EVENITY injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku 105 mg

Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

EVENITY 105 mg injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku

Yksi esitäytetty ruisku sisältää 105 mg romosotsumabia 1,17 millilitrassa liuosta (90 mg/ml).

Romosotsumabi on humanisoitu monoklonaalinen IgG2-vasta-aine, joka on valmistettu rekombinantti-DNA-tekniikalla kiinanhamsterin munasarjasoluissa.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Injektioneste, liuos (injektio)

EVENITY on tarkoitettu vaikean osteoporoosin hoitoon vaihdevuodet ohittaneille naisille, joilla on suuri luunmurtumariski (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Hoidon saa aloittaa vain lääkäri, jolla on kokemusta osteoporoosin hoidosta.

Hoidon aloittaa ja sitä valvoo erikoislääkäri, jolla on kokemusta osteoporoosin hoidosta.

Annostus

Suositeltu annos on 210 mg romosotsumabia (kahtena ihon alle annettavana 105 mg:n injektiona) kerran kuukaudessa 12 kuukauden ajan.

Potilaan riittävästä kalsiumin ja D-vitamiinin saannista on huolehdittava ennen hoitoa ja hoidon aikana (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

EVENITY-hoitoa saavalle potilaalle on annettava pakkausseloste ja potilaskortti.

Romosotsumabihoidon jälkeen suositellaan siirtymistä antiresorptiiviseen hoitoon romosotsumabilla saavutetun hyödyn ulottamiseksi 12 kuukauden ajanjaksoa pidemmälle ajalle.

Väliin jääneet annokset

Jos romosotsumabiannos jää väliin, se on annettava mahdollisimman pian. Seuraavan romosotsumabiannoksen saa tämän jälkeen antaa aikaisintaan kuukauden kuluttua edellisestä annoksesta.

Erityiset potilasryhmät

Iäkkäät potilaat

Annosta ei tarvitse muuttaa iäkkäille potilaille (ks. myös kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen potilaille, joilla on munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka). Seerumin kalsiumpitoisuutta on seurattava potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta tai jotka saavat dialyysihoitoa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Maksan vajaatoiminta

Maksan vajaatoiminnan vaikutuksesta ei ole tehty kliinisiä tutkimuksia (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Romosotsumabin turvallisuutta ja tehoa pediatristen potilaiden (alle 18 vuoden ikäisten) hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Ihon alle

210 mg:n annos pitää antaa kahtena romosotsumabi-injektiona vatsaan, reiteen tai olkavarteen. Toinen injektio on annettava välittömästi ensimmäisen injektion jälkeen toiseen injektiokohtaan.

Lääkkeen antavan henkilön on oltava perehtynyt injektiotekniikoihin.

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen käsittelystä ja hävittämisestä.

• Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle (vaikuttaville aineille) tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)
• Hypokalsemia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)
• Aikaisempi sydäninfarkti tai aivohalvaus (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Sydäninfarkti ja aivohalvaus

Satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa romosotsumabia saaneilla potilailla on todettu enemmän vakavia sydän- ja verisuonitapahtumia (sydäninfarkteja ja aivohalvauksia) kuin verrokkiryhmän potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset).

Romosotsumabihoito on vasta-aiheista potilaille, joilla on aiemmin ollut sydäninfarkti tai aivohalvaus (ks. kohta Vasta-aiheet).

Romosotsumabin käyttöä harkittaessa on otettava huomioon potilaan luunmurtumariski seuraavan vuoden aikana sekä riskitekijöihin (esim. tiedossa oleva sydän- ja verisuonisairaus, hypertensio, hyperlipidemia, diabetes mellitus, tupakointi, vaikea munuaisten vajaatoiminta, ikä) perustuva sydän- ja verisuonitapahtumien riski. Romosotsumabia saa käyttää vain, jos hoidon hyödyt ovat riskejä suuremmat sekä lääkettä määräävän lääkärin että potilaan mielestä. Jos potilaalle tulee sydäninfarkti tai aivohalvaus hoidon aikana, romosotsumabihoito on lopetettava.

Hypokalsemia

Romosotsumabia saaneilla potilailla on havaittu ohimenevää hypokalsemiaa.

Hypokalsemia on hoidettava ennen romosotsumabihoidon aloittamista ja potilasta on seurattava hypokalsemian merkkien ja oireiden varalta. Jos potilaalla ilmenee hoidon aikana hypokalsemiaan viittaavia oireita (ks. kohta Haittavaikutukset), kalsiumpitoisuus on mitattava. Potilaan riittävästä kalsiumin ja D‑vitamiinin saannista on huolehdittava (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Haittavaikutukset).

Potilailla, jolla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (arvioitu glomerulusten suodatusnopeus [eGFR] 15–29 ml/min/1,73 m²) tai jotka saavat dialyysihoitoa, on suurentunut hypokalsemian kehittymisen riski, ja näiden potilaiden suhteen turvallisuustietoja on niukasti. Näiden potilaiden hoidon aikana on seurattava kalsiumpitoisuuksia.

Yliherkkyys

Kliinisesti merkittäviä yliherkkyysreaktioita, mukaan lukien angioedeema, erythema multiforme ja urtikaria, on kliinisissä tutkimuksissa ilmennyt romosotsumabia saaneessa ryhmässä. Jos potilaalle ilmaantuu anafylaktinen tai muu kliinisesti merkittävä allerginen reaktio, on aloitettava asianmukainen hoito ja lopetettava romosotsumabin käyttö (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Haittavaikutukset).

Leuan osteonekroosi

Leuan osteonekroosia on raportoitu harvoin romosotsumabia saaneilla potilailla. Seuraavat riskitekijät on otettava huomioon arvioitaessa potilaan leuan osteonekroosin kehittymisen riskiä:

- luun resorptiota estävän lääkevalmisteen voimakkuus (riski suurenee yhdisteen antiresorptiivisen voimakkuuden myötä) sekä luun antiresorptiivisen hoidon kumulatiivinen annos

- syöpä, muut samanaikaiset tilat (esim. anemia, koagulopatiat, infektio), tupakointi

- muut samanaikaiset hoidot: kortikosteroidit, solunsalpaajahoito, angiogeneesin estäjät, pään ja kaulan alueen sädehoito

- heikko suuhygienia, parodontaalisairaus, huonosti sopivat hammasproteesit, aiempi hammassairaus, invasiiviset hammashoitotoimenpiteet (esim. hampaan poisto).

Kaikkia potilaita on kehotettava huolehtimaan hyvästä suuhygieniasta, käymään säännöllisesti hammastarkastuksessa ja ilmoittamaan välittömästi kaikista suun oireista, kuten hampaiden heilumisesta, kivusta tai turvotuksesta, huonosti paranevista haavoista tai eritevuodoista romosotsumabihoidon aikana.

Potilaat, joilla epäillään olevan tai joille kehittyy leuan osteonekroosi romosotsumabihoidon aikana, tulee ohjata leuan osteonekroosiin perehtyneen hammaslääkärin tai suukirurgin hoitoon. On harkittava romosotsumabihoidon keskeyttämistä siihen saakka, kunnes tila paranee ja siihen vaikuttavia riskitekijöitä on mahdollisuuksien mukaan vähennetty.

Epätyypilliset reisiluun murtumat

Epätyypillisiä pienienergisiä tai vähäisen vamman aiheuttamia reisiluun varren murtumia, jotka voivat ilmetä spontaanisti, on raportoitu harvoin romosotsumabia saaneilla potilailla. Jos potilaalla ilmenee uutta tai epätavallista reisi-, lonkka- tai nivuskipua, on epäiltävä epätyypillistä murtumaa, ja potilas on tutkittava epätäydellisen reisiluun murtuman poissulkemiseksi. Potilas, jolla ilmenee epätyypillinen reisiluun murtuma, on myös arvioitava toisen raajan murtuman oireiden ja löydösten varalta. Romosotsumabin keskeyttämistä on harkittava yksilöllisen hyöty–riski-arvioinnin perusteella.

Valmisteen sisältämä natrium

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos, eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Romosotsumabilla ei ole tehty yhteisvaikutustutkimuksia. Farmakokineettisia lääkkeiden välisiä yhteisvaikutuksia ei ole odotettavissa romosotsumabin käytön yhteydessä.

Raskaus

Romosotsumabia ei ole tarkoitettu naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, eikä raskaana oleville naisille. Ei ole olemassa tietoja romosotsumabin käytöstä raskaana oleville naisille. Luuston epämuodostumien (mukaan lukien syndaktylia ja polydaktylia) ilmaantuvuus havaittiin vähäiseksi yksittäisessä rotilla tehdyssä romosotsumabitutkimuksessa (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Sormien tai varpaiden kehitykseen liittyvien epämuodostumien riski romosotsumabille altistumisen jälkeen on ihmisen sikiöllä vähäinen, mikä johtuu siitä, että sormet ja varpaat muodostuvat ihmisellä ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana, jolloin immunoglobuliinien siirtyminen istukan läpi on vähäistä.

Imetys

Romosotsumabia ei ole tarkoitettu imettäville naisille.

Ei tiedetä, erittyykö romosotsumabi ihmisen rintamaitoon. Ihmisen IgG-molekyylien tiedetään erittyvän rintamaitoon muutaman ensimmäisen päivän aikana synnytyksen jälkeen, ja näiden pitoisuus pienenee voimakkaasti pian tämän jälkeen. Rintaruokittuun imeväiseen kohdistuvaa riskiä ei siten voida sulkea pois tämän lyhyen ajanjakson aikana.

Hedelmällisyys

Tietoja romosotsumabin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole saatavilla. Naaras- ja urosrotilla tehdyissä eläinkokeissa ei havaittu vaikutuksia hedelmällisyyttä koskeviin päätetapahtumiin (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Romosotsumabilla ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmät haittavaikutukset olivat nasofaryngiitti (13,6 %) ja nivelkipu (12,4 %). Yliherkkyyteen liittyviä reaktioita ilmeni 6,7 %:lla romosotsumabihoitoa saaneista potilaista.

Hypokalsemiaa raportoitiin harvoin (0,4 %:lla romosotsumabihoitoa saaneista potilaista). Satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa on havaittu vakavien kardiovaskulaaristen tapahtumien (sydäninfarkti ja aivohalvaus) lisääntyvän romosotsumabihoitoa saaneilla potilaille verrokkeihin verrattuna (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja jäljempänä esitetyt tiedot).

Taulukkomuotoinen luettelo haittavaikutuksista

Haittavaikutukset on luokiteltu seuraavasti:

hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 10 000, < 1/1 000) ja hyvin harvinainen (< 1/10 000). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyys- ja elinjärjestelmäluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Immunogeenisuus

Vaihdevuodet ohittaneilla naisilla, joille annettiin kuukausittain romosotsumabia, sitovia romosotsumabivasta-aineita esiintyi 18,6 %:lla (1162/6244) ja neutraloivia vasta-aineita 0,9 %:lla (58/6244). Romosotsumabivasta-aineita kehittyi aikaisintaan 3 kuukautta lääkkeen ensimmäisen annon jälkeen. Suurin osa vasta-ainevasteista oli ohimeneviä.

Sitovien romosotsumabivasta-aineiden esiintyminen vähensi romosotsumabialtistusta enintään 25 %. Romosotsumabivasta-aineiden ilmenemisen ei havaittu vaikuttavan romosotsumabin tehoon. Niukka turvallisuusaineisto osoittaa, että injektiokohdan reaktioiden ilmaantuvuus oli lukumääräisesti suurempi naispotilailla, joilla oli neutraloivia vasta-aineita.

Sydäninfarkti, aivohalvaus ja kuolleisuus

Vaikuttavalla aineella kontrolloidussa tutkimuksessa, jossa tutkittiin romosotsumabia vaikean osteoporoosin hoidossa vaihdevuodet ohittaneilla naisilla, 12 kuukauden pituisen kaksoissokkoutetun romosotsumabihoitojakson aikana 16 naisella (0,8 %) oli sydäninfarkti romosotsumabihaarassa ja 5 naisella (0,2 %) alendronaattihaarassa, 13 naisella (0,6 %) oli aivohalvaus romosotsumabihaarassa ja 7 naisella (0,3 %) alendronaattihaarassa. Nämä tapahtumat ilmenivät potilailla, joista osalla oli sairaushistoriassa sydäninfarkti tai aivohalvaus. 17 naista (0,8 %) romosotsumabiryhmässä ja 12 naista (0,6 %) alendronaattiryhmässä kuoli kardiovaskulaarisista syistä johtuen. Niiden naisten määrä, joilla oli merkittäviä sydämeen liittyviä haittatapahtumia (MACE = positiivisesti määritetty kardiovaskulaarisista syistä johtuva kuolema, sydäninfarkti tai aivohalvaus) oli 41 (2,0 %) romosotsumabiryhmässä ja 22 (1,1 %) alendronaattiryhmässä. Näiden tietojen pohjalta riskisuhde oli 1,87 (95 %:n luottamusväli [1,11, 3,14] romosotsumabin osalta alendronaattiin verrattuna. 30 naista (1,5 %) romosotsumabiryhmässä ja 22 (1,1 %) naista alendronaattiryhmässä kuoli mistä tahansa syystä johtuen.

Lumekontrolloidussa tutkimuksessa, jossa tutkittiin romosotsumabia osteoporoosin hoidossa vaihdevuodet ohittaneilla naisilla (sekä naisia, joilla oli vaikea osteoporoosi, että naisia, joilla oli lievempi osteoporoosi), 12 kuukauden pituisen kaksoissokkoutetun romosotsumabihoitojakson aikana positiivisesti määritetyissä merkittävissä sydämeen liittyvissä tapahtumissa ei ollut eroja. 30 (0,8 %) niistä ilmeni romosotsumabiryhmässä ja 29 (0,8 %) lumelääkeryhmässä. 29 naista (0,8 %) romosotsumabiryhmässä ja 24 naista (0,7 %) lumelääkeryhmässä kuoli mistä tahansa syystä johtuen.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostuksesta ei ole kokemuksia kliinisissä tutkimuksissa. Romosotsumabille ei ole olemassa tunnettua vasta-ainetta, eikä sen yliannostukseen ole olemassa erityistä hoitoa. Yliannostuksen yhteydessä suositellaan potilaan tarkkaa seurantaa ja asianmukaista hoitoa.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Luukudokseen vaikuttavat lääkkeet, luun rakenteeseen ja mineralisaatioon vaikuttavat lääkkeet, ATC-koodi: M05BX06.

Vaikutusmekanismi

Romosotsumabi on humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine (IgG2), joka sitoo ja estää sklerostiinia. Se lisää siten luunmuodostusta luun pintasolujen aktivoitumisen, osteoblastien luunmuodostuksen lisääntymisen ja osteoprogenitorisolujen rekrytoinnin myötä. Romosotsumabi saa myös aikaan muutoksia osteoklastien säätelytekijöiden ilmentymisessä ja vähentää siten luun resorptiota. Tämä kaksitahoinen luunmuodostusta lisäävä ja luun resorptiota vähentävä vaikutus saa aikaan trabekulaarisen ja kortikaalisen luumassan nopean lisääntymisen sekä luun rakenteen ja vahvuuden kohentumista.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Osteoporoosia sairastavilla vaihdevuodet ohittaneilla naisilla romosotsumabi lisäsi luunmuodostuksen merkkiaineen tyypin I prokollageenin terminaalisen propeptidin (P1NP) pitoisuutta varhain hoidon alettua. Pitoisuus suureni enimmillään noin 145 % lumelääkkeeseen verrattuna 2 viikkoa hoidon aloittamisen jälkeen. Yhdeksän kuukauden hoidon jälkeen P1NP:n pitoisuus palautui samalle tasolle kuin lumelääkettä saaneilla potilailla, ja 12 kuukauden hoidon jälkeen se oli noin 15 % pienempi kuin lumelääkettä saaneilla potilailla. Romosotsumabi vähensi luun resorption merkkiaineen, tyypin 1 kollageenin C-telopeptidin (CTX), pitoisuutta. Pitoisuus oli vähentynyt enimmillään noin 55 % lumelääkkeeseen verrattuna 2 viikkoa hoidon aloittamisen jälkeen. CTX-pitoisuudet pysyivät lumelääkkeen tason alapuolella ja olivat noin 25 % lumelääkkeen tason alapuolella 12 kuukauden kohdalla.

Romosotsumabihoidon lopettamisen jälkeen osteoporoosia sairastavilla vaihdevuodet ohittaneilla naisilla P1NP-pitoisuudet palautuivat lähtötasolle 12 kuukauden kuluessa. CTX-pitoisuudet suurenivat lähtötasoa korkeammalle tasolle 3 kuukauden kuluessa ja pienenivät lähtötasoa kohti 12 kuukauden kuluessa. Tämä osoittaa vaikutuksen olevan luonteeltaan kumoutuvaa. Kun romosotsumabihoito aloitettiin uudelleen (rajatulla potilasmäärällä) 12 kuukauden lumelääkehoidon jälkeen, romosotsumabihoidon aiheuttama P1NP-pitoisuuden lisääntyminen ja CTX-pitoisuuden väheneminen oli samanlaista kuin ensimmäisen hoitojakson aikana havaittu muutos.

Teho kliinisissä tutkimuksissa

Osteoporoosin hoito vaihdevuodet ohittaneilla naisilla

Romosotsumabin turvallisuutta ja tehoa arvioitiin kahdessa keskeisessä tutkimuksessa: alendronaattikontrolloidussa tutkimuksessa (ARCH) ja lumekontrolloidussa tutkimuksessa (FRAME).

Tutkimus 20110142 (ARCH)

Romosotsumabin tehoa ja turvallisuutta vaihdevuodet ohittaneiden naisten osteoporoosin hoidossa arvioitiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, alendronaattikontrolloidussa, paremmuutta mittaavassa monikansallisessa monikeskustutkimuksessa. Tutkimuksessa oli mukana 4093 iältään 55–90-vuotiasta (iän keskiarvo 74,3 vuotta) vaihdevuodet ohittanutta naista, joilla oli aiempia osteoporoottisia murtumia.

Tutkimukseen mukaan otettujen naisten koko lonkan tai reisiluun kaulan luuntiheyden (BMD) T‑luku oli ≤ -2,50, ja heillä oli joko vähintään 1 keskivaikea tai vaikea nikamamurtuma tai vähintään 2 lievää nikamamurtumaa tai naisten koko lonkan tai reisiluun kaulan luuntiheyden T-luku oli ≤ -2,00 ja heillä oli joko vähintään 2 keskivaikeaa tai vaikeaa nikamamurtumaa tai proksimaalisen reisiluun murtuma, joka oli tapahtunut 3–24 kuukautta ennen satunnaistamista.

Lähtötilanteessa lannerangan luuntiheyden T‑luku oli keskimäärin ‑2,96, koko lonkan T‑luku ‑2,80 ja reisiluun kaulan T‑luku ‑2,90. Naisista 96,1 %:lla oli lähtötilanteessa nikamamurtuma, ja 99,0 %:lla oli aiempi osteoporoottinen murtuma. Naiset satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan sokkoutetusti joko kuukausittain romosotsumabi-injektioita ihon alle tai viikoittain alendronaattia suun kautta 12 kuukauden ajan. 12 kuukauden kaksoissokkoutetun tutkimusjakson jälkeen naiset siirtyivät kummassakin haarassa käyttämään alendronaattia siten, että heidän alkuperäisen hoitonsa sokkoutus säilyi. Ensisijainen analyysi tehtiin, kun kaikki naiset olivat käyneet 24. kuukauden tutkimuskäynnillä ja vähintään 330 naisen kliiniset murtumia koskevat tapahtumat oli vahvistettu. Analyysi tehtiin, kun tutkimuksen seurantajakson mediaani oli noin 33 kuukautta. Naiset saivat päivittäin kalsium- ja D-vitamiinilisää.

Tehoa koskevia ensisijaisia päätetapahtumia olivat uusien nikamamurtumien ilmaantuvuus 24 kuukauteen mennessä ja kliinisten murtumien (muu kuin nikamamurtuma ja kliininen nikamamurtuma) ilmaantuvuus ensisijaisen analyysin ajankohtana.

Vaikutus uusiin nikamamurtumiin, kliinisiin murtumiin, muihin kuin nikamamurtumiin, lonkkamurtumiin ja merkittäviin osteoporoottisiin murtumiin

Kuten taulukossa 1 on esitetty, romosotsumabi vähensi uusien nikamamurtumien ilmaantuvuutta 24 kuukauteen saakka (korjattu p-arvo < 0,001) ja kliinisten murtumien ilmaantuvuutta ensisijaisen analyysin ajankohtana (korjattu p-arvo < 0,001) sekä muiden kuin nikamamurtumien ilmaantuvuutta ensisijaisen analyysin ajankohtana (korjattu p-arvo = 0,040) pelkkään alendronaattihoitoon verrattuna. Taulukossa 1 esitetään myös muiden kuin nikamamurtumien, lonkkamurtumien ja merkittävien osteoporoottisten murtumien riskin vähenemä ensisijaiseen analyysiin saakka, kuukausina 12 ja 24.

Taulukko 1. Romosotsumabin vaikutus uusien nikamamurtumien, kliinisten murtumien, muiden kuin nikamamurtumien, lonkkamurtumien ja merkittävien osteoporoottisten murtumien ilmaantuvuuteen ja riskiin osteoporoosia sairastavilla vaihdevuodet ohittaneilla naisilla

^a Absoluuttisen riskin vähenemä ja suhteellisen riskin vähenemä ikäositteiden, koko lonkan lähtötilanteen luuntiheyden T‑luvun (≤ ‑2,5; > ‑2,5) ja lähtötilanteessa olleen vaikean nikamamurtuman suhteen korjatun Mantel‑Haenszel‑menetelmän perusteella. Hoitovertailut perustuvat korjattuun logistiseen regressiomalliin.

^b Kliiniset murtumat sisältävät kaikki oireiset murtumat, mukaan lukien muut kuin nikamamurtumat ja kivuliaat nikamamurtumat. Hoitovertailut perustuvat Coxin suhteellisten riskien malliin.

^c NA: ei saatavilla, koska tutkittavien altistukset olivat erilaisia ensisijaisen analyysin ajankohtana.

^d. Merkittävät osteoporoottiset murtumat sisältävät lonkan, kyynärvarren, olkaluun ja kliiniset nikamamurtumat.

Vaikutus luun mineraalitiheyteen (BMD)

Osteoporoosia sairastavilla vaihdevuodet ohittaneilla naisilla 12 kuukauden romosotsumabihoito ja sen jälkeinen 12 kuukauden alendronaattihoito lisäsivät pelkkään alendronaattiin verrattuna luuntiheyttä 12 ja 24 kuukauden hoidon jälkeen (p-arvo < 0,001, ks. taulukko 2).

Romosotsumabi lisäsi vaihdevuodet ohittaneiden naisten lannerangan luuntiheyttä 12 kuukauden hoidon aikana lähtötilanteeseen verrattuna 98 %:lla potilaista.

Taulukko 2. Osteoporoosia sairastavien vaihdevuodet ohittaneiden naisten luuntiheyden keskimääräinen prosentuaalinen muutos lähtötilanteesta 12 kuukauden ja 24 kuukauden hoidon jälkeen

Keskiarvot ja luottamusvälit perustuvat potilaisiin, joista on saatavilla tietoja. Perustuu ANCOVA-malliin; puuttuvat lähtötilanteen luuntiheyden arvot ja luuntiheyden prosentuaalisen muutoksen arvot 12 ja 24 kuukauden kohdalla korvattiin kontrollipohjaisella kaavaimputoinilla (control-based pattern imputation).

^a Satunnaistettujen naisten lukumäärä

^b p-arvo < 0,001

Luuntiheydessä ensimmäisten 12 kuukauden aikana saavutettu merkitsevä ero säilyi alendronaattihoitoon siirtyneillä / alendronaattihoitoa jatkaneilla 36. kuukauteen saakka. Hoitojen suhteen havaittiin eroja lannerangassa, koko lonkassa ja reisiluun kaulassa 6 kuukauden hoidon jälkeen.

Tutkimus 20070337 (FRAME)

Romosotsumabin tehoa ja turvallisuutta vaihdevuosien jälkeisen osteoporoosin hoidossa arvioitiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa, rinnakkaisryhmillä toteutetussa monikansallisessa monikeskustutkimuksessa. Tutkimuksessa oli mukana 7180 iältään 55–90-vuotiasta (iän keskiarvo 70,9 vuotta) vaihdevuodet ohittanutta naista. 40,8 %:lla tutkimukseen otetuista naisista oli vaikea osteoporoosi ja aiempi murtuma lähtötilanteessa.

Kaksi tehon ensisijaista päätetapahtumaa olivat uusien nikamamurtumien ilmaantuvuus 12 kuukauteen ja 24 kuukauteen mennessä.

Romosotsumabi vähensi uusien nikamamurtumien ilmaantuvuutta 12 kuukauteen saakka (absoluuttisen riskin vähenemä: 1,3 % [95 %:n luottamusväli: 0,79; 1,80], suhteellisen riskin vähenemä: 73 % [95 %:n luottamusväli: 53; 84], korjattu p-arvo < 0,001) ja denosumabihoitoon siirtymisen jälkeen 24 kuukauteen saakka (absoluuttisen riskin vähenemä: 1,89 % [95 %:n luottamusväli: 1,30; 2,49], suhteellisen riskin vähenemä: 75 % [95 %:n luottamusväli: 60, 84], korjattu p-arvo < 0,001).

Bisfosfonaattihoidosta siirtyneet naiset

Tutkimus 20080289 (STRUCTURE)

Romosotsumabin tehoa ja turvallisuutta vaikeaa osteoporoosia sairastavilla vaihdevuodet ohittaneilla naisilla, jotka siirtyivät bisfosfonaattihoidosta (92,7 % teriparatidiryhmässä ja 88,1 % romosotsumabiryhmässä oli käyttänyt aiemmin alendronaattia viimeisten 3 vuoden aikana), arvioitiin satunnaistetussa, avoimessa monikeskustutkimuksessa. Tutkimuksessa oli mukana 436 iältään 56–90-vuotiasta (iän keskiarvo 71,5 vuotta) vaihdevuodet ohittanutta naista.

Ensisijaisena tehomuuttujana oli koko lonkan luuntiheyden prosentuaalinen muutos lähtötilanteesta kuukauden 12 kohdalla. Romosotsumabi suurensi koko lonkan luuntiheyttä merkitsevästi teriparatidiin verrattuna kuukauden 12 kohdalla (keskimääräinen hoitoero teriparatidiin verrattuna: 3,4 % [95 %:n luottamusväli: 2,8; 4,0], p-arvo < 0,0001). Tutkimusta ei ollut tarkoitettu arvioimaan murtumiin kohdistuvaa vaikutusta, mutta tutkimuksen romosotsumabihaarassa oli seitsemän murtumaa ja teriparatidihaarassa yhdeksän murtumaa.

Luun histologia ja histomorfometria

Luun histologiaa koskeneessa alatutkimuksessa 139:ltä osteoporoosia sairastavalta vaihdevuodet ohittaneelta naiselta otettiin yhteensä 154 transiliakaalista kristaluubiopsianäytettä 2 kuukauden ja 12 kuukauden hoidon jälkeen (FRAME-tutkimuksessa). Kvalitatiiviset histologian arvioinnit osoittivat luun rakenteen ja laadun normaaliksi kaikissa aikapisteissä, lamellaarinen luu todettiin normaaliksi eikä heikentyneen mineralisaation, punosluun, luuytimen fibroosin tai kliinisesti merkittävän luuytimen poikkeavuuden merkkejä ilmennyt romosotsumabihoitoa saaneilla potilailla.

Naisten histomorfometriset arvioinnit biopsioista 2 ja 12 kuukauden hoidon jälkeen osoittivat luunmuodostusparametrien lisääntyneen ja luuresorptioparametrien vähentyneen, kun taas luun tilavuus ja trabekulaarinen paksuus lisääntyi romosotsumabiryhmässä lumelääkeryhmään verrattuna.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset romosotsumabin käytöstä yhden tai useamman pediatrisen potilasryhmän hoidossa osteoporoosin hoidossa. Ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa.

Imeytyminen

Mediaaniaika romosotsumabin enimmäispitoisuuteen (t_max) oli 5 vuorokautta (vaihteluväli: 2–7 vuorokautta). Ihon alle annetun 210 mg:n annoksen jälkeen biologinen hyötyosuus oli 81 %.

Biotransformaatio

Romosotsumabi on humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine (IgG2), jolla on suuri affiniteetti ja spesifisyys sklerostiinin suhteen. Sen vuoksi se puhdistuu nopean saturoituvan eliminaatioreitin kautta (kohdevälitteinen epälineaarinen puhdistuma, jota välittää romosotsumabi-sklerostiinikompleksin hajoaminen) ja hitaan epäspesifisen eliminaatioreitin kautta, jota välittää retikuloendoteliaalinen järjestelmä.

Eliminaatio

Enimmäispitoisuuden saavuttamisen jälkeen pitoisuudet seerumissa vähenivät siten, että efektiivisen puoliintumisajan keskiarvo oli 12,8 vuorokautta. Kun valmistetta annettiin kuukauden välein, vakaa tila saavutettiin yleensä 3 kuukauden kuluessa, ja kertyminen oli alle kaksinkertaista.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Ihon alle annon jälkeen romosotsumabin farmakokinetiikka on epälineaarista, mikä johtuu sitoutumisesta sklerostiiniin. Annetut toistetut annokset olivat 70–210 mg.

Munuaisten vajaatoiminta

Kun 16:lle vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavalle (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) tai hemodialyysihoitoa saavalle loppuvaiheen munuaissairautta (ESRD) sairastavalle potilaalle annettiin kliinisessä tutkimuksessa 210 mg:n romosotsumabiannos, enimmäispitoisuus oli vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla keskimäärin 29 % suurempi ja AUC-arvo keskimäärin 44 % suurempi kuin terveillä tutkittavilla. Keskimääräinen romosotsumabialtistus oli hemodialyysihoitoa saavilla loppuvaiheen munuaissairautta sairastavilla potilailla samanlainen kuin terveillä tutkittavilla.

Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti romosotsumabialtistuksen suurenevan munuaisten vajaatoiminnan vaikeutuessa. Luuntiheyttä koskevan altistus–vaste-mallin ja siedetyistä kliinisistä altistuksista aiheutuvien altistusten vertailun perusteella annoksen muuttamista ei suositella näille potilaille. Hypokalsemian seuraamista suositellaan potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta tai jotka saavat dialyysihoitoa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Maksan vajaatoiminta

Maksan vajaatoiminnan vaikutuksesta ei ole tehty kliinisiä tutkimuksia. Maksan vajaatoiminta ei oletettavasti vaikuta romosotsumabin farmakokinetiikkaan, koska maksa ei ole romosotsumabin metabolian tai erittymisen kannalta merkittävä elin.

Iäkkäät potilaat

Ikä ei vaikuttanut romosotsumabin farmakokinetiikkaan 20–89 vuoden ikäisillä.

Kehonpaino

Romosotsumabialtistus pieneni kehonpainon lisääntyessä. Altistuksen pienenemisellä on kuitenkin erittäin vähäinen vaikutus lannerangan luuntiheyden parantumiseen altistus–vaste-analyysin perusteella eikä se ole kliinisesti merkittävää. Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella oletettu vakaan tilan AUC:n mediaani 61 kg:n painoiselle potilaalle on 558 mikrog.vrk/ml ja 114 kg:n painoiselle potilaalle 276 mikrog.vrk/ml sen jälkeen, kun kuukausittainen 210 mg:n romosotsumabiannos on annettu ihon alle.

Etnisyys ja sukupuoli

Annosta ei tarvitse muuttaa minkään potilaiden ominaisuuden vuoksi. Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella sukupuolella ja rodulla (japanilaiset ja ei-japanilaiset) ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta romosotsumabin farmakokinetiikkaan (alle 20 %:n altistuksen muutos vakaassa tilassa).

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, karsinogeenisuutta ja luuston turvallisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Karsinogeenisuustutkimuksessa Sprague‑Dawley-rottauroksille ja -naaraille annettiin ihon alle injektioita annokseen 50 mg/kg/viikko saakka 8 viikon iästä alkaen enintään 98 viikon ikään saakka. Näistä annoksista aiheutunut systeeminen altistus oli enintään 19 kertaa suurempi kuin ihmisillä havaittu systeeminen altistus kuukausittaisen ihon alle annetun 210 mg:n romosotsumabiannoksen jälkeen (AUC-vertailun perusteella). Kaikki romosotsumabiannokset aiheuttivat annosriippuvaisen luuntiheyden lisääntymisen ja makroskooppisen luun paksuuntumisen. Romosotsumabi ei vaikuttanut kuolleisuuteen eikä kasvainten ilmaantuvuuteen uros- eikä naarasrotilla.

Naaras- ja urosrotilla tehdyissä tutkimuksissa ei ilmennyt mitään romosotsumabiin liittyviä vaikutuksia pariutumisen, hedelmällisyyden tai uroksen lisääntymiseen liittyvien arvioiden (siittiöparametrit tai elinten painot) perusteella, eikä vaikutuksia ilmennyt estruskierron suhteen tai munasarjojen tai kohdun parametrien suhteen altistuksilla, jotka olivat noin 54‑kertaisia kliinisen altistukseen nähden.

Luun epämuodostumien, mukaan lukien syndaktylian ja polydaktylian, ilmaantuvuus oli vähäinen. Kun romosotsumabia oli annettu rotille organogeneesin aikana, niitä havaittiin yhdessä poikueessa 75 poikueesta, kun altistus oli noin 30‑kertainen kliiniseen altistukseen nähden. Postnataaliseen kasvuun ja kehitykseen liittyviä haittavaikutuksia ei ollut.

Sklerostiinin on ehdotettu vaikuttavan sormien ja varpaiden kehittymiseen. Koska sormet ja varpaat kehittyvät ihmisellä kuitenkin ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana, kun immunoglobuliinien siirtyminen istukan läpi on vähäistä, samanlaisen löydöksen riski ihmisillä on pieni (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Kalsiumasetaatti

Väkevä etikkahappo

Natriumhydroksidi (pH:n säätämiseen)

Sakkaroosi

Polysorbaatti 20

Injektionesteisiin käytettävä vesi

Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

3 vuotta.

Kun EVENITY™-valmiste on otettu jääkaapista käyttöä varten, sitä ei saa panna takaisin jääkaappiin. Se voidaan kuitenkin säilyttää huoneenlämpötilassa (enintään 25 °C) enintään 30 vuorokautta alkuperäisessä pakkauksessa. Jos valmistetta ei käytetä tämän ajanjakson aikana, se on hävitettävä.

Säilytä jääkaapissa (2 °C – 8 °C). Ei saa jäätyä.

Pidä esitäytetty ruisku ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

EVENITY injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku
105 mg 2 kpl (1,17 ml (90 mg/ml)) (518,78 €)

PF-selosteen tieto

EVENITY 105 mg injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku

Kertakäyttöinen, esitäytetty ruisku, joka sisältää 1,17 ml liuosta. Kynän sisällä oleva ruisku on tehty syklo-olefiinipolymeerimuovista, ja siinä on tulppa (klooributyyliä) ja muottivalettu ruostumatonta terästä oleva neula ja elastomeerinen neulansuojus (synteettistä kumia).

Pakkauskoko 2 esitäytettyä ruiskua.

Kerrannaispakkaus, joka sisältää 6 esitäytettyä ruiskua (3 pakkausta, joissa on 2 esitäytettyä ruiskua).

Valmisteen kuvaus:

Kirkas tai opaalinhohtoinen, väritön tai vaaleankeltainen liuos.

Liuos on tarkastettava silmämääräisesti hiukkasten ja värimuutosten varalta ennen antoa. EVENITY‑valmistetta ei pidä käyttää, jos liuoksessa on värimuutoksia tai se on sameaa tai sisältää hiukkasia.

Ennen ihon alle antoa romosotsumabin on annettava lämmetä huoneenlämmössä vähintään 30 minuutin ajan ennen injisointia. Tämä vähentää pistoksesta aiheutuvia epämukavia tuntemuksia. Valmistetta ei pidä lämmittää millään muulla tavalla.

Ei saa ravistaa.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

EVENITY injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku
105 mg 2 kpl

• Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Romosotsumabi: Vaikean osteoporoosin hoito vaihdevuodet ohittaneille naisille erityisin edellytyksin (3079).

M05BX06

07.08.2023