XERAVA kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos 100 mg

▼Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Yksi injektiopullo sisältää 100 mg eravasykliiniä.

Käyttövalmiiksi saatettuna yksi ml sisältää 20 mg eravasykliiniä.
Lisälaimennuksen jälkeen 1 ml sisältää 0,6 mg eravasykliiniä.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos

Xeravaa käytetään aikuisten komplisoituneiden intra-abdominaalisten infektioiden (cIAI) hoitoon (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Käytössä on syytä ottaa huomioon antibakteeristen aineiden asianmukaista käyttöä koskevat viralliset ohjeet.

Annostus

Suositeltu annostus on 1 mg/kg eravasykliiniä joka 12. tunti 4–14 päivän ajan.

Vahvasti CYP3A4:ää indusoivat aineet
Jos potilaalle annetaan samanaikaisesti voimakkaasti CYP3A4:ää indusoivaa valmistetta, suositeltu annostus on 1,5 mg/kg eravasykliiniä joka 12. tunti 4–14 päivän ajan (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Iäkkäät potilaat (yli 65-vuotiaat)
Maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annostusta ei tarvitse muuttaa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta
Munuaisten vajaatoimintaa sairastavien tai hemodialyysihoidossa olevien potilaiden annostusta ei tarvitse muuttaa. Eravasykliiniä annettaessa ei tarvitse ottaa hemodialyysin ajankohtaa huomioon (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta
Maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Yhteisvaikutukset ja Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat
Xeravan turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuotiaiden lasten ja nuorten hoidossa ei ole vahvistettu. Tietoja ei ole saatavana. Xeravaa ei saa käyttää alle 8-vuotiaiden lasten hoidossa hampaiden värjäytymisen vuoksi (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Raskaus ja imetys).

Antotapa

Laskimoon

Xeravaa annetaan ainoastaan laskimonsisäisenä infuusiona, jonka kesto on noin 1 tunti (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Katso kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ja laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
Yliherkkyys tetrasykliiniryhmän antibiooteille.

Anafylaktiset reaktiot

Vakavat ja toisinaan kuolemaan johtavat yliherkkyysreaktiot ovat mahdollisia ja niistä on ilmoituksia muiden tetrasykliiniryhmän antibioottien käytön yhteydessä (ks. kohta Vasta-aiheet). Yliherkkyystapauksissa eravasykliinihoito on lopetettava välittömästi, ja asianmukaiset, kiireelliset hoitotoimenpiteet on käynnistettävä.

Clostridioides difficile -bakteerin aiheuttama ripuli

Antibiootin käyttöön liittyvää koliittia ja pseudomembranoottista koliittia, joiden vakavuus vaihtelee lievästä hengenvaaralliseen, on raportoitu lähes kaikkien antibioottien käytön yhteydessä. Tämän diagnoosin mahdollisuus on otettava huomioon potilailla, joilla esiintyy ripulia eravasykliinihoidon aikana tai sen jälkeen (ks. kohta Haittavaikutukset). Näissä olosuhteissa on harkittava eravasykliinihoidon lopettamista ja tukitoimien käyttämistä yhdessä spesifisen Clostridioides difficile -hoidon kanssa. Peristaltiikkaa estävää lääkitystä ei saa antaa.

Infuusiokohdan reaktiot

Eravasykliini annetaan suonensisäisenä infuusiona noin 1 tunnin ajan infuusiokohdan reaktioiden minimoimiseksi. Suonensisäisesti annettua eravasykliinia koskevissa kliinisissä tutkimuksissa havaittiin infuusiokohdan punoitusta, kipua tai arkuutta, laskimotulehdusta ja laskimotukkotulehdusta (ks. kohta Haittavaikutukset). Vakavia reaktioita havaittaessa eravasykliinihoito on keskeytettävä, kunnes uusi laskimoyhteys on valmisteltu. Muita keinoja, joilla infuusiokohdan reaktioita ja niiden vakavuutta voidaan vähentää, ovat esim. eravasykliinin infuusionopeuden ja/tai ‑pitoisuuden vähentäminen.

Vastustuskykyiset mikro-organismit

Pitkäkestoinen käyttö voi johtaa vastustuskykyisten mikro-organismien, kuten sienien, kasvuun. Jos hoidon aikana alkaa superinfektio, hoito saatetaan joutua keskeyttämään. Muut asianmukaiset toimenpiteet on otettava käyttöön, ja vaihtoehtoisia antimikrobiaalisia hoitoja on harkittava saatavissa olevien hoito-ohjeiden mukaisesti.

Haimatulehdus

Haimatulehduksesta on ilmoitettu eravasykliinin ja muiden tetrasykliiniryhmän antibioottien yhteydessä; joissakin tapauksissa tulehdus on ollut vaikea (ks. kohta Haittavaikutukset). Haimatulehdusta epäiltäessä eravasykliinihoito on keskeytettävä.

Pediatriset potilaat

Xeravaa ei saa käyttää hampaiden kehittymisen aikana (raskauden 2. ja 3. kolmanneksen aikana ja alle 8-vuotiailla lapsilla), sillä siitä saattaa aiheutua hampaiden pysyvä värjäytyminen (keltainen, harmaa, ruskea) (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Raskaus ja imetys).

Vahvasti CYP3A4:ää indusoivien aineiden samanaikainen käyttö

CYP3A4:ää indusoivien lääkkeiden odotetaan nopeuttavan eravasykliinin metaboliaa ja lisäävän metabolian laajuutta. CYP3A4:n indusoijien vaikutus on ajasta riippuvaista, ja maksimaaliseen induktioon saattaa kulua jopa 2 viikkoa indusoijan annon aloittamisesta. Kun CYP3A4:n indusoijan anto lopetetaan, induktiovaikutuksen loppumiseen saattaa kulua ainakin 2 viikkoa. Vahvasti CYP3A4:ta indusoivien valmisteiden (kuten fenobarbitaali, rifampisiini, karbamatsepiini, fenytoiini, mäkikuisma) antamisen samanaikaisesti eravasykliinin kanssa vähentää sen tehoa (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Yhteisvaikutukset).

Potilaat, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta

Potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh luokka C), lääkealtistus saattaa kasvaa. Siksi näitä potilaita on tarkkailtava haittavaikutusten varalta (ks. kohta Haittavaikutukset) – varsinkin, jos he ovat ylipainoisia ja/tai heitä hoidetaan vahvasti CYP3A:ta indusoivilla valmisteilla, jotka saattavat lisätä altistusta entisestään (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Farmakokinetiikka). Tällaisissa tapauksissa annostusta koskevia suosituksia ei voida antaa.

Kliinisten tietojen rajoitukset

cIAI:n kliinisissä tutkimuksissa ei ollut mukana immuunivajauspotilaita, ja useimpien (80 %) potilaiden APACHE II -pisteet olivat lähtötilanteessa < 10; 5,4 %:lla potilaista oli lähtötilanteessa samanaikainen bakteremia; 34 %:lla potilaista oli komplisoitunut appendisiitti.

Virtsatieinfektiot

Kliinisissä tutkimuksissa ei ole pystytty osoittamaan Xeravan tehokkuutta komplisoituneiden virtsatieinfektioiden hoidossa. Siksi komplisoituneiden virtsatieinfektioiden hoito ei ole Xeravan käyttöaihe.

Muiden lääkevalmisteiden potentiaali vaikuttaa eravasykliinin farmakokinetiikkaan

Samanaikainen CYP 3A4/3A5:tä vahvasti indusoivan rifampisiinin kanssa muutti eravasykliinin farmakokinetiikkaa vähentäen altistusta noin 32 %:lla ja kasvattamalla puhdistumaa 54 %:lla. Eravasykliininannosta on nostettava noin 50 %:lla (1,5 mg/kg IV, 12 tunnin välein), kun sitä annetaan yhdessä rifampisiinin tai jonkun muun CYP3A:ta vahvasti indusoivan valmisteen kanssa, esim. fenobarbitaali, karbamatsepiini, fenytoiini ja mäkikuisma (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Samanaikainen antaminen vahvan CYP3A:n estäjän itrakonatsolin kanssa muutti eravasykliinin farmakokinetiikkaa nostaen C_max-arvoa noin 5 % ja AUC_0-24-arvoa noin 23 % sekä pienentäen puhdistumaa. Altistuksen kasvaminen ei todennäköisesti ole kliinisesti merkitsevää, ja näin ollen annostusta ei tarvitse muuttaa, kun CYP3A:n estäjiä annetaan samanaikaisesti eravasykliinin kanssa. Jos vahvasti CYP3A:ta inhiboivaa valmistetta (esim. ritonaviiri, itrakonatsoli, klaritromysiini) samanaikaisesti saavalla potilaalla on kuitenkin muita, altistusta mahdollisesti lisääviä ominaisuuksia tai sairauksia, kuten vaikea maksan vajaatoiminta ja/tai ylipaino, heitä on tarkkailtava haittavaikutusten varalta (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).

Eravasykliinin on osoitettu olevan kuljetusproteiinien P-gp, OATP1B1 ja OATP1B3 substraatti in vitro. In vivo ‑yhteisvaikutuksia ei voida jättää huomiotta: on mahdollista, että eravasykliinin samanaikainen antaminen muiden näitä kuljetusproteiineja estävien yhdisteiden kanssa saattaa nostaa eravasykliinin plasmapitoisuutta. Esimerkkejä OATP1B1/3:n estäjistä ovat atatsanaviiri, syklosporiini, lopinaviiri ja sakinaviiri.

Eravasykliinin potentiaali vaikuttaa muiden lääkevalmisteiden farmakokinetiikkaan

In vitro, eravasykliini ja sen metaboliitit eivät ole CYP-entsyymien eivätkä kuljetusproteiinien estäjiä tai indusoijia (ks. kohta Farmakokinetiikka). Näin ollen lääkevalmisteyhteisvaikutukset näiden entsyymien ja kuljetusproteiinien substraattien kanssa ovat epätodennäköisiä.

Raskaus

Tietoja eravasykliinin käytöstä raskaana olevilla naisilla on vain vähän tietoa. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Mahdollisesta riskistä ihmisille ei ole tietoa.

Muiden tetrasykliiniryhmän antibioottien tavoin eravasykliini saattaa aiheuttaa pysyviä hammasvaurioita (värjäytymistä ja kiillevikoja) ja luutumisprosessien viivästymistä sikiöissä, jotka altistuvat sillein utero 2. ja 3. raskauskolmanneksen aikana; syynä on eravasykliinin kerääntyminen kudoksiin, joissa kalsiumin vaihtuvuus on nopeaa, sekä kalsiumia kelatoivien kompleksien muodostuminen (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Xeravaa ei pidä käyttää raskauden aikana, ellei raskaana olevan potilaan kliininen tilanne edellytä hoitoa eravasykliinillä.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Hedelmällisessä iässä olevien naisten on vältettävä raskautta eravasykliinihoidon aikana.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö eravasykliini ja sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Eläintutkimuksissa eravasykliinin ja sen metaboliittien on osoitettu erittyvän maitoon (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Pitkään jatkuneesta muiden tetrasykliinien käytöstä imetyksen aikana saattaa olla seurauksena antibiootin merkittävää imeytymistä imetettävään lapseen, eikä imetystä suositella imetettävälle aiheutuvan hampaiden värjääntymisriskin ja luutumisprosessien viivästymisriskin vuoksi.

On päätettävä, keskeytetäänkö rintaruokinta vai jatketaanko sitä, sekä keskeytetäänkö Xerava-hoito vai jatketaanko sitä, ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuva hyöty lapselle ja hoidosta koituva hyöty äidille.

Hedelmällisyys

Eravasykliinin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tietoja. Kliinisesti asianmukaiset eravasykliinipitoisuudet tosin vaikuttivat urosrottien paritteluun ja hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Eravasykliinivalmisteella voi olla vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Eravasykliinin antamisesta saattaa seurata huimausta (ks. kohta Haittavaikutukset).

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Kliinisissä tutkimuksissa cIAI:tä sairastavien ja eravasykliiniä saavien potilaiden (n=576) yleisimmät haittavaikutukset olivat pahoinvointi (3,0 %), oksentelu (1,9 %), infuusiokohdan flebiitti (1,9 %), flebiitti (1,4 %), infuusiokohdan tromboosi (0,9 %), ripuli (0,7 %), verisuonen pistokohdan punoitus (0,5 %), hyperhidroosi, tromboflebiitti, infuusiokohdan hypoestesia ja päänsärky (kaikki 0,3 %); vaikutukset olivat vakavuudeltaan yleensä lieviä tai kohtalaisia.

Taulukko haittavaikutuksista

Eravasykliinin käytön yhteydessä havaitut haittavaikutukset on esitetty taulukossa 1. Haittavaikutukset on luokiteltu MedDRA-elinluokkajärjestelmän ja yleisyysluokituksen mukaisesti. Haittavaikutusten yleisyys määritellään seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100 – < 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1 000 – < 1/100); harvinainen (≥ 1/10 000 – < 1/1 000) ja erittäin harvinainen (< 1/10 000). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 1 Taulukko eravasykliinin kliinisissä tutkimuksissa havaituista haittavaikutuksista

1. Tromboflebiitti, jossa mukana suositellut termit tromboflebiitti ja infuusiokohdan tromboosi
2. Flebiitti, jossa mukana suositellut termit flebiitti, infuusiokohdan flebiitti, pinnallinen flebiitti ja injektiokohdan flebiitti
3. Infuusiokohdan reaktiot, jossa mukana suositellut termit injektiokohdan eryteema, infuusiokohdan hypoestesia, verisuonen pistokohdan eryteema ja verisuonen pistokohdan kipu

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus

Infuusiokohdan reaktiot
Eravasykliinillä hoidetuilla potilailla on ilmoitettu lievistä ja kohtalaisista infuusiokohdan reaktioista, kuten kipu tai epämukavuus, eryteema ja turvotus tai tulehdus injektiokohdassa sekä pinnallinen tromboflebiitti ja/tai flebiitti. Infuusiokohdan reaktioita voidaan lieventää pienentämällä eravasykliinin infuusiopitoisuutta tai infuusionopeutta.

Tetrasykliiniryhmän antibioottien vaikutukset
Tetrasykliiniryhmän haittavaikutuksia ovat valoherkkyys, pseudotumor cerebri ja antianabolinen vaikutus, jotka ovat johtaneet ureatypen lisääntymiseen veressä, uremiaan, asidoosiin ja hyperfosfatemiaan.

Ripuli
Tämän antibioottiryhmän haittavaikutuksiin lukeutuvat pseudomembranoottinen koliitti ja epäherkkien organismien kuten sienien liikakasvu (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Kliinisissä tutkimuksissa hoitoon liittyvää ripulia esiintyi 0,7 %:lla potilaista; kaikki tapaukset olivat vakavuudeltaan lieviä.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Tutkimuksissa, joissa terveille vapaaehtoisille on annettu enintään 3 mg/kg eravasykliiniä, suositusannosta korkeampien annosten on havaittu aiheuttavan lisäystä pahoinvoinnin ja oksentelun esiintyvyydessä.
Jos epäillään Xeravan yliannostusta, sen antaminen on keskeytettävä ja potilasta seurattava haittavaikutusten varalta.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset bakteerilääkkeet, tetrasykliinit, ATC-koodi: J01AA13.

Vaikutusmekanismi

Eravasykliinin vaikutusmekanismiin kuuluu bakteerin proteiinisynteesin keskeyttäminen siten, että aminohappotähteen liittäminen kasvavaan peptidiketjuun estyy eravasykliinin sitoutuessa ribosomin 30S-alayksikköön.

Eravasykliinin C-7- ja C-9-substituentit eivät esiinny missään luonnossa esiintyvissä tai osittain synteettisissä tetrasykliineissä. Tällä substituenttirakenteella on mikrobiologista aktiivisuutta, kuten tehokkuus in vitro sellaisia gram-positiivisia ja gram-negatiivisia kantoja vastaan, jotka ilmentävät yhtä tai useampaa tetrasykliinispesifistä resistenssimekanismia (eli tet(A)- tet(B)- ja tet(K)-välitteinen ulosvirtaus; tet(M)- ja tet(Q)-välitteinen ribosomin suoja. Eravasykliini ei ole MepA-pumpun substraattiStaphylococcus aureus-bakteerissa – tämä resistenssimekanismi on kuvattu tigesykliinin osalta. Aminoglykosideja modifioivilla/deaktivoivilla entsyymeillä ei ole vaikutusta eravasykliiniin.

Resistenssimekanismi

Eravasykliiniresistenssiä on havaittuEnterococcus-bakteerissa, jolla on mutaatioita rpsJ-geenissä. Eravasykliinin ja muiden antibioottiryhmien – kuten kinolonit, penisilliinit, kefalosporiinit ja karbapeneemit – välillä ei ole vaikutuskohtaan perustuvaa ristiresistenssiä.

Muut bakteeriresistenssin mekanismit, jotka voisivat mahdollisesti vaikuttaa eravasykliiniin, liittyvät tehostuneeseen epäspesifiseen luontaiseen monilääkeresistenttiin (MRD) ulosvirtaukseen.

Herkkyystestauksen raja-arvot

Euroopan mikrobilääkkeiden herkkyystestaustoimikunnan, EUCAST:in määrittämät pienimmät bakteerinkasvua estävät pitoisuudet (MIC) eravasykliinille ovat:

Farmakokineettiset/farmakodynaamiset suhteet

On osoitettu, että jakamalla eravasykliinin plasmapitoisuus vs. aika -käyrän alle jäävä ala (AUC) pienimmällä bakteerinkasvua estävällä pitoisuudella (MIC) saadaan paras ennuste sen tehokkuudelle in vitro käyttämällä ihmisen vakaan tilan altistuksia kemostaatissa ja varmistamalla tulokset in vivo eläininfektiomallia käyttäen.

Kliininen teho spesifisiä patogeeneja vastaan

Kliinisissä tutkimuksissa on osoitettu eravasykliinin teho niitä lueteltuja cIAI-patogeeneja vastaan, jotka olivat eravasykliiniherkkiä in vitro:

• Escherichia coli
• Klebsiella pneumoniae
• Staphylococcus aureus
• Enterococcus faecalis
• Enterococcus faecium
• Viridans-ryhmän Streptokokit

Antibakteriaalinen aktiivisuus muita kyseeseen tulevia patogeeneja vastaan

In vitro-tietojen mukaan seuraavat patogeenit eivät ole herkkiä eravasykliinille:

• Pseudomonas aeruginosa

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto (EMA) on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Xeravan käytöstä yhdellä tai useammalla pediatrisella potilasryhmällä cIAI:n hoidossa (ks. kohta Annostus ja antotapa, ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Imeytyminen

Eravasykliini annetaan suonensisäisesti ja sen biologinen hyötyosuus on siten 100 %.

Taulukossa 2 on esitetty eravasykliinin keskimääräiset farmakokineettiset parametrit 12 tunnin välein yhden ja useamman laskimonsisäisen, 60 minuutin infuusion jälkeen terveillä aikuisilla annoksen ollessa 1 mg/kg.

Taulukko 2 Eravasykliinin keskimääräiset (variaatiokerroin-%) plasman farmakokineettiset parametrit yhden tai useamman terveille aikuisille annetun laskimonsisäisen infuusion jälkeen

^aKeskiarvo (vaihteluväli) esillä
^bPäivän 1 AUC = AUC_0-12ensimmäisen annoksen jälkeen, ja päivän 10 AUC = vakaan tilan AUC_0-12

Jakautuminen

Eravasykliinin in vitro -sitoutuminen ihmisen plasmaproteiineihin kasvaa pitoisuuden kasvaessa: sitoutuneen eravasykliinin prosenttiosuudet ovat 0,1 mikrog/ml pitoisuudella 79 %, 1 mikrog/ml pitoisuudella 86 % ja 10 mikrog/ml pitoisuudella 90 %. Keskimääräinen (variaatiokerroin-%) vakaan tilan jakautumistilavuus terveillä normaaleilla vapaaehtoisilla on 12 tunnin välein annetulla 1 mg/kg annoksella 321 litraa (6,35), mikä ylittää kehon vesitilavuuden.

Biotransformaatio

Muuttumaton eravasykliini on tämän lääkevalmisteen pääasiallinen komponentti ihmisen plasmassa ja virtsassa. Eravasykliini metaboloituu etupäässä CYP3A4- ja FMO-välitteisellä pyrrolidiinirenkaan oksidaatiolla TP-6208:ksi, ja C-4:ssä tapahtuvalla kemiallisella epimerisaatiolla TP-498:ksi. Muita, vähäisinä määrinä esiintyviä metaboliitteja muodostuu glukuronidaation, oksidaation ja hydrolyysin kautta. TP-6208:n ja TP-498:n ei katsota olevan farmakologisesti aktiivisia.

Eravasykliinin on substraatti kuljetusproteiineille P-gp, OATP1B1 ja OATP1B3, mutta ei BCRP:lle.

Eliminaatio

Eravasykliiniä erittyy sekä virtsaan että ulosteisiin. Kun ¹⁴C-eravasykliiniä annetaan yksi 60 mg:n IV-annos, munuaispuhdistuma muodostaa noin 35 % ja eritys sappeen ja erittyminen suoraan suolesta noin 48 % kehon kokonaispuhdistumasta.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Terveissä aikuisissa eravasykliinin C_max ja AUC kasvavat jotakuinkin suhteessa annoksen kasvamisen kanssa. Laskimonsisäinen 1 mg/kg annostus 12 tunnin välein johtaa noin 45 % kumuloitumiseen.

Eravasykliinin kliinisesti tutkittujen IV-annosten alueella farmakokineettiset parametrit AUC ja C_maxkäyttäytyvät lineaarisesti, mutta annoksia lisättäessä sekä AUC että C_max jäävät hieman annosriippuvaisuudesta.

Mahdolliset yhteisvaikutukset

Eravasykliini ja sen metaboliitit eivät in vitro ole entsyymien CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 tai CYP3A4 estäjiä. Eravasykliini, TP-498 ja TP-6208 eivät ole entsyymien CYP1A2, CYP2B6 tai CYP3A4 indusoijia.

Eravasykliini, TP-498 ja TP-6208 eivät ole kuljetusproteiinien BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 tai MATE2-K estäjiä. Metaboliitit TP-498 ja TP-6208 eivät ole kuljetusproteiinin P-gp estäjiä in vitro.

Erityispotilasryhmät

Munuaisten vajaatoiminta
Terveisiin potilaisiin verrattuna eravasykliinin C_max:n geometristen pienimpien neliösummien keskiarvo kasvoi 8,8 % (90 % CI: 19,4; 45,2) tutkittavilla, joilla oli loppuvaiheen munuaissairaus (ESRD). Terveisiin potilaisiin verrattuna eravasykliinin AUC_0-inf:n geometristen pienimpien neliösummien keskiarvo laski 4,0 % (90 % CI: 14,0; 12,3) tutkittavilla, joilla oli ESRD.

Maksan vajaatoiminta
Terveisiin potilaisiin verrattuna eravasykliinin C_max:n geometrinen keskiarvo kasvoi 13,9 % potilailla, joilla oli lievä maksan vajaatoiminta (Child-Pugh -luokka A), 16,3 % potilailla, joilla se oli kohtalainen (Child-Pugh -luokka B) ja 19,7 % potilailla, joilla se oli vaikea (Child-Pugh -luokka C). Terveisiin potilaisiin verrattuna eravasykliinin AUC _0-inf:n geometrinen keskiarvo kasvoi 22,9 % potilailla, joilla oli lievä maksan vajaatoiminta (Child-Pugh -luokka A), 37,9 % potilailla, joilla se oli kohtalainen (Child-Pugh -luokka B) ja 110,3 % potilailla, joilla se oli vaikea (Child-Pugh -luokka C).

Sukupuoli
Eravasykliinin populaatiofarmakokineettisessä analyysissä ei AUC:ssä havaittu kliinisesti merkityksellisiä sukupuolieroja.

Iäkkäät potilaat (≥ 65-vuotiaat)
Eravasykliinin populaatiofarmakokineettisessä analyysissä ei iän suhteen havaittu kliinisesti merkityksellisiä eroja.

Paino
Populaatiofarmakokineettisessä analyysissä osoitettiin, että eravasykliinin jakautuminen ja eliminoituminen (puhdistuma ja tilavuus) riippuivat tutkittavan painosta. AUC:lla mitatut erot eravasykliinialtistuksessa eivät kuitenkaan anna aihetta annoksen muuttamiseen tutkitulla painoalueella. Yli 137 kg painoisista potilaista ei ole tietoa saatavana. Vaikean obesiteetin mahdollista vaikutusta eravasykliinialtistukseen ei ole tutkittu.

Toistetulla annoksella tehdyissä eravasykliinin toksisuutta arvioivissa rotta-, koira- ja apinatutkimuksissa havaittiin imukudoksen ehtymistä / imusolmukkeiden, pernan ja kateenkorvan atrofiaa, erytrosyyttien, retikulosyyttien leukosyyttien ja trombosyyttien vähenemistä (koira, apina) yhdessä luuytimen hyposellulaarisuuden kanssa sekä ruoansulatuskanavan haittavaikutuksia (koira, apina). Nämä löydökset olivat osittain tai täysin palautuvia 3–7 viikon palautumisajan puitteissa.

Luun värjäytymistä (ilman histologisia löydöksiä), joka ei ollut täysin palautuvaa 7 viikon palautumisaikana, havaittiin rotilla ja apinoilla 13 viikon lääkkeen annon jälkeen.

Korkeiden laskimonsisäisten eravasykliiniannosten antamiseen on liittynyt ihoreaktioita (kuten nokkosihottuma, raapiminen, turvotus ja/tai ihon eryteema) rotta- ja koiratutkimuksissa.

Urosrottien hedelmällisyystutkimuksissa eravasykliiniannokset, jotka vastasivat noin viisinkertaista kliinistä altistusta (AUC:hen perustuen) johtivat raskauksien määrän merkittävään vähenemiseen. Nämä löydökset olivat palautuvia 70 päivän (10 viikon) palautumisajan puitteissa, mikä vastaa yhtä rotan spermatogeneesisykliä. Toistuvan altistuksen toksisuustutkimuksissa, joissa urosrotat altistettiin 14 päiväksi tai 13 viikoksi annoksille, jotka vastasivat (AUC:hen perustuen) 10- tai 5-kertaista kliinistä altistusta, havaittiin myös löydöksiä. Näitä olivat siementiehyiden rappeutuminen, oligospermia, solujäte lisäkiveksissä, spermatidien kertyminen siementiehyihin, lisääntynyt spermatidien päiden kertyminen Sertoli-soluihin, Sertoli-solujen vakuolisaatio ja pienentyneet siittiömäärät. Naarasrotilla ei havaittu paritteluun tai hedelmällisyyteen liittyviä haittavaikutuksia.

Alkio-/sikiötutkimuksissa ei havaittu haittavaikutuksia kliinistä altistusta vastaavilla annoksilla rotalla; ei myöskään kanilla, kun altistus oli 1,9 kertainen kliiniseen altistukseen verrattuna (AUC:hen perustuen). Kliiniseen altistukseen verrattuna kaksin- tai nelinkertaisiin annoksiin (AUC:hen perustuen) liittyi emotoksisuutta (kliiniset havainnot sekä pienentynyt painonnousu ja ruoan kulutus) ja sikiön kehon painon alentumista sekä luuston luutumisen viivästymistä molemmilla lajeilla; ja kaneilla keskenmenoja.

Eläinkokeet osoittavat, että eravasykliini läpäisee istukan ja sitä on sikiön plasmassa. Eravasykliini (ja sen metaboliitit) erittyvät imettävien rottien maitoon.

Eravasykliini ei ole genotoksista. Karsinogeenisuustutkimuksia ei ole tehty eravasykliinillä.

Makean veden sedimenteissä Xeravan hajoaminen saattaa olla hyvin hidasta.

Mannitoli (E421)
Natriumhydroksidi (E524) (pH:n säätämistä varten)
Kloorivetyhappo (pH:n säätämistä varten)

Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

3 vuotta

Käyttövalmiiksi saatetun liuoksen kemiallisen ja fysikaalisen säilyvyyden injektiopullossa on osoitettu olevan 1 tunti 25 °C:ssa.

Käyttövalmiiksi saatetun liuoksen laimennuksen jälkeisen kemiallisen ja fysikaalisen säilyvyyden on osoitettu olevan 72 tuntia 2 °C–8 °C:ssa ja 12 tuntia 25 °C:ssa.

Mikrobiologiselta kannalta lääkevalmiste on käytettävä välittömästi. Jos sitä ei käytetä välittömästi, säilytysajat ja ‑olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla ja ne saavat normaalisti olla enintään 72 tuntia 2 °C–8 °C:ssa, paitsi jos käyttövalmiiksi saattaminen ja laimentaminen on suoritettu kontrolloiduissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa.

Säilytä jääkaapissa (2 °C–8 °C). Pidä injektiopullo ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.

Käyttökuntoon saatetun ja laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

XERAVA kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
100 mg 10 x 100 mg (1549,81 €)

PF-selosteen tieto

10 ml:n tyypin I lasista valmistettu injektiopullo, joka on varustettu butyylikumitulpalla ja alumiinikorkilla.

Pakkauskoot: 1 injektiopullo, 10 injektiopulloa ja kerrannaispakkaus, joka sisältää 12 injektiopulloa (12 pakkausta, joissa 1 injektiopullo).

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Vaaleankeltainen tai keltainen tyyny.

Yleiset varotoimet

Injektiopullo on kertakäyttöinen.

Infuusioliuosta valmistettaessa on käytettävä aseptista tekniikkaa.

Käyttökuntoon saatetun liuoksen valmistusohjeet

Lisää 5 ml injektionesteisiin käytettävää vettä tai 5 millilitraa 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridiliuosta injektiota varten tarvittavaan määrään injektiopulloja; pyörittele varovaisesti, kunnes jauhe on liuennut täysin. Ravistamista ja nopeita liikkeitä on vältettävä vaahtoamisen estämiseksi.

Käyttövalmiiksi saatetun Xerava-kantaliuoksen pitäisi olla kirkasta ja keltaista tai oranssia. Liuosta ei saa käyttää, jos liuoksessa havaitaan hiukkasia tai se on sameaa.

Infuusioliuoksen valmistus

Antamista varten käyttövalmiiksi saatettu kantaliuos on laimennettava 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridiliuoksella injektiota varten. Lisää laskettu määrä käyttövalmiiksi saatettua kantaliuosta infuusiopussiin niin, että antibiootin tavoitepitoisuus pussissa on 0,3 mg/ml (voi vaihdella välillä 0,2–0,6 mg/ml). Taulukossa 3 on esimerkki laskutoimituksesta.

Kääntele pussia varovasti niin, että liuos sekoittuu.

Taulukko 3. Esimerkki laskutoimituksista 40–200 kg kehon painoille¹

¹Tarkka annos on laskettava potilaan omasta painosta.

Kun potilaan paino on≥ 40 kg – 49 kg:
Laske käyttövalmiiksi saatetun kantaliuoksen tarvittava tilavuus potilaan painon mukaan, ja injisoi 100 ml:n infuusiopussiin.
Kun potilaan paino on 50 kg – 100 kg:
Laske käyttövalmiiksi saatetun kantaliuoksen tarvittava tilavuus potilaan painon mukaan, ja injisoi 250 ml:n infuusiopussiin.
Kun potilaan paino on > 100 kg:
Laske käyttövalmiiksi saatetun kantaliuoksen tarvittava tilavuus potilaan painon mukaan, ja injisoi 500 ml:n infuusiopussiin.

Infuusio
Ennen antamista käyttöliuos on tarkastettava silmämääräisesti hiukkasten varalta.
Käyttövalmiiksi saatettu ja laimennettu liuos, joka sisältää näkyviä hiukkasia tai on sameaa, on heitettävä pois.

Laimennuksen jälkeen Xerava annetaan laskimoon noin 1 tunnin infuusiona.

Käyttövalmiiksi saatettu ja laimennettu liuos on annettava ainoastaan laskimonsisäisenä infuusiona. Sitä ei saa antaa laskimonsisäisenä boluksena.

Jos samaa laskimoyhteyttä käytetään useiden eri lääkevalmisteiden peräkkäiseen infuusioon, infuusioletku on huuhdeltava ennen infuusiota ja sen jälkeen 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridiliuoksella injektiota varten.

Hävittäminen

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

XERAVA kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
100 mg 10 x 100 mg

• Ei korvausta.

J01AA13

01.06.2022