldre patienter med demens rapporterades transitorisk ischemisk attack (TIA) hos 1,4 % och stroke hos 1,5 % av patienterna. Dessutom rapporterades följande biverkningar med en frekvens på ≥ 5 % hos äldre patienter med demens och de hade minst dubbelt så hög frekvens jämfört med andra vuxenpopulationer: urinvägsinfektion, perifert ödem, letargi och hosta.

Pediatrisk population

Generellt förväntas biverkningarna hos barn vara liknande som de som observerats hos vuxna. Följande biverkningar rapporterades med en frekvens på ≥ 5 % hos barn (5–17 år) och med minst dubbelt så hög frekvens som man ser i kliniska prövningar på vuxna: somnolens/sedering, trötthet, huvudvärk, aptitökning, kräkningar, övre luftvägsinfektion, nästäppa, buksmärta, yrsel, hosta, feber, tremor, diarré och enures.

Effekter av långtidsbehandling med risperidon på könsmognad och längdtillväxt har inte studerats tillräckligt (se avsnitt Varningar och försiktighet, underrubrik Pediatrisk population).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

Symtom

Generellt sett har de symtom och fynd som rapporterats varit sådana som är ett resultat av förstärkning av de kända farmakologiska effekterna hos risperidon. Till dessa hör trötthet, sedering, takykardi, hypotension och extrapyramidala symtom. Vid överdosering har QT-förlängning och kramper rapporterats. Torsades de pointes har rapporterats i samband med kombinerad överdosering av oralt risperidon och paroxetin.

Vid akut överdos ska man beakta möjligheten att flera läkemedel kan vara inblandade.

Behandling

Luftvägarna ska hållas fria och adekvat syresättning ska säkerställas. Administrering av aktivt kol tillsammans med laxermedel ska övervägas endast då det gått mindre än en timme sedan läkemedlet intagits. Övervakning av hjärtats funktion inleds omedelbart och EKG kontrolleras kontinuerligt för att kunna diagnostisera möjliga arytmier.

En specifik antidot mot risperidon saknas. Därför består behandling av överdos med Risperidon Orion av stödjande av de vitala funktionerna. Hypotension och möjlig cirkulationskollaps ska behandlas med lämpliga åtgärder, såsom intravenös infusion och/eller sympatomimetiska läkemedel. Vid svåra extrapyramidala symtom ska antikolinergika tillföras. Noggrann kontroll ska fortsätta tills patienten har återhämtat sig.

Farmakoterapeutisk grupp: Neuroleptika, lugnande medel och sömnmedel, Övriga neuroleptika, ATC-kod: N05AX08

Verkningsmekanism

Risperidon är en selektiv monoaminerg antagonist, vars farmakologiska egenskaper avviker från traditionella neuroleptika. Risperidon har hög affinitet till serotonerga 5-HT₂- och dopaminerga D₂-receptorer. Risperidon binder också till alfa-1-adrenerga receptorer och med lägre affinitet till H₁-histaminerga och alfa-2-adrenerga receptorer. Risperidon binder inte till kolinerga receptorer. Även om risperidon är en potent D₂-receptorantagonist, vilket anses lindra de positiva symtomen på schizofreni, orsakar det mindre katalepsi och försämrar den motoriska aktiviteten mindre än traditionella neuroleptika. Balanserad central serotonin- och dopaminantagonism kan minska tendensen hos risperidon att orsaka extrapyramidala biverkningar och utöka den terapeutiska effekten till att gälla de negativa och affektiva symtomen vid schizofreni.

Farmakodynamisk effekt

Klinisk effekt

Schizofreni

Effekten hos risperidon vid korttidsbehandling av schizofreni fastställdes i fyra studier, 4–8 veckor långa, som omfattade över 2 500 patienter som uppfyllde DSM-IV-kriterierna för schizofreni. I en 6 veckor lång placebokontrollerad studie, där risperidondosen höjdes upp till 10 mg/dygn fördelat på två doser/dag, var risperidon överlägsen placebo i fråga om totalpoäng på BPRS-skalan (Brief Psychiatric Rating Scale). I en 8 veckor lång placebokontrollerad studie, som innebar att risperidon gavs i fyra fasta doser (2, 6, 10, och 16 mg/dygn, uppdelat på två doser/dag), var alla fyra risperidongrupperna överlägsna placebo i fråga om totalpoäng på PANSS-skalan (Positive and Negative Syndrome Scale). I en 8 veckor lång dosjämförelsestudie med fem fasta doser av risperidon (1, 4, 8, 12 och 16 mg/dygn, uppdelat på två doser/dag) var de grupper som fått risperidon i doserna 4, 8 och 16 mg/dygn överlägsna gruppen som fått 1 mg risperidon i fråga om totalpoäng på PANSS-skalan. I en 4 veckor lång placebokontrollerad dosjämförelsestudie med två fasta doser av risperidon (4 och 8 mg/dygn, givet en gång dagligen) var båda risperidongrupperna överlägsna placebo på flera av PANSS-måtten, däribland totalpoäng på PANSS-skalan och ett responsmått (> 20 % minskning på totalpoängen på PANSS). I en långtidsstudie randomiserades vuxna öppenvårdspatienter, som i allt väsentligt uppfyllde DSM-IV-kriterierna på schizofreni och som hade varit kliniskt stabila i minst 4 veckor på antipsykotiskt läkemedel, till risperidon 2–8 mg/dygn eller haloperidol i 1–2 år för observation av eventuella återfall. De patienter som fick risperidon hade signifikant längre tid till återfall under denna tidsperiod jämfört med dem som fick haloperidol.

Maniska episoder vid bipolär sjukdom

Effekten av monoterapi med risperidon vid akut behandling av maniska episoder vid bipolär sjukdom visades i tre dubbelblinda, placebokontrollerade monoterapistudier på cirka 820 patienter med bipolär sjukdom enligt DSM-IV-kriterier. I dessa tre studier visades att risperidon 1–6 mg/dygn (med startdos 3 mg i två av studierna och 2 mg i en studie) var signifikant överlägset placebo på de fördefinierade primära effektmåtten, dvs. förändring från baslinjevärdet för totalpoängen på YMRS-skalan (Young Mania Rating Scale) vecka 3. Resultatet avseende sekundära effektmått överensstämde generellt sett väl med det primära resultatet. Den procentandel patienter som hade en minskning på ≥ 50 % av totalpoängen på YMRS-skalan från baslinjevärdet till resultatmåttet vid 3 veckor var signifikant högre för risperidon än för placebo. En av de tre studierna innefattade en behandlingsgrupp med haloperidol och en 9 veckor lång dubbelblind underhållsfas. Effekten upprätthölls under hela 9-veckorsperioden med underhållsbehandling. Förändringen från baslinjevärdet avseende totalpoäng på YMRS uppvisade fortsatt förbättring och var jämförbar för risperidon och haloperidol vecka 12.

Effekten av risperidon som tillägg till stämningsstabiliserande medel vid behandling av akut manisk episod visades i en av två 3 veckor långa dubbelblinda studier på cirka 300 patienter, som uppfyllde DSM-IV kriterierna för bipolär sjukdom. I en 3-veckorsstudie var risperidon 1–6 mg/dygn, med start på 2 mg/dygn som tillägg till litium eller valproat, överlägset enbart litium eller valproat på det fördefinierade primära resultatmåttet, dvs. förändring från baslinjevärdet för totalpoängen på YMRS-skalan vecka 3. I den andra 3-veckorsstudien var risperidon 1–6 mg/dygn, med start på 2 mg/dygn i kombination med litium, valproat eller karbamazepin, inte överlägset enbart litium, valproat eller karbamazepin i fråga om minskning av totalpoängen på YMRS-skalan. En möjlig förklaring till resultatet från denna studie är att karbamazepin ökade clearance av risperidon och 9-hydroxirisperidon, vilket ledde till subterapeutiska koncentrationer av dessa ämnen. När karbamazepingruppen uteslöts i en post-hoc-analys var risperidon i kombination med litium eller valproat överlägset enbart litium eller valproat i fråga om minskning av totalpoängen på YMRS-skalan.

Ihållande aggressivitet vid demens

Effekten av risperidon vid behandling av beteendesymtom och psykiska störningar vid måttlig till svår demens, till vilka räknas bl.a. beteendestörningar (såsom aggressivitet, agitation, psykos, aktivitets- och affektiva störningar) visades i tre dubbelblinda, placebokontrollerade studier på 1 150 äldre patienter med demens. I en studie gavs fasta risperidondoser på 0,5, 1 eller 2 mg/dygn. I två studier med dosvariation användes det i den ena studien doser på 0,5–4 mg/dygn och i den andra 0,5–2 mg/dygn. Risperidon uppvisade statistiskt signifikant och kliniskt betydelsefull effekt vid behandling av aggressivitet, men mindre tydliga resultat vid behandling av agitation och psykos hos äldre patienter med demens. (Som mått användes Behavioural Pathology in Alzheimer’s Disease-skalan [BEHAVE-AD] och Cohen-Mansfield Agitation Inventory-skalan [CMAI]). Behandlingseffekten för risperidon var oberoende av följande faktorer: poängen på MMSE-testet (Mini-Mental State Examination) och följaktligen också av demenssjukdomens svårighetsgrad, de sedativa egenskaperna hos risperidon, förekomst eller frånvaro av psykos samt demenstypen hos patienten (Alzheimers sjukdom, demens av vaskulär typ eller blanddemens). (Se också avsnitt Varningar och försiktighet.)

Pediatrisk population

Uppförandestörningar

Effekten av risperidon vid korttidsbehandling av uppförandestörningar och utagerande beteendestörning visades i två dubbelblinda, placebokontrollerade studier med omkring 240 patienter i åldern 5–12 år, enligt DSM-IV hade patienterna diagnosen uppförandestörning och hade nedsatt intellektuell funktionsförmåga, alternativt lindrig till måttlig psykisk utvecklingsstörning/inlärningsstörning. I de båda studierna var risperidon i doser på 0,02–0,06 mg/kg/dygn signifikant överlägsen placebo på det fördefinierade primära effektmåttet. Som effektmått användes förändring från baslinjevärdet på skalan Conduct Problem subscale of the Nisonger-Child Behaviour Rating Form (N-CBRF) till vecka 6.

Risperidon metaboliseras till 9-hydroxirisperidon, vars farmakologiska effekter är likvärdiga med risperidon (se avsnitt Metabolism och eliminering).

Absorption

Risperidon absorberas fullständigt efter oral administrering och når maximal koncentration inom 1–2 timmar. Den absoluta perorala biotillgängligheten för risperidon är 70 % (CV=25 %). Den relativa perorala biotillgängligheten för risperidon i form av tabletter är 94 % (CV=10 %) jämfört med oral lösning. Absorptionen påverkas inte av födointag och därför kan risperidon ges i samband med eller utanför måltider. Steady-state för risperidon uppnås inom 1 dygn hos de flesta patienter. Steady-state för 9-hydroxirisperidon uppnås inom 4–5 dygn av behandling.

Distribution

Risperidon har snabb distribution och distributionsvolymen är 1–2 l/kg. I plasma är risperidon bundet till albumin och surt alfa-1-glykoprotein. Proteinbindningsgraden i plasma för risperidon är 90 % och för den aktiva metaboliten 9-hydroxirisperidon 77 %.

Metabolism och eliminering

Risperidon metaboliseras av enzymet CYP2D6 till 9-hydroxirisperidon, vars farmakologiska effekt är likvärdig med risperidon. Risperidon och 9-hydroxirisperidon producerar tillsammans den aktiva antipsykotiska effekten. CYP2D6 enzymen är föremål för genetisk polymorfism. Snabba CYP2D6-metaboliserare omvandlar risperidon snabbt till 9-hydroxirisperidon, medan långsamma CYP2D6-metaboliserare omvandlar risperidon mycket långsammare. Även om snabba metaboliserare har lägre koncentrationer av risperidon och högre av 9-hydroxirisperidon än långsamma metaboliserare, är den kombinerade farmakokinetiken för risperidon och 9-hydroxirisperidon (dvs. den aktiva antipsykotiska fraktionen), efter engångs- och upprepade doser, i stort sett densamma för snabba respektive långsamma metaboliserare.

En annan metaboliseringsväg för risperidon är N-dealkylering. In vitro-studier på humana levermikrosomer visade att risperidon i kliniskt relevanta koncentrationer inte i någon större utsträckning hämmar effekten av läkemedel som metaboliseras via cytokrom P450-isoenzymer, såsom CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 och CYP3A5. En vecka efter administrering har 70 % av dosen utsöndrats i urinen och 14 % i feces. I urinen var andelen av risperidon och 9-hydroxirisperidon 35–45 % av den orala dosen. Resten utgörs av inaktiva metaboliter. Efter peroral administrering till psykotiska patienter är elimineringens halveringstid ca 3 timmar för risperidon. Eliminationshalveringstiden för 9-hydroxirisperidon och den aktiva antipsykotiska fraktionen är 24 timmar

Linjäritet/icke-linjäritet

Koncentrationen av risperidon i plasma är dosproportionell inom det terapeutiska dosintervallet.

Äldre patienter och patienter med nedsatt lever- och njurfunktion

I en farmakokinetisk enkeldosstudie med oralt risperidon fann man att koncentrationen av den aktiva antipsykotiska fraktionen i plasma i genomsnitt var 43 % högre, än normalt, hos äldre. Den aktiva antipsykotiska fraktionens halveringstid förlängdes 38 % och clearance minskade med 30 % hos de äldre patienterna.

Hos vuxna med måttlig njursjukdom var clearance av den aktiva komponenten ca 48 % av clearance hos unga friska vuxna. Hos vuxna med svår njursjukdom var clearance av den aktiva komponenten ca 31 % av clearance hos unga, friska vuxna. Halveringstiden för den aktiva komponenten var 16,7 timmar hos unga vuxna, 24,9 timmar hos vuxna med måttlig njursjukdom (eller ca 1,5 gånger så lång som hos unga vuxna) och 28,8 timmar hos de med svår njursjukdom (eller ca 1,7 gånger så lång som hos unga vuxna). Koncentrationerna i plasma var normala hos patienter med leverinsufficiens medan medelvärdet för den fria fraktionen av risperidon i plasma var förhöjd med 37,1 %.

Oralt clearance och elimineringshalveringstid för risperidon och den aktiva komponenten hos vuxna med måttligt till svårt nedsatt leverfunktion var inte signifikant skild från dessa parametrar hos unga friska vuxna.

Pediatrisk population

Farmakokinetiken för risperidon, 9-hydroxirisperidon och den aktiva antipsykotiska fraktionen hos barn är likvärdig med den hos vuxna.

Kön, etnicitet och rökning

En farmakokinetisk populationsanalys visade inte på någon uppenbar effekt av kön, etnicitet eller rökvanor på farmakokinetiken för risperidon eller den aktiva antipsykotiska fraktionen.

I kroniska toxicitetsstudier, där läkemedlet administrerades till råttor och hundar som inte uppnått könsmognad, fann man dosberoende effekter på manliga och kvinnliga könsorgan och bröstkörtlar. Dessa effekter var relaterade till de ökade nivåerna av prolaktin i serum, till följd av den dopamin-D₂-receptorblockerande effekten hos risperidon. Studier på vävnadskulturer tyder dessutom på att cellväxten i humana brösttumörer kan stimuleras av prolaktin. Risperidon var inte teratogent hos råtta eller kanin. I reproduktionsstudier med risperidon på råtta noterades ogynnsamma effekter avseende parningsbeteende hos föräldrarna samt födelsevikt och överlevnad hos avkomman. Hos råtta var intrauterin exponering för risperidon sammankopplat med nedsatt kognitiv förmåga vid vuxen ålder. Andra dopaminantagonister har, när de givits till dräktiga djur, orsakat negativa effekter på inlärning och motorisk utveckling hos avkomman. I en toxicitetsstudie på juvenila råttor ökade mortaliteten hos ungarna och en fördröjning av fysisk utveckling observerades. I en 40-veckors studie på juvenila hundar fördröjdes den sexuella mognaden. Baserat på AUC påverkades inte rörbenstillväxt hos hundar vid 3,6 gånger den maximala humana exponeringen hos ungdomar (1,5 mg/dygn), medan effekter på rörben och sexuell mognad observerades vid 15 gånger den maximala humana exponeringen hos ungdomar.

Risperidon var inte gentoxiskt i en forskningsserie. I orala karcinogenicitetsstudier av risperidon på råtta och mus observerades ökningar av hypofysadenom (mus), endokrina pankreasadenom (råtta) och bröstkörteladenom (båda djurslagen). Dessa tumörer kan relateras till utdragen dopamin-D₂- antagonism och hyperprolaktinemi. Vilken relevans dessa tumörfynd hos gnagare har i form av risk för människa är inte känd. Både in vitro och in vivo djurmodeller visar att höga doser risperidon kan orsaka förlängt QT-intervall, vilket har associerats med en teoretiskt ökad risk för torsades de pointes hos patienter.

Vinsyra (E334)

Bensoesyra (E210)

Koncentrerad saltsyra

Vatten, renat

Risperidon Orion oral lösning får inte blandas med andra drycker förutom de som nämns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

Oöppnad: 3 år.

Öppnad: 4 månader.

Preparatet håller 4 timmar då det blandats med mineralvatten, apelsinjuice eller svart kaffe, men det rekommenderas att inta den utspädda Risperidon Orion oral lösningen genast för att undvika möjlig felanvändning.

Detta läkemedel kräver inga särskilda förvaringsanvisningar.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

RISPERIDON ORION oraaliliuos
1 mg/ml (L:ei) 100 ml (56,49 €)

PF-selosteen tieto

Gulbrun glasflaska (typ III) med en barnsäker skruvkork (PP/LDPE) samt en doseringspipett (polystyren/LDPE).

Flaskornas storlekar: 30 ml, 60 ml, 100 ml och 120 ml. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Läkemedlets utseende:

Klar och färglös lösning.

Vid behov kan Risperidon Orion oral lösning spädas ut med mineralvatten, apelsinjuice eller svart kaffe. Den utspädda lösningen rekommenderas att intas direkt för att undvika möjlig felanvändning.

Med varje förpackning Risperidon Orion oral lösning medföljer en doseringspipett.

Instruktioner för dosering av Risperidon Orion oral lösning med doseringspipetten:

1. Ta av den barnsäkra korken från flaskan genom att trycka den nedåt samtidigt som du vrider den motsols.
2. Placera flaskan på en plan yta.
3. Sätt pipetten i lösningen i flaskan.
4. Håll i den nedre ringen och dra den övre ringen uppåt tills den siffra som visar antalet milligram eller milliliter nätt och jämnt syns.
5. Håll i den nedre ringen och ta ut hela pipetten från flaskan.
6. Töm pipetten genom att trycka ned den övre ringen samtidigt som du håller i den nedre. Innehållet i pipetten kan tömmas direkt i munnen eller i en portion mineralvatten, apelsinjuice eller svart kaffe.
7. Skölj pipetten med vatten.
8. Sätt tillbaka den barnsäkra korken på flaskan genom att skruva den medsols tills den låses.

RISPERIDON ORION oraaliliuos
1 mg/ml 100 ml

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Vaikeat psykoosit ja muut vaikeat mielenterveyden häiriöt (112), Älyllisesti kehitysvammaisilla esiintyvät käyttäytymisen häiriöt (113).
• Peruskorvaus (40 %).

N05AX08

22.06.2023