VEGZELMA infuusiokonsentraatti, liuosta varten 25 mg/ml

▼ Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Yksi millilitra konsentraattia sisältää 25 mg bevasitsumabia*.

Jokainen 4 ml:n injektiopullo sisältää bevasitsumabia 100 mg.

Jokainen 16 ml:n injektiopullo sisältää bevasitsumabia 400 mg.

Laimennus‑ ja muut käsittelyohjeet, ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet.

*Bevasitsumabi on rekombinantti humanisoitu monoklonaalinen vasta‑aine, joka on tuotettu kiinankääpiöhamsterin munasarjasoluissa DNA‑tekniikalla.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Infuusiokonsentraatti, liuosta varten.

VEGZELMA on tarkoitettu metastasoitunutta paksu‑ tai peräsuolisyöpää sairastavien aikuisten potilaiden hoitoon yhdessä fluoropyrimidiinipohjaisen solunsalpaajahoidon kanssa.

VEGZELMA on tarkoitettu metastasoitunutta rintasyöpää sairastavien aikuisten potilaiden ensilinjan hoitoon yhdessä paklitakselin kanssa. Lisätietoa ihmisen epidermaalisen kasvutekijän reseptori 2:sta (HER2) on annettu kohdassa Farmakodynamiikka.

VEGZELMA yhdessä kapesitabiinin kanssa on tarkoitettu ensilinjan hoitoon niille metastasoitunutta rintasyöpää sairastaville aikuisille potilaille, joille muu solunsalpaajahoito, mukaan lukien taksaanit tai antrasykliinit, ei sovellu. VEGZELMA‑valmistetta yhdessä kapesitabiinin kanssa ei pidä antaa potilaille, jotka ovat saaneet taksaania tai antrasykliiniä sisältävää adjuvanttihoitoa viimeisen 12 kuukauden aikana. Lisätietoa HER2:sta on annettu kohdassa Farmakodynamiikka.

VEGZELMA on tarkoitettu leikkaukseen soveltumatonta edennyttä, metastasoitunutta tai uusiutunutta ei‑pienisoluista keuhkosyöpää (NSCLC) (muu kuin levyepiteelikarsinooma hallitsevana tyyppinä) sairastavien aikuisten potilaiden ensilinjan hoitoon yhdessä platinapohjaisen solunsalpaajahoidon kanssa.

VEGZELMA yhdessä erlotinibin kanssa on tarkoitettu ensilinjan hoitoon niille leikkaukseen soveltumatonta, edennyttä, metastasoitunutta tai uusiutunutta ei‑levyepiteeli peräistä NSCLC:tä sairastaville aikuisille potilaille, joiden syöpäsoluissa on epidermaalisen kasvutekijäreseptorin aktivoiva mutaatio (EGFR‑mutaatiopositiivisuus) (ks. kohta Farmakodynamiikka).

VEGZELMA on tarkoitettu edennyttä ja/tai metastasoitunutta munuaissyöpää sairastavien aikuisten potilaiden ensilinjan hoitoon yhdessä interferoni alfa‑2a:n kanssa.

VEGZELMA on tarkoitettu aikuisten potilaiden edenneen (FIGO‑luokat IIIB, IIIC ja IV, International Federation of Gynecology and Obstetrics) epiteliaalisen munasarjasyövän, munanjohtimen syövän ja primaarin peritoneaalisen syövän ensilinjan hoitoon yhdessä karboplatiinin ja paklitakselin kanssa (ks. kohta Farmakodynamiikka).

VEGZELMA on tarkoitettu yhdessä karboplatiinin ja gemsitabiinin kanssa tai yhdessä karboplatiinin ja paklitakselin kanssa aikuisille potilaille, joilla on ensimmäistä kertaa uusiutuva platinaherkkä epiteliaalinen munasarjasyöpä, munanjohtimen syöpä tai primaari peritoneaalinen syöpä ja joita ei ole aikaisemmin hoidettu bevasitsumabilla, muulla verisuonten endoteelikasvutekijän (VEGF) estäjällä tai VEGF‑reseptorin estäjällä.

VEGZELMA yhdistettynä paklitakseliin, topotekaaniin tai pegyloituun liposomaaliseen doksorubisiiniin on tarkoitettu aikuisille potilaille, joilla on uusiutunut platinaresistentti epiteliaalinen munasarjasyöpä, munanjohtimen syöpä tai primaari peritoneaalinen syöpä ja jotka ovat aiemmin saaneet enintään kaksi eri solunsalpaajahoitoa, ja eivät ole aiemmin saaneet hoitoa bevasitsumabilla tai muulla VEGF‑estäjällä tai VEGF‑reseptorin estäjällä (ks. kohta Farmakodynamiikka).

VEGZELMA yhdistettynä paklitakseliin ja sisplatiiniin tai vaihtoehtoisesti paklitakseliin ja topotekaaniin, jos potilaalle ei voi antaa platinahoitoa, on tarkoitettu aikuisille potilaille, joilla on persistoiva, uusiutunut tai metastasoitunut kohdunkaulan syöpä (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Valmistetta tulee käyttää vain syövän hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

VEGZELMA on annettava syöpälääkkeiden käyttöön perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Annostus

Metastasoitunut paksu‑ tai peräsuolisyöpä (mCRC)

VEGZELMA‑valmisteen suositeltu annos on joko 5 mg/kg tai 10 mg/kg 2 viikon välein tai 7,5 mg/kg tai 15 mg/kg 3 viikon välein infuusiona laskimoon.

Hoitoa tulisi jatkaa sairauden etenemiseen asti tai kunnes ilmaantuu kohtuutonta toksisuutta.

Metastasoitunut rintasyöpä (mBC)

VEGZELMA‑valmisteen suositeltu annos on 10 mg/kg 2 viikon välein tai 15 mg/kg 3 viikon välein infuusiona laskimoon.

Hoitoa tulisi jatkaa sairauden etenemiseen asti tai kunnes ilmaantuu kohtuutonta toksisuutta.

Ei‑pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC)

Ei‑levyepiteeliperäisen ei‑pienisoluisen keuhkosyövän ensilinjan hoito yhdessä platinapohjaisen solunsalpaajahoidon kanssa

VEGZELMA‑valmiste annetaan yhdessä platinapohjaisen solunsalpaajahoidon kanssa kuuden hoitosyklin ajan. Tämän jälkeen VEGZELMA‑valmistetta annetaan yksinään taudin etenemiseen asti.

VEGZELMA‑valmisteen suositeltu annos on 7,5 mg/kg tai 15 mg/kg 3 viikon välein infuusiona laskimoon.

Hoidon kliininen hyöty ei‑pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla on osoitettu sekä 7,5 mg/kg että 15 mg/kg annoksilla (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Hoitoa tulisi jatkaa sairauden etenemiseen asti, tai kunnes ilmaantuu kohtuutonta toksisuutta.

EGFR‑mutaatiopositiivisen (aktivoiva mutaatio) ei‑levyepiteeliperäisen ei‑pienisoluisen keuhkosyövän ensilinjan hoito yhdessä erlotinibin kanssa

Ennen kuin hoito VEGZELMA‑valmisteen ja erlotinibin yhdistelmällä aloitetaan, potilaalta on testattava EGFR‑ mutaatio. On tärkeää valita hyvin validoitu ja vakaa menetelmä, jotta vältetään virheellisesti negatiiviset tai virheellisesti positiiviset määritystulokset.

Kun VEGZELMA‑valmistetta käytetään yhdessä erlotinibin kanssa, VEGZELMA‑valmisteen suositeltu annos on 15 mg/kg 3 viikon välein infuusiona laskimoon.

VEGZELMA‑valmisteen käyttöä yhdessä erlotinibin kanssa suositellaan jatkettavan, kunnes tauti etenee.

Erlotinibin annostus ja antotapa, ks. erlotinibin valmisteyhteenveto.

Edennyt ja/tai metastasoitunut munuaissyöpä (mRCC)

VEGZELMA‑valmisteen suositeltu annos on 10 mg/kg 2 viikon välein infuusiona laskimoon.

Hoitoa tulisi jatkaa sairauden etenemiseen asti tai kunnes ilmaantuu kohtuutonta toksisuutta.

Epiteliaalinen munasarjasyöpä, munanjohtimen syöpä tai primaari peritoneaalinen syöpä

Ensilinjan hoito: VEGZELMA‑valmiste annetaan yhdessä karboplatiinin ja paklitakselin kanssa kuuden hoitosyklin ajan. Tämän jälkeen VEGZELMA‑valmistetta annetaan yksinään taudin etenemiseen asti tai korkeintaan 15 kuukauden ajan tai kunnes ilmaantuu kohtuutonta toksisuutta riippuen siitä, mikä vaihtoehto tulee aikaisemmin. VEGZELMA‑valmisteen suositeltu annos on 15 mg/kg 3 viikon välein infuusiona laskimoon.

Uusiutuneen platinaherkän taudin hoito: VEGZELMA‑valmiste annetaan joko 6–10 sykliä yhdessä karboplatiinin ja gemsitabiinin kanssa tai 6–8 sykliä yhdessä karboplatiinin ja paklitakselin kanssa, minkä jälkeen hoitoa jatketaan VEGZELMA‑valmisteella yksinään taudin etenemiseen asti. VEGZELMA‑valmisteen suositeltu annos on 15 mg/kg 3 viikon välein infuusiona laskimoon.

Uusiutuneen platinaresistentin taudin hoito: VEGZELMA‑valmiste annostellaan yhdessä paklitakselin, topotekaanin (viikoittain annettuna) tai pegyloidun liposomaalisen doksorubisiinin kanssa. Suositeltu VEGZELMA‑valmisteen annos on 10 mg/kg joka toinen viikko infuusiona laskimoon. Kun VEGZELMA‑valmiste annostellaan yhdistelmänä topotekaanin (annostelu kolmen viikon välein päivinä 1–5) kanssa, suositeltu VEGZELMA‑valmisteen annos on 15 mg/kg 3 viikon välein infuusiona laskimoon. Hoitoa suositellaan jatkettavan kunnes tauti etenee tai ilmaantuu kohtuutonta toksisuutta (ks. kohta Farmakodynamiikka, tutkimus MO22224).

Kohdunkaulan syöpä

VEGZELMA‑valmiste annostellaan yhdessä jommankumman solunsalpaajayhdistelmän kanssa: paklitakseli ja sisplatiini tai paklitakseli ja topotekaani.

VEGZELMA‑valmisteen suositeltu annos on 15 mg/kg, 3 viikon välein infuusiona laskimoon.

Hoitoa suositellaan jatkettavan kunnes tauti etenee tai ilmaantuu kohtuutonta toksisuutta (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat

Annostusta ei tarvitse muuttaa 65‑vuotiaita tai sitä vanhempia potilaita hoidettaessa.

Munuaisten vajaatoiminta

Tehoa ja turvallisuutta ei ole tutkittu munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Tehoa ja turvallisuutta ei ole tutkittu maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Bevasitsumabin turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tällä hetkellä saatavissa olevat tiedot on kuvattu kohdissa Haittavaikutukset, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka, mutta annostuksesta ei voida antaa suosituksia.

Bevasitsumabia ei ole asianmukaista käyttää pediatristen potilaiden paksusuoli‑, peräsuoli‑, rinta‑, keuhko‑, munasarja‑, munanjohdin‑, vatsakalvo‑, kohdunkaula‑ ja munuaissyövän hoitoon.

Antotapa

VEGZELMA on tarkoitettu annettavaksi laskimoon. Aloitusannos annetaan 90 minuutin infuusiona laskimoon. Jos potilas sietää ensimmäisen infuusion hyvin, toinen infuusio voidaan antaa 60 minuutissa. Jos potilas sietää 60 minuutin infuusion hyvin, kaikki myöhemmät infuusiot voidaan antaa 30 minuutissa.

Valmistetta ei saa antaa nopeana eikä hitaana injektiona (boluksena) laskimoon.

Annostuksen pienentämistä haittavaikutusten vuoksi ei suositella. Tarvittaessa hoito on joko lopetettava tai keskeytettävä kohdassa Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet kuvatulla tavalla.

Ennen lääkkeen käsittelyä tai antoa huomioon otettavat varotoimet

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ennen lääkkeen antoa. VEGZELMA‑valmisteen infuusioita ei saa antaa samanaikaisesti glukoosiliuosten kanssa eikä sekoittaa niihin. Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

• Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

• Yliherkkyys kiinankääpiöhamsterin munasarjasoluissa (CHO) tuotetuille aineille tai muille yhdistelmä‑DNA‑tekniikalla tuotetuille ihmisen vasta‑aineille (tai humanisoiduille vasta‑ aineille).

• Raskaus (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Maha‑suolikanavan perforaatiot ja fistelit (ks. kohta Haittavaikutukset)

Bevasitsumabilla hoidettavilla potilailla on suurentunut ruoansulatuskanavan ja sappirakon perforaatioiden vaara. Vatsaontelon sisäinen tulehdusprosessi saattaa olla riskitekijä ruoansulatuskanavan perforaatioille potilailla, joilla on metastasoitunut paksu‑ tai peräsuolisyöpä, ja siksi varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa näitä potilaita. Bevasitsumabia persistoivan, uusiutuneen tai metastasoituneen kohdunkaulan syövän hoitoon saavilla potilailla maha‑suolikanavan perforaatioiden riskitekijänä on aiemmin annettu sädehoito. Kaikki potilaat, joille maha‑suolikanavan perforaatio kehittyi, olivat saaneet aiemmin sädehoitoa. Hoito on lopetettava pysyvästi, jos potilaalle kehittyy ruoansulatuskanavan perforaatio.

Maha‑suolikanavan ja emättimen väliset fistelit tutkimuksessa GOG‑0240

Bevasitsumabia persistoivan, uusiutuneen tai metastasoituneen kohdunkaulan syövän hoitoon saavilla potilailla on emättimen ja maha‑suolikanavan välille muodostuvien fistelien lisääntynyt riski (suoli‑ emätinfistelit). Suoli‑emätinfistelien kehittymisen merkittävä riskitekijä on aiemmin annettu sädehoito. Kaikki potilaat, joille suoli‑emätinfisteli kehittyi, olivat saaneet aiemmin sädehoitoa. Syövän uusiutuminen aiemmin sädehoidetulla alueella on suoli‑emätinfistelien kehittymisen riskiä merkittävästi lisäävä tekijä.

Fistelit muualla kuin maha‑suolikanavassa (ks. kohta Haittavaikutukset)

Bevasitsumabilla hoidetuilla potilailla saattaa olla suurentunut fisteleiden muodostumisen riski.

Lopeta VEGZELMA‑hoito pysyvästi potilailla, joilla ilmenee trakeo‑esofageaalinen (TE) fisteli tai muu asteen 4 fisteli [USA:n kansallisen syöpäinstituutin yleisten haittavaikutusten luokitus NCI‑CTCAE, (versio 3.0)]. Tietoa bevasitsumabin käytön jatkamisesta potilailla, joilla on muita fisteleitä, on rajallisesti saatavana. VEGZELMA‑valmisteen käytön lopettamista on harkittava myös, jos potilaalla on sisäinen fisteli muualla kuin maha‑suolikanavan alueella.

Haavakomplikaatiot (ks. kohta Haittavaikutukset)

Bevasitsumabi saattaa hidastaa haavojen paranemista. Vakavia haavojen paranemiseen liittyviä komplikaatioita, mukaan lukien anastomoosikomplikaatioita on raportoitu, jotkut näistä ovat olleet kuolemaan johtavia. Hoito tulisi aloittaa aikaisintaan 28 päivän kuluttua suuresta leikkauksesta tai vasta leikkaushaavan parannuttua täysin. Jos potilaalla esiintyy haavan paranemiseen liittyviä komplikaatioita hoidon aikana, lääkitys pitäisi keskeyttää, kunnes haava on täysin parantunut.

Hoidosta tulisi pidättäytyä elektiivisen leikkauksen yli.

Nekrotisoivaa faskiittia, joskus jopa kuolemaan johtavia tapauksia, on raportoitu harvoin bevasitsumabihoitoa saavilla potilailla. Tila liittyy yleensä haavakomplikaatioihin, ruoansulatuskanavan perforaatioon tai fisteleiden muodostumiseen. VEGZELMA‑hoito pitää keskeyttää, jos potilaalle kehittyy nekrotisoiva faskiitti, ja asianmukainen hoito on aloitettava viipymättä.

Hypertensio (ks. kohta Haittavaikutukset)

Bevasitsumabihoitoa saaneilla potilailla on esiintynyt keskimääräistä enemmän hypertensiota. Kliiniset tiedot hoidon turvallisuudesta viittaavat siihen, että hypertension ilmaantuminen on todennäköisesti annoksesta riippuvaista. Aikaisemmin todettu hypertensio tulee saada riittävästi hallintaan ennen VEGZELMA‑hoidon aloittamista. Bevasitsumabin vaikutuksia ei ole tutkittu tapauksissa, joissa potilaalla on hoitamaton hypertensio hoitoa aloitettaessa. Verenpaineen seurantaa suositellaan yleisesti hoidon aikana.

Useimmissa tapauksissa hypertensio on saatu riittävästi hallintaan käyttämällä kunkin potilaan tilanteeseen sopivaa (normaalia) verenpainelääkitystä. Sisplatiinipohjaista solunsalpaajahoitoa saavilla potilailla ei suositella diureettien käyttöä verenpaineen hoidossa. VEGZELMA on lopetettava kokonaan, jos lääketieteellisesti merkittävää hypertensiota ei saada verenpainelääkityksellä riittävästi hallintaan tai, jos potilaalle kehittyy hypertensiivinen kriisi tai hypertensiivinen enkefalopatia.

Posteriorinen reversiibeli enkefalopatiaoireyhtymä (PRES) (ks. kohta Haittavaikutukset)

Bevasitsumabilla hoidetuilla potilailla on harvinaisissa tapauksissa raportoitu tunnusmerkkejä ja oireita, jotka vastaavat PRES:ää. Tämä on harvinainen neurologinen häiriö, jonka yhteydessä voi esiintyä mm. seuraavia tunnusmerkkejä ja oireita: kouristuskohtauksia, pääsärkyä, mielialan muutoksia, näköhäiriöitä tai kortikaalista sokeutta, johon saattaa liittyä hypertensiota. PRES‑diagnoosi on varmennettava aivojen kuvantamisella – mieluiten magneettikuvauksella (MRI). Potilaille, joille kehittyy PRES, suositellaan erityisoireiden (myös hypertension) hoitoa sekä VEGZELMA‑hoidon keskeyttämistä. Uudelleen aloitettavan bevasitsumabihoidon turvallisuutta ei tunneta potilailla, joilla on aikaisemmin ollut PRES.

Proteinuria (ks. kohta Haittavaikutukset)

Aikaisempi hypertensio saattaa lisätä proteinurian vaaraa bevasitsumabihoidon aikana. Tutkimustulokset viittaavat siihen, että proteinuriat asteesta riippumatta saattavat olla yhteydessä annokseen (USA:n kansallisen syöpäinstituutin yleisten haittavaikutusten luokitus [NCI‑CTCAE v. 3]). Proteinurian havaitsemiseksi on syytä tehdä virtsan liuskakoe ennen hoidon aloittamista ja hoidon aikana. Asteen 4 proteinuriaa (nefroottinen oireyhtymä) on havaittu enimmillään 1,4 %:lla bevasitsumabilla hoidetuista potilaista. Bevasitsumabihoito on lopetettava pysyvästi, jos potilaalle kehittyy nefroottinen oireyhtymä (NCI‑CTCAE v.3).

Valtimotukos (ks. kohta Haittavaikutukset)

Kliinisissä tutkimuksissa valtimotukokseen liittyvät reaktiot, joita olivat aivohalvaukset, ohimenevät iskeemiset kohtaukset (TIA) ja sydäninfarktit, olivat yleisempiä bevasitsumabia ja solunsalpaajahoitoa saaneilla potilailla kuin pelkkää solunsalpaajahoitoa saaneilla.

Bevasitsumabia ja solunsalpaajahoitoa saavilla potilailla, joilla on aikaisemmin ollut valtimotukoksia, tai jotka sairastavat diabetesta tai ovat yli 65‑vuotiaita, on lisääntynyt riski valtimotukoksien ilmaantumiseen hoidon aikana. Varovaisuutta on noudatettava, kun näille potilaille annetaan VEGZELMA‑valmistetta.

Hoito on lopetettava pysyvästi, jos potilaalle kehittyy valtimotukokseen liittyviä reaktioita.

Laskimotukos (ks. kohta Haittavaikutukset)

Bevasitsumabia saavilla potilailla saattaa olla riski saada laskimotukoksia, mukaan lukien keuhkoembolia.

Potilailla, jotka ovat saaneet bevasitsumabia persistoivan, uusiutuneen tai metastasoituneen kohdunkaulan syövän hoitoon yhdistelmänä paklitakselin ja sisplatiinin kanssa, saattaa olla laskimotukosten lisääntynyt riski. VEGZELMA‑valmisteen käyttö on lopetettava potilailla, joilla ilmenee henkeä uhkaava (asteen 4) tromboembolinen reaktio, mukaan lukien keuhkoembolia (NCI‑CTCAE v.3). Potilaita, joilla on asteen ≤ 3 tromboembolisia reaktioita, on seurattava tarkasti (NCI‑CTCAE v.3).

Verenvuoto

Bevasitsumabilla hoidetuilla potilailla on suurentunut verenvuotojen, erityisesti kasvaimeen liittyvien verenvuotojen, riski. VEGZELMA‑hoito on lopetettava pysyvästi, jos potilaalla on asteen 3 tai 4 verenvuoto VEGZELMA‑hoidon aikana (NCI‑CTCAE v.3), ks. kohta Haittavaikutukset.

Potilaat, joilla oli kuvantamisen tai löydöksien ja oireiden perusteella hoitamattomia keskushermostometastaaseja, poissuljettiin bevasitsumabilla tehdyistä kliinisistä tutkimuksista. Sen vuoksi keskushermostoverenvuotojen riskiä ei ole näillä potilailla prospektiivisesti arvioitu satunnaistetuissa kliinisissä tutkimuksissa (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaiden keskushermostoverenvuotoon viittaavia löydöksiä ja oireita on seurattava. VEGZELMA‑hoito on keskeytettävä, jos kallonsisäisiä verenvuotoja ilmenee.

Bevasitsumabin turvallisuusprofiilia ei tunneta potilailla, joilla on synnynnäinen verenvuotoalttius tai hankinnainen vuotosairaus tai jotka saavat antikoagulantteja hoitoannoksina tromboembolian hoitoon ennen bevasitsumabihoidon aloittamista, sillä tällaisia potilaita ei otettu mukaan kliinisiin tutkimuksiin. Varovaisuutta on noudatettava aloitettaessa hoito tällaisille potilaille. Asteen ≥ 3 verenvuotojen määrä ei kuitenkaan ole näyttänyt lisääntyvän, kun potilaille, joille kehittyi laskimotromboosi hoidon aikana, on annettu hoitoannoksina varfariinia samanaikaisesti bevasitsumabin kanssa (NCI‑CTCAE v.3).

Keuhkoverenvuoto/veriyskä

Bevasitsumabilla hoidetuilla NSCLC‑potilailla saattaa olla riski vakavaan, joissakin tapauksissa kuolemaan johtavaan keuhkoverenvuotoon/veriyskään. Potilaita, joilla on äskettäin ilmennyt keuhkoverenvuotoa/veriyskää (> 2,5 ml verta), ei pidä hoitaa bevasitsumabilla.

Aneurysmat ja valtimon dissekaatiot

VEGF‑reitin estäjien käyttö potilailla, joilla on kohonnut tai joilla ei ole kohonnutta verenpainetta, saattaa edistää aneurysmien ja/tai valtimon dissekaatioiden muodostumista. Tämä riski on arvioitava tarkoin ennen VEGZELMA‑hoidon aloittamista potilaille, joilla on riskitekijöitä, kuten kohonnut verenpaine tai aikaisempi aneurysma.

Sydämen vajaatoiminta (ks. kohta Haittavaikutukset)

Kliinisissä tutkimuksissa on raportoitu sydämen vajaatoimintaan viittaavia reaktioita. Löydösten vakavuus vaihteli oireettomasta vasemman kammion ejektiofraktion laskusta sairaalahoitoa tai lääkitystä vaativaan oireelliseen sydämen vajaatoimintaan. Varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa bevasitsumabilla potilaita, joilla on kliinisesti merkittävä kardiovaskulaarinen sairaus, kuten aikaisemmin todettu sepelvaltimotauti tai sydämen vajaatoiminta.

Useimmilla potilailla, joilla ilmeni sydämen vajaatoimintaa, oli metastasoitunut rintasyöpä, ja he olivat saaneet aiemmin antrasykliinihoitoa tai sädehoitoa rintakehän seinämän vasemmalle puolelle, tai heillä oli muita sydämen vajaatoiminnan riskitekijöitä.

Tutkimuksessa AVF3694g sydämen vajaatoiminnan (kaikki asteet) esiintyvyys ei lisääntynyt antrasykliini‑bevasitsumabi‑haarassa pelkästään antrasykliinillä hoidettaviin verrattuna potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet antrasykliiniä. Solunsalpaajan ja bevasitsumabin yhdistelmähoidossa asteen ≥ 3 sydämen vajaatoimintaa esiintyi jonkin verran useammin kuin pelkässä solunsalpaajahoidossa. Tämä on yhdenmukainen tulos muiden metastaattisten rintasyöpätutkimusten kanssa potilailla, jotka eivät olleet saaneet samanaikaisesti antrasykliiniä (NCI‑CTCAE v.3) (ks. kohta Haittavaikutukset).

Neutropenia ja infektiot (ks. kohta Haittavaikutukset)

Myelotoksisilla solunsalpaajahoidoilla ja bevasitsumabilla hoidetuilla potilailla on havaittu pelkkää solunsalpaajahoitoa saaneisiin potilaisiin verrattuna enemmän vaikeaa neutropeniaa, kuumeista neutropeniaa ja infektioita, joihin voi liittyä vakavaa neutropeniaa (mukaan lukien muutama kuolemaan johtanut tapaus). Näitä on pääasiassa esiintynyt yhdistelmähoidoissa, joissa on käytetty platina‑ tai taksaanipohjaista hoitoa ei‑pienisoluisen keuhkosyövän tai metastasoituneen rintasyövän hoitoon, sekä yhdistelmähoidoissa paklitakselin ja topotekaanin kanssa persistoivan, uusiutuneen tai metastasoituneen kohdunkaulan syövän hoitoon.

Yliherkkyysreaktiot (mukaan lukien anafylaktinen shokki) ja infuusioon liittyvät reaktiot (ks. kohta Haittavaikutukset)

Potilailla saattaa olla suurentunut riski saada infuusioon liittyviä reaktioita tai yliherkkyysreaktioita (mukaan lukien anafylaktinen shokki). Potilasta tulisi seurata tarkoin infuusion aikana ja sen jälkeen, kuten muillakin terapeuttisilla humanisoiduilla monoklonaalisilla vasta‑aineilla. Jos reaktio ilmaantuu, infuusio on keskeytettävä ja annettava asianmukaista hoitoa. Systemaattinen esilääkitys ei ole tarpeen.

Leukaluun osteonekroosi (ks. kohta Haittavaikutukset)

Bevasitsumabihoitoa saaneilla syöpäpotilailla on raportoitu leukaluun osteonekroosia. Suurin osa tapauksista ilmeni potilailla, jotka olivat saaneet edeltävää tai samanaikaista laskimonsisäistä bisfosfonaattilääkitystä. Bisfosfonaattien laskimonsisäiseen käyttöön tiedetään liittyvän leukaluun osteonekroosin riski. Varovaisuutta on noudatettava, kun bevasitsumabia ja laskimonsisäisiä bisfosfonaatteja käytetään joko samanaikaisesti tai peräkkäin.

Invasiiviset hammastoimenpiteet on myös tunnistettu riskitekijäksi. Ennen VEGZELMA‑hoidon aloittamista on harkittava hampaiden kunnon tarkistamista ja tarkoituksenmukaista ehkäisevää hammashoitoa. Invasiivisia hammastoimenpiteitä on mahdollisuuksien mukaan vältettävä, jos potilas on saanut aiemmin tai saa parhaillaan bisfosfonaatteja laskimonsisäisesti.

Silmänsisäinen käyttö

VEGZELMA‑valmistetta ei ole kehitetty silmänsisäiseen käyttöön.

Silmät

Silmänsisäisestä annostelusta (käyttöaiheen ulkopuolinen käyttö) on raportoitu vakavia silmän haittavaikutuksia sekä yksittäistapauksina että rykelminä. Näissä tapauksissa on käytetty syövän hoitoon laskimonsisäisesti hyväksyttyä bevasitsumabia, joka oli uudelleenpakattu silmäkäyttöön. Näitä haittavaikutuksia ovat tarttuva endoftalmiitti, silmänsisäinen tulehdus esim. steriili endoftalmiitti, uveiitti ja vitriitti; verkkokalvon irtauma, verkkokalvon pigmenttiepiteelin repeämä, kohonnut silmänpaine, silmänsisäinen verenvuoto esim. lasiaisverenvuoto tai verkkokalvoverenvuoto ja sidekalvoverenvuoto. Osasta näistä haittavaikutuksista on seurannut eriasteista näön heikkenemistä mukaan lukien pysyvää sokeutumista.

Silmänsisäisen annostelun aiheuttamat systeemiset vaikutukset

Kiertävien VEGF:n määrien on osoitettu alenevan silmänsisäisesti annetun anti‑VEGF‑hoidon seurauksena. Silmänsisäisten anti‑VEGF ‑hoitojen on raportoitu aiheuttavan systeemisiä haittavaikutuksia mukaan lukien verenvuodot muualla kuin silmässä ja valtimon tromboemboliset reaktiot.

Munasarjojen toimintavajaus / hedelmällisyys

Bevasitsumabi saattaa heikentää naisten hedelmällisyyttä (ks. kohdat Raskaus ja imetys ja Haittavaikutukset). Sen vuoksi hedelmällisyyden säilyttämissuunnitelmasta on keskusteltava hedelmällisessä iässä olevien naisten kanssa ennen VEGZELMA‑hoidon aloittamista.

Antineoplastisten aineiden vaikutus bevasitsumabin farmakokinetiikkaan Populaatiofarmakokineettisten analyysien tulosten perusteella samanaikaisesti käytetyillä solunsalpaajilla ei ollut kliinisesti merkittävää yhteisvaikutusta bevasitsumabin farmakokinetiikkaan. Bevasitsumabin puhdistumassa ei ollut tilastollisesti merkitsevää eikä kliinisesti oleellista eroa potilasryhmissä, jotka saivat bevasitsumabia monoterapiana tai yhdessä interferonialfa‑2a:n, erlotinibin tai solusalpaajien (IFL, 5‑FU/LV, karboplatiini/paklitakseli, kapesitabiini, doksorubisiini tai sisplatiini/gemsitabiini) kanssa.

Bevasitsumabin vaikutus muiden antineoplastisten aineiden farmakokinetiikkaan Bevasitsumabilla ei havaittu kliinisesti oleellista yhteisvaikutusta samanaikaisesti käytetyn interferonialfa‑2a:n, erlotinibin (ja sen aktiivisen metaboliitin OSI‑420:n) eikä solunsalpaajien irinotekaanin (ja sen aktiivisen metaboliitin SN38:n), kapesitabiinin, oksaliplatiinin (määritettynä

vapaan ja kokonaisplatinamäärän mittauksella) ja sisplatiinin farmakokinetiikkaan. Bevasitsumabin vaikutuksesta gemsitabiinin farmakokinetiikkaan ei voida tehdä päätelmiä.

Bevasitsumabin ja sunitinibimaleaatin yhteiskäyttö

Kahdessa kliinisessä mRCC tutkimuksessa raportoitiin mikroangiopaattista hemolyyttistä anemiaa (MAHA) 7 potilaalla 19:stä, joille annettiin yhdistelmähoitona bevasitsumabia (10 mg/kg 2 viikon välein) ja sunitinibimaleaattia (50 mg päivässä).

MAHA on hemolyyttinen sairaus, jossa voi esiintyä punasolujen pirstoutumista, anemiaa ja trombosytopeniaa. Muutamalla potilaalla havaittiin lisäksi kohonnutta verenpainetta (mukaan lukien hypertensiivinen kriisi), seerumin kreatiniinitason nousua ja neurologisia oireita. Kaikki nämä löydökset palautuivat normaaliksi bevasitsumabi‑ ja sunitinibimaleaattilääkitysten lopettamisen jälkeen (ks. verenpaine, proteinuria ja PRES kohdassa Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Platina‑ tai taksaanipohjainen yhdistelmähoito (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset)

Vaikeiden neutropenioiden, kuumeisten neutropenioiden ja sellaisten infektioiden, joihin voi liittyä vaikeaa neutropeniaa (mukaan lukien muutama kuolemaan johtanut tapaus), esiintyvyys on lisääntynyt. Näitä on pääasiassa esiintynyt yhdistelmähoidoissa, joissa on käytetty platina‑ tai taksaanipohjaista hoitoa ei‑pienisoluisen keuhkosyövän tai metastasoituneen rintasyövän hoitoon.

Sädehoito

Bevasitsumabin kanssa samanaikaisesti annetun sädehoidon turvallisuutta ja tehoa ei tunneta.

Monoklonaalisen EGFR vasta‑aineen ja bevasitsumabia sisältävän solunsalpaajahoidon yhteiskäyttö

Erityisiä yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty. Monoklonaalista EGFR vasta‑ainetta ei pidä antaa yhdessä bevasitsumabia sisältävän solunsalpaajahoidon kanssa metastasoituneeseen paksu‑ ja peräsuolisyöpään. Satunnaistettujen faasi III tutkimusten (PACCE ja CAIRO‑2) tulokset viittaavat siihen, että monoklonaalisten EGFR vasta‑aineiden (panitumumabi ja setuksimabi) lisääminen bevasitsumabia sisältävään solunsalpaajahoitoon lyhentää taudin etenemisvapaata aikaa ja/tai kokonaiselinaikaa sekä lisää toksisuutta verrattuna potilaisiin, jotka saavat pelkästään bevasitsumabia sisältävää solunsalpaajahoitoa.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja vähintään kuusi kuukautta hoidon jälkeen.

Raskaus

Bevasitsumabin käytöstä raskauden aikana ei ole kliinistä tutkimustietoa. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta, kuten epämuodostumia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Tiedetään, että immunoglobuliini G (IgG) ‑molekyylit läpäisevät istukan, ja bevasitsumabin arvellaan estävän angiogeneesiä sikiössä ja näin ollen sen epäillään aiheuttavan vakavia syntymävaurioita, jos sitä käytetään raskauden aikana. Valmisteen markkinoille tulon jälkeen on havaittu sikiön kehityshäiriöitä, kun äiti on saanut pelkästään bevasitsumabihoitoa tai bevasitsumabia yhdistelmänä tunnetusti sikiötoksisten solunsalpaajien kanssa (ks. kohta Haittavaikutukset).

Bevasitsumabille on vasta‑aihe raskauden aikana (ks. kohta Vasta-aiheet).

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö bevasitsumabi ihmisen rintamaitoon. Koska äidin IgG erittyy maitoon, ja bevasitsumabi saattaa vahingoittaa sikiön kasvua ja kehitystä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta), imettäminen on keskeytettävä hoidon ajaksi ja imettämistä ei saa aloittaa ennen kuin aikaisintaan kuuden kuukauden kuluttua viimeisestä bevasitsumabiannoksesta.

Hedelmällisyys

Toistuvilla annoksilla tehdyt toksisuuskokeet eläimillä osoittavat, että bevasitsumabilla saattaa olla haitallisia vaikutuksia naisten hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Faasin III alatutkimuksessa, jossa potilaat saivat liitännäishoitoa paksusuolisyöpään, premenopausaalisilla naisilla uusien munasarjojen toimintavajaustapausten määrä lisääntyi bevasitsumabiryhmässä plaseboryhmään verrattuna.

Bevasitsumabihoidon keskeyttämisen jälkeen munasarjojen toiminta parani suurimmalla osalla potilaista. Bevasitsumabin pitkäaikaisia vaikutuksia hedelmällisyyteen ei tiedetä.

Bevasitsumabilla ei ole tai on vain vähäinen vaikutus ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn. Bevasitsumabin käytön yhteydessä on kuitenkin raportoitu uneliaisuutta ja synkopeeta (ks. kohta Haittavaikutukset, taulukko 1). Jos potilaalla on näkö‑ tai keskittymiskykyyn tai reaktiokykyyn vaikuttavia oireita, potilasta on neuvottava olemaan ajamatta autoa ja käyttämättä koneita niin kauan kunnes tällaiset oireet häviävät.

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

Bevasitsumabin yleinen turvallisuusprofiili perustuu kliinisissä tutkimuksissa saatuihin tietoihin yli 5 700 potilaasta, joilla oli erilaisia pahanlaatuisia kasvaimia, ja joita hoidettiin pääasiassa bevasitsumabin ja solunsalpaajien yhdistelmähoidoilla.

Vakavimmat haittavaikutukset olivat

• ruoansulatuskanavan perforaatiot (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

• verenvuoto, mukaan lukien keuhkoverenvuoto/veriyskä, joka on yleisempää potilailla joilla on NSCLC (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

• valtimotukos (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Yleisimmin todetut haittavaikutukset bevasitsumabia kliinisissä tutkimuksissa saaneilla potilailla olivat hypertensio, uupumus tai voimattomuus, ripuli ja vatsakipu.

Kliinisten turvallisuustietojen analyysit viittaavat siihen, että hypertension ja proteinurian esiintyminen bevasitsumabihoidon yhteydessä on todennäköisesti annoksesta riippuvaista.

Haittavaikutustaulukko

Tässä osiossa käytetään seuraavia yleisyysluokkia: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10),

melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Taulukoissa 1 ja 2 on esitetty haittavaikutukset, jotka liittyvät bevasitsumabin käyttöön yhdessä erilaisten solunsalpaajahoitojen kanssa useissa eri käyttöaiheissa perustuen MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) ‑termistöön.

Taulukossa 1 esitetään yleisyysluokan mukaan kaikki haittavaikutukset, joilla todettiin syy‑yhteys bevasitsumabihoitoon

• vertailemalla ilmaantuvuutta kliinisten tutkimusten hoitohaarojen välillä (eron verrokkiryhmään nähden oli oltava NCI‑CTCAE‑vaikeusasteen 1–5 haittavaikutusten osalta vähintään 10 % ja NCI‑CTCAE‑vaikeusasteen 3–5 haittavaikutusten osalta vähintään 2 %)

• arvioimalla myyntiluvan myöntämisen jälkeisiä turvallisuustutkimuksia

• spontaaniraportoinnissa

• epidemiologisissa tutkimuksissa, non‑interventiotutkimuksissa tai havainnoivissa tutkimuksissa

• yksittäisten tapausselostusten arvioinnin perusteella.

Taulukossa 2 esitetään vaikea‑asteisten haittavaikutusten esiintyvyys. Vaikea‑asteiset reaktiot määriteltiin haittatapahtumiksi, jos ero verrokkiryhmään nähden oli NCI‑CTCAE‑vaikeusasteen 3–5 haittatapahtumien osalta vähintään 2 %. Taulukossa 2 esitetään myös haittavaikutukset, jotka myyntiluvanhaltija katsoo kliinisesti merkittäviksi tai vaikea‑asteisiksi.

Valmisteen markkinoille tulon jälkeiset haittavaikutukset esitetään soveltuvin osin sekä taulukossa 1 että 2. Tarkempaa tietoa näistä valmisteen markkinoille tulon jälkeisistä haittavaikutuksista esitetään taulukossa 3.

Haittavaikutukset on listattu yleisyysluokittain alla olevissa taulukoissa käyttäen suurinta esiintymistiheyttä mistä tahansa käyttöaiheesta. Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Osa haittavaikutuksista on solunsalpaajahoidon yhteydessä yleisesti esiintyviä reaktioita. Bevasitsumabi saattaa voimistaa näitä reaktioita, jos sitä käytetään yhdistelmänä solunsalpaajien kanssa. Mahdollisia reaktioita ovat pegyloituun liposomaaliseen doksorubisiiniin tai kapesitabiiniin liittyvä käsi‑ jalkaoireyhtymä, paklitakseliin tai oksaliplatiiniin liittyvä perifeerinen sensorinen neuropatia, paklitakseliin liittyvät kynsitoksisuudet tai alopesia ja erlotinibiin liittyvä paronykia.

Taulukko 1 Haittavaikutukset yleisyysluokan mukaan

Kun haittavaikutus havaittiin kliinisissä tutkimuksissa sekä kaikkina vaikeusasteina että vaikeusasteen 3–5 haittavaikutuksena, esiintyvyys on ilmoitettu suurimman esiintyvyyden mukaan. Tietoja ei ole korjattu eripituisten hoitoaikojen suhteen.

^a Lisätietoja on taulukossa 3. Raportoidut haittavaikutukset markkinoille tulon jälkeen.

^b Termit edustavat yhdistettyjä haittatapahtumia, jotka kuvaavat lääketieteellisiä käsitteitä eivätkä niinkään yhtä sairautta tai MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) termiä. Tähän ryhmään kuuluvia termejä voi yhdistää sama taustalla oleva patofysiologia (esim. yhdistetyt tiedot valtimoperäisistä tromboembolisista tapahtumista sisältävät aivoverenkierron häiriön, sydäninfarktin, ohimenevän aivoverenkierron häiriön ja muut valtimotukokset).

^c Perustuu tutkimuksen NSABP C‑08 alatutkimukseen, jossa oli 295 potilasta.

^d Lisätietoja on jäljempänä kohdassa Lisätietoja valikoiduista vakavista haittavaikutuksista.

^e Rektovaginaaliset fistelit ovat yleisin tyyppi maha‑suolikanavan ja emättimen välisistä fisteleistä.

^f Havaittu ainoastaan pediatrisessa populaatiossa.

Taulukko 2 Vaikea‑asteiset haittavaikutukset yleisyysluokan mukaan

Taulukossa 2 esitetään vaikea‑asteisten haittavaikutusten esiintyvyys. Vaikea‑asteiset reaktiot tarkoittavat tässä NCI‑CTCAE‑luokituksen mukaisia asteen 3–5 haittatapahtumia, joiden esiintyvyydessä oli kliinisten tutkimusten verrokkiryhmään verrattuna vähintään 2 %:n ero.

Taulukossa 2 esitetään myös haittavaikutukset, joiden myyntiluvan haltija katsoo olevan kliinisesti merkittäviä tai vaikea‑ asteisia. Näitä kliinisesti merkittäviä haittavaikutuksia raportoitiin kliinisissä tutkimuksissa, mutta vaikeusasteen 3–5 reaktioissa ei todettu vähintään 2 % eroa verrokkiryhmään verrattuna. Taulukossa 2 esitetään myös vain valmisteen markkinoille tulon jälkeen havaitut kliinisesti merkittävät haittavaikutukset, joiden esiintyvyys ja NCI‑CTCAE‑luokituksen mukainen vaikeusaste ovat tuntemattomat. Nämä kliinisesti merkittävät reaktiot on siksi mainittu Taulukon 2 sarakkeessa, jonka otsikko on Yleisyys tuntematon.

^a Termit edustavat yhdistettyjä haittatapahtumia, jotka kuvaavat lääketieteellisiä käsitteitä eivätkä niinkään yhtä sairautta. Tähän ryhmään kuuluvia termejä voi yhdistää sama taustalla oleva patofysiologia (esim. tiedot valtimoperäisistä tromboembolisista tapahtumista, joita olivat aivoverenkierron häiriö, sydäninfarkti, ohimenevä aivoverenkierron häiriö ja muut valtimotukokset).

^b Lisätietoja on jäljempänä kohdassa Lisätietoja valikoiduista vakavista haittavaikutuksista.

^c Lisätietoja on Taulukossa 3 Raportoidut haittavaikutukset markkinoille tulon jälkeen.

^d Rektovaginaaliset fistelit ovat yleisin tyyppi maha‑suolikanavan ja emättimen välisistä fisteleistä.

Valikoitujen vakavien haittavaikutusten kuvaus

Ruoansulatuskanavan perforaatiot ja fistelit (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Bevasitsumabihoitoon on liittynyt vakavia ruoansulatuskanavan perforaatiotapauksia.

Ruoansulatuskanavan perforaatioiden esiintymistiheydeksi on raportoitu NSCLC:n (muu kuin levyepiteelikarsinooma hallitsevana tyyppinä) kliinisissä tutkimuksissa alle 1 %, metastoituneen rintasyövän tutkimuksissa enimmillään 1,3 %, mRCC:n tai munasarjasyövän tutkimuksissa enimmillään 2 % ja metastasoituneen paksu‑ tai peräsuolisyövän (maha‑suolikanavan fistelit ja absessit mukaan lukien) tutkimuksissa enimmillään 2,7 %. Kliinisessä tutkimuksessa (tutkimus GOG‑0240) maha‑suolikanavan perforaatioita (kaikkia vaikeusasteita) raportoitiin persistoivaa, uusiutunutta tai metastasoitunutta kohdunkaulan syöpää sairastaneilla potilailla 3,2 %:lla potilaista. Näistä kaikki potilaat olivat aiemmin saaneet lantion alueen sädehoitoa.

Näiden tapahtumien tyyppi ja vakavuus vaihtelivat: lievin tapahtuma oli vatsan natiivikuvassa havaittu vapaa ilma, joka hävisi ilman hoitoa, ja vaikein oli kuolemaan johtanut suoliperforaatio, johon liittyi vatsaontelon absessi. Joissakin tapauksissa taustalla oli piilevä vatsaontelonsisäinen tulehdus, jonka aiheuttaja oli joko mahahaava, kasvaimen nekroosi, divertikuliitti tai solunsalpaajahoitoon liittynyt koliitti.

Noin kolmanneksen vakavista maha‑suolikanavan perforaatioista raportoitiin johtaneen potilaan kuolemaan, mikä vastaa 0,2–1 % kaikista bevasitsumabi hoitoa saaneista potilaista.

Maha‑suolikanavan fisteleitä (kaikkia vaikeusasteita) on raportoitu bevasitsumabilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa enimmillään 2 %:lla metastasoitunutta paksu‑ tai peräsuolisyöpää ja munasarjasyöpää sairastavista potilaista, mutta niitä raportoitiin harvinaisempina tapauksina myös muuntyyppistä syöpää sairastavilla potilailla.

Maha‑suolikanavan ja emättimen väliset fistelit tutkimuksessa GOG‑0240

Suoli–emätinfisteleiden ilmaantuvuus oli persistoivaa, uusiutunutta tai metastasoitunutta kohdunkaulan syöpää sairastavilla potilailla tehdyssä tutkimuksessa 8,3 % bevasitsumabihoitoa saaneilla potilailla ja 0,9 % verrokkipotilailla. Näistä kaikki potilaat olivat aiemmin saaneet lantion alueen sädehoitoa. Suoli–emätinfisteleitä esiintyi bevasitsumabia ja solunsalpaajahoitoa saaneiden potilaiden ryhmässä yleisemmin niillä potilailla, joilla syöpä oli uusiutunut sädehoidetulla alueella (16,7 %), verrattuna potilaisiin, jotka eivät olleet saaneet aiemmin sädehoitoa ja/tai joilla syöpä ei ollut uusiutunut aiemmin sädehoidetulla alueella (3,6 %). Pelkästään solunsalpaajahoitoa saaneen vertailuryhmän potilaiden vastaavat esiintyvyydet olivat 1,1 % ja 0,8 %. Potilailla, joille suoli– emätinfisteli kehittyi, saattoi olla myös kirurgista hoitoa vaativia suolitukoksia sekä suoliavanne.

Muut kuin maha‑suolikanavan fistelit (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Bevasitsumabin käyttöön on liittynyt vakavia, myös kuolemaan johtaneita, fistelitapauksia.

Persistoivaa, uusiutunutta tai mestastasoitunutta kohdunkaulan syöpää sairastavilla potilailla tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa (GOG‑240) 1,8 %:lla bevasitsumabihoitoa saaneista potilaista ja 1,4 %:lla verrokkipotilaista raportoitiin muu kuin maha‑suolikanavan fisteli. Näitä olivat emätin‑, virtsarakko‑ tai naisen sukuelinfistelit.

Muualla kuin maha‑suolikanavan alueella esiintyviä (esim. bronkopleuraalisia ja biliaarisia) fisteleitä on raportoitu melko harvoin (≥ 0,1 % ‑ < 1 %) eri käyttöaiheissa. Fisteleitä on raportoitu myös myyntiluvan myöntämisen jälkeisessä haittavaikutusseurannassa.

Tapahtumat raportoitiin hoidon eri vaiheissa (yhdestä viikosta yli yhteen vuoteen bevasitsumabihoidon aloittamisesta), kuitenkin useimmat tapaukset ilmenivät hoidon ensimmäisten 6 kuukauden aikana.

Haavojen paraneminen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Koska bevasitsumabi saattaa hidastaa haavojen paranemista, suljettiin faasi III kliinisistä tutkimuksista pois ne potilaat, joille oli tehty suuri leikkaus tutkimusta edeltäneiden 28 vuorokauden aikana.

Metastasoituneen paksu‑ tai peräsuolisyövän kliinisiin tutkimuksiin osallistuneilla potilailla, joille oli tehty suuri leikkaus 28–60 vuorokautta ennen bevasitsumabihoidon aloittamista, ei havaittu leikkauksen jälkeisten verenvuotojen tai haavakomplikaatioiden suurentunutta riskiä. Leikkauksen jälkeistä verenvuotoa tai haavakomplikaatioita 60 päivän sisällä suuresta leikkauksesta esiintyi enemmän, jos potilas oli bevasitsumabihoidossa leikkauksen aikana. Esiintymistiheys vaihteli 10 %:n (4/40) ja 20 %:n (3/15) välillä.

Vakavia haavojen paranemiseen liittyviä komplikaatioita, mukaan lukien anastomoosikomplikaatioita on raportoitu, jotkut näistä ovat olleet kuolemaan johtavia.

Paikallisesti uusiutuneen ja metastasoituneen rintasyövän kliinisessä tutkimuksessa asteiden 3–5 haavojen paranemiseen liittyviä komplikaatioita havaittiin korkeintaan 1,1 %:lla bevasitsumabia saaneista potilaista. Vastaavasti kontrolliryhmän potilailla komplikaatioita esiintyi jopa 0,9 %:lla potilaista (NCI‑CTCAE v.3).

Munasarjasyövän kliinisissä tutkimuksissa asteiden 3–5 haavojen paranemiseen liittyviä komplikaatioita havaittiin korkeintaan 1,8 %:lla potilaista bevasitsumabihaarassa ja 0,1 %:lla kontrollihaarassa (NCI‑CTCAE v.3).

Hypertensio (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Kliinisissä tutkimuksissa, tutkimusta JO25567 lukuun ottamatta, hypertension kokonaisilmaantuvuus oli bevasitsumabihoitoa saaneissa ryhmissä enintään 42,1 % (kaikki vaikeusasteet), kun taas vertailuryhmissä hypertensiota raportoitiin enimmillään 14 %:lla potilaista. NCI‑CTC‑asteiden 3–4 hypertensiota esiintyi kaikkiaan 0,4–17,9 %:lla bevasitsumabia saaneista potilaista. Bevasitsumabilla ja solunsalpaajilla hoidetuilla potilailla asteen 4 hypertensiota (hypertensiivinen kriisi) esiintyi enintään 1,0 %:lla potilaista. Samaa solunsalpaajahoitoa ilman bevasitsumabia saaneilla potilailla luku oli enintään 0,2 %.

Tutkimuksessa JO25567 minkä tahansa asteista hypertensiota havaittiin 77,3 %:lla potilaista, jotka saivat bevasitsumabia yhdistelmänä erlotinibin kanssa EGFR‑mutaatiopositiivisen (aktivoiva mutaatio) ei‑ levyepiteeliperäisen ei‑pienisoluisen keuhkosyövän ensilinjan hoitona, verrattuna 14,3 %:iin potilaista, joita hoidettiin pelkästään erlotinibillä. Asteen 3 hypertensiota esiintyi 60,0 %:lla bevasitsumabihoitoa yhdistelmänä erlotinibin kanssa saaneista potilaista verrattuna 11,7 %:iin potilaista, jotka saivat hoitoa pelkästään erlotinibillä. Asteen 4 tai asteen 5 hypertensiota ei esiintynyt.

Hypertensio saatiin yleensä hallintaan oraalisilla verenpainelääkkeillä, kuten ACE:n estäjillä, diureeteilla ja kalsiuminestäjillä. Se johti harvoin bevasitsumabihoidon keskeyttämiseen tai sairaalahoitoon.

Hypertensiivistä enkefalopatiaa on raportoitu hyvin harvoin ja muutama tapaus on ollut kuolemaan johtava.

Bevasitsumabihoitoon liittyvän hypertension riski ei ollut sidoksissa potilaiden alkutilannetta kuvaaviin muuttujiin, taustalla olevaan sairauteen eikä samanaikaiseen hoitoon.

Posteriorinen reversiibeli enkefalopatiaoireyhtymä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Bevasitsumabilla hoidetuilla potilailla on harvinaisissa tapauksissa raportoitu tunnusmerkkejä ja oireita, jotka vastaavat PRES:ä, joka on harvinainen neurologinen häiriö. Se saattaa ilmentyä kouristuskohtauksina, päänsärkynä, mielialan muutoksina, näköhäiriöinä tai kortikaalisena sokeutena, joihin saattaa liittyä lisäksi hypertensiota. PRES:n kliininen ilmiasu on usein epäspesifinen ja siksi PRES‑diagnoosi vaatii varmentamisen aivojen kuvantamisella – mieluiten magneettikuvauksella (MRI).

Potilaille, joille kehittyy PRES, suositellaan oireiden varhaista tunnistamista ja nopeaa erityisoireiden hoitoa mukaan lukien verenpaineen hallinta (jos vaikea hallitsematon verenpaine) sekä lisäksi bevasitsumabi‑hoidon keskeyttämistä. Oireet tavallisesti häviävät tai lieventyvät muutamassa päivässä hoidon keskeyttämisen jälkeen, vaikka eräillä potilailla ilmenee joitakin neurologisia jälkitiloja.

Uudelleen aloitettavan bevasitsumabihoidon turvallisuutta ei tunneta potilailla, joilla on aikaisemmin ollut PRES.

PRES:ä on raportoitu kliinisissä tutkimuksissa yhteensä kahdeksan tapausta, joista kahdessa tapauksessa radiologista varmennusta ei ole tehty magneettikuvauksella.

Proteinuria (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Kliinisissä tutkimuksissa proteinuriaa on raportoitu 0,7–54,7 %:lla bevasitsumabia saaneista potilaista.

Proteinurian vakavuus vaihteli kliinisesti oireettomasta, ohimenevästä ja tuskin havaittavasta proteinuriasta nefroottiseen oireyhtymään. Valtaosassa tapauksista kyseessä oli asteen 1 proteinuria (NCI‑CTCAE v.3). Asteen 3 proteinuriaa raportoitiin korkeintaan 10,9 %:lla hoidetuista potilaista. Asteen 4 proteinuriaa (nefroottinen oireyhtymä) esiintyi enintään 1,4 %:lla hoidetuista potilaista.

Virtsan proteiinimääritystä suositellaan ennen VEGZELMA‑hoidon aloittamista. Useimmissa kliinisissä tutkimuksissa bevasitsumabihoitoa ei aloitettu/jatkettu, jos virtsan proteiinimäärä oli ≥ 2 g /24 h, vaan odotettiin, kunnes se palautui alle 2 g:aan/24 h.

Verenvuoto (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Kaikkia käyttöaiheita koskevissa kliinisissä tutkimuksissa NCI‑CTCAE v.3 ‑luokituksen asteiden 3–5 verenvuototapahtumien kokonaisesiintyvyys vaihteli 0,4 %:sta 6,9 %:iin bevasitsumabihoitoa saaneilla potilailla verrattuna korkeintaan 4,5 %:iin solunsalpaajakontrolliryhmän potilailla.

Asteen 3–5 verenvuotoja raportoitiin persistoivaa, uusiutunutta tai metastasoitunutta kohdunkaulan syöpää sairastavilla potilailla tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa (tutkimus GOG‑0240) enimmillään 8,3 %:lla bevasitsumabia paklitakselin ja topotekaanin kanssa yhdistelmänä saaneista potilaista verrattuna enintään 4,6 %:iin paklitakseli‑ ja topotekaanihoitoa saaneista potilaista.

Kliinisissä tutkimuksissa havaitut verenvuototapahtumat olivat pääasiassa kasvaimeen liittyneitä verenvuotoja (ks. jäljempänä) sekä lieviä iho‑ ja limakalvoverenvuotoja (esim. nenäverenvuoto).

Kasvaimeen liittyvät verenvuodot (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Runsasta tai massiivista keuhkoverenvuotoa/veriyskää on havaittu pääasiassa ei‑pienisoluista keuhkosyöpää koskevissa tutkimuksissa. Mahdollisia verenvuodon riskitekijöitä ovat levyepiteelikarsinooma, hoito antireumaattisilla/tulehduskipulääkkeillä, verenohennuslääkitys, aikaisempi sädehoito, bevasitsumabihoito, aikaisemmin todettu ateroskleroosi, kasvaimen keskeinen sijainti ja kasvaimen kavitaatio ennen hoitoa tai sen aikana. Ainoat tekijät, joilla oli tilastollisesti merkitsevä korrelaatio verenvuodon kanssa, olivat bevasitsumabihoito ja levyepiteelikarsinooma. Ei‑pienisoluista keuhkosyöpää sairastavia potilaita, joiden syöpä oli levyepiteelikarsinoomaa tai sekasoluista tyyppiä (levyepiteelikarsinooma hallitsevana tyyppinä), ei otettu mukaan faasi III jatkotutkimuksiin. Potilaat, joiden kasvaimen histologia ei ollut tiedossa, otettiin mukaan tutkimuksiin.

Ei‑pienisoluista keuhkosyöpää (muu kuin levyepiteelikarsinooma hallitsevana tyyppinä) sairastavilla potilailla, joita hoidettiin bevasitsumabin ja solunsalpaajan yhdistelmällä, kaikkien asteiden haittavaikutuksia esiintyi enintään 9,3 %. Pelkkää solunsalpaajahoitoa saaneilla potilailla esiintyvyys oli enintään 5 %. Asteiden 3–5 haittavaikutuksia on esiintynyt enintään 2,3 %:lla bevasitsumabin ja solunsalpaajan yhdistelmää saaneista potilaista. Pelkkää solunsalpaajahoitoa saaneilla potilailla esiintyvyys oli < 1 % (NCI‑CTCAE v.3). Runsas tai massiivinen keuhkoverenvuoto/veriyskä voi ilmaantua äkillisesti. Enintään 2/3 vakavista keuhkoverenvuototapauksista johti kuolemaan.

Ruoansulatuskanavan verenvuotoja, mukaan lukien peräsuolen verenvuotoa ja meleenaa, on raportoitu paksu‑ ja peräsuolisyöpää sairastavilla potilailla. Nämä on arvioitu kasvaimeen liittyneiksi verenvuodoiksi.

Kasvaimeen liittyneitä verenvuotoja on havaittu harvoin myös muissa kasvaintyypeissä ja muilla alueilla mukaan luettuina keskushermostoverenvuodot potilailla, joilla oli keskushermostometastaaseja (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Keskushermostoverenvuotojen esiintyvyyttä ei ole prospektiivisesti arvioitu satunnaistetuissa kliinisissä tutkimuksissa potilailla, joilla on ollut hoitamattomia keskushermostometastaaseja ja joita on hoidettu bevasitsumabilla. Eksploratiivisessa ja retrospektiivisessä analyysissä analysoitiin 13 satunnaistettua päättynyttä tutkimusta, joissa hoidetuilla potilailla oli eri kasvaintyyppejä. Kolmella potilaalla 91:stä (3,3 %) esiintyi keskushermostoverenvuotoa (kaikki astetta 4) bevasitsumabi‑haaroissa. Vastaavasti yhdellä potilaalla 96:sta (1 %) esiintyi keskushermostoverenvuotoa (aste 5) tutkimushaaroissa, joissa potilaat eivät saaneet bevasitsumabia. Kahdessa myöhäisemmässä tutkimuksessa oli noin 800 potilasta, joilla oli aivometastaaseja. Yhdellä bevasitsumabilla hoidetuista potilaista 83:sta raportoitiin asteen 2 keskushermostoverenvuoto (1,2 %) turvallisuuskatsauksen välianalyysiin mennessä (NCI‑CTCAE v.3).

Iho‑ ja limakalvoverenvuotoja on esiintynyt korkeintaan 50 %:lla bevasitsumabia saaneista potilaista kaikissa kliinisissä tutkimuksissa. Nämä olivat useimmiten NCI‑CTCAE v.3 ‑kriteerien mukaisia asteen 1 nenäverenvuotoja, jotka kestivät alle 5 minuuttia, loppuivat ilman lääketieteellistä hoitoa eivätkä vaatineet bevasitsumabihoidon muuttamista. Kliinisistä tutkimuksista saadut turvallisuustiedot osoittavat, että vähäisten iho‑ ja limakalvoverenvuotojen (esim. nenäverenvuodon) esiintymistiheys saattaa olla annoksesta riippuvaa.

Harvinaisempia haittavaikutuksia ovat olleet muiden alueiden lievät iho‑ tai limakalvoverenvuodot, kuten emätin‑ tai ienverenvuodot.

Tromboembolia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Valtimotukos: Bevasitsumabilla hoidetuilla potilailla havaittiin kaikissa käyttöaiheissa valtimotukostapausten (mukaan lukien aivoverenkierron häiriöt, sydäninfarkti, ohimenevä aivoverenkierron häiriö ja muut valtimotukokset) lisääntymistä.

Kliinisissä tutkimuksissa valtimotukostapausten kokonaisilmaantuvuus oli bevasitsumabilla hoidetuilla potilailla enintään 3,8 %. Solunsalpaajahoitoa saaneilla vertailuryhmien potilailla luku oli enintään 2,1 %. Kuolemaan johtaneita tapauksista oli 0,8 % bevasitsumabilla hoidetuilla potilailla ja 0,5 % pelkkää solunsalpaajahoitoa saaneilla potilailla. Aivoverenkierron häiriöitä (mukaan lukien ohimenevät aivoverenkierron häiriöt) raportoitiin enintään 2,7 %:lla bevasitsumabin ja solunsalpaajien yhdistelmähoitoa saaneista potilaista ja enintään 0,5 %:lla pelkkää solunsalpaajahoitoa saaneista potilaista. Sydäninfarkti raportoitiin enintään 1,4 %:lla bevasitsumabin ja solunsalpaajien yhdistelmähoitoa saaneista ja enintään 0,7 %:lla pelkkää solunsalpaajahoitoa saaneista potilaista.

Metastasoitunutta paksu‑ ja peräsuolisyöpää sairastavat potilaat, joille irinotekaanihoito ei soveltunut, otettiin mukaan AVF2192g‑tutkimukseen, jossa arvioitiin bevasitsumabin yhdistelmähoitoa 5‑fluorourasiilin ja foolihapon kanssa. Tässä tutkimuksessa valtimotukostapauksia havaittiin 11 %:lla (11/100) potilaista verrattuna 5,8 %:iin (6/104) kontrollihaaran solunsalpaajia saaneista potilaista.

Laskimotukos: Kliinisissä tutkimuksissa laskimotukostapausten ilmaantuvuus oli samanlainen potilailla, jotka saivat bevasitsumabia yhdessä solunsalpaajahoidon kanssa kuin niillä, jotka saivat vertailuhaarassa pelkkää solunsalpaajahoitoa. Laskimotukoksiin laskettiin kuuluvaksi syvät laskimotromboosit, keuhkoemboliat ja tromboflebiittit.

Kaikkia käyttöaiheita koskeneissa kliinisissä tutkimuksissa laskimotukoksiin liittyvien tapahtumien kokonaisilmaantuvuus oli bevasitsumabilla hoidetuilla potilailla 2,8 %–17,3 %, kun taas kontrollihaarassa ilmaantuvuus oli 3,2 %–15,6 %.

Asteiden 3−5 (NCI‑CTCAE v.3) laskimotukostapahtumia on raportoitu enintään 7,8 %:lla solunsalpaajahoitoa ja bevasitsumabia saaneilla potilailla, kun vastaava luku ainoastaan solunsalpaajahoitoa saaneilla potilailla oli enintään 4,9 % (koskee kaikkia käyttöaiheita persistoivaa, uusiutunutta tai metastasoitunutta kohdunkaulan syöpää lukuun ottamatta).

Asteiden 3–5 laskimotukostapahtumia on raportoitu persistoivaa, uusiutunutta tai metastasoitunutta kohdunkaulan syöpää sairastavilla potilailla tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa (tutkimus GOG‑0240) enimmillään 15,6 %:lla bevasitsumabia paklitakselin ja sisplatiinin kanssa yhdistelmänä saaneista potilaista verrattuna enintään 7,0 %:iin paklitakselia ja sisplatiinia saaneista potilaista.

Laskimotukostapahtumia kokeneilla potilailla saattaa olla suurempi riski tapahtumien uusiutumiseen, jos he saavat bevasitsumabia yhdessä solunsalpaajahoidon kanssa verrattuna pelkän solunsalpaajahoidon käyttöön.

Sydämen vajaatoiminta

Bevasitsumabin kliinisissä tutkimuksissa sydämen vajaatoimintaa todettiin kaikissa tähän asti tutkituissa käyttöaiheissa, mutta pääasiassa potilailla, joilla oli metastasoitunut rintasyöpä. Neljässä faasin III tutkimuksessa (AVF2119g, E2100, BO17708 ja AVF3694g) asteen ≥ 3 sydämen vajaatoimintaa (NCI‑CTCAE v.3) esiintyi enintään 3,5 %:lla metastasoitunutta rintasyöpää sairastavista potilaista, joita hoidettiin bevasitsumabin ja solunsalpaajan yhdistelmähoidolla. Vastaavasti kontrolliryhmässä esiintyvyys oli enintään 0,9 %. Tutkimuksessa AVF3694g asteen ≥ 3 sydämen vajaatoiminnan esiintyvyydet bevasitsumabihaarassa ja kontrollihaarassa olivat vastaavat kuin muissa metastaattisen rintasyövän tutkimuksissa: 2,9 % antrasykliini–bevasitsumabihaarassa ja 0 % antrasykliini–plasebohaarassa. Lisäksi tutkimuksessa AVF3694g sydämen vajaatoiminnan (kaikki asteet) esiintyvyydet olivat vastaavat antrasykliini–bevasitsumabi‑haaran (6,2 %) ja antrasykliini–plasebohaaran (6,0 %) välillä.

Useimpien potilaiden, joille ilmaantui sydämen vajaatoiminta mBC tutkimuksien aikana, oireet lievittyivät ja/tai vasemman kammion toiminta parani asianmukaisella lääkehoidolla.

Useimmista bevasitsumabitutkimuksista suljettiin pois potilaat, joilla oli NYHA‑luokituksen II‑IV (New York Heart Association) mukaista sydämen vajaatoiminta, joten saatavilla ei ole tietoa sydämen vajaatoiminnan riskistä näillä potilailla.

Edeltävä antrasykliinihoito ja/tai edeltävä sädehoito rintakehän seinämään saattavat olla mahdollisia riskitekijöitä sydämen vajaatoiminnan kehittymiselle.

Kliinisessä tutkimuksessa sydämen vajaatoiminnan esiintyvyys lisääntyi diffuusia suurisoluista B‑ solulymfoomaa sairastavilla potilailla, jotka olivat saaneet sekä bevasitsumabia että kumulatiivisesti doksorubisiinia yli 300 mg/m². Tässä faasin III tutkimuksessa verrattiin R‑CHOP‑hoitoa (rituksimabi, syklofosfamidi, doksorubisiini, vinkristiini, prednisoni) ja bevasitsumabia saaneita potilaita pelkästään R‑CHOP‑hoitoa (ei bevasitsumabia) saaneisiin potilaisiin. Vaikka sydämen vajaatoimintaa esiintyi molemmissa tutkimushaaroissa enemmän kuin mitä aiemmin on havaittu doksorubisiinihoidossa, esiintyvyys oli kuitenkin korkeampi R‑CHOP/bevasitsumabihaarassa. Näiden tulosten perusteella tarkempi kliininen arviointi sisältäen soveltuvan sydämen arvioinnin pitäisi tehdä potilaalle, jolle annetaan sekä bevasitsumabia että kumulatiivisesti doksorubisiinia yli 300 mg/m²

Yliherkkyysreaktiot (mukaan lukien anafylaktinen shokki) ja infuusioon liittyvät reaktiot (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja alla mainitut markkinoille tulon jälkeiset haittavaikutukset)

Muutamissa kliinisissä tutkimuksissa anafylaktisia ja anafylaktoidin kaltaisia reaktioita raportoitiin useammin potilailla, jotka saivat bevasitsumabia yhdessä solunsalpaajan kanssa, kuin pelkkää solunsalpaajaa saavilla potilailla. Näitä reaktioita esiintyi yleisesti muutamissa kliinisissä tutkimuksissa (korkeintaan 5 %:lla bevasitsumabia saaneista potilaista).

Infektiot

Asteiden 3–5 infektioita raportoitiin persistoivaa, uusiutunutta tai metastasoitunutta kohdunkaulan syöpää sairastavilla potilailla tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa (tutkimus GOG‑0240) enimmillään 24 %:lla bevasitsumabia paklitakselin ja topotekaanin kanssa yhdistelmänä saaneista potilaista verrattuna enintään 13 %:iin paklitakselia ja topotekaania saaneista potilaista.

Munasarjojen vajaatoiminta / hedelmällisyys (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Raskaus ja imetys)

Faasin III tutkimuksessa NSABP C‑08 bevasitsumabia annettiin liitännäishoitona potilaille, joilla oli paksusuolisyöpä. Tutkimuksessa olleen 295 premenopausaalisen naisen perusteella arvioitiin esiintyvyys uusille munasarjojen vajaatomintatapauksille. Munasarjojen vajaatoiminnan kriteerinä oli vähintään 3 kk:ta kestävänä kuukautisten puuttuminen, FSH‑pitoisuus ≥ 30 mIU/ml, ja negatiivinen seerumin β‑HCG raskaustesti. Uusia munasarjan vajaatoimintatapauksia raportoitiin 2,6 %:lla mFOLFOX‑6‑haarassa ja 39 %:lla mFOLFOX‑6 + bevasitsumabihaarassa. Bevasitsumabihoidon keskeyttämisen jälkeen munasarjojen toiminta parani 86,2 %:lla näistä naisista. Bevasitsumabihoidon pitkäaikaisia vaikutuksia hedelmällisyyteen ei tiedetä.

Laboratorioarvojen muutokset

VEGZELMA‑hoitoon voi liittyä neutrofiili‑ ja leukosyyttiarvojen laskua sekä proteinuriaa.

Kaikissa kliinisissä tutkimuksissa seuraavia vaikeusasteiden 3–4 (NCI‑CTCAE v.3) laboratorioarvojen muutoksia esiintyi enemmän bevasitsumabilla hoidetuilla potilailla verrattuna kontrolliryhmien potilaisiin (ero oli vähintään 2 %): hyperglykemia, hemoglobiiniarvon lasku, hypokalemia, hyponatremia, veren leukosyyttiarvon lasku, INR‑arvon kasvu.

Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet että sekä proteinurian kanssa että ilman esiintyneet ohimenevät seerumin kreatiniinipitoisuuksien nousut (1,5‑1,9 kertaa yli perustason) liittyivät bevasitsumabin käyttöön. Havaitut seerumin kreatiniiinipitoisuuksien nousut eivät liityneet munuaisen vajaatoiminnan kliinisten oireiden suurentuneeseen esiintymistiheyteen bevasitsumabihoitoa saaneilla potilailla.

Muut erityispotilasryhmät

Iäkkäät potilaat

Satunnaistetuissa kliinisissä tutkimuksissa yli 65‑vuotiaiden potilaiden bevasitsumabihoitoon liittyi suurentunut valtimoiden tromboembolisten reaktioiden (aivoverenkierron häiriöiden, ohimenevien aivoverenkierron häiriöiden ja sydäninfarktin) riski. Muita haittavaikutuksia, joita esiintyi enemmän yli 65‑vuotiailla potilailla, olivat asteiden 3–4 leukopenia ja trombosytopenia (NCI‑CTCAE v.3) sekä kaikkien asteiden neutropenia, ripuli, pahoinvointi, päänsärky ja uupumus verrattuna ≤ 65‑vuotiaisiin bevasitsumabilla hoidettuihin potilaisiin (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset Tromboembolia). Yhdessä kliinisessä tutkimuksessa asteiden 3–4 verenpaineen esiintyvyys oli yli 65‑vuotiailla potilailla kaksinkertainen alle 65‑vuotiaiden potilasryhmään verrattuna. Uusiutunutta platinaresistenttiä munasarjasyöpää sairastavilla potilailla tehdyssä tutkimuksessa raportoitiin myös alopesiaa, limakalvotulehduksia, perifeeristä sensorista neuropatiaa, proteinuriaa ja hypertensiota, joita ilmaantui vähintään 5 % yleisemmin CT+BV‑haarassa vähintään 65‑vuotiailla potilailla verrattuna bevasitsumabihoitoa saaneisiin enintään 65‑vuotiaisiin potilaisiin.

Bevasitsumabihoitoon liittyneiden muiden tapahtumien, kuten ruoansulatuskanavan perforaation, haavakomplikaation, sydämen vajaatoiminnan ja verenvuodon, ilmaantuvuus ei ollut suurentunut iäkkäillä (yli 65‑vuotiailla) bevasitsumabilla hoidetuilla potilailla verrattuna ≤ 65‑vuotiaisiin potilaisiin.

Pediatriset potilaat

Bevasitsumabin turvallisuutta ja tehoa alle 18‑vuotiaiden lasten hoidossa ei ole varmistettu.

Tutkimuksessa BO25041 oli mukana pediatrisia potilaita, joilla oli äskettäin diagnosoitu pedunkulaarinen tai pikkuaivojen supratentoriaalinen tai infratentoriaalinen korkea‑asteinen gliooma. Bevasitsumabi lisättiin näiden potilaiden leikkauksen jälkeiseen sädehoitoon, ja samanaikaisesti annettiin adjuvanttihoitona temotsolomidia. Turvallisuusprofiili oli verrannollinen bevasitsumabihoitoa muuntyyppisten kasvainten hoitoon saaneiden aikuisten turvallisuusprofiiliin.

Bevasitsumabilla tehdyssä tutkimuksessa BO20294, jossa käytettiin nykyistä tavanomaista hoitoa metastasoituneeseen rabdomyosarkoomaan tai muuhun pehmytkudossarkoomaan, bevasitsumabihoitoa saaneiden lasten turvallisuusprofiili oli verrannollinen bevasitsumabihoitoa saaneiden aikuisten turvallisuusprofiiliin.

VEGZELMA‑valmistetta ei ole hyväksytty alle 18‑vuotiaiden potilaiden hoitoon. Julkaistuissa kirjallisuuskatsauksissa on havaittu ei alaleukaluuhun liittyvää osteonekroosia bevasitsumabihoitoa saaneilla alle 18‑vuotiailla potilailla.

Markkinoille tulon jälkeen raportoidut haittavaikutukset

Taulukko 3: Raportoidut haittavaikutukset markkinoille tulon jälkeen

* Jos ei ole erikseen mainittu, esiintymistiheys on peräisin kliinisistä tutkimuksista

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Suurin ihmisillä käytetty annos (20 mg/kg laskimonsisäisesti 2 viikon välein) aiheutti useille potilaille vaikeaa migreeniä.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: syöpälääkkeet ja immuunivasteen muuntajat, solunsalpaajat, muut syöpälääkkeet, monoklonaaliset vasta‑aineet, ATC‑koodi: L01FG01

VEGZELMA on ns. biosimilaari lääkevalmiste. Yksityiskohtaisempaa tietoa on saatavilla Euroopan lääkeviraston verkkosivulta:http://www.ema.europa.eu.

Vaikutusmekanismi

Bevasitsumabi sitoutuu VEGF:ään, joka on pääasiallinen tekijä vaskulo‑ ja angiogeneesissä. Bevasitsumabi estää siten VEGF:n kiinnittymisen endoteelisolujen pinnalla sijaitseviin Flt‑1 (VEGFR‑1) ja KDR (VEGFR‑2) ‑reseptoreihin. VEGF:n biologisen aktiivisuuden estyminen vähentää kasvaimen verisuonitusta, normalisoi jäljellä olevia verisuonia ja estää uusien verisuonien muodostumista, ja estää siten kasvaimen kasvua.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Kun bevasitsumabia tai sen esiasteena käytettyä hiiren vasta‑ainetta annettiin immuunipuolustuskyvyttömille hiirille syövän ksenotransplantaatiomalleissa, näillä oli erittäin voimakas estävä vaikutus ihmisen eri syöpätyyppeihin, kuten paksusuoli‑, rinta‑, haima‑ ja eturauhassyöpiin. Etäpesäkkeiden kehittyminen estyi ja mikrovaskulaarinen läpäisevyys väheni.

Kliininen teho

Metastasoitunut paksu‑ tai peräsuolisyöpä (mCRC)

Suositellun annoksen (5 mg painokiloa kohti kahden viikon välein) tehoa ja turvallisuutta metastasoituneen paksu‑ ja peräsuolisyövän hoidossa yhdistettynä fluoropyrimidiinipohjaiseen ensivaiheen solunsalpaajahoitoon on selvitetty kolmessa satunnaistetussa, vaikuttavaan lääkeaineeseen vertailevassa kliinisessä tutkimuksessa. Bevasitsumabi yhdistettiin kahteen solunsalpaajahoito‑ohjelmaan:

• AVF2107g: Viikoittain irinotekaania sekä 5‑fluorourasiili‑ ja foliinihappobolukset (IFL) yhteensä neljän viikon ajan kunkin kuuden viikon jakson aikana (Saltzin hoito‑ohjelma).

• AVF0780g: Yhdistettynä 5‑fluorourasiili‑ ja foliinihappoboluksiin (5‑FU/FA) yhteensä kuuden viikon ajan kunkin kahdeksan viikon jakson aikana (Roswell Park ‑hoito‑ohjelma).

• AVF2192g: Yhdistettynä 5‑FU‑ ja FA‑boluksiin yhteensä kuuden viikon ajan kunkin kahdeksan viikon jakson aikana (Roswell Park ‑hoito‑ohjelma) potilaille, joille irinotekaani ei ollut suotuisin ensivaiheen hoito.

Metastasoitunutta paksu‑ tai peräsuolisyöpään sairastavilla potilailla on tehty lisäksi kolme bevasitsumabitutkimusta: ensivaiheen (NO16966) ja toisen vaiheen (E3200) tutkimukset potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet bevasitsumabihoitoa, sekä toisen vaiheen tutkimus (ML18147) potilailla, joiden tauti oli edennyt ensimmäisen vaiheen saadun bevasitsumabihoidon jälkeen.

Bevasitsumabia annettiin näissä tutkimuksissa seuraavina hoito‑ohjelmina yhdistettynä FOLFOX‑4 (5‑fluorourasiili/leukovoriini/oksaliplatiini), XELOX‑ (kapesitabiini/oksaliplatiini) ja fluoropyrimidiini/irinotekaani‑ ja fluoropyrimidiini/oksaliplatiinihoitoihin:

• NO16966: Bevasitsumabi 7,5 mg/kg kolmen viikon välein yhdistettynä suun kautta annettavaan kapesitabiiniin ja laskimoon annettavaan oksaliplatiiniin (XELOX) tai bevasitsumabi 5 mg/kg kahden viikon välein yhdistettynä leukovoriiniin ja 5‑fluorourasiilibolusinjektioon, minkä jälkeen 5‑fluorourasiili‑infuusio sekä laskimoon annettava oksaliplatiini (FOLFOX‑4).

• E3200: Bevasitsumabi 10 mg/kg kahden viikon välein yhdistettynä leukovoriiniin ja 5‑fluorourasiilibolusinjektioon, minkä jälkeen 5‑fluorourasiili‑infuusio sekä laskimoon annettava oksaliplatiini (FOLFOX‑4) bevasitsumabilla aiemmin hoitamattomille potilaille.

• ML18147: Bevasitsumabi 5,0 mg/kg kahden viikon välein tai bevasitsumabi 7,5 mg/kg kolmen viikon välein yhdistettynä fluoropyrimidiini/irinotekaani‑ tai fluoropyrimidiini/oksaliplatiinihoitoon, kun potilaan tauti oli edennyt ensivaiheessa annetun bevasitsumabihoidon jälkeen. Irinotekaania tai oksaliplatiinia sisältävää hoitoa annettiin vaihtoehtoisesti sen mukaan, oliko potilas saanut ensivaiheessa oksaliplatiinia vai irinotekaania.

AVF2107g

Tämä oli faasi III satunnaistettu, vaikuttavaan lääkeaineeseen vertaileva, kliininen kaksoissokkotutkimus, jossa bevasitsumabia annettiin IFL‑hoitoon yhdistettynä metastasoituneen paksu‑ tai peräsuolisyövän ensivaiheen hoitona. Yhteensä 813 potilasta satunnaistettiin joko saamaan IFL‑hoitoa ja plaseboa (haara 1) tai IFL‑hoitoa ja bevasitsumabia (bevasitsumabiannostus 5 mg/kg kahden viikon välein; haara 2). Kolmas haara, johon kuului 110 potilasta, sai 5‑FU‑ ja FA‑boluksia sekä bevasitsumabia (haara 3). Potilaiden ottaminen haaraan 3 keskeytettiin tutkimussuunnitelman mukaisesti, kun IFL‑hoidon ja bevasitsumabin yhdistelmän turvallisuus oli vahvistettu ja hoito katsottiin hyväksyttäväksi. Kaikkia hoitoja jatkettiin taudin etenemiseen asti. Kaikkien potilaiden iän keskiarvo oli 59,4 vuotta; ECOG:n suorituskykyluokituksessa 56,6 % potilaista sai arvon 0, 43 % sai arvon 1 ja 0,4 % arvon 2.

Aikaisempaa sädehoitoa oli saanut 15,5 % potilaista ja aikaisempaa solunsalpaajahoitoa 28,4 %.

Kokonaiselinaika oli tutkimuksen ensisijainen, tehoa mittaava päätetapahtuma. Kun bevasitsumabi lisättiin IFL‑hoitoon, kokonaiselinaika ja taudin etenemisvapaa aika pitenivät ja kokonaishoitovaste parani tilastollisesti merkitsevästi (ks. taulukko 4). Kokonaiselinajan perusteella mitattu hoidon kliininen hyöty tuli esiin kaikissa etukäteen valituissa potilaiden alaryhmissä, kuten iän, sukupuolen, suorituskykyluokan, primaarikasvaimen sijainnin, metastaasin sisältävien elinten lukumäärän ja metastasoituneen taudin keston mukaan määritellyissä alaryhmissä.

Taulukossa 4 on esitetty tehoa kuvaavat tulokset, kun bevasitsumabi on yhdistetty IFL‑solunsalpaajahoitoon.

Taulukko 4 Tehoa kuvaavat tulokset tutkimuksessa AVF2107g

^a 5 mg/kg joka toinen viikko.

^b Suhteessa vertailuryhmään.

Tutkimushaaraan 3 (5‑FU/FA + bevasitsumabi) satunnaistettujen 110 potilaan kokonaiselinajan mediaani ennen ryhmän poistamista tutkimuksesta oli 18,3 kuukautta ja taudin etenemisvapaan ajan mediaani oli 8,8 kuukautta.

AVF2192g

Tämä oli faasi II satunnaistettu, vaikuttavaan lääkeaineeseen vertaileva kliininen kaksoissokkotutkimus, jossa arvioitiin bevasitsumabin tehoa ja turvallisuutta yhdessä 5‑FU/FA‑yhdistelmän kanssa metastasoituneen kolorektaalisyövän ensivaiheen hoitona potilailla, joille irinotekaani ei ollut suotuisin ensivaiheen hoito. Yhteensä 105 potilasta satunnaistettiin saamaan 5‑FU/FA‑yhdistelmää ja plaseboa sekä 104 potilasta saamaan 5‑FU/FA‑yhdistelmää ja bevasitsumabia (bevasitsumabiannostus 5 mg/kg kahden viikon välein). Kaikkia hoitoja jatkettiin taudin etenemiseen asti. Bevasitsumabin lisääminen 5‑ FU/FA‑hoitoon annostuksella 5 mg/kg joka toinen viikko johti objektiivisen hoitovasteen suurenemiseen, taudin etenemisvapaan ajan merkitsevään pitenemiseen ja kokonaiselinajan pitenemiseen pelkkään 5‑FU/FA‑solunsalpaajahoitoon verrattuna.

AVF0780g

Tämä oli faasi II satunnaistettu, vaikuttavaan lääkeaineeseen vertaileva, avoin kliininen tutkimus, jossa arvioitiin bevasitsumabia yhdessä 5‑FU/FA‑yhdistelmän kanssa metastasoituneen kolorektaalisyövän ensivaiheen hoitona. Potilaiden iän mediaani oli 64 vuotta. Aikaisempaa solunsalpaajahoitoa oli saanut 19 % potilaista ja aikaisempaa sädehoitoa 14 %. Yhteensä 71 potilasta satunnaistettiin saamaan 5‑FU‑ ja FA‑boluksia tai 5‑FU/FA‑yhdistelmää ja bevasitsumabia (bevasitsumabin annostus 5 mg/kg kahden viikon välein). Kolmas ryhmä, johon kuului 33 potilasta, sai 5‑FU/FA‑yhdistelmää sekä bevasitsumabia (bevasitsumabin annostus 10 mg/kg kahden viikon välein). Potilaat saivat hoitoa taudin etenemiseen asti. Tutkimuksen ensisijaiset päätetapahtumat olivat objektiivinen hoitovaste ja taudin etenemisvapaa aika. Bevasitsumabin lisääminen 5‑FU/FA‑hoitoon annostuksella 5 mg/kg joka toinen viikko johti objektiivisen hoitovasteen paranemiseen, taudin etenemisvapaan ajan pitenemiseen ja kokonaiselinajan pitenemiseen pelkkään 5‑FU/FA‑solunsalpaajahoitoon verrattuna (ks. taulukko 5). Nämä tehoa mittaavat tulokset olivat yhtäpitäviä tutkimuksen AVF2107g kanssa.

Taulukossa 5 on yhteenveto tutkimusten AVF0780g ja AVF2192g tehoa mittaavista tuloksista, kun bevasitsumabia annettiin yhdessä 5‑FU/FA‑solunsalpaajahoidon kanssa.

Taulukko 5 Tehoa mittaavat tulokset tutkimuksista AVF0780g ja AVF2192g

^a 5 mg/kg joka toinen viikko.

^b 10 mg/kg joka toinen viikko.

^c Suhteessa vertailuryhmään.

NR = Ei saavutettu.

NO16966

Tämä oli faasi III satunnaistettu, bevasitsumabin osalta kaksoissokkoutettu kliininen lääketutkimus, jossa selvitettiin bevasitsumabin tehoa yhdistettynä XELOX‑ tai FOLFOX‑4‑hoitoon. XELOX‑hoitoon yhdistettynä bevasitsumabi annettiin annoksella 7,5 mg/kg suun kautta annetun kabesitabiinin ja laskimoon annetun oksaliplatiinin (XELOX) kanssa. Hoitojakso oli kolmen viikon mittainen. FOLFOX‑4‑hoitoon yhdistettynä bevasitsumabi annettiin annoksella 5 mg/kg leukovoriinin ja 5‑fluorourasiilibolusinjektion sekä tämän jälkeen annetun 5‑fluororasiili‑infuusion ja laskimoon annetun oksaliplatiinin (FOLFOX‑4) kanssa. Hoitojakso oli kahden viikon mittainen. Tutkimuksessa oli kaksi vaihetta: ensimmäisessä avoimessa kahden hoitoryhmän vaiheessa (vaihe I) potilaat satunnaistettiin kahteen eri hoitoryhmään (XELOX ja FOLFOX‑4) ja toisessa neljän hoitoryhmän vaiheessa (vaihe II) käytettiin 2 x 2‑faktorimallia, jossa potilaat satunnaistettiin neljään hoitoryhmään: XELOX + plasebo, FOLFOX‑4 + plasebo, XELOX + bevasitsumabi ja FOLFOX‑4 + bevasitsumabi. Hoito oli vaiheessa II kaksoissokkoutettu bevasitsumabin osalta.

Tutkimuksen vaiheen II kuhunkin neljään hoitoryhmään satunnaistettiin noin 350 potilasta.

Taulukko 6 Hoito‑ohjelmat tutkimuksessa NO16966 (metastaattinen kolorektaalisyöpä)

Tutkimuksen ensisijainen tehomuuttuja oli taudin etenemisvapaan ajan kesto. Tässä tutkimuksessa oli kaksi ensisijaista tavoitetta: osoittaa XELOX‑hoidon vähintään yhtä hyvä teho verrattuna FOLFOX‑4‑hoitoon ja osoittaa bevasitsumabi‑FOLFOX‑4/XELOX ‑hoidon parempi teho verrattuna FOLFOX‑4/XELOX ‑solunsalpaajahoitoon. Nämä molemmat ensisijaiset tavoitteet toteutuivat:

• Tutkimukseen soveltuvilla potilailla havaittiin kokonaisvertailussa, että XELOX‑hoitoa saaneissa hoitohaaroissa taudin etenemisvapaa aika ja kokonaiselinaika olivat vähintään yhtä hyvät kuin FOLFOX‑4‑hoitoa saaneissa haaroissa.

• Bevasitsumabihoitoa saaneissa hoitohaaroissa teho oli kokonaisvertailussa parempi verrattuna solunsalpaajahoitoa yksinään saaneisiin hoitoryhmiin, mikä osoitettiin taudin etenemisvapaan ajan suhteen intention‑to‑treat‑potilasaineistossa (taulukko 7)

Hoidonaikaisen vasteen arviointiin perustuvat taudin etenemisvapaan ajan toissijaiset analyysit vahvistivat merkitsevästi paremman kliinisen hyödyn bevasitsumabihoitoa saaneilla potilailla (analyysit esitetään taulukossa 7), mikä on linjassa yhdistetyssä analyysissa havaitun hoidosta saadun tilastollisesti merkitsevän hyödyn kanssa.

Taulukko 7 Keskeiset tehoa kuvaavat tulokset hoidon paremman tehon osoittavista analyyseista (intention‑to‑treat‑potilasaineisto, tutkimus NO16966)

* Kokonaiselinajan analyysi, kliinisten tietojen keruu päättynyt 31.1.2007

** Ensisijainen analyysi, kliinisten tietojen keruu päättynyt 31.1.2006

^a verrattuna kontrolliryhmään

Seuraavat tulokset saatiin FOLFOX‑hoitohaaroista: taudin etenemisvapaan ajan mediaani 8,6 kuukautta plaseboa saavilla potilailla ja 9,4 kuukautta bevasitsumabia saaneilla potilailla, riskisuhde = 0,89, 97,5 %:n luottamusväli = [0,73; 1,08], p‑arvo = 0,1871. Vastaavat tulokset XELOX‑hoitohaaroista ovat: 7,4 kuukautta (plasebo) ja 9,3 kuukautta (bevasitsumabi), riskisuhde = 0,77, 97,5 %:n luottamusväli = [0,63; 0,94], p‑arvo = 0,0026.

Kokonaiselinajan mediaani FOLFOX‑hoitohaaroissa oli 20,3 kuukautta (plasebo) ja 21,2 kuukautta (bevasitsumabi), riskisuhde = 0,94, 97,5 %:n luottamusväli = [0,75; 1,16], p‑arvo = 0,4937. Vastaavat tulokset XELOX‑hoitohaaroista ovat: 19,2 kuukautta (plasebo) ja 21,4 kuukautta (bevasitsumabi), riskisuhde = 0,84, 97,5 %:n luottamusväli = [0,68; 1,04], p‑arvo = 0,0698.

ECOG E3200

Tämä oli faasi III satunnaistettu vaikuttavalla aineella kontrolloitu, avoin tutkimus, jossa tutkittiin kahden viikon mittaisina hoitojaksoina annetun bevasitsumabin (10 mg/kg) ja FOLFOX‑4:n (leukovoriini, 5‑fluorourasiilibolusinjektio sekä tämän jälkeen annettu 5‑fluorourasiili‑infuusio ja laskimoon annettu oksaliplatiini) yhdistelmää toisen linjan hoitona aiemmin hoitoa saaneilla edennyttä paksu‑ tai peräsuolen syöpää sairastavilla potilailla. FOLFOX‑4‑hoidon annostus ja hoito‑ohjelma olivat solunsalpaajahoitoa saaneilla hoitoryhmillä samat kuin taulukossa 6 on esitetty tutkimuksen NO16966 yhteydessä.

Tutkimuksen ensisijainen tehon muuttuja oli kokonaiselinaika, joka määriteltiin ajaksi tutkimukseen satunnaistamisesta mistä tahansa syystä tapahtuneeseen kuolemaan. Tutkimuksen hoitoryhmiin satunnaistettiin 829 potilasta (292 FOLFOX‑4‑hoitoon, 293 bevasitsumabi + FOLFOX‑4‑hoitoon ja

244 bevasitsumabi‑monoterapiahoitoon). Bevasitsumabin lisääminen FOLFOX‑4‑hoitoon johti tilastollisesti merkitsevään elinajan pitenemiseen. Myös taudin etenemisvapaan ajan havaittiin pidentyneen ja objektiivisen vasteen saaneiden osuuden suurentuneen tilastollisesti merkitsevästi (ks. taulukko 8).

Taulukko 8 Tehoa mittaavat tulokset tutkimuksessa E3200

^a 10 mg/kg kahden viikon välein

^b verrattuna kontrolliryhmään

Bevasitsumabimonoterapiaa saaneiden ja FOLFOX‑4‑hoitoa saaneiden potilaiden välillä ei havaittu kokonaiselinajassa merkitsevää eroa. Taudin etenemisvapaa aika oli lyhyempi ja objektiivisen vasteen saaneiden osuus oli bevasitsumabimonoterapiaryhmissä pienempi verrattuna FOLFOX‑4‑hoitoryhmään.

ML18147

Tämä oli faasi III satunnaistettu, kontrolloitu, avoin tutkimus, jossa tutkittiin kahden viikon (5,0 mg/kg) tai kolmen viikon (7,5 mg/kg) välein annetun bevasitsumabin käyttöä yhdistelmänä fluoropyrimidiiniä sisältävän solunsalpaajahoidon kanssa verrattuna fluoropyrimidiiniä sisältävän solunsalpaajahoidon käyttöön yksinään metastasoitunutta paksu‑ tai peräsuolisyöpää sairastavien potilaiden hoitoon, kun tauti oli edennyt ensivaiheessa annetun bevasitsumabihoidon aikana.

Potilaat, joilla oli histologisesti varmistettu metastasoitunut paksu‑ tai peräsuolisyöpä ja joiden tauti oli edennyt, satunnaistettiin kolmen kuukauden kuluessa ensivaiheen bevasitsumabihoidon lopettamisen jälkeen suhteessa 1:1 joko fluoropyrimidiiniä/oksaliplatiinia tai fluoropyrimidiiniä/irinotekaania sisältävään solunsalpaajahoitoon (solunsalpaajahoitoa vaihdettiin ensivaiheen solunsalpaajahoidon mukaan) joko yhdistettynä bevasitsumabiin tai ilman bevasitsumabia. Hoitoa annettiin, kunnes tauti eteni tai potilaalle ilmaantui kohtuutonta toksisuutta. Ensisijainen hoitotuloksen mittari oli kokonaiselinaika, joksi määriteltiin aika satunnaistamisesta mistä tahansa syystä tapahtuneeseen kuolemaan.

Yhteensä 820 potilasta satunnaistettiin. Bevasitsumabin lisääminen fluoropyrimidiiniä sisältävään solunsalpaajahoitoon pidensi tilastollisesti merkitsevästi niiden metastasoitunutta paksu‑ tai peräsuolisyöpää sairastavien potilaiden elinaikaa, joiden tauti oli edennyt ensivaiheen bevasitsumabihoidon aikana (ITT = 819) (ks. taulukko 9).

Taulukko 9 Tehoa mittaavat tulokset tutkimuksessa ML18147 (intention‑to‑treat‑ potilasaineisto)

^a 5,0 mg/kg kahden viikon välein tai 7,5 mg/kg kolmen viikon välein

Taudin etenemisvapaan ajan havaittiin myös pidentyneen tilastollisesti merkitsevästi. Objektiivisen vasteen saaneiden osuus oli kummassakin hoitoryhmässä pieni eikä ero ollut merkitsevä.

Tutkimuksessa E3200 bevasitsumabia annettiin annoksella 5 mg/kg/viikko potilaille, jotka eivät aikaisemmin olleet saaneet bevasitsumabihoitoa, kun taas tutkimuksessa ML18147 bevasitsumabia annettiin annoksella 2,5 mg/kg/viikko bevasitsumabia ensilinjan hoitona aiemmin saaneille potilaille. Tutkimusten väliset erot rajoittavat teho‑ ja turvallisuustietojen vertaamista. Tärkeimmät ovat potilasryhmien väliset erot, potilaiden aikaisempi bevasitsumabialtistus ja aiemmat solusalpaajahoidot. Sekä annoksella 5 mg/kg/viikossa että annoksella 2,5 mg/kg/viikossa saavutettiin tilastollisesti merkittävä hyöty kokonaiselinajassa (tutkimuksessa E3200 HR oli 0,751 ja tutkimuksessa ML18147 HR oli 0,81) ja PFS:ssä (tutkimuksessa E3200 HR oli 0,518 ja tutkimuksessa ML18147 HR oli 0,68). Turvallisuuden osalta asteen 3‑5 haittatapahtumia ilmaantui suhteessa enemmän tutkimuksessa E3200 kuin tutkimuksessa ML18147.

Metastasoitunut rintasyöpä (mBC)

Kahdessa suuressa faasin III tutkimuksessa tutkittiin bevasitsumabin ja solunsalpaajan yhdistelmähoidon tehoa kahdella eri solunsalpaajalla. Ensisijainen päätetapahtuma oli etenemisvapaa elinaika.

Molemmissa tutkimuksissa havaittiin kliinisesti ja tilastollisesti merkittävä parannus PFS:ssä.

Alla on esitetty yhteenveto tämän käyttöaiheen PFS:n tuloksista eri solunsalpaajilla:

• Tutkimus E2100 (paklitakseli)

• Mediaani PFS pidentyi 5,6 kk:lla, riskisuhde 0,421 (p<0,0001, 95 %:n luottamusväli 0,343; 0,516)

• Tutkimus AVF3694g (kapesitabiini)

• Mediaani PFS pidentyi 2,9 kk:lla, riskisuhde 0,69 (p=0,0002, 95 %:n luottamusväli 0,56; 0,84)

Alla on esitetty lisätietoa jokaisesta tutkimuksesta ja niiden tuloksista.

ECOG E2100

E2100‑tutkimus oli satunnaistettu, vaikuttavaan lääkeaineeseen vertaileva, avoin kliininen monikeskustutkimus, jossa arvioitiin bevasitsumabia yhdessä paklitakselin kanssa paikallisesti uusiutuneen tai metastasoituneen rintasyövän hoitona potilailla, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet solunsalpaajahoitoa paikallisesti uusiutuneeseen tai metastasoituneeseen sairauteensa. Potilaat satunnaistettiin saamaan pelkkää paklitakselia (90 mg/m² yhden tunnin laskimoinfuusiona kerran viikossa 3 viikon ajan; yksi hoitosykli oli 4 viikkoa) tai yhdessä bevasitsumabin kanssa (10 mg/kg laskimoon annettuna infuusiona joka toinen viikko). Metastasoituneen taudin aikaisempi hormonihoito oli sallittua. Taksaanien käyttö liitännäishoitona oli sallittua vain, jos se oli saatu päätökseen vähintään 12 kuukautta ennen potilaan ottamista mukaan tutkimukseen. Tutkimuksen 722 potilaasta suurimmalla osalla oli HER2‑negatiivinen sairaus (90 %), pienen joukon potilaista statusta ei tunnettu (8 %) tai heillä oli varmistettu HER2‑positiivinen sairaus (2 %). Jälkimmäiseen ryhmään kuuluvia potilaita oli aikaisemmin hoidettu trastutsumabilla tai trastutsumabihoito ei soveltunut heille. Lisäksi 65 % potilaista oli saanut aikaisempaa solunsalpaajaliitännäishoitoa mukaan lukien taksaaneja (19 %) ja antrasykliinejä (49 %). Tutkimukseen ei otettu mukaan potilaita, joilla oli keskushermostometastaaseja. Tutkimuksesta suljettiin pois myös potilaat, joiden aivokasvaimet oli aikaisemmin hoidettu tai leikattu.

E2100‑tutkimuksessa potilaita hoidettiin taudin etenemiseen saakka. Jos solunsalpaajahoidon ennenaikainen lopettaminen oli tarpeen, bevasitsumabihoitoa jatkettiin ainoana lääkkeenä taudin etenemiseen saakka. Potilaat olivat lähtötilanteessa samankaltaisia molemmissa tutkimushaaroissa. Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli taudin etenemisvapaa aika (PFS), joka perustui tutkijoiden arvioon taudin etenemisestä. Lisäksi tehtiin ensisijaisen päätetapahtuman riippumaton arviointi. Tutkimuksen tulokset on esitetty taulukossa 10.

Taulukko 10 E2100‑tutkimuksen tehoa mittaavat tulokset

Bevasitsumabista saatava kliininen hyöty mitattuna taudin etenemisvapaana aikana nähtiin kaikissa analysoiduissa ennakkoon määritellyissä alaryhmissä (mukaan lukien hoitoa edeltävä taudin etenemisvapaa aika; niiden elinten lukumäärä, joissa oli etäpesäkkeitä; aikaisempi solunsalpaajaliitännäishoito ja estrogeenireseptoristatus).

AVF3694g

AVF3694g oli satunnaistettu, plasebokontrolloitu faasin III monikeskustutkimus, jossa bevasitsumabin tehoa ja turvallisuutta yhdessä solunsalpaajahoidon kanssa verrattiin pelkkään solunsalpaajahoitoon ensilinjan HER2‑negatiivisessa metastasoituneessa tai paikallisesti uusiutuneessa rintasyövässä.

Solunsalpaajahoito valittiin tutkijan päätöksen mukaan ennen kuin potilaat satunnaistettiin suhteessa 2:1 saamaan joko solunsalpaajaa ja bevasitsumabia tai solunsalpaajaa ja plaseboa. Vaihtoehtoisia solunsalpaajia olivat kapesitabiini, taksaani (proteiiniin sitoutuva paklitakseli, dosetakseli) ja antrasykliinipohjainen hoito (doksorubisiini / syklofosfamidi, epirubisiini / syklofosfamidi, 5‑fluorourasiili / doksorubisiini / syklofosfamidi, 5‑fluorourasiili / epirubisiini / syklofosfamidi), jotka annettiin 3 viikon välein. Bevasitsumabia tai plaseboa annettiin annoksella 15 mg/kg 3 viikon välein.

Tässä tutkimuksessa oli sokkoutettu hoitovaihe, vapaaehtoinen ja avoin taudin etenemisen jälkeinen vaihe ja elossaolon seurantavaihe. Sokkoutetun hoitovaiheen aikana potilaat saivat solunsalpaajaa ja lääkevalmistetta (bevasitsumabi tai plasebo) 3 viikon välein taudin etenemiseen, toksisuuden ilmenemiseen tai kuolemaan asti. Dokumentoidun taudin etenemisen jälkeen potilailla oli mahdollisuus päästä vapaaehtoiseen ja avoimeen vaiheeseen, jossa he saivat avoimessa tutkimuksessa bevasitsumabia laaja‑ alaisesti toisessa hoitolinjassa.

Tilastollinen analyysi tehtiin itsenäisesti: 1) potilaille, jotka saivat kapesitabiinia yhdessä bevasitsumabin tai plasebon kanssa ja 2) potilaille, jotka saivat joko taksaani‑ tai antrasykliinipohjaista hoitoa yhdessä bevasitsumabin tai plasebon kanssa. Ensisijainen päätetapahtuma oli taudin etenemisvapaa aika (PFS), joka perustui tutkijoiden arvioon. Tämän lisäksi riippumaton arviointilautakunta (IRC) arvioi myös ensisijaisen päätetapahtuman.

Taulukossa 11 on esitetty tulokset tutkimuksesta AVF3694g, jonka lopullisessa tutkimussuunnitelmassa määriteltiin analyysit taudin etenemisvapaalle ajalle ja hoitovasteiden määrälle koskien itsenäisesti voimistettua kapesitabiinitutkimushaaraa. Eksploratiivisen kokonaiselinaika‑analyysin tulokset on myös esitetty, ja ne sisältävät potilaiden 7 kk:n lisäseurantajaksot. Tähän mennessä noin 46 % potilaista on kuollut. Prosenttiosuus potilaista, jotka saivat avoimessa vaiheessa bevasitsumabia, oli 62,1 % kapesitabiini + plasebo ‑haarassa ja 49,9 %, kapesitabiini + bevasitsumabi ‑haarassa

Taulukko 11 Tehoa mittaavat tulokset AVF3694g‑tutkimuksessa: kapesitabiinia ja bevasitsumabi/plasebo (Cap+ bevasitsumabi/Pl)

^a 1000 mg/m² kaksi kertaa päivässä suun kautta 14 päivän ajan kerran 3 viikossa

^b Ryhmitelty analyysi, joka sisältää kaikki progressiot ja kuolemantapaukset lukuun ottamatta potilaita, jotka saivat tutkimussuunnitelmassa määrittelemätöntä hoitoa ennen dokumentoitua progressiota. Nämä potilaat tarkastettiin viimeisessä kasvaimen määrityksessä ennen tutkimussuunnitelmassa määrittelemättömän hoidon aloittamista.

Ei‑ryhmitelty PFS:n analyysi (tutkijoiden arvio), johon otettiin mukaan myös tutkimussuunnitelmassa määrittelemätön hoito ennen dokumentoitua progressiota, tehtiin. Näiden analyysien tulokset olivat hyvin samankaltaisia ensisijaisten PFS tulosten kanssa.

Ei‑pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC)

Ei‑levyepiteeliperäisen ei‑pienisoluisen keuhkosyövän ensilinjan hoito yhdessä platinapohjaisen solunsalpaajahoidon kanssa

E4599‑ ja BO17704‑tutkimuksissa arvioitiin bevasitsumabin turvallisuutta ja tehoa ei‑levyepiteeliperäistä NSCLC‑tautia sairastavien potilaiden ensilinjan hoitona yhdessä platinapohjaisen solunsalpaajahoidon kanssa. Tutkimuksessa E4599 osoitettiin kokonaiselinaikahyöty bevasitsumabiannoksella 15 mg/kg 3 viikon välein annettuna. Tutkimus BO17704 osoitti sekä 7,5 mg/kg 3 viikon välein että 15 mg/kg 3 viikon välein annettavien bevasitsumabiannosten lisäävän taudin etenemisvapaata aikaa ja kokonaisvasteiden määrää.

E4599

E4599‑tutkimus oli satunnaistettu, vaikuttavaan aineeseen vertaileva, avoin monikeskustutkimus, jossa arvioitiin bevasitsumabia ensilinjan hoitona paikallisesti edennyttä (aste IIIb, johon liittyy pahanlaatuinen pleuraeffuusio), metastasoitunutta tai uusiutunutta ei‑pienisoluista keuhkosyöpää (muu kuin levyepiteelikarsinooma hallitsevana tyyppinä) sairastavilla potilailla.

Potilaat satunnaistettiin saamaan platinapohjaista solunsalpaajahoitoa (PC); paklitakseli 200 mg/m² infuusiona laskimoon ja karboplatiini AUC = 6,0 infuusiona laskimoon) jokaisen 3 viikon syklin ensimmäisenä päivänä aina 6. syklin ajan tai PC‑hoitoa yhdessä bevasitsumabin kanssa (15 mg/kg infuusiona laskimoon jokaisen 3 viikon syklin ensimmäisenä päivänä). Kun potilas oli saanut 6 sykliä PC‑solunsalpaajahoitoa tai jos solunsalpaajahoito oli keskeytetty ennenaikaisesti, bevasitsumabi + PC‑haaran potilaat jatkoivat 3 viikon välein annetulla bevasitsumabilla sairauden etenemiseen asti. Tutkimuksen kahteen hoitohaaraan satunnaistettiin 878 potilasta.

Tutkimuksessa potilaista 32,2 % (136/422) sai 7–12 bevasitsumabi‑infuusiota ja 21,1 % (89/422) 13 bevasitsumabi‑infuusiota tai enemmän.

Ensisijainen päätetapahtuma oli kokonaiselinaika. Tulokset on esitetty taulukossa 12.

Taulukko 12 Tehoa mittaavat tulokset E4599‑tutkimuksesta

Eksploratiivisessa analyysissa bevasitsumabista saatava kokonaiselinaikahyöty oli vähemmän ilmeinen potilaiden alaryhmässä, jossa tauti ei ollut histologialtaan adenokarsinoomaa.

BO17704

BO17704‑tutkimus oli satunnaistettu faasi III kaksoissokkotutkimus, jossa verrattiin bevasitsumabia yhdessä sisplatiinin ja gemsitabiinin kanssa plasebon, sisplatiinin ja gemsitabiinin yhdistelmään potilailla, joilla on paikallisesti edennyt (aste IIIb, johon liittyi supraklavikulaarisia imusolmukemetastaaseja tai pahanlaatuista pleuraalista tai perikardiaalista effuusiota), metastasoitunut tai uusiutunut ei‑ pienisoluinen keuhkosyöpä (muu kuin levyepiteelikarsinooma). Potilaat eivät olleet saaneet aikaisempaa solunsalpaajahoitoa. Ensisijainen päätetapahtuma oli taudin etenemisvapaa aika, ja yhtenä toissijaisena päätetapahtumana kokonaiselinaika.

Potilaat satunnaistettiin saamaan platinapohjaista solunsalpaajahoitoa plasebon tai bevasitsumabin kanssa. Tutkimuksessa käytetty platinapohjainen solunsalpaajahoito oli sisplatiini + gemsitabiini (CG); sisplatiini 80 mg/m² laskimonsisäisenä infuusiona 3 viikon syklin ensimmäisenä päivänä ja gemsitabiini 1250 mg/m² laskimonsisäisenä infuusiona 3 viikon syklin ensimmäisenä ja kahdeksantena päivänä aina 6. sykliin asti. Tutkimuksessa käytetty bevasitsumabiannos oli 7,5 tai 15 mg/kg i.v.‑infuusiona 3 viikon syklin ensimmäisenä päivänä. Bevasitsumabia sisältävissä hoitohaaroissa potilaat saivat bevasitsumabia yksinään 3 viikon välein sairauden etenemiseen tai kohtuuttoman toksisuuden ilmenemiseen saakka.

Tutkimuksen tulosten mukaan 94 % (277/296) soveltuvista potilaista sai bevasitsumabia yksinään seitsemännessä syklissä. Suurimmalla osalla potilaista (noin 62 %:lla) hoidot jatkuivat tutkimussuunnitelmassa määrittelemättömillä syöpähoidoilla, mikä saattaa vaikuttaa kokonaiselinajan analyysiin.

Tehoa koskevat tulokset on esitetty taulukossa 13.

Taulukko 13 Tehoa mittaavat tulokset BO17704‑tutkimuksesta

^a Potilaat, joilla mitattavissa oleva tauti lähtötilanteessa

EGFR‑mutaatiopositiivisen (aktivoiva mutaatio)ei‑levyepiteeliperäisen ei‑pienisoluisen keuhkosyövän ensilinjan hoito yhdessä erlotinibin kanssa

JO25567

Tutkimus JO25567 oli Japanissa toteutettu satunnaistettu, avoin, vaiheen II monikeskustutkimus, jossa arvioitiin bevasitsumabivalmisteen turvallisuutta ja tehoa, kun sitä käytettiin erlotinibihoidon lisänä EGFR‑ mutaatiopositiivisen (eksonin 19 deleetio tai eksonin 21 L858R mutaatio) ei‑levyepiteeliperäisen ei‑ pienisoluisen keuhkosyövän hoitoon potilaille, jotka eivät olleet aiemmin saaneet systeemistä hoitoa levinneisyysasteen IIIB/IV tai uusiutuneen taudin hoitoon.

Ensisijainen päätetapahtuma oli taudin etenemisvapaa aika, joka perustui riippumattomaan arvioon. Toissijaisia päätetapahtumia olivat kokonaiselinaika, hoitovaste, taudin pysyminen hallinnassa, vasteen kestoaika ja turvallisuus.

Jokaiselta potilaalta määritettiin EGFR‑mutaatiostatus ennen potilaan seulontaa, ja 154 potilasta satunnaistettiin saamaan joko erlotinibin ja bevasitsumabin yhdistelmää (150 mg erlotinibia suun kautta päivittäin yhdistelmänä bevasitsumabin [15 mg/kg laskimoon 3 viikon välein] kanssa) tai erlotinibia monoterapiana (150 mg suun kautta päivittäin) taudin etenemiseen saakka tai kunnes ilmaantui kohtuutonta toksisuutta. Tutkimussuunnitelmassa oli määritelty, että jos erlotinibin ja bevasitsumabin yhdistelmää saaneiden potilaiden tauti ei edennyt, toisen tutkimuslääkkeen käytön lopettaminen ei edellyttänyt myös toisen tutkimuslääkkeen käytön lopettamista.

Tutkimuksen tehoa koskevat tulokset on esitetty taulukossa 14.

Taulukko 14 Tehoa mittaavat tulokset JO25567‑tutkimuksesta

# Yhteensä 154 potilasta (ECOG suorituskykyluokka 0 tai 1) satunnaistettiin. Kaksi satunnaistettua potilasta kuitenkin vetäytyi tutkimuksesta ennen tutkimushoidon saamista.

^ Sokkoutettu riippumaton arvio (tutkimussuunnitelmassa määritelty ensisijainen analyysi).

* Eksploratorinen analyysi; kokonaiselinajan loppuanalyysi kliinisen tiedonkeruun katkaisuajankohtana 31 lokakuuta 2017, jolloin noin 59 % potilaista oli kuollut.

Riskisuhde osittamattomasta Coxin regressioanalyysista; NR(not reached) = ei saavutettu.

Edennyt ja/tai metastasoitunut munuaissyöpä (mRCC)

Bevasitsumabi yhdessä interferoni alfa‑2a:n kanssa edenneen ja/tai mRCC:n ensilinjan hoitona (BO17705)

Faasi III satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa bevasitsumabin ja interferoni (IFN) alfa‑2a:n yhdistelmän tehoa ja turvallisuutta verrattiin pelkkään IFN alfa‑2a:han edenneen ja/tai metastasoituneen munuaissyövän ensilinjan hoitona. 649 satunnaistetulla potilaalla (641 hoidettiin) Karnofskyn toimintakykyluokka (KPS) oli ≥ 70 %. Potilailla ei ollut keskushermostometastaaseja ja heidän elinten toiminta oli riittävä. Potilaille oli tehty nefrektomia primaarisen munuaissyövän takia. Bevasitsumabia annettiin 10 mg/kg 2 viikon välein sairauden etenemiseen asti. Interferoni alfa‑2a:ta annettiin enintään 52 viikkoa tai sairauden etenemiseen asti suositellulla aloitusannoksella 9 miljoonaa kansainvälistä yksikköä (MIU) 3 kertaa viikossa. Annoksen alentaminen 3 MIU:hun 3 kertaa viikossa oli sallittua kahdessa vaiheessa. Potilaat oli ryhmitelty tutkimusmaan ja Motzerin luokituksen perusteella. Hoitohaarat olivat keskenään hyvin tasapainossa ennustetekijöiden suhteen.

Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli kokonaiselinaika, ja yhtenä toissijaisena päätetapahtumana oli taudin etenemisvapaa aika. Bevasitsumabin liittäminen interferoni alfa‑2a ‑hoitoon lisäsi merkitsevästi taudin etenemisvapaata aikaa ja objektiivisia tuumorivasteita. Riippumaton radiologinen arviointi vahvisti nämä tulokset. Kahden kuukauden lisäys ensisijaisessa päätetapahtumassa, kokonaiselinajassa, ei kuitenkaan ollut merkitsevä (HR=0,91). Suurella osalla potilaista (noin 63 %:lla IFN/plasebo ‑ryhmässä; 55 %:lla bevasitsumabi/IFN ‑ryhmässä) hoidot jatkuivat tutkimussuunnitelmassa määrittelemättömillä syöpähoidoilla mukaan lukien antineoplastiset aineet, mikä saattaa vaikuttaa kokonaiselinajan analyysiin.

Tutkimuksen tehoa mittaavat tulokset on esitetty taulukossa 15.

Taulukko 15 BO17705‑tutkimuksen tehoa mittaavat tulokset

^a Interferoni alfa‑2a 9 MIU 3 kertaa viikossa

^b Bevasitsumabi 10 mg/kg 2 viikon välein

Eksploratiivisesta monimuuttuja‑aineistosta tehty Coxin regressioanalyysi osoitti seuraavien prognostisten tekijöiden liittyvän voimakkaasti hoidosta riippumattomaan elonjääntiin: sukupuoli, valkosolujen määrä, verihiutaleet, painon menetys 6 kuukauden aikana ennen tutkimukseen pääsyä, metastaasikohtien määrä, kasvainten suurimpien halkaisijoiden summa, sekä Motzer‑pisteet. Kun edellä mainitut perustekijät vakioitiin, riskisuhde oli 0,78 %, 95 % luottamusväli 0,63 ‑ 0,96 ja p‑arvo oli 0,0219. Tutkimustulos osoittaa 22 %:n alenemaa kuolemanriskissä bevasitsumabi +IFN alfa‑2a ‑haarassa verrattuna IFN alfa‑2a ‑haaraan.

Interferoni alfa‑2a:n annosta alennettiin tutkimussuunnitelman mukaisesti (9 MIU:sta joko 6 MIU:hun tai 3 MIU:hun 3 kertaa viikossa) 97 potilaalla interferoni alfa‑2a ‑haarassa ja 131 potilaalla bevasitsumabihaarassa. Alaryhmäanalyysissä havaitun taudin etenemisvapaan ajan perusteella interferoni alfa‑2a:n annoksen alentaminen ei näytä vaikuttavan bevasitsumabin ja interferoni alfa‑2a yhdistelmän tehoon. Bevasitsumabi + interferoni alfa‑2a ‑haaran 131 potilaalla, joiden interferoni alfa‑2a:n annosta tutkimuksen aikana alennettiin 6 MIU:hun tai 3 MIU:hun sillä tasolla säilyttäen, potilaiden osuus, joilla tauti ei ollut edennyt, oli 6 kuukauden kuluttua 73 %, 12 kuukauden kuluttua 52 % ja 18 kuukauden kuluttua 21 %. Koko bevasitsumabi + interferoni alfa‑2a ‑ryhmässä potilaiden osuus, joilla tauti ei ollut edennyt, oli 6 kuukauden kuluttua 61 %, 12 kuukauden kuluttua 43 % ja 18 kuukauden kuluttua 17 %.

AVF2938

Faasi II satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa pelkkää bevasitsumabia (10 mg/kg 2 viikon välein annosteltuna) verrattiin bevasitsumabin ja erlotinibin (150 mg/vrk) yhdistelmään metastasoitunutta kirkassoluista munuaissyöpää sairastavilla potilailla. Tutkimukseen satunnaistettiin yhteensä 104 potilasta, joista 53 sai bevasitsumabia (10 mg/kg 2 viikon välein) plasebon kanssa ja 51 sai bevasitsumabia samalla annoksella erlotinibiin (150 mg/vrk) yhdistettynä. Tutkimuksen ensisijaisen päätetapahtuman analyysissä ei havaittu eroa bevasitsumabi + plasebo ‑haaran ja bevasitsumabi+ erlotinibi ‑haaran välillä (taudin etenemisvapaan ajan mediaani 8,5 kk vs 9,9 kk). Molemmissa haaroissa 7 potilasta sai objektiivisen vasteen. Erlotinibin lisääminen bevasitsumabiin ei lisännyt kokonaiselinaikaa (riskisuhde = 1,764; p = 0,1789), objektiivisen hoitovasteen kestoa (6,7 kuukautta vs. 9,1 kuukautta) eikä aikaa oireiden etenemiseen (riskisuhde = 1,172; p = 0,5076).

AVF0890

Faasi II satunnaistetussa tutkimuksessa bevasitsumabin tehoa ja turvallisuutta verrattiin plaseboon. Yhteensä 116 potilasta satunnaistettiin saamaan bevasitsumabia 3 mg/kg joka toinen viikko (n=39), 10 mg/kg joka toinen viikko (n=37) tai plaseboa (n=40). Välianalyysi osoitti, että aika taudin etenemiseen asti piteni merkitsevästi bevasitsumabia 10 mg/kg saavassa ryhmässä plaseboryhmään verrattuna (riskisuhde 2,55; p < 0,001). Aika taudin etenemiseen asti oli hieman pitempi bevasitsumabia 3 mg/kg saavassa ryhmässä kuin plaseboryhmässä (riskisuhde 1,26; p=0,053).

Ryhmien välien ero oli pieni ja merkitykseltään rajatapaus. Neljällä potilaalla oli osittainen objektiivinen vaste. Kaikki neljä olivat saaneet bevasitsumabia 10 mg/kg. Objektiivisen hoitovasteen tässä ryhmässä sai 10 % potilaista.

Epiteliaalinen munasarjasyöpä, munanjohtimen syöpä ja primaari peritoneaalinen syöpä

Munasarjasyövän ensilinjan hoito

Kahdessa faasin III tutkimuksessa (GOG‑0218 ja BO17707) tutkittiin bevasitsumabin tehoa ja turvallisuutta epiteliaalisen munasarjasyövän, munanjohtimen syövän ja primaarin peritoneaalisen syövän ensilinjan hoidossa. Bevasitsumabin tehoa yhdistettynä karboplatiinin ja paklitakselin yhdistelmähoitoon verrattiin pelkkään yhdistelmähoitoon.

GOG‑0218

Tutkimus GOG‑0218 oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, plasebokontrolloitu faasin III monikeskustutkimus. Kolmihaaraisessa tutkimuksessa tutkittiin hyväksyttyyn solunsalpaajahoitoon (karboplatiini ja paklitakseli) yhdistetyn bevasitsumabin tehoa potilailla, joilla oli edennyt

(FIGO‑luokituksen vuoden 1988 version mukaiset luokat IIIB, IIIC ja IV) epiteliaalinen munasarjasyöpä, munanjohtimen syöpä tai primaari peritoneaalinen syöpä.

Tutkimuksesta poissuljettiin potilaat, joiden munasarjasyöpää oli aiemmin hoidettu bevasitsumabilla, systeemisillä hoidoilla (esim. solunsalpaajat, monoklonaaliset vasta‑aineet, tyrosiinikinaasiestäjät tai hormonivalmisteet) tai joille oli annettu sädehoitoa mahan tai lantion alueelle.

Yhteensä 1873 potilasta satunnaistettiin kolmeen samansuuruiseen haaraan:

• CPP‑haara: karboplatiinin (AUC 6) ja paklitakselin (175 mg/m²) yhdistelmähoitoa annettiin kuusi sykliä 3 viikon välein. Plasebo lisättiin hoitoon 2. syklistä alkaen. Kuudennen syklin jälkeen plaseboa annettiin 15 kuukauteen asti.

• CPB15‑haara: karboplatiinin (AUC 6) ja paklitakselin (175 mg/m²) yhdistelmähoitoa annettiin 6 sykliä 3 viikon välein. Bevasitsumabi lisättiin hoitoon 2. syklistä alkaen (15 mg/kg 3 viikon välein). Kuudennen syklin jälkeen hoitoa jatkettiin plasebolla 15 kuukauteen asti.

• CPB15+ haara: karboplatiinin (AUC 6) ja paklitakselin (175 mg/m²) yhdistelmähoitoa annettiin 6 sykliä 3 viikon välein. Bevasitsumabi lisättiin hoitoon 2. syklistä alkaen (15 mg/kg 3 viikon välein). Kuudennen syklin jälkeen bevasitsumabimonoterapiaa jatkettiin 15 kuukauteen asti.

Suurin osa tutkimukseen osallistuneista potilaista oli valkoihoisia (87 % kaikista potilaista). Mediaani‑ikä oli 60 vuotta CPP‑ ja CPB15‑haaroissa ja 59 vuotta CPB15+ haarassa. Yli 65‑vuotiaita potilaita oli 29 % CPP‑ ja CPB15‑haaroissa ja 26 % CPB15+ haarassa. Yhteensä noin 50 %:lla potilaista oli GOG PS 0 lähtötilanteessa, 43 %:lla GOG PS 1 ja 7 %:lla GOG PS 2. Suurimmalla osalla potilaista oli epiteliaalinen munasarjasyöpä, jota esiintyi 82 %:lla CPP‑ ja CPB15‑haaroissa ja 85 %:lla CPB15+ haarassa. Seuraavaksi yleisimmät syövät olivat primaari peritoneaalinen syöpä (16 %:lla

CPP‑ ja CPB15‑haaroissa ja 13 %:lla CPB15+ haarassa) ja munanjohtimen syöpä (1 %:lla CPP‑ haarassa, 3 %:lla CPB‑haarassa ja 2 %:lla CPB15+ haarassa). Yleisin histologinen tyyppi oli seroosi adenokarsinooma, jota esiintyi 85 %:lla CPP ja CPB15 ‑haaroissa ja 86 %:lla CPB15+ haarassa.

Yhteensä noin 34 %:lla potilaista oli FIGO‑luokan III tauti, joka oli optimaalisesti leikattu (suurin osa jäännöskasvaimesta poistettu). Yhteensä 40 %:lla potilaista oli FIGO‑luokan III, joka oli suboptimaalisesti leikattu, ja 26 %:lla potilaista oli FIGO‑luokan IV tauti.

Ensisijainen päätetapahtuma oli taudin etenemisvapaa aika (PFS), jonka tutkijat määrittelivät radiologisen kuvantaminen, CA125‑arvon tai oireiden pahenemisen perusteella tutkimussuunnitelman mukaisesti. Lisäksi tehtiin ennalta suunniteltu analyysi tuloksille, joista poissuljettiin CA‑125:n perusteella määritelty taudin eteneminen. Lisäksi riippumaton arviointiryhmä määritti taudin etenemisvapaan ajan radiologisten tulosten perusteella.

Ensisijainen päätetapahtuma (PFS) saavutettiin tutkimuksessa. PFS piteni sekä kliinisesti että tilastollisesti merkitsevästi ensilinjan potilailla, kun pelkän solunsalpaajan (karboplatiini ja paklitakseli) sijasta annettiin bevasitsumabimonoterapiaa solunsalpaajan ja bevasitsumabin (15 mg/kg 3 viikon välein) yhdistelmähoidon jälkeen (CPB15+ haara).

Kliinisesti merkitsevää hyötyä taudin etenemisvapaassa ajassa ei todettu potilailla, jotka eivät saaneet bevasitsumabimonoterapiaa solunsalpaajan ja bevasitsumabin yhdistelmähoidon jälkeen (CPB15‑haara).

Tämän tutkimuksen tulokset on esitetty taulukossa 16.

Taulukko 16 Tutkimuksen GOG‑0218 tehoa mittaavat tulokset

¹ GOG‑tutkimussuunnitelman mukainen tutkijoiden määrittämä PFS‑analyysi (ei ole rajattu CA‑125 progressioon eikä NPT:n ennen taudin etenemistä) tuloksista, jotka ovat olleet saatavilla 25.2.2010.

² Verrattuna kontrollihaaraan; ryhmitelty riskisuhde.

³ Yksisuuntaisen log‑rank‑testin p‑arvo

⁴ Osoitettu p‑arvon rajalla 0,0116.

⁵ Potilaat, joilla mitattavissa oleva tauti alussa.

⁶ OS:n loppuanalyysi, kun 46,9 % potilaista on menehtynyt.

Ennalta määritellyt taudin etenemisvapaa aikaan liittyvät analyysit tehtiin tuloksilla, jotka olivat saatavilla 29.9.2009 mennessä. Alla on analyysin tulokset:

• Tutkijoiden tutkimussuunnitelman mukaisessa PFS‑analyysissä (CA‑125:n perustuvaa progressiota tai tutkimussuunnitelman määrittelemätöntä hoitoa [NPT] ei poissuljettu) ryhmitelty riskisuhde oli 0,71 (95 %:n luottamusväli 0,61 ‑ 0,83, yksisuuntaisen log‑rank‑ testin p‑arvo <0,0001), kun CPB15+ haaraa verrattiin CPP‑haaraan. Mediaani PFS oli 10,4 kk CPP‑haarassa ja 14,1 kk CPB15+ haarassa.

• Tutkijoiden primaarianalyysissä (poissuljettu CA‑125 progressio ja NPT) stratifioitu riskisuhde oli 0,62 (95 %:n luottamusväli 0,52 ‑ 0,75, yksisuuntaisen log‑rank‑testin p‑arvo <0,0001), kun CPB15+ haaraa verrattiin CPP‑haaraan. Mediaani PFS oli 12,0 kk CPP‑haarassa ja 18,2 kk CPB15+ haarassa.

• Riippumattoman arviointilautakunnan PFS‑analyysissä (poissuljettu NPT) stratifioitu riskisuhde oli 0,62 (95 %:n luottamusväli 0,50 ‑ 0,77, yksisuuntaisen log‑rank‑testin p‑arvo <0,0001), kun CPB15+ haaraa verrattiin CPP‑haaraan. Mediaani PFS oli 13,1 kk CPP‑haarassa ja 19,1 kk CPB15+ haarassa.

Taudin levinneisyysluokkaan ja sytoreduktioon perustuvan PFS:n alaryhmäanalyysin tulokset on lueteltu taulukossa 17. Nämä tulokset osoittavat PFS‑analyysin vakauden taulukossa 16.

Taulukko 17 Taudin levinneisyysluokkaan ja sytoreduktioon perustuvat PFS‑tulokset1 tutkimuksesta GOG‑218

¹ Tutkijoiden GOG‑suunnitelmakohtainen PFS‑analyysi (ei poissuljettu CA‑125:n perusteella määriteltyä tautiprogressiota eikä NPT:tä ennen taudin etenemistä). Tuloksia on kerätty 25.2.2010 saakka.

² Jäännöskasvainta jäljellä

³ 3,7 %:lla kaikista satunnaistetuista potilaista tauti oli luokkaa IIIB.

⁴ Suhteessa kontrollihaaraan

BO17707 (ICON7)

Tutkimus BO17707 oli avoin, satunnaistettu, kontrolloitu 2‑haarainen faasin III monikeskustutkimus. Tutkimuksessa verrattiin bevasitsumabin tehoa, kun se lisättiin karboplatiinin ja paklitakselin yhdistelmähoitoon potilailla, joiden tauti oli FIGO‑luokan I tai IIA (aste 3 tai vain kirkassoluhistologia, n=142) tai FIGO‑luokan IIB ‑ IV (kaikki asteet ja histologiset tyypit, n=1386) epiteliaalinen munasarjasyöpä, munanjohtimen syöpä tai primaari peritoneaalinen syöpä (NCI‑CTCAE v.3). Potilaat oli leikattu ennen ensilinjan hoitoa. Tässä tutkimuksessa käytettiin

FIGO‑luokituksen vuoden 1988 versiota.

Tutkimuksesta poissuljettiin potilaat, joiden munasarjasyöpää oli aiemmin hoidettu bevasitsumabilla, systeemisillä hoidoilla (esim. solunsalpaajat, monoklonaaliset vasta‑aineet, tyrosiinikinaasiestäjät tai hormonivalmisteet) tai joille oli annettu sädehoitoa mahan tai lantion alueelle.

Yhteensä 1528 potilasta satunnaistettiin kahteen samansuuruiseen haaraan:

• CP‑haara: karboplatiinin (AUC 6) ja paklitakselin (175 mg/m²) yhdistelmähoitoa annettiin kuusi sykliä 3 viikon välein.

• CPB7,5+ haara: karboplatiinin (AUC 6) ja paklitakselin (175 mg/m²) yhdistelmähoitoa annettiin kuusi sykliä 3 viikon välein. Bevasitsumabihoito aloitettiin 2. syklistä, jos lääkehoito aloitettiin 4 viikon sisällä leikkauksesta tai 1. syklistä, jos lääkehoito aloitettiin yli 4 viikon kuluttua leikkauksesta. Bevasitsumabia (7,5 mg/kg 3 viikon välein) annettiin 12 kuukauteen asti.

Suurin osa tutkimukseen osallistuvista potilaista oli valkoihoisia (96 %). Mediaani‑ikä oli 57 vuotta molemmissa haaroissa. 65‑vuotiaita tai vanhempia potilaita oli 25 % molemmissa haaroissa. Yhteensä noin 50 %:lla potilaista oli ECOG PS 1 ja molemmissa haaroissa 7 %:lla oli ECOG PS 2. Suurimmalla osalla potilaista oli epiteliaalinen munasarjasyöpä (87,7 %). Seuraavaksi yleisimmät syöpätyypit olivat primaari peritoneaalinen syöpä (6,9 %), munajohdinsyöpä (3,7 %) ja näiden kolmen alkuperän yhdistelmä (1,7 %). Pääosalla potilaista tauti oli FIGO‑luokkaa III (molemmissa haaroissa 68 %).

Seuraavaksi yleisimmät olivat FIGO‑luokka IV (13 % ja 14 %), FIGO‑luokka II (10 % ja 11 %) ja FIGO‑luokka I (9 % ja 7 %). Kummassakin haarassa suurimmalla osalla potilaista (74 % ja 71 %) primaarikasvain oli lähtötilanteessa huonosti erilaistunut (aste III). Epiteliaalisen munasarjasyövän histologisten alatyyppien esiintyvyydet olivat samanlaiset tutkimushaarojen välillä. Kummassakin haarassa 69 %:lla potilaista histologinen tyyppi oli seroosi adenokarsinooma.

Ensisijainen päätetapahtuma oli taudin etenemisvapaa aika (PFS), jonka tutkijat määrittelivät RECIST‑kriteeristön perusteella.

Tutkimuksessa saavutettiin ensisijainen päätetapahtuma (PFS). PFS piteni tilastollisesti merkitsevästi ensilinjan potilailla, kun pelkän solunsalpaajan (karboplatiini ja paklitakseli) sijasta annettiin 18 sykliä bevasitsumabimonoterapiaa solunsalpaajan ja bevasitsumabin (7,5 mg/kg 3 viikon välein) yhdistelmähoidon jälkeen.

Yhteenveto tutkimuksen tuloksista on esitetty taulukossa 18.

Taulukko 18 Tutkimuksen BO17707 (ICON7) tehoa mittaavat tulokset

¹ Potilaat, joilla mitattavissa oleva tauti tutkimuksen alussa

² Tutkijoiden PFS‑analyysi tuloksista, jotka olivat saatavilla 30.11.2010.

³ Kokonaiselinajan (OS) loppuanalyysi tehtiin 31.3.2013, kun 46,7 % potilaista oli menehtynyt.

Tutkijoiden primaarissa PFS‑analyysissä, joka perustui 28.2.2010 saatavilla oleviin tuloksiin, ei‑ stratifioitu riskisuhde oli 0,79 (95 %:n luottamusväli 0,68 ‑ 0,91, kaksisuuntaisen log‑rank‑testin p‑ arvo 0,0010). Mediaani PFS oli 16,0 kk CP‑haarassa ja 18,3 kk CPB7,5+ haarassa.

Tautitilaan ja sytoreduktioon perustuvan PFS:n alaryhmäanalyysin tulokset on lueteltu taulukossa 19. Nämä tulokset osoittavat PFS‑analyysin vakauden taulukossa 18.

Taulukko 19 Taudin levinneisyysluokkaan ja sytoreduktioon perustuvat PFS‑tulokset1 tutkimuksesta BO17707 (ICON7)

¹ Tutkijoiden PFS‑analyysi. Tuloksia kerätty 30.11.2010 saakka.

² Jäännöskasvainta on jäljellä tai ei ole jäljellä

³ 5,8 % kaikista satunnaistetuista potilaista oli asteen IIIB tauti

⁴ Suhteessa kontrollihaaraan

Uusiutunut munasarjasyöpä

Bevasitsumabin turvallisuutta ja tehoa uusiutuneen epiteliaalisen munasarjasyövän, munanjohtimen syövän tai primaarin peritoneaalisen syövän hoitoon tutkittiin kolmessa faasin III tutkimuksessa (AVF4095g, MO22224 ja GOG‑0213), joissa oli eri potilasjoukot ja solunsalpaajahoito‑ohjelmat.

• Tutkimuksessa AVF4095g arvioitiin bevasitsumabin tehoa ja turvallisuutta yhdistettynä karboplatiiniin ja gemsitabiiniin sekä sen jälkeen bevasitsumabia yksinään käytettynä uusiutunutta platinaherkkää epiteliaalista munasarjasyöpää, munanjohtimen syöpää tai primaaria peritoneaalista syöpää sairastavien potilaiden hoidossa.

• Tutkimuksessa GOG‑0213 arvioitiin bevasitsumabin tehoa ja turvallisuutta yhdistettynä karboplatiiniin ja paklitakseliin sekä sen jälkeen bevasitsumabia yksinään käytettynä uusiutunutta platinaherkkää epiteliaalista munasarjasyöpää, munanjohtimen syöpää tai primaaria peritoneaalista syöpää sairastavien potilaiden hoidossa.

• Tutkimuksessa MO22224 arvioitiin bevasitsumabin tehoa ja turvallisuutta yhdistettynä paklitakseliin, topotekaaniin tai pegyloituun liposomaaliseen doksorubisiiniin uusiutunutta platinaresistenttiä epiteliaalista munasarjasyöpää, munanjohtimen syöpää tai primaaria peritoneaalista syöpää sairastavien potilaiden hoidossa.

AVF4095g

Bevasitsumabin turvallisuutta ja tehoa tutkittiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, plasebokontrolloidussa faasin III tutkimuksessa (AVF4095g). Tutkimuksessa oli potilaita, joilla oli platinalle herkkä uusiutunut epiteliaalinen munasarjasyöpä, munanjohtimen syöpä tai primaari peritoneaalinen syöpä. Tutkimuksessa verrattiin karboplatiini‑ ja gemsitabiiniyhdistelmähoidon tehoa hoitoon, jossa karboplatiini‑gemsitabiiniyhdistelmään lisättiin bevasitsumabi, ja jonka jälkeen bevasitsumabihoitoa jatkettiin yksinään taudin etenemiseen saakka.

Tutkimukseen otettiin vain potilaita, joilla oli histologisesti osoitettu munasarjasyöpä, primaari peritoneaalinen syöpä tai munanjohtimen syöpä, ja se oli uusiutunut yli 6 kuukauden kuluttua platinapohjaisesta solunsalpaajahoidosta. Potilaita ei ollut aiemmin hoidettu bevasitsumabilla tai muulla VEGF‑estäjällä tai VEGF‑reseptorin estäjällä eivätkä he olleet saaneet aiempia solunsalpaajahoitoja uusiutuneeseen tautiin.

Yhteensä 484 potilasta, joilla oli mitattava tauti, satunnaistettiin suhteessa 1:1 joko

• Karboplatiinin (AUC4, päivä 1) ja gemsitabiinin (1000 mg/m² päivinä 1 ja 8) yhdistelmään sekä samanaikaisesti annettavaan plasebo‑ hoitoon, annosteltuna 3 viikon välein kuudesta kymmeneen sykliä, jonka jälkeen jatkettiin plasebolla taudin etenemiseen asti tai kunnes ilmaantui kohtuutonta toksisuutta

• Karboplatiinin (AUC4, päivä 1) ja gemsitabiinin (1000 mg/m² päivinä 1 ja 8) yhdistelmään sekä samanaikaisesti annettavaan bevasitsumabiin (15 mg/kg, päivä 1), annosteltuna 3 viikon välein, kuudesta kymmeneen sykliä, minkä jälkeen jatkettiin bevasitsumabilla yksinään (15 mg/kg 3 viikon välein) taudin etenemiseen asti tai kunnes ilmaantui kohtuutonta toksisuutta.

Ensisijainen päätetapahtuma oli taudin etenemisvapaa aika (PFS), jonka tutkijat määrittelivät modifioitujen RECIST‑kriteerien 1.0 (kuvantaminen) perusteella. Lisäpäätetapahtumina olivat objektiivinen hoitovaste, vasteen kesto, kokonaiselinaika (OS) ja lääketurvallisuus. Lisäksi ensisijaisen päätetapahtuman arvioi riippumaton asiantuntijaryhmä (IRC).

Tämän tutkimuksen tulokset on esitetty taulukossa 20.

Taulukko 20 Tutkimuksen AVF4095g tehoa mittaavat tulokset

PFS alaryhmäanalyysi on esitetty platinapohjaisen hoidon jälkeisen uusiutumisen mukaan jaoteltuna taulukossa 21.

Taulukko 21 Taudin etenemisvapaa aika platinapohjaisesta hoidosta taudin uusimiseen

GOG‑0213

GOG‑0213 on faasin III satunnaistettu, kontrolloitu, avoin tutkimus, jossa arvioitiin bevasitsumabin turvallisuutta ja tehoa uusiutuneen platinaherkän epiteliaalisen munasarjasyövän, munanjohtimen syövän tai primaarin peritoneaalisen syövän hoidossa potilailla, jotka eivät olleet saaneet

uusiutuneeseen sairauteen aiempaa solunsalpaajahoitoa. Aiempaa antiangiogeenistä hoitoa koskevia poissulkukriteerejä ei ollut. Tutkimuksessa arvioitiin hoidon tehoa, kun bevasitsumabi lisättiin karboplatiinin ja paklitakselin yhdistelmään ja tätä verrattiin pelkkään karboplatiinin ja paklitakselin yhdistelmään. Bevasitsumabia sisältävässä haarassa pelkkää bevasitsumabihoitoa jatkettiin kemoterapian jälkeen, kunnes sairaus eteni tai ilmaantui toksisuutta, joka ei ollut hyväksyttävissä.

Yhteensä 673 potilasta satunnaistettiin samansuuruisina osuuksina kahteen hoitoryhmään:

• CP‑ryhmä: karboplatiinia (AUC5) ja paklitakselia (175 mg/m² laskimoon) 3 viikon välein 6–8 hoitosykliä.

• CPB‑ryhmä: karboplatiinia (AUC5) ja paklitakselia (175 mg/m² laskimoon) ja samanaikaisesti bevasitsumabia (15 mg/kg) 3 viikon välein 6–8 hoitosykliä, minkä jälkeen pelkästään bevasitsumabia (15 mg/kg 3 viikon välein), kunnes sairaus eteni tai ilmaantui toksisuutta, joka ei ollut hyväksyttävissä.

Valtaosa sekä CP‑ryhmän (80,4 %) että CPB‑ryhmän (78,9 %) potilaista oli valkoihoisia. Iän mediaani oli CP‑ryhmässä 60,0 vuotta ja CPB‑ryhmässä 59,0 vuotta. Suurin osa potilaista (CP: 64,6 %; CPB: 68,8 %) kuului ikäryhmään < 65 vuotta. GOG‑toimintakykyluokka oli suurimmalla osalla kummankin hoitoryhmän potilaista lähtötilanteessa 0 (CP: 82,4 %; CPB: 80,7 %) tai 1 (CP: 16,7 %; CPB: 18,1 %). GOG‑toimintakykyluokka 2 raportoitiin lähtötilanteessa 0,9 %:lla CP‑ryhmän potilaista ja 1,2 %:lla CPB‑ryhmän potilaista.

Ensisijainen tehon päätetapahtuma oli OS. Pääasiallinen toissijainen tehon päätetapahtuma oli PFS. Tulokset esitetään taulukossa 22.

Taulukko 22 Tutkimuksen GOG‑0213 tehoa mittaavat tulokset1,2

¹ Loppuanalyysi

² Kasvainta ja vastetta koskevista tutkijan arvioista, jotka perustuvat GOG RECIST ‑kriteereihin (uudistettu RECIST‑ohjeisto (versio 1.1). Eur J Cancer. 2009;45:228Y247).

^a Riskisuhde arvioitiin potilaan tutkimukseen mukaan tuloa edeltäneen platinahoidottoman jakson kestoajalla ositetun Coxin suhteellisen riskimallin avulla eCRF:n (sähköinen tiedonkeruulomake) ja toissijaisesti kasvaimen kirurgisen debulking‑ leikkauksen (kyllä/ei) perusteella (kyllä = satunnaistettu sytoreduktiiviseen leikkaukseen tai satunnaistettu, ettei sytoreduktiivista leikkausta tehdä; ei = ei sovellu tai ei anna suostumusta sytoreduktiiviseen leikkaukseen).

^b ositettu tutkimukseen mukaan tuloa edeltäneen hoidottoman jakson keston mukaan rekisteröintilomakkeen perusteella sekä toissijaisesti kasvaimen kirurgisen debulking‑leikkauksen (kyllä/ei) perusteella.

Tutkimuksessa saavutettiin sen ensisijainen tavoite, joka oli kokonaiselinajan piteneminen. Bevasitsumabihoitoa 15 mg/kg annettiin 3 viikon välein yhdistelmänä solunsalpaajahoidon kanssa (karboplatiini ja paklitakseli) 6–8 hoitosyklin ajan, minkä jälkeen bevasitsumabihoitoa jatkettiin, kunnes sairaus eteni tai ilmaantui toksisuutta, joka ei ollut hyväksyttävissä. Tämä hoito johti eCRF‑tietojen perusteella kliinisesti merkittävään ja tilastollisesti merkitsevään kokonaiselinajan pitenemiseen verrattuna hoitoon pelkällä karboplatiinin ja paklitakselin yhdistelmällä.

MO22224

Tutkimuksessa MO22224 arvioitiin bevasitsumabin tehoa ja turvallisuutta yhdistelmänä solunsalpaajahoidon kanssa uusiutuneen platinaresistentin epiteliaalisen munasarjasyövän, munanjohtimen syövän tai primaarin peritoneaalisen syövän hoidossa. Tämän tutkimuksen koeasetelma oli avoin, satunnaistettu 2‑haarainen faasin III tutkimus bevasitsumabin ja solunsalpaajan yhdistelmähoidon (CT+BV) vertaamiseksi pelkkään solunsalpaajahoitoon (CT).

Tähän tutkimukseen otettiin mukaan yhteensä 361 potilasta, ja heille annettiin joko pelkästään solunsalpaajahoitoa (paklitakselia, topotekaania tai pegyloitua liposomaalista doksorubisiinia (PLD)) tai solunsalpaajahoitoa yhdistelmänä bevasitsumabin kanssa:

• CT‑haara (pelkkä solunsalpaajahoito):

• paklitakselia 80 mg/m² laskimoon 1 tunnin kestoisena infuusiona neljän viikon välein päivinä 1, 8, 15 ja 22.

• topotekaania 4 mg/m² laskimoon 30 minuutin kestoisena infuusiona neljän viikon välein päivinä 1, 8 ja 15. Vaihtoehtoisesti voitiin antaa annos 1,25 mg/m² 30 minuutin kestoisena infuusiona kolmen viikon välein päivinä 1–5.

• pegyloitua liposomaalista doksorubisiinia 40 mg/m² laskimoon infuusionopeudella 1 mg/min neljän viikon välein vain päivänä 1. Syklin 1 jälkeen lääke voitiin antaa 1 tunnin kestoisena infuusiona.

• CT+BV‑haara (solunsalpaaja ja bevasitsumabi):

• valittu solunsalpaaja yhdistettiin bevasitsumabiannoksiin 10 mg/kg laskimoon joka toinen viikko (tai bevasitsumabiannoksiin 15 mg/kg kolmen viikon välein, jos bevasitsumabi yhdistettiin topotekaaniannoksiin 1,25 mg/m² kolmen viikon välein päivinä 1–5).

Tutkimukseen soveltuneilla potilailla oli epiteliaalinen munasarjasyöpä, munanjohtimen syöpä tai primaari peritoneaalinen syöpä, joka eteni alle 6 kuukauden kuluessa edellisen vähintään neljästä platinahoitosyklistä koostuneen platinahoidon jälkeen. Potilaiden elinajanodotteen piti olla vähintään 12 viikkoa eivätkä he saaneet olla saaneet aiempaa sädehoitoa lantion tai vatsan alueelle. Useimpien potilaiden FIGO‑luokka oli IIIC tai IV. Potilaiden ECOG‑toimintakykyluokka oli kummassakin hoitohaarassa useimmiten 0 (CT‑haara: 56,4 % vs. CT+BV‑haara: 61,2 %). ECOG‑ toimintakykyluokka oli CT‑hoitohaarassa 38,7 %:lla potilaista 1 ja 5,0 %:lla ≥ 2. ECOG‑toimintakykyluokka oli CT+BV‑hoitohaarassa 29,8 %:lla potilaista 1 ja 9,0 %:lla potilaista ≥ 2. Rotua koskevia tietoja oli saatavissa 29,3 %:sta potilaita, ja lähes kaikki potilaat olivat valkoihoisia.

Potilaiden iän mediaani oli 61,0 (vaihteluväli: 25−84) vuotta. Yhteensä 16 potilasta (4,4 %) oli yli 75‑ vuotiaita. Hoidon lopetti haittatapahtumien vuoksi yhteensä 8,8 % CT‑hoitohaaran potilaista ja 43,6 % CT+BV‑hoitohaaran potilaista (useimmiten asteen 2–3 haittatapahtumia). Mediaani hoidon lopettamiseen oli CT+BV‑hoitohaarassa 5,2 kuukautta verrattuna 2,4 kuukauteen CT‑hoitohaarassa.

Haittatapahtumien vuoksi hoidon lopettaneiden määrä oli yli 65‑vuotiaiden potilaiden osajoukossa CT‑hoitohaarassa 8,8 % ja CT+BV‑hoitohaarassa 50,0 %. Taudin etenemisvapaan ajan riskisuhde oli alle 65‑vuotiaiden ryhmässä 0,47 (95 %:n luottamusväli: 0,35, 0,62) ja vähintään 65‑vuotiaiden

ryhmässä 0,45 (95 %:n luottamusväli: 0,31, 0,67).

Ensisijainen päätetapahtuma oli taudin etenemisvapaa aika (progression‑free‑survival, PFS), ja toissijaiset päätetapahtumat olivat objektiivinen hoitovaste ja kokonaiselinaika (OS). Tulokset esitetään taulukossa 23.

Taulukko 23 Tutkimuksen MO22224 tehoa mittaavat tulokset

Kaikki tässä taulukossa esitetyt analyysit ovat ositettuja analyyseja.

* Ensisijainen analyysi tehtiin tietojen keruun katkaisupäivänä 14. marraskuuta 2011 käytettävissä olleista tiedoista.

**Satunnaistetut potilaat, joilla oli lähtötilanteessa mitattava tauti.

***Kokonaiselinajan loppuanalyysi tehtiin, kun oli todettu 266 kuolemaa, mikä käsittää 73,7 % tutkimukseen mukaan otetuista potilaista.

Tutkimuksessa saavutettiin sen ensisijainen tavoite, joka oli taudin etenemisvapaan ajan piteneminen. Taudin etenemisvapaa aika piteni tilastollisesti merkitsevästi enemmän niillä uusiutunutta platinaresistenttiä syöpää sairastavilla potilailla, jotka saivat bevasitsumabia 10 mg/kg joka toinen viikko (tai 15 mg/kg kerran kolmessa viikossa, jos hoito yhdistettiin topotekaaniannoksiin 1,25 mg/m² kolmen viikon välein päivinä 1–5) yhdistelmänä solunsalpaajahoidon kanssa ja jatkoivat bevasitsumabihoitoa kunnes tauti eteni tai ilmaantui kohtuutonta toksisuutta,verrattuna pelkkää solunsalpaajahoitoa (paklitakselia, topotekaania tai pegyloitua liposomaalista doksorubisiinia) saaneisiin potilaisiin. Yhteenveto taudin etenemisvapaan ajan ja kokonaiselinajan eksploratiivisten analyysien tuloksista solunsalpaajakohorteittain (paklitakseli, topotekaani ja doksorubisiini peglyloidussa liposomaalisessa muodossa) esitetään taulukossa 24.

Taulukko 24 Solunsalpaajakohorttien taudin etenemisvapaan ajan ja kokonaiselinajan eksploratiiviset analyysit

Kohdunkaulan syöpä

GOG‑0240

Satunnaistetussa, neljän ryhmän avoimessa faasin III monikeskustutkimuksessa GOG‑0240 arvioitiin bevasitsumabin tehoa ja turvallisuutta yhdistelmänä solunsalpaajahoidon (paklitakseli ja sisplatiini tai paklitakseli ja topotekaani) kanssa persistoivan, uusiutuneen tai metastasoituneen kohdunkaulan karsinooman hoidossa.

Yhteensä 452 potilasta satunnaistettiin saamaan seuraavia hoitoja:

• paklitakselia 135 mg/m² laskimoon 24 tuntia kestävänä infuusiona päivänä 1 ja sisplatiinia 50 mg/m² laskimoon päivänä 2, joka kolmas viikko tai

paklitakselia 175 mg/m² laskimoon 3 tuntia kestävänä infuusiona päivänä 1 ja sisplatiinia 50 mg/m² laskimoon päivänä 2 (joka kolmas viikko) tai

paklitakselia 175 mg/m² laskimoon 3 tuntia kestävänä infuusiona päivänä 1 ja sisplatiinia 50 mg/m² laskimoon päivänä 1 (joka kolmas viikko)

• paklitakselia 135 mg/m² laskimoon 24 tuntia kestävänä infuusiona päivänä 1 ja sisplatiinia 50 mg/m² laskimoon päivänä 2 sekä bevasitsumabia 15 mg/kg laskimoon päivänä 2 (joka kolmas viikko) tai paklitakselia 175 mg/m² laskimoon 3 tuntia kestävänä infuusiona päivänä 1 ja sisplatiinia 50 mg/m² laskimoon päivänä 2 sekä bevasitsumabia 15 mg/kg laskimoon päivänä 2 (joka kolmas viikko) tai

paklitakselia 175 mg/m² laskimoon 3 tuntia kestävänä infuusiona päivänä 1 ja sisplatiinia 50 mg/m² laskimoon päivänä 1 sekä bevasitsumabia 15 mg/kg laskimoon päivänä 1 (joka kolmas viikko)

• paklitakselia 175 mg/m² laskimoon 3 tuntia kestävänä infuusiona päivänä 1 ja topotekaania 0,75 mg/m² laskimoon 30 minuuttia kestävänä infuusiona päivinä 1–3 (joka kolmas viikko)

• paklitakselia 175 mg/m² laskimoon 3 tuntia kestävänä infuusiona päivänä 1 ja topotekaania 0,75 mg/m² laskimoon 30 minuuttia kestävänä infuusiona päivinä 1–3 sekä bevasitsumabia 15 mg/kg laskimoon päivänä 1 (joka kolmas viikko).

Mukaan soveltuneilla potilailla oli persistoiva, uusiutunut tai metastasoitunut kohdunkaulan adenokarsinooma, levyepiteelikarsinooma tai adenoskvamoottinen karsiooma, johon parantavaan hoitoon tähtäävä leikkaus ja/tai sädehoito ei ollut tehonnut. Potilaat eivät myöskään olleet aiemmin saaneet hoitoa bevasitsumabilla tai muilla VEGF:n estäjillä tai VEGF‑reseptoriin vaikuttavilla lääkeaineilla.

Iän mediaani pelkkää solunsalpaajahoitoa saaneessa ryhmässä oli 46,0 vuotta (vaihteluväli: 20−83) ja solunsalpaajan ja bevasitsumabin yhdistelmää saaneessa ryhmässä 48,0 vuotta (vaihteluväli: 22−85). Yli 65‑ vuotiaita potilaita oli pelkkää solunsalpaajahoitoa saaneessa ryhmässä 9,3 % potilaista ja solunsalpaajan ja bevasitsumabin yhdistelmää saaneessa ryhmässä 7,5 % potilaista.

Lähtötilanteessa satunnaistetuista 452 potilaasta suurin osa oli valkoihoisia (pelkkää solunsalpaajahoitoa saaneessa ryhmässä 80,0 % ja solunsalpaajan ja bevasitsumabin yhdistelmää saaneessa ryhmässä 75,3 %), sairasti levyepiteelikarsinoomaa (solunsalpaajahoitoryhmässä 67,1 % ja solunsalpaajia ja bevasitsumabia saaneessa ryhmässä 69,6 %), oli persistoiva/uusiutunut sairaus (solunsalpaajahoitoryhmässä 83,6 % ja solunsalpaajia ja bevasitsumabia saaneessa ryhmässä 82,8 %), oli 1– 2 metastaasikohtaa (solunsalpaajahoitoryhmässä 72,0 % ja solunsalpaajia ja bevasitsumabia saaneessa ryhmässä 76,2 %), tauti oli levinnyt imusolmukkeisiin (solunsalpaajahoitoryhmässä 50,2 % ja solunsalpaajia ja bevasitsumabia saaneessa ryhmässä 56,4 %) ja oli ≥ 6 kuukauden väli platinahoidosta (solunsalpaajahoitoryhmässä 72,5 % ja solunsalpaajiaja bevasitsumabia saaneessa ryhmässä 64,4 %).

Ensisijainen tehon päätetapahtuma oli kokonaiselinaika. Toissijaisia tehon päätetapahtumia olivat taudin etenemisvapaa aika ja objektiivinen hoitovaste. Bevasitsumabihoidon primaarianalyysin ja seuranta‑ analyysin tulokset esitetään taulukossa 25 ja kaikkien tutkimushoitojen taulukossa 26.

Taulukko 25 GOG‑0240‑tutkimuksen bevasitsumabihoidon tehon tulokset

¹ Kaplan‑Meierin estimaatit

² Potilaat ja prosenttiosuus potilaista, joiden paras kokonaisvaste on varmistettu täydellinen vaste tai osittainen vaste; prosenttiosuus on laskettu potilaista, joiden tauti oli lähtötilanteessa mitattavissa

³ Yhden näytteen 95 %:n luottamusväli Pearson‑Clopperin binomijakaumalla

⁴ Kahden vasteluvun eron likimääräinen 95 %:n luottamusväli Hauck‑Andersonin menetelmällä

⁵ log‑rank‑testi (ositettu)

⁶ Primaarianalyysissa tietojen keruu on päättynyt 12.12. 2012, ja se katsottiin loppuanalyysiksi

⁷ Seuranta‑analyysissa tietojen keruu on päättynyt 7. 3. 2014

⁸ p‑arvo esitetään vain kuvaavana tietona

Taulukko 26 Tutkimuksen GOG‑0240 kokonaiselinaikatulokset tutkimushoidoittain

¹ Primaarianalyysissa tietojen keruu on päättynyt 12.12.2012, ja se katsottiin loppuanalyysiksi

² Seuranta‑analyysissa tietojen keruu on päättynyt 7.3.2014; kaikki p‑arvot esitetään vain kuvaavana tietona

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset bevasitsumabin käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa hyväksytyissä käyttöaiheissa: rintasyöpä, paksu‑ ja peräsuolisyöpä, keuhkosyöpä (pienisoluinen ja ei‑pienisoluinen), munuaissyöpä (poislukien nefroblastooma, nefroblastomatoosi, kirkassolusarkooma, mesoblastinen nefrooma, munuaisen medullaarinen karsinooma ja munuaisen rhabdoidituumori) ja munasarjakarsinooma (poislukien rabdomyosarkooma, itusolukasvaimet), munanjohtimen karsinooma (poislukien rabdomyosarkooma, itusolukasvaimet), peritoneaalinen karsinooma (poislukien blastoomat, sarkoomat) ja kohdunkaulan ja kohdunrungon karsinooma.

Korkea‑asteinen gliooma

Tuumorin kasvua ehkäisevää vaikutusta ei havaittu bevasitsumabin ja irinotekaanin yhdistelmähoidolla (CPT‑11) kahdessa aiemmassa tutkimuksessa, joissa oli mukana yhteensä 30 yli 3‑ vuotiasta lasta, joilla oli uusiutunut tai etenevä korkea‑asteinen gliooma. Bevasitsumabin tehosta ja turvallisuudesta ei ole riittävästi tietoa lapsilla, joilla on äskettäin diagnosoitu korkea‑asteinen gliooma.

• Yksihaaraisessa tutkimuksessa (PBTC‑022) oli mukana 18 lasta, joilla oli uusiutunut tai etenevä ei‑aivosillan korkea‑asteinen gliooma (mukaan lukien 8 glioblastoomaa [WHO:n aste IV], 9 anaplastista astrosytoomaa [aste III] ja 1 anaplastinen oligodendrogliooma [aste III]). Lapsipotilaita hoidettiin pelkällä bevasitsumabilla (10 mg/kg) kahden viikon välein, minkä jälkeen bevasitsumabia annettiin yhdessä CPT‑11 (125 – 350 mg/m²) kanssa 2 viikon välein taudin etenemiseen saakka. Osittaisia tai täydellisiä radiologisia hoitovasteita ei saatu MacDonald‑kriteereillä mitattuna. Toksisuus ja haittavaikutukset ilmentyivät kohonneena valtimoverenpaineena, uupumuksena ja keskushermoston iskemiana, johon liittyi akuutteja neurologisia puutosoireita.

• Yhden hoitolaitoksen retrospektiivisessa julkaisusarjassa 12 peräkkäiselle (vuosina 2005– 2008) uusiutunutta tai etenevää korkea‑asteista glioomaa (3 WHO:n astetta IV, 9 astetta III) sairastavalle lapselle annettiin bevasitsumabia (10 mg/kg) ja irinotekaania (125 mg/m²) kahden viikon välein. MacDonald‑kriteereillä saatiin kaksi osittaista hoitovastetta, mutta ei yhtään täydellistä hoitovastetta.

Satunnaistetussa toisen vaiheen tutkimuksessa (BO25041) oli mukana yhteensä 121 potilasta (iältään

≥ 3 vuodesta < 18 vuoteen), joilla oli äskettäin diagnosoitu pedunkulaarinen tai pikkuaivojen supratentoriaalinen tai infratentoriaalinen korkea‑asteinen gliooma. Potilaat saivat leikkauksen jälkeen sädehoitoa ja adjuvanttihoitona temotsolomidia ilman bevasitsumabia tai yhdessä bevasitsumabin (10 mg/kg laskimoon joka toinen viikko) kanssa.

Tutkimuksessa ei saavutettu sen ensisijaista päätetapahtumaa (tapahtumavapaan elinajan merkittävä piteneminen radiologisen arviointikomitean [Central Radiology Review Committee, CRRC] arvion perusteella), kun sädehoidon ja temotsolomidihoidon yhdistelmään lisättiin bevasitsumabi verrattuna pelkkään sädehoidon ja temotsolomidihoidon yhdistelmään (riskisuhde = 1,44; 95 %:n luottamusväli: 0,90, 2,30). Nämä tulokset olivat yhdenmukaisia eri herkkyysanalyyseistä saatujen tulosten kanssa sekä kliinisesti oleellisissa potilasjoukoissa. Kaikkien toissijaisten päätetapahtumien (tutkijan arvioima tapahtumavapaa elinaika sekä objektiivinen vaste ja kokonaiselinaika) osalta todettiin yhdenmukaisesti, etteivät tulokset parantuneet sädehoidon ja temotsolomidihoidon yhdistelmään verrattuna, kun tähän yhdistelmään lisättiin bevasitsumabi.

Tutkimuksessa BO25041 bevasitsumabin lisäämisellä sädehoidon ja temotsolomidihoidon yhdistelmään ei osoitettu olevan kliinistä hyötyä. Tutkimukseen osallistui 60 lapsipotilasta, joilla oli äskettäin diagnosoitu pedunkulaarinen tai pikkuaivojen supratentoriaalinen tai infratentoriaalinen korkea‑ asteinen gliooma (ks. pediatrisia potilaita koskevat tiedot kohdasta Annostus ja antotapa).

Pehmytkudossarkooma

Satunnaistetussa toisen vaiheen tutkimuksessa (BO20924), jossa oli mukana yhteensä 154 potilasta (iältään ≥ 6 kuukaudesta < 18 vuoteen), joilla oli äskettäin diagnosoitu metastaattinen rabdomyosarkooma tai muu pehmytkudossarkooma, hoidettiin tavanomaisella hoidolla (induktiohoitona IVADO/IVA ± paikallishoito, ja sen jälkeen ylläpitohoitona vinorelbiiniä ja syklofosfamidia) joko yhdistettynä bevasitsumabiin (2,5 mg/kg/viikko) tai ilman bevasitsumabia yhteensä noin 18 kuukauden ajan. Lopullisessa primaarianalyysissa riippumattomaan keskitettyyn arviointiin perustuvassa ensisijaisessa päätetapahtumassa (tapahtumavapaa elinaika) ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa näiden kahden hoitoryhmän välillä; riskisuhde oli 0,93 (95 %:n luottamusväli: 0,61–1,41; p‑arvo = 0,72). Riippumattomaan keskitettyyn arviointiin perustuva objektiivinen vaste erosi kahden hoitoryhmän välillä 18 % (luottamusväli: 0,6 %, 35,3 %) niillä potilailla, joilla oli kasvain lähtötilanteessa ja joilla vaste oli vahvistettu ennen mitään paikallishoitoa: 27/75 potilasta (36,0 %, 95 %:n luottamusväli: 25,2 %, 47,9 %) solunsalpaajahaarassa ja 34/63 potilasta (54,0 %, 95 %:n luottamusväli: 40,9 %, 66,6 %) bevasitsumabi + solunsalpaajahaarassa. Lopulliset OS‑arvoa koskevat analyysit eivät osoittaneet merkittävää kliinistä hyötyä bevasitsumabin lisäämisestä kemoterapiaan tässä potilaspopulaatiossa.

Kliinisessä tutkimuksessa BO20924 bevasitsumabin lisäämisellä tavanomaiseen hoitoon ei osoitettu olevan kliinistä hyötyä. Tutkimukseen osallistui 71 lasta (iältään 6 kuukaudesta alle 18 vuoteen), joilla oli metastaattinen rabdomyosarkooma tai muu pehmytkudossarkooma (ks. pediatrisia potilaita koskevat tiedot kohdasta Annostus ja antotapa).

Haittatapahtumien ilmaantuvuus, mukaan lukien asteen ≥ 3 haittatapahtumat ja vakavat haittatapahtumat, oli hoitoryhmissä samankaltainen. Kummassakaan ryhmässä ei ilmennyt kuolemaan johtaneita haittatapahtumia: kaikki kuolemantapaukset liittyivät sairauden etenemiseen. Bevasitsumabi useita hoitomuotoja käsittävän tavanomaisen hoidon lisänä näytti olevan siedetty tässä pediatrisessa populaatiossa.

Bevasitsumabin farmakokineettiset tiedot perustuvat kymmeneen kliiniseen tutkimukseen, joihin osallistuneilla potilailla oli kiinteitä kasvaimia. Bevasitsumabi annettiin kaikissa kliinisissä tutkimuksissa infuusiona laskimoon. Infuusionopeus perustui lääkeaineen sietoon, ja alussa infuusion kesto oli 90 minuuttia. Bevasitsumabin farmakokinetiikka oli lineaarinen annosalueella 1–10 mg/kg.

Jakautuminen

Tyypillinen jakautumistilavuus sentraalisessa tilassa (Vc) oli naispotilailla 2,73 l ja miespotilailla 3,28

l. Jakautumistilavuudet vastaavat niitä arvoja, jotka on ilmoitettu IgG:lle ja muille monoklonaalisille vasta‑aineille. Tyypillinen jakaantumistilavuus perifeerisessä tilassa (Vp) oli naispotilailla 1,69 l ja miespotilailla 2,35 l, kun bevasitsumabia annosteltiin yhdessä antineoplastisen aineen kanssa. Painon suhteen korjatut tulokset osoittivat, että Vc oli miehillä 20 % suurempi kuin naisilla.

Biotransformaatio

Bevasitsumabin metaboliaa tutkittiin kaniineilla kerta‑annoksena laskimoon annetun¹²⁵I‑bevasitsumabin jälkeen. Tulokset osoittivat, että metaboliaprofiili oli samanlainen kuin VEGF‑kasvutekijään sitoutumattoman natiivin IgG‑molekyylin odotettavissa oleva profiili. Bevasitsumabin metabolia ja eliminaatio ovat samanlaiset kuin endogeenisella IgG:llä, ts. tapahtuvat ensisijaisesti proteolyyttisen katabolismin kautta koko kehossa endoteelisolut mukaan lukien. Ne eivät ole varsinaisesti riippuvaisia munuaisten ja maksan kautta tapahtuvasta eliminaatiosta. IgG:n sitoutuminen Fc‑reseptoriin suojaa sellulaariselta metabolialta ja johtaa pitkään loppuvaiheen puoliintumisaikaan.

Eliminaatio

Bevasitsumabin puhdistumat ovat keskimäärin naispotilailla 0,188 l/päivä ja miespotilailla 0,220 l/päivä. Painon suhteen korjatut tulokset osoittivat, että bevasitsumabin puhdistuma oli miehillä 17 % suurempi kuin naisilla. Kaksitilamallin mukaan eliminaation puoliintumisaika tyypilliselle naispotilaalle on 18 päivää ja miespotilaalle 20 päivää.

Alhainen albumiiniarvo ja suuri kasvaintaakka kuvaavat yleensä sairauden vaikeusastetta. Bevasitsumabin puhdistuma oli noin 30 % nopeampaa potilailla, joilla oli alhainen albumiiniarvo tai 7 % nopeampaa potilailla, joilla oli suuri kasvaintaakka, verrattuna potilaisiin, joilla albumiiniarvo ja kasvainmäärä olivat mediaanitasolla.

Farmakokinetiikka erityisryhmissä

Aikuisilla ja pediatrisilla potilailla tehdyissä populaatiofarmakokineettisissä analyyseissä arvioitiin demografisten ominaisuuksien vaikutuksia. Tulokset eivät tuoneet aikuisilla esiin merkitseviä, ikään liittyviä eroja bevasitsumabin farmakokinetiikassa.

Munuaisten vajaatoiminta: Bevasitsumabin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä, koska munuaisten kautta tapahtuva metabolia ei ole bevasitsumabin pääasiallinen reitti.

Maksan vajaatoiminta: Bevasitsumabin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu maksan vajaatoiminnan yhteydessä, koska maksan kautta tapahtuva metabolia ei ole bevasitsumabin pääasiallinen reitti.

Pediatriset potilaat

Bevasitsumabin farmakokinetiikkaa arvioitiin 152 lapsella, nuorella ja nuorella aikuisella (7 kk – 21 vuotta, 5,9–125 kg) neljässä kliinisessä tutkimuksessa, joissa käytettiin populaatiofarmakokineettistä mallia. Tutkimustulokset osoittavat, että painon suhteen normalisoituna (altistus pienenee painon laskiessa) bevasitsumabin puhdistuma ja jakautumistilavuus ovat verrannollisia pediatrisilla ja nuorilla aikuisilla potilailla. Ikä ei vaikuttanut bevasitsumabin farmakokinetiikkaan, kun potilaan paino otettiin huomioon.

Tutkimuksessa BO20924 mukana olleiden 70 pediatrisen potilaan (1,4–17,6 vuotta, 11,6–77,5 kg) ja tutkimuksessa BO25041 mukana olleiden 59 pediatrisen potilaan (1–17 vuotta, 11,2–82,3 kg) populaatiofarmakokineettinen malli kuvaa hyvin bevasitsumabin farmakokinetiikkaa. Bevasitsumabialtistus oli tutkimuksessa BO20924 yleensä pienempi kuin samansuuruisia annoksia saaneen tyypillisen aikuispotilaan altistus. Tutkimuksessa BO25041 bevasitsumabialtistus oli samankaltainen kuin samansuuruisia annoksia saaneen tyypillisen aikuispotilaan altistus. Kummassakin tutkimuksessa bevasitsumabialtistus yleensä pieneni, kun paino laski.

Enintään 26 viikkoa kestäneissä, makaki‑apinoilla tehdyissä tutkimuksissa nuorilla eläimillä, joilla oli avoimet kasvulevyt, havaittiin kasvulevyjen dysplasiaa, kun bevasitsumabin keskimääräinen pitoisuus seerumissa oli pienempi kuin odotettavissa olevat keskimääräiset pitoisuudet hoitoannoksilla ihmisen seerumissa. Kaniineilla bevasitsumabi esti haavojen paranemista annoksina, jotka olivat pienempiä kuin ehdotettu hoitoannos. Vaikutukset haavojen paranemiseen olivat täysin palautuvia.

Bevasitsumabilla ei ole tehty mutageenisuus‑ eikä karsinogeenisuustutkimuksia.

Spesifisiä eläinkokeita vaikutuksista fertiliteettiin ei ole tehty. Bevasitsumabin voidaan kuitenkin olettaa vaikuttavan haitallisesti naaraiden hedelmällisyyteen, sillä toistuvilla annoksilla tehdyissä toksisuuskokeissa eläinten munarakkuloiden kypsymisen on havaittu estyvän ja keltarauhasen pienenevän tai puuttuvan kokonaan. Näihin vaikutuksiin on liittynyt munasarjojen ja kohdun tavallista pienempi paino sekä kiimakiertojen lukumäärän väheneminen.

Bevasitsumabilla on todettu alkioon kohdistuvia toksisia ja teratogeenisia vaikutuksia, kun sitä on annettu kaniineille. Havaittuja vaikutuksia olivat emon ja sikiön tavallista pienempi paino, alkuraskauden aikana kohtuun kuolleiden sikiöiden määrän lisääntyminen sekä spesifisten, suurten epämuodostumien ja luuston epämuodostumien lisääntyminen. Haitallisia sikiövaikutuksia havaittiin kaikilla testatuilla annoksilla. Pienimmän annoksen aikaansaama keskimääräinen pitoisuus seerumissa oli noin kolme kertaa suurempi kuin ihmisten seerumista mitatut pitoisuudet annostuksen ollessa

5 mg/kg joka toinen viikko. Valmisteen markkinoille tulon jälkeen havaituista sikiön kehityshäiriöistä on tietoa kohdassa Raskaus ja imetys Hedelmällisyys, raskaus ja imetys ja 4.8 Haittavaikutukset.

Trehaloosidihydraatti

Natriumfosfaatti

Polysorbaatti 20

Injektionesteisiin käytettävä vesi

Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Glukoosiliuoksilla (5 %) laimennettaessa bevasitsumabilla havaittiin olevan pitoisuudesta riippuva hajoamisprofiili.

Avaamaton injektiopullo

3 vuotta (100 mg / 4 ml)

4 vuotta (400 mg / 16 ml)

Käyttökuntoon saatettu lääkevalmiste

Käyttökuntoon saattamisen jälkeen kemiallisen ja fysikaalisen säilyvyyden on osoitettu olevan enintään 60 päivää 2–8 °C:ssa ja enintään 7 päivää korkeintaan 30 °C:ssa 0,9‑prosenttisessa (9 mg/ml) natriumkloridiliuoksessa. Mikrobiologiselta kannalta valmiste tulisi käyttää heti. Ellei sitä käytetä heti, käytönaikaiset säilytysajat ja ‑olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla ja ovat normaalisti enintään 24 tuntia 2–8 °C:ssa, paitsi jos laimentaminen on tapahtunut valvotuissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa.

Säilytä jääkaapissa (2°C ‑ 8°C). Ei saa jäätyä.

Pidä injektiopullo ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.

Käyttökuntoon saatetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

VEGZELMA infuusiokonsentraatti, liuosta varten
25 mg/ml 4 ml (457,29 €), 16 ml (1728,40 €)

PF-selosteen tieto

Injektiopullo (tyypin I lasia), jossa on klooributyylikumitulppa, sisältää 100 mg bevasitsumabia 4 ml:ssa liuosta.

Injektiopullo (tyypin I lasia), jossa on klooributyylikumitulppa, sisältää bevasitsumabia 400 mg 16 ml:ssa liuosta.

Pakkauksessa on 1 injektiopullo ja 10 injektiopulloa.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas tai hieman opalisoiva, väritön tai vaaleanruskea neste.

Terveydenhuollon ammattilaisen on saatettava VEGZELMA käyttökuntoon aseptisella tekniikalla valmistetun liuoksen steriiliyden varmistamiseksi. VEGZELMA‑valmisteen valmistuksessa tulee käyttää steriiliä neulaa ja ruiskua.

Vedä injektiopullosta tarvittava määrä bevasitsumabia ja laimenna se natriumkloridi 9 mg/ml (0,9 %) ‑injektioliuoksella haluttuun tilavuuteen. Lopullisen bevasitsumabiliuoksen pitoisuuden on oltava 1,4–16,5 mg/ml. Yleensä tarvittava määrä VEGZELMA‑valmistetta voidaan laimentaa 0,9‑prosenttisella natriumkloridi‑injektioliuoksella kokonaistilavuuteen 100 ml.

Parenteraalisesti annettavat lääkevalmisteet on tarkastettava silmämääräisesti ennen annostelua mahdollisten hiukkasten ja värimuutosten varalta.

VEGZELMA‑valmisteen ja polyolefiinipussien tai infuusiolaitteistojen välillä ei ole havaittu yhteensopimattomuutta.

VEGZELMA on tarkoitettu vain kertakäyttöön, koska se ei sisällä antimikrobiologista säilytysainetta. Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

VEGZELMA infuusiokonsentraatti, liuosta varten
25 mg/ml 4 ml, 16 ml

• Ei korvausta.

L01FG01

18.04.2023