ASPAVELI infuusioneste, liuos 1080 mg

▼Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Yksi 20 ml:n injektiopullo sisältää 1080 mg pegsetakoplaania.

Yksi millilitra sisältää 54 mg pegsetakoplaania.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Yksi millilitra sisältää 41 mg sorbitolia.

Yksi injektiopullo sisältää 820 mg sorbitolia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Infuusioneste, liuos.

ASPAVELI on tarkoitettu sellaisten aikuispotilaiden hoitoon, joilla on kohtauksittainen yöllinen hemoglobiinivirtsaisuus (PNH) ja jotka ovat aneemisia vähintään 3 kuukautta kestäneen C5-inhibiittorihoidon jälkeen.

Hoito on aloitettava hematologisiin sairauksiin perehtyneen terveydenhuollon ammattilaisen valvonnassa.

Hoito on aloitettava hematologisiin sairauksiin perehtyneen terveydenhuollon ammattilaisen valvonnassa. Itseannostelua ja koti-infuusiota on harkittava potilaille, jotka ovat sietäneet hoitoa hyvin kokeneissa hoitokeskuksissa. Päätös itseannostelun ja koti-infuusioiden mahdollisuudesta on tehtävä hoitavan lääkärin arvion ja suosituksen jälkeen.

Annostus

Pegsetakoplaanin voi antaa terveydenhuollon ammattilainen tai potilas tai huoltaja voi antaa sen asianmukaisten ohjeiden mukaan.

Pegsetakoplaani annetaan kaksi kertaa viikossa 1 080 mg:n infuusiona ihon alle kaupallisesti saatavilla olevalla infuusiopumpulla, jolla voidaan antaa enintään 20 ml:n annoksia. Kaksi kertaa viikossa annettava annos on annettava kunkin hoitoviikon päivänä 1 ja päivänä 4.

PNH on krooninen sairaus, ja hoitoa ASPAVELI‑valmisteella suositellaan jatkamaan potilaan eliniän ajan, ellei tämän lääkevalmisteen käytön keskeyttäminen ole kliinisesti aiheellista (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

ASPAVELI‑hoitoon C5-inhibiittorihoidosta vaihtavat potilaat

Ensimmäisten neljän viikon ajan pegsetakoplaani annetaan kaksi kertaa viikossa 1 080 mg:n annoksena ihon alle potilaan senhetkisen C5-inhibiittorihoidon lisäksi, jotta saadaan minimoitua äkillisestä hoidon keskeytyksestä aiheutuva hemolyysivaara. Neljän viikon jälkeen potilaan on keskeytettävä C5-inhibiittorihoito ennen ASPAVELI‑monoterapian jatkamista.

ASPAVELI‑annoksen muuttaminen

Annostusohjelma voidaan muuttaa 1 080 mg:aan joka kolmas päivä (esim. päivänä 1, päivänä 4, päivänä 7, päivänä 10, päivänä 13 ja niin edelleen), jos potilaan laktaattidehydrogenaasitaso (LDH-taso) on suurempi kuin 2 x viitevälin yläraja. Mikäli annosta suurennetaan, LDH-tasoa on seurattava kaksi kertaa viikossa ainakin 4 viikon ajan (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

ASPAVELI‑annoksen jääminen väliin

Jos pegsetakoplaaniannos jää väliin, se on annettava mahdollisimman pian, ja sen jälkeen jatkettava hoitoa tavallisessa aikataulussa.

Erityisryhmät

Iäkkäät (> 65-vuotiaat)

Vaikka kliinisissä tutkimuksissa ei ole havaittu ilmeisiä ikään liittyviä eroja, vähintään 65‑vuotiaiden potilaiden määrä ei riitä määrittämään, reagoivatko he eri tavalla kuin nuoremmat potilaat. Ei ole viitteitä siitä, että tarvittaisiin jonkinlaisia erityisiä varotoimia hoidettaessa iäkkäitä potilaita.

Munuaisten toimintahäiriö

Vaikealla munuaisten toimintahäiriöllä (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) ei ollut vaikutusta pegsetakoplaanin farmakokinetiikkaan; siten pegsetakoplaaniannosta ei tarvitse muuttaa potilaille, joilla on munuaisten toimintahäiriö. Pegsetakoplaanin käytöstä potilaille, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus (ESRD) ja jotka tarvitsevat hemodialyysiä, ei ole tietoa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan toimintahäiriö

Pegsetakoplaanin turvallisuutta ja tehoa ei ole tutkittu potilailla, joilla on maksan toimintahäiriö. Annosta ei kuitenkaan suositella muutettavan, koska maksan toimintahäiriön ei odoteta vaikuttavan pegsetakoplaanin puhdistumaan.

Pediatriset potilaat

ASPAVELI‑valmisteen turvallisuutta ja tehoa PNH:ta sairastavien 0–< 18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Tätä lääkevalmistetta ei pidä käyttää < 12 vuoden ikäisten lasten hoitoon, koska tästä ikäryhmästä ei ole saatavilla prekliinisiä turvallisuustietoja.

Antotapa

ASPAVELI‑valmistetta annetaan vain ihon alle kaupallisesti saatavilla olevalla infuusiopumpulla. Potilas voi antaa tämän lääkevalmisteen itse. Kun itseanto aloitetaan, pätevä terveydenhuollon ammattilainen neuvoo potilaalle infuusiotekniikat, infuusiopumpun käytön, hoitorekisterin pitämisen, mahdollisten haittavaikutusten tunnistamisen ja toimenpiteet, jos haittavaikutuksia ilmenee.

ASPAVELI on annettava infuusiona vatsaan, reiteen tai olkavarteen. Infuusiokohtien tulee olla vähintään 7,5 cm:n päässä toisistaan. Infuusiokohtaa on vaihdettava antokertojen välillä. Infuusion antamista alueille, joilla iho on arka, punoittava tai kova tai jossa on mustelma, on vältettävä. Infuusion antamista tatuointien, arpien tai venymisjälkien kohdalle on vältettävä. Tyypillinen infuusion kesto on noin 30 minuuttia (käytettäessä kahta kohtaa) tai noin 60 minuuttia (käytettäessä yhtä kohtaa). Infuusio on aloitettava viipymättä sen jälkeen, kun tämä lääkevalmiste on otettu ruiskuun. Infuusio on annettava 2 tunnin kuluessa ruiskun valmistelemisesta. Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen valmistelusta ja infuusion antamisesta.

Yliherkkyys pegsetakoplaanille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Pegsetakoplaanihoitoa ei saa aloittaa potilaille

• joilla on kapselillisen bakteerin, kuten Neisseria meningitidis-, Streptococcus pneumoniae- tai Haemophilus influenzae -bakteerin, aiheuttama aktiivinen infektio (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)
• joita ei ole parhaillaan rokotettu Neisseria meningitidis-, Streptococcus pneumoniae- ja Haemophilus influenzae -bakteereita vastaan, ellei potilas saa ennaltaehkäisevää hoitoa sopivilla antibiooteilla niin, että antibioottihoito päättyy 2 viikkoa rokotuksen saamisen jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kapselillisten bakteerien aiheuttamat vakavat infektiot

Pegsetakoplaanihoito voi altistaa potilaat kapselillisen bakteerin, kuten Neisseria meningitidis-, Streptococcus pneumoniae- tai Haemophilus influenzae -bakteerin, aiheuttamille vakaville infektioille. Infektiovaaran pienentämiseksi kaikki potilaat on rokotettava näitä bakteereita vastaan sovellettavien paikallisten ohjeiden mukaisesti vähintään 2 viikkoa ennen ASPAVELI‑valmisteen saamista, ellei hoidon viivästymisen aiheuttama riski ole suurempi kuin infektion kehittymisen aiheuttama riski.

Potilaat, joiden rokotushistoria on tiedossa

Jos potilaan rokotushistoria on tiedossa, ennen ASPAVELI‑hoidon aloittamista on varmistettava, että potilas on saanut rokotteet kapselillisia bakteereita, kuten Streptococcus pneumoniae -bakteeria, Neisseria meningitidis ‑tyyppejä A, C, W, Y ja B sekä Haemophilus influenzae ‑tyyppiä B, vastaan edellisten kahden vuoden sisällä.

Potilaat, joiden rokotushistoria ei ole tiedossa

Jos potilaan rokotushistoria ei ole tiedossa, tarvittavat rokotukset on annettava vähintään 2 viikkoa ennen ensimmäisen ASPAVELI‑annoksen antamista. Jos tarvitaan välitöntä Aspaveli‑hoitoa, tarvittavat rokotukset on annettava mahdollisimman pian, ja potilasta on hoidettava sopivilla antibiooteilla niin, että antibioottihoito päättyy 2 viikkoa rokotuksen saamisen jälkeen.

Potilaiden seuraaminen vakavien infektioiden varalta

Rokotus ei ehkä riitä estämään vakavaa infektiota. Viralliset ohjeet bakteerilääkkeiden asianmukaisesta käytöstä on otettava huomioon. Kaikkia potilaita on seurattava kapselillisten bakteerien, kuten Neisseria meningitidis-, Streptococcus pneumoniae- ja Haemophilus influenzae -bakteerien, aiheuttamien varhaisten infektion merkkien varalta ja potilaat on arvioitava välittömästi infektiota epäiltäessä ja hoidettava tarvittaessa asianmukaisilla antibiooteilla. Potilaille on kerrottava näistä merkeistä ja oireista ja kehotettava hakeutumaan välittömästi lääkärin hoitoon. Lääkäreiden on keskusteltava ASPAVELI‑hoidon hyödyistä ja riskeistä potilaiden kanssa.

Yliherkkyys

Yliherkkyysreaktioita on raportoitu. Jos ilmenee vaikea yliherkkyysreaktio (kuten anafylaksia), ASPAVELI‑hoito on lopetettava välittömästi ja potilaalle annettava asianmukaista hoitoa.

Injektiokohdan reaktiot

Injektiokohdan reaktioita on raportoitu ihon alle annetun ASPAVELI‑hoidon yhteydessä (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaille on annettava asianmukaista koulutusta oikeasta injektiotekniikasta.

PNH:n seuranta laboratoriossa

PNH:ta sairastavia, ASPAVELI‑hoitoa saavia potilaita on seurattava säännöllisesti hemolyysin merkkien ja oireiden varalta ja LDH-tasot mitattava. Potilaan annosta on ehkä muutettava suositellun annostusaikataulun sisällä (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Vaikutukset laboratoriokokeissa

Koagulaatiopaneelien piioksidireagenssien ja pegsetakoplaanin välillä voi olla yhteisvaikutus, joka pidentää keinotekoisesti aktivoitua osittaista tromboplastiiniaikaa (aPTT); siksi piioksidireagenssien käyttöä koagulaatiopaneeleissa on vältettävä.

PNH:ta sairastavien potilaiden hoidon lopettaminen

Mikäli PNH:ta sairastava potilas lopettaa ASPAVELI‑hoidon, häntä on seurattava tarkasti vakavan intravaskulaarisen hemolyysin merkkien ja oireiden varalta. Vakavan intravaskulaarisen hemolyysin tunnistaa kohonneista LDH-tasoista sekä äkillisestä PNH-kloonin koon pienenemisestä tai hemoglobiinitason laskusta tai oireiden, kuten väsymyksen, hemoglobinurian, vatsakivun, hengenahdistuksen, merkittävän haitallisen verisuonitapahtuman (kuten tromboosin), dysfagian tai erektiohäiriön, uusiutumisesta. Mikäli tämän lääkevalmisteen käytön lopettaminen on tarpeen, on harkittava vaihtoehtoista hoitoa. Mikäli vakavaa hemolyysiä ilmenee hoidon lopettamisen jälkeen, on harkittava seuraavia toimenpiteitä/hoitoja: verensiirto (pakatut punasolut), vaihtotransfuusio, antikoagulaatio ja kortikosteroidit. Potilaita on seurattava tarkasti vähintään 8 viikkoa viimeisen annoksen jälkeen, mikä vastaa yli viittä tämän lääkevalmisteen puoliintumisaikaa, jotta lääkevalmiste ehtii poistua elimistöstä (ks. kohta Farmakokinetiikka) ja jotta vakava hemolyysi ja muut reaktiot voidaan havaita. Lisäksi on harkittava hidasta vieroitusta.

Ehkäisy naisilla, jotka voivat tulla raskaaksi

On suositeltavaa, että naiset, jotka voivat tulla raskaaksi, käyttävät tehokasta ehkäisyä raskauden estämiseen pegsetakoplaanihoidon aikana ja vähintään 8 viikon ajan viimeisen pegsetakoplaaniannoksen jälkeen (ks. Kohta Raskaus ja imetys).

Polyetyleeniglykolin (PEG) kertyminen

ASPAVELI on PEGyloitu lääkevalmiste. PEG:n munuaisiin, aivokammion suonipunokseen ja muihin elimiin tapahtuvan kertymisen mahdollisia pitkäaikaisvaikutuksia ei tunneta (ks. Kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). On suositeltavaa tutkia munuaisten toiminta säännöllisesti laboratoriokokein.

Koulutusmateriaalit

Kaikkien lääkäreiden, jotka aikovat määrätä ASPAVELI‑valmistetta, on varmistettava, että he ovat saaneet lääkärin koulutusmateriaalin ja tutustuneet siihen. Lääkäreiden on kerrottava potilaalle ASPAVELI-hoidon hyödyistä ja riskeistä, keskusteltava niistä potilaiden kanssa ja annettava potilaille potilaan tietopaketti ja potilaskortti. Potilasta on neuvottava hakeutumaan viipymättä lääkärinhoitoon, jos hänellä ilmenee vakavan infektion tai yliherkkyysreaktion merkkejä tai oireita ASPAVELI‑hoidon aikana, erityisesti jos oireet viittaavat kapselillisten bakteerien aiheuttamaan infektioon.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan

Sisältää sorbitolia

ASPAVELI 1 080 mg sisältää 820 mg sorbitolia per injektiopullo.

Potilaat, joilla on perinnöllinen fruktoosi-intoleranssi (HFI), eivät saa ottaa eikä heille saa antaa tätä lääkevalmistetta.

Sisältää natriumia

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty. In vitro ‑tietojen perusteella pegsetakoplaanilla on pieni lääkkeiden välisten kliinisten yhteisvaikutusten potentiaali.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

On suositeltavaa, että naiset, jotka voivat tulla raskaaksi, käyttävät tehokasta ehkäisyä raskauden estämiseen pegsetakoplaanihoidon aikana ja vähintään 8 viikon ajan viimeisen pegsetakoplaaniannoksen jälkeen. ASPAVELI‑hoitoa voidaan harkita naisille, jotka suunnittelevat raskautta, kun riskit ja hyödyt on arvioitu (ks. Raskaus).

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja pegsetakoplaanin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kappale Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

ASPAVELI‑valmisteen käyttöä ei suositella raskauden aikana eikä sellaisten naisten hoitoon, jotka voivat tulla raskaaksi ja jotka eivät käytä ehkäisyä.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö pegsetakoplaani ihmisen rintamaitoon. Imeväiseen imeytymisen ja imeväiseen kohdistuvan haitan mahdollisuutta ei tunneta. Eläinkokeet viittaavat siihen, että pegsetakoplaania erittyy vähän (alle 1 %, ei farmakologisesti merkittävä määrä) apinan maitoon (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). On epätodennäköistä, että imeväinen saisi kliinisesti merkittävän altistuksen.

On suositeltavaa lopettaa imetys pegsetakoplaanihoidon ajaksi.

Hedelmällisyys

Eläimiä tai ihmisiä koskevia tietoja pegsetakoplaanin vaikutuksesta hedelmällisyyteen ei ole saatavilla. Toksisuustutkimuksissa uros- tai naarasapinoiden lisääntymiselimistöissä ei ollut mikroskooppisia poikkeavuuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

ASPAVELI‑valmisteella ei ole haitallista vaikutusta tai on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

Yleisimmin ASPAVELI‑hoitoa saaneilla potilailla raportoitu haittavaikutus oli injektiokohdan reaktio: injektiokohdan eryteema, injektiokohdan kutina, injektiokohdan turvotus, injektiokohdan kipu, injektiokohdan mustelma. Muita kliinisissä tutkimuksissa yli 10 %:lla potilaista raportoituja haittavaikutuksia olivat ylähengitystieinfektio, ripuli, hemolyysi, vatsakipu, päänsärky, väsymys ja kuume, yskä, virtsatieinfektio, rokotuskomplikaatio, heitehuimaus, raajakipu, nivelkipu, selkäkipu, pahoinvointi. Yleisimmin raportoituja vakavia haittavaikutuksia olivat hemolyysi ja sepsis.

Haittavaikutustaulukko

Taulukossa 1 on lueteltu kliinisissä tutkimuksissa PNH-potilaiden pegsetakoplaanihoidon yhteydessä havaitut haittavaikutukset. Haittavaikutukset on lueteltu MedDRA-elinjärjestelmäluokan ja esiintymistiheyden mukaan käyttämällä seuraavaa luokittelua: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100) tai harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Haittavaikutukset on lueteltu kussakin esiintymistiheysryhmässä vakavuuden mukaan alanevassa järjestyksessä.

Taulukko 1: Haittavaikutukset

Taulukossa luetellut haittavaikutukset ovat peräisin seuraavista kliinisistä tutkimuksista: APL2-302, tutkimus 202, tutkimus 204 ja PNH-tutkimus CP0514.

Lääketieteellisesti samankaltaiset termit on ryhmitelty tarvittaessa lääketieteellisen käsitteen samankaltaisuuden perusteella.

¹Rokotuskomplikaatiot liittyivät pakollisiin rokotuksiin.

Kuvaus valikoiduista haittavaikutuksista

Infektiot

Pegsetakoplaani saattaa suurentaa infektioriskiä vaikutusmekanisminsa takia. Tämä koskee etenkin infektioita, joiden aiheuttaja on jokin kapselillinen bakteeri, kuten Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis -tyypit A, C, W, Y ja B, sekä Haemophilus influenzae (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Tutkimuksen APL2-302 aikana ei raportoitu kapselillisten bakteerien aiheuttamia vakavia infektioita. 48 potilasta sai tutkimuksen aikana jonkin infektion. Tutkimuksen APL2-302 aikana pegsetakoplaanihoitoa saaneilla potilailla yleisimmin raportoituja infektioita olivat ylähengitystieinfektiot (28 tapausta, 35 %). Tutkimuksen APL-302 aikana pegsetakoplaanihoitoa saaneilla potilailla raportoidut infektiot eivät useimmiten olleet vakavia, ja ne olivat vaikeusasteeltaan pääasiassa lieviä. Kymmenelle potilaalle kehittyi vakaviksi raportoituja infektioita, mukaan lukien yhdelle potilaalle kuolemaan johtanut koronavirustauti (COVID-19). Yleisimmät vakavat infektiot olivat sepsis (3 tapausta) (johti pegsetakoplaanihoidon lopettamiseen yhdellä potilaalla) ja gastroenteriitti (3 tapausta); kaikki nämä paranivat.

Hemolyysi

Tutkimuksen APL2-302 aikana 19:llä pegsetakoplaanihoitoa saaneella potilaalla raportoitiin hemolyysi. Tapauksista 7 raportoitiin vakavina, 5 tapausta johti pegsetakoplaanihoidon lopettamiseen, ja 10 potilaan pegsetakoplaaniannosta suurennettiin.

Immunogeenisuus

Lääkevasta-aineiden (ADA) esiintyvyys (serokonvertoitu ADA tai tehostettu ADA aiemmasta tasosta) oli vähäistä, ja kun sitä ilmeni, sillä ei ollut huomattavaa vaikutusta pegsetakoplaanin farmakokinetiikkaan/farmakodynamiikkaan, tehoon tai turvallisuusprofiiliin. Tutkimuksen APL2‑302 kuluessa 2 potilaalle 80:stä kehittyi pegsetakoplaanipeptidivasta-aineita. Molemmilla potilailla vasta-aineet olivat neutraloivia (NAb). NAb-vasteella ei ollut ilmeistä vaikutusta farmakokinetiikkaan tai kliiniseen tehoon. Kuudelle potilaalle 80:stä kehittyi PEG-vasta-aineita; kaksi oli serokonvertoitunut ja neljä oli hoidon tehostamia.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Tähän mennessä ei ole raportoitu yliannostustapauksia. Yliannostustapauksessa on suositeltavaa seurata potilasta haittavaikutusten merkkien tai oireiden varalta ja antaa potilaalle oireenmukaista hoitoa.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Immunosuppressantit, komplementin estäjät, ATC-koodi: L04AJ03

Vaikutusmekanismi

Pegsetakoplaani on symmetrinen molekyyli, joka koostuu kahdesta identtisestä pentadekapeptidistä, jotka ovat kovalenttisesti sitoutuneita lineaarisen 40 kDa:n PEG-molekyylin päihin. Peptidin puolikkaat sitoutuvat komplementtiin C3 ja luovat laajan komplementtikaskadin inhibition. 40 kDa:n PEG-puolikkaat mahdollistavat paremman liukoisuuden ja pidemmän pysymisen elimistössä lääkevalmisteen antamisen jälkeen.

Pegsetakoplaani sitoutuu komplementtiproteiiniin C3 ja sen aktivointifragmenttiin C3b suurella affiniteetilla, mikä säätelee C3:n pilkkoutumista ja myöhempien komplementtiaktivaation efektoreiden muodostumista. PNH:ssa ekstravaskulaarista hemolyysiä (EVH) välittää C3b-opsonisaatio, kun taas intravaskulaarista hemolyysiä (IVH) välittää myöhempi membraani-hyökkäyskompleksi (MAC). Pegsetakoplaani säätelee komplementtikaskadia laajasti vaikuttamalla proksimaalisesti sekä C3b:n että MAC:n muodostumiseen, mikä kontrolloi EVH:hon ja IVH:hon johtavia mekanismeja.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Tutkimuksessa APL2‑302 C3-keskipitoisuus suureni pegsetakoplaaniryhmässä lähtötilanteen arvosta 0,94 g/l arvoon 3,83 g/l viikkoon 16 mennessä. Lähtötilanteessa PNH-tyypin II + III punasolujen prosenttiosuus oli 66,80 %, mikä suureni 93,85 %:iin viikolla 16. PNH-tyypin II + III punasolujen, joissa oli C3-laskeuma, keskimääräinen prosenttiosuus oli 17,73 %, mikä pieneni 0,20 %:iin viikolla 16.

Kliininen teho ja turvallisuus

ASPAVELI‑valmisteen tehoa ja turvallisuutta PNH-potilailla arvioitiin vaiheen 3 tutkimuksessa (APL2-302), jossa avointa, satunnaistettua, aktiivisella vertailuvalmisteella kontrolloitua 16 viikon jaksoa seurasi 32 viikkoa kestänyt avoin jakso. Tähän tutkimukseen otettiin PNH-potilaita, joita oli hoidettu vakaalla annoksella ekulitsumabia ainakin edelliset 3 kuukautta ja joiden hemoglobiiniarvo oli < 10,5 g/dl.

Tutkimus APL2‑302

ASPAVELI‑annos oli 1 080 mg kaksi kertaa viikossa. Sopivat potilaat siirtyivät neljän viikon aloitusjaksoon, jonka aikana he saivat ASPAVELI‑valmistetta 1 080 mg ihon alle kaksi kertaa viikossa senhetkisen ekulitsumabiannoksensa lisäksi. Sen jälkeen potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan joko 1 080 mg ASPAVELI‑valmistetta kaksi kertaa viikossa tai senhetkisen ekulitsumabiannoksensa koko 16 viikon satunnaistetun kontrolloidun jakson ajan. Satunnaistus ositettiin päivää ‑28 edeltäneiden 12 kuukauden aikana annetun pakattujen punasolujen siirtomäärän (< 4; > 4) sekä seulontahetken verihiutalemäärän (< 100 000/mm³; ≥ 100 000/mm³) mukaan. Satunnaistetun kontrolloidun jakson loppuun asti mukana olleet potilaat jatkoivat tutkimuksen avoimeen jaksoon, jossa kaikki potilaat saivat ASPAVELI-valmistetta enintään 32 viikon ajan (satunnaistetussa kontrolloidussa jaksossa ekulitsumabia saaneet potilaat osallistuivat 4 viikon pituiseen aloitusjaksoon ennen siirtymistä ASPAVELI-monoterapiaan). Tarvittaessa ASPAVELI-annos voitiin muuttaa 1 080 mg:aan joka 3. päivä.

Ensisijaiset ja toissijaiset tehon päätetapahtumat arvioitiin viikolla 16. Tehon ensisijainen päätetapahtuma oli hemoglobiinitason muutos lähtötilanteesta viikolle 16 (satunnaistetun kontrolloidun jakson aikana). Lähtötilanteeksi määritettiin mittausten keskiarvo ennen ensimmäistä pegsetakoplaaniannosta (aloitusjakson alussa). Tärkeimmät toissijaiset tehon päätetapahtumat olivat verensiirron tarpeettomuus määritettynä niiden potilaiden osuutena, jotka eivät tarvinneet verensiirtoa satunnaistetun kontrolloidun jakson aikana, sekä absoluuttisen retikulosyyttimäärän (ARC), LDH-tason ja FACIT‑väsymysasteikon pisteiden muutos lähtötilanteesta viikolle 16.

Yhteensä 80 potilasta siirtyi aloitusjaksolle. Aloitusjakson lopussa kaikki 80 satunnaistettiin, 41 saamaan ASPAVELI‑valmistetta ja 39 ekulitsumabia. Väestötiedot ja lähtötilanteen sairausominaisuudet olivat yleisesti ottaen hyvin tasapainossa hoitoryhmien välillä (ks. taulukko 2). Yhteensä 38 potilasta ASPAVELI-hoitoa saaneesta ryhmästä ja 39 potilasta ekulitsumabiryhmästä oli mukana 16 viikon satunnaistetun kontrolloidun jakson loppuun ja jatkoi 32 viikon avoimeen jaksoon. Yhteensä 12 potilasta 80:stä (15 %) ASPAVELI‑hoitoa saaneesta lopetti hoidon haittatapahtumien takia. Tutkimussuunnitelman mukaisesti 15 potilaan annos muutettiin 1 080 mg:aan joka 3. päivä. Hyötyä arvioitiin 12 potilaalla, joista 8 potilaan osoitettiin hyötyneen annoksen muuttamisesta.

Taulukko 2: Potilaan lähtötilanteen väestötiedot ja ominaisuudet tutkimuksessa APL2-302

*FACIT‑väsymys mitataan asteikolla 0–52, jossa korkeammat arvot osoittavat vähemmän väsymystä.

ASPAVELI oli ekulitsumabia (P < 0,0001) parempi ensisijaisessa päätepisteessä hemoglobiinin muutos lähtötilanteesta.

Kuva 1. Säädetty keskimääräinen hemoglobiinin muutos (g/dl) lähtötilanteesta viikolle 16

Vertailukelpoisuus (non-inferiority) osoitettiin tärkeimmissä toissijaisissa päätetapahtumissa, verensiirtojen tarpeettomuudessa ja ARC-arvon muutoksessa lähtötilanteesta.

Vertailukelpoisuus (non-inferiority) ei saavutettu LDH-arvon muutoksessa lähtötilanteesta.

Hierarkkisen testauksen vuoksi FACIT‑väsymyspisteiden muutokselle lähtötilanteesta ei tehty muodollista tilastollista testausta.

Tarkempien toissijaisten päätetapahtumien säädetyt keskiarvot, hoitoero, luottamusvälit ja tilastolliset analyysit on esitetty kuvassa 2.

Kuva 2. Tärkeimpien toissijaisten päätepisteiden analyysi

Tulokset olivat yhdenmukaisia kaikissa ensisijaisten ja tärkeimpien toissijaisten vastemuuttujien tukianalyyseissä, mukaan lukien kaikki havaitut tiedot ja verensiirron jälkeiset tiedot.

Hemoglobiinitason normalisointi saavutettiin 34 %:lla potilaista ASPAVELI‑ryhmässä verrattuna 0 %:iin ekulitsumabiryhmässä viikolla 16. LDH-tason normalisointi saavutettiin 71 %:lla potilaista ASPAVELI‑ryhmässä verrattuna 15 %:iin ekulitsumabiryhmässä.

Yhteensä 77 potilasta jatkoi 32 viikon pituiseen avoimeen jaksoon, jossa kaikki potilaat saivat ASPAVELI-valmistetta, jolloin kokonaisaltistuksen kesto oli enimmillään 48 viikkoa. Viikolla 48 tulokset olivat yleisesti ottaen yhdenmukaisia viikon 16 tulosten kanssa ja tukivat tehon säilymistä.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset ASPAVELI‑valmisteen käytöstä paroksysmaalisen nokturnaalisen hemoglobinurian hoidossa yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Imeytyminen

Pegsetakoplaani annetaan infuusiona ihon alle, ja se imeytyy asteittain systeemiseen verenkiertoon mediaanin T_max-ajan ollessa 108–144 tuntia (4,5–6,0 vuorokautta), kun terveille vapaaehtoisille annetaan yksi ihonalainen annos. Vakaan tilan seerumipitoisuudet annettaessa PNH‑potilaille 1 080 mg:n annos kaksi kertaa viikossa saavutettiin noin 4–6 viikossa ensimmäisen annoksen jälkeen ja keskimääräinen (%CV) vakaan tilan seerumipitoisuus vaihteli välillä 655–706 mikrog/ml (18,6–15,1 %) 16 viikkoa hoidetuilla potilailla. Vakaan tilan pitoisuus potilailla (n = 22), jotka jatkoivat pegsetakoplaanihoitoa viikkoon 48 saakka, oli 622,94 mikrog/ml (39,7 %), mikä viittaa pegsetakoplaanin terapeuttisten pitoisuuksien säilymiseen viikkoon 48 saakka. Ihonalaisen pegsetakoplaaniannoksen biologisen hyötyosuuden arvioidaan olevan 77 % populaatiofarmakokineettisen analyysin mukaan.

Jakautuminen

Pegsetakoplaanin keskimääräinen (%CV) jakautumistilavuus PNH‑potilailla on noin 3,9 l (35 %) populaatiofarmakokineettisen analyysin mukaan.

Metabolia/eliminaatio

PEGyloidun peptidirakenteensa perusteella pegsetakoplaanin metabolian odotetaan tapahtuvan katabolisia reittejä ja hajoavan pieniksi peptideiksi, aminohapoiksi ja PEGeiksi. Makakiapinoilla tehdyn radioleimaustutkimuksen tulokset viittaavat siihen, että leimatun peptidipuolikkaan ensisijainen eliminaatioreitti on erittyminen virtsaan. Vaikka PEG:n eliminoitumista ei tutkittu, sen tiedetään erittyvän munuaisten kautta.

Pegsetakoplaani ei osoittanut testattujen CYP-entsyymien isoformien inhibitiota tai induktiota in vitro ‑tutkimusten mukaan. Pegsetakoplaani ei ollut ihmisen sisäänotto- tai effluksitransporttereiden substraatti eikä inhibiittori.

Useiden ihonalaisten pegsetakoplaani annosten jälkeen PNH-potilaiden keskimääräinen (%CV) puhdistuma on 0,015 l/h (28 %) ja mediaani efektiivinen eliminaation puoliintumisaika (t_1/2) on 8,0 vuorokautta arvioituna populaatiofarmakokineettisestä analyysistä.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Pegsetakoplaanialtistus suurenee suhteessa annokseen 45 mg:sta 1 440 mg:aan.

Erityisryhmät

Vaikutusta pegsetakoplaanin farmakokinetiikkaan ei tunnistettu iän (19–81 vuotta) ja sukupuolen osalta populaatiofarmakokinetiikka-analyysin tulosten perusteella. Rodulla ei myöskään osoitettu olevan vaikutusta. Tiedot ovat kuitenkin niukkoja ja siten niitä ei katsota vakuuttaviksi.

Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella alle 50 kg painavien potilaiden keskimääräisen altistuksen arvellaan olevan jopa 34 % suurempi kuin 70 kg painavien potilaiden. Pegsetakoplaanin turvallisuusprofiilista alle 50 kg painavilla potilailla on hyvin vähän tietoa.

Iäkkäät

Vaikka näissä tutkimuksissa ei ole havaittu ilmeisiä ikään liittyviä eroja, vähintään 65-vuotiaiden potilaiden määrä ei riitä määrittämään, reagoivatko he eri tavalla kuin nuoremmat potilaat. Ks. kohta Annostus ja antotapa.

Munuaisten toimintahäiriö

Tutkittaessa kahdeksaa vaikeaa munuaisten toimintahäiriötä sairastavaa potilasta, joilla kreatiniinipuhdistuma (CrCl) oli alle 30 ml/l käytettäessä Cockcroft‑Gaultin kaavaa (näistä neljällä potilaalla oli arvo alle 20 ml/min), munuaisten toimintahäiriöllä ei ollut vaikutusta pegsetakoplaanin 270 mg:n kerta-annoksen farmakokinetiikkaan. PNH-potilaista, joilla on munuaisten toimintahäiriö ja jotka ovat saaneet kliinistä annosta 1 080 mg kahdesti viikossa, on hyvin vähän tietoa. Pegsetakoplaanin käytöstä potilaille, joilla on loppuvaiheen ESRD ja jotka tarvitsevat hemodialyysiä, ei ole saatavilla kliinistä tietoa. Ks. kohta Annostus ja antotapa.

In vitro- ja in vivo ‑toksikologiatiedot eivät viittaa erityiseen toksisuuteen ihmisille. Eläimillä havaitut, kliinisiin altistustasoihin verrattavien altistustasojen vaikutukset on kuvattu jäljempänä. Näitä vaikutuksia ei havaittu kliinisissä tutkimuksissa.

Eläinten lisääntyminen

Tiineenä olevien makakiapinoiden pegsetakoplaanihoito ihon alle annettavalla annoksella 28 mg/kg/vrk (2,9 kertaa ihmisen vakaan tilan C_max) gestaatiojaksosta syntymään asti johti tilastollisesti merkitsevään keskenmenojen ja kuolleena syntyneiden määrän nousuun. Täysiaikaisissa poikasissa ei havaittu emotoksisuus- tai teratogeenisuusvaikutuksia. Poikasilla ei havaittu vaikutuksia kehitykseen 6 kuukauden aikana syntymän jälkeen. Systeemistä altistusta pegsetakoplaanille havaittiin sellaisten apinoiden sikiöissä, joita oli hoidettu annoksella 28 mg/kg/vrk organogeneesistä toiseen kolmannekseen asti, mutta altistus oli minimaalista (alle 1 %, ei farmakologisesti merkitsevää).

Karsinogeneesi

Pegsetakoplaanilla ei ole tehty pitkäkestoisia karsinogeenisuustutkimuksia.

Genotoksisuus

Pegsetakoplaani ei ollut mutageeninen in vitro bakteerin käänteismutaatiomäärityksissä (Ames) eikä genotoksinen in vitro ‑määrityksessä ihmisen TK6-soluissa tai in vivo hiirten mikrotumamäärityksessä.

Eläinten toksikologia

Toistuvien annosten tutkimuksia tehtiin kaniineilla ja makakiapinoilla, ja niissä pegsetakoplaanin ihon alle annettu vuorokausiannos oli enintään 7 kertaa ihmisten annos (1 080 mg kaksi kertaa viikossa). Kummankin lajin histologisissa löydöksissa havaittiin annosriippuvaista epiteelivakuolisaatiota ja vakuolisoitujen makrofagien infiltraatteja useissa kudoksissa. Vastaavia löydöksiä on havaittu muiden myyntiluvallisten PEGyloitujen lääkevalmisteiden yhteydessä, suuriin kumulatiivisiin, pitkäketjuisten PEG:ien annoksiin, mutta niihin ei ole liittynyt kliinisiä löydöksiä, eikä niitä ole siten katsottu haitallisiksi. Löydösten korjaantuvuutta ei tapahtunut pegsetakoplaanilla tehdyissä eläinkokeissa kuukauden kuluessa, eikä sitä arvioitu pidemmällä aikavälillä. Kirjallisuustiedot viittaavat PEG-vakuolien korjaantumiseen.

Munuaisten tubulusdegeneraatiota havaittiin mikroskooppisesti molemmilla lajeilla altistustasoilla, (C_max ja AUC), joka vastasi korkeintaan ihmisen annostasoa ja se oli minimaalista ja etenemätöntä 4 viikon ja 9 kuukauden välillä, kun pegsetakoplaania annettiin päivittäin. Vaikka eläimillä ei havaittu ilmeisiä merkkejä munuaisten toimintahäiriöstä, näiden löydösten kliinistä merkitystä ja toiminnallisia seuraamuksia ei tunneta.

Sorbitoli (E 420)

Etikkahappo, väkevä

Natriumasetaattitrihydraatti

Natriumhydroksidi (pH:n säätöön)

Injektionesteisiin käytettävä vesi

Koska yhteensopivuustutkimuksia ei ole tehty, tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

30 kuukautta.

Säilytä jääkaapissa (2 °C – 8 °C).

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ASPAVELI infuusioneste, liuos
1080 mg 1 kpl (20 ml (54 mg/ml)) (3618,66 €), 8 kpl (20 ml (54 mg/ml)) (27533,09 €)

PF-selosteen tieto

Tyypin I lasista valmistettu injektiopullo, jossa on tulppa (klorobutyyliä) ja sinetti (alumiinia) sekä napsautuskorkki (polypropyleeniä), ja joka sisältää 54 mg/ml steriiliä liuosta.

Yksi pakkaus sisältää yhden injektiopullon.

Kerrannaispakkaus sisältää 8 injektiopulloa (8 yhden injektiopullon pakkausta).

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas, väritön tai hieman kellertävä vesipohjainen liuos, jonka pH on 5,0.

ASPAVELI toimitetaan valmiskäyttöisenä liuoksena kertakäyttöisissä injektiopulloissa. Koska liuos ei sisällä säilöntäaineita, tämä lääkevalmiste on infusoitava välittömästi ruiskun valmistelemisen jälkeen.

ASPAVELI on kirkas, väritön tai hieman kellertävä vesipohjainen liuos. Sitä ei saa käyttää, jos neste näyttää samealta, sisältää hiukkasia tai on tummankeltaista.

Injektiopullon on aina annettava tasaantua huoneenlämpöön noin 30 minuutin ajan ennen käyttöä.

Poista suojakorkki injektiopullosta, jotta injektiopullon harmaan kumitulpan keskiosa paljastuu. Puhdista tulppa uudella alkoholipyyhkeellä ja anna tulpan kuivua. Ei saa käyttää, jos suojakorkki puuttuu tai on vahingoittunut.

Vaihtoehto 1: Käytettäessä neulatonta siirtolaitetta (kuten injektiopullon sovitinta) on noudatettava laitteen valmistajan antamia ohjeita.

Vaihtoehto 2: Jos siirto tehdään käyttämällä siirtoneulaa ja ruiskua, noudata seuraavia ohjeita:

• Kiinnitä steriili siirtoneula steriiliin ruiskuun.
• Vedä mäntää taakse, jotta ruisku täyttyy ilmalla, eli noin 20 ml:lla.
• Varmista, että injektiopullo on pystyasennossa. Älä käännä injektiopulloa ylösalaisin.
• Paina ilmalla täytetty ruisku ja kiinnitetty siirtoneula injektiopullon tulpan läpi.
• Siirtoneulan kärjen ei pitäisi olla liuoksessa, jotta ei synny kuplia.
• Paina varovasti ilma ruiskusta injektiopulloon. Tämä injektoi ilman ruiskusta injektiopulloon.
• Käännä injektiopullo ylösalaisin.
• Kun siirtoneulan kärki on liuoksessa, vedä mäntää hitaasti, jotta kaikki neste virtaa ruiskuun.
• Poista täytetty ruisku ja siirtoneula injektiopullosta.
• Älä aseta korkkia takaisin siirtoneulaan. Poista neula ja hävitä se terävän jätteen säiliöön.

Valmistele infuusiopumppu ja letkut laitteen valmistajan ohjeiden mukaan.

Infuusion mahdollisia antopaikkoja ovat vatsa, reidet, lantio ja olkavarret. Vaihtele infuusion antopaikkoja infuusiosta toiseen. Jos infuusiopaikkoja on useita, niiden pitää olla vähintään 7,5 cm:n etäisyydellä toisistaan.

Tyypillinen infuusion kesto on noin 30 minuuttia (käytettäessä kahta kohtaa) tai noin 60 minuuttia (käytettäessä yhtä kohtaa).

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

ASPAVELI infuusioneste, liuos
1080 mg 1 kpl, 8 kpl

• Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Pegsetakoplaani: Aikuisten kohtauksittaisen yöllisen hemoglobiinivirtsaisuuden (PNH) hoito erityisin edellytyksin (3078).

L04AJ03

05.04.2024