OXYCODONE/NALOXONE KRKA depottabletti 10/5 mg, 20/10 mg

10 mg/5 mg depottabletit:

Yksi depottabletti sisältää 10 mg oksikodonihydrokloridia, joka vastaa 9 mg:aa oksikodonia, ja 5,45 mg naloksonihydroklorididihydraattia, joka vastaa 5 mg:aa naloksonihydrokloridia ja 4,5 mg:aa naloksonia.

20 mg/10 mg depottabletit:

Yksi depottabletti sisältää 20 mg oksikodonihydrokloridia, joka vastaa 18 mg:aa oksikodonia, ja 10,9 mg naloksonihydroklorididihydraattia, joka vastaa 10 mg:aa naloksonihydrokloridia ja 9 mg:aa naloksonia.

40 mg/20 mg depottabletit:

Yksi depottabletti sisältää 40 mg oksikodonihydrokloridia, joka vastaa 36 mg:aa oksikodonia, ja 21,8 mg naloksonihydroklorididihydraattia, joka vastaa 20 mg:aa naloksonihydrokloridia ja 18 mg:aa naloksonia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: laktoosimonohydraatti

Yksi 10 mg/5 mg depottabletti sisältää 66,45 mg laktoosia (monohydraattina).
Yksi 20 mg/10 mg depottabletti sisältää 51,78 mg laktoosia (monohydraattina).
Yksi 40 mg/20 mg depottabletti sisältää 103,55 mg laktoosia (monohydraattina).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Depottabletti

Opioidikipulääkkeiden käyttöä vaativan vaikean kivun hoito.

Vaikean ja hyvin vaikean idiopaattisen levottomat jalat -oireyhtymän toissijainen oireenmukainen hoito, jos dopaminerginen hoito on epäonnistunut.

Valmisteeseen lisätty opioidiantagonisti, naloksoni, ehkäisee opioidien aiheuttamaa ummetusta estämällä paikallisesti oksikodonin vaikutusta suolen opioidireseptoreihin.

Oxycodone/Naloxone Krka on tarkoitettu aikuisille.

Annostus

Analgesia

Oxycodone/Naloxone Krka ‑valmiste vastaa analgeettiselta teholtaan depotmuotoisia oksikodonihydrokloridivalmisteita.

Annostus tulee sovittaa kivun vaikeusasteen ja kunkin potilaan yksilöllisen herkkyyden mukaan. Ellei toisin määrätä, näitä tabletteja tulee käyttää seuraavasti:

Aikuiset

Potilailla, jotka eivät ole aiemmin käyttäneet opioideja, tavanomainen aloitusannos on 10 mg/5 mg oksikodonihydrokloridia/naloksonihydrokloridia 12 tunnin välein.

Saatavilla on miedompia vahvuuksia, jotka helpottavat annoksen titraamista opioidihoidon alussa ja annoksen yksilöllistä sovittamista.

Jos potilas käyttää jo entuudestaan opioideja, hoito voidaan aloittaa suuremmilla annoksilla potilaan aiemmasta opioidien käytöstä riippuen.

Näiden tablettien maksimivuorokausiannos on 160 mg oksikodonihydrokloridia ja 80 mg naloksonihydrokloridia. Maksimivuorokausiannos on tarkoitettu vain potilaille, jotka ovat aiemmin saaneet valmistetta ylläpitohoitoon vakaana vuorokausiannoksena ja jotka nyt tarvitsevat suurempaa annosta. Annoksen suurentamista harkittaessa erityishuomiota vaativat potilaat, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta, ja potilaat, joilla on lievä maksan vajaatoiminta. Jos potilas tarvitsee suurempia annoksia, hänelle tulee antaa lisäannoksia depotmuotoista oksikodonihydrokloridia samoin väliajoin. Tällöin on otettava huomioon, että depotmuotoisen oksikodonihydrokloridin maksimivuorokausiannos on 400 mg. Jos potilas käyttää oksikodonihydrokloridilisää, naloksonihydrokloridin suotuisa vaikutus suolen toimintaan voi heikentyä.

Jos näiden tablettien käyttö lopetetaan kokonaan ja potilas siirtyy käyttämään toista opioidia, on oletettavissa, että suolen toiminta huononee.

Jotkut potilaat, jotka käyttävät näitä depottabletteja säännöllisesti, tarvitsevat lyhytvaikutteisia kipulääkkeitä varalääkkeeksi läpilyöntikivun hoitoon. Oxycodone/Naloxone Krka on depottabletti, joten se ei sovi läpilyöntikivun hoitoon. Läpilyöntikivun hoitoon käytettävän lisälääkkeen kerta-annoksen tulee olla noin kuudesosa vastaavasta oksikodonihydrokloridin vuorokausiannoksesta. Jos lisälääkettä tarvitaan yli kaksi kertaa vuorokaudessa, on annosta yleensä lisättävä. Annosmuutos tulee toteuttaa 1–2 päivän välein. Tavoitteena on saavuttaa potilaskohtainen, kahdesti vuorokaudessa otettava annos, jolla voidaan ylläpitää riittävää kivunlievitystä, sekä pitää lisälääkkeen käyttö mahdollisimman vähäisenä koko sen ajan, kun kivun hoito on tarpeen.

Oxycodone/Naloxone Krka ‑valmistetta otetaan määritetyn annostuksen mukaisesti kahdesti vuorokaudessa vakioaikataulun mukaan. Valtaosalle potilaista sopii symmetrinen annostelu (sama annos aamuisin ja iltaisin) säännöllisesti (12 tunnin välein) otettuna. Jotkut potilaat saattavat kuitenkin hyötyä epäsymmetrisestä annostelusta, joka sovitetaan kyseisen potilaan kipuprofiilin mukaiseksi potilaskohtaisen kiputilanteen mukaan. Yleisesti ottaen tulee käyttää pienintä analgeettisesti tehokasta annosta.

Muuta kuin syöpäkipua hoidettaessa enintään 40 mg/20 mg vuorokausiannos oksikodoni- ja naloksonihydrokloridia on yleensä riittävä, mutta suuremmat annokset saattavat olla tarpeen.

Jos annoksia ei voida toteuttaa yhdellä vahvuudella tai se on epäkäytännöllistä, lääkevalmistetta on saatavilla myös muina vahvuuksina.

Levottomat jalat -oireyhtymä

Oxycodone/Naloxone Krka on tarkoitettu potilaille, joilla on ollut levottomien jalkojen oireita vähintään 6 kuukauden ajan. Oireita on oltava joka päivä ja päiväsaikaan (≥ 4 päivänä viikossa). Oxycodone/Naloxone Krka -hoitoa käytetään, jos aiempi dopaminerginen hoito on epäonnistunut. Dopaminergisen hoidon epäonnistumisella tarkoitetaan riittämätöntä vastetta hoidon alussa, ajan mittaan riittämättömäksi muuttunutta vastetta, oireiden lisääntymistä tai ei-hyväksyttävää siedettävyyttä riittävistä annoksista huolimatta. Yleisesti ottaen aiemman hoidon vähintään yhdellä dopaminergisellä lääkevalmisteella on täytynyt kestää 4 viikkoa. Lyhyempi kesto voidaan hyväksyä, jos dopaminerginen hoito on aiheuttanut ei-hyväksyttäviä haittoja.

Annostus on sovitettava kunkin potilaan yksilöllisen herkkyyden mukaan.

Levottomat jalat -oireyhtymän Oxycodone/Naloxone Krka -hoitoa valvoo kliinikko, jolla on kokemusta levottomien jalkojen hoidosta.

Ellei toisin ole määrätty, Oxycodone/Naloxone Krka -annostus on seuraava:

Aikuiset

Tavanomainen aloitusannos on 5 mg/2,5 mg oksikodonihydrokloridia/naloksonihydrokloridia 12 tunnin välein.

Annos on suositeltavaa titrata viikoittain, jos suurempi annos on tarpeen. Avaintutkimuksessa keskimääräinen vuorokausiannos oli 20 mg/10 mg oksikodonihydrokloridia/naloksonihydrokloridia. Jotkut potilaat saattavat hyötyä suuremmasta vuorokausiannoksesta (enintään 60 mg/30 mg oksikodonihydrokloridia/naloksonihydrokloridia).

Oxycodone/Naloxone Krka -valmistetta otetaan määritetyn annostuksen mukaisesti kahdesti vuorokaudessa vakioaikataulun mukaan. Valtaosalle potilaista sopii symmetrinen annostelu (sama annos aamuisin ja iltaisin) vakioaikataulun mukaan (12 tunnin välein). Jotkut potilaat saattavat kuitenkin hyötyä epäsymmetrisestä annostelusta, joka sovitetaan kyseisen potilaan mukaiseksi potilaskohtaisen tilanteen mukaan. Yleisesti ottaen on käytettävä pienintä tehokasta annosta.

Tästä lääkevalmisteesta on saatavana muitakin vahvuuksia, mikäli annosta ei voida toteuttaa tällä vahvuudella tai sen toteuttaminen on hankalaa.

Analgesia / levottomat jalat

Iäkkäät potilaat

Kuten nuoremmillakin aikuisilla, annostus tulee sovittaa kivun voimakkuuden ja kunkin potilaan yksilöllisen herkkyyden mukaan.

Maksan vajaatoimintapotilaat

Kliininen tutkimus on osoittanut, että sekä oksikodonin että naloksonin pitoisuudet plasmassa ovat maksan vajaatoimintapotilailla tavallista suurempia. Naloksonipitoisuudet muuttuivat suuremmassa määrin kuin oksikodonipitoisuudet (ks. kohta Farmakokinetiikka). Suhteellisen suuren naloksonialtistuksen kliinistä merkitystä maksan vajaatoimintapotilailla ei toistaiseksi tunneta. Varovaisuutta on noudatettava, jos Oxycodone/Naloxone Krka ‑valmistetta annetaan potilaille, joilla on lievä maksan vajaatoiminta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Oxycodone/Naloxone Krka on vasta-aiheinen, jos potilaalla on keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta Vasta-aiheet).

Munuaisten vajaatoimintapotilaat

Kliininen tutkimus on osoittanut, että sekä oksikodonin että naloksonin pitoisuudet plasmassa ovat munuaisten vajaatoimintapotilailla tavallista suurempia (ks. kohta Farmakokinetiikka). Naloksonipitoisuudet muuttuivat suuremmassa määrin kuin oksikodonipitoisuudet. Suhteellisen suuren naloksonialtistuksen kliinistä merkitystä munuaisten vajaatoimintapotilailla ei toistaiseksi tunneta. Varovaisuutta on noudatettava, jos Oxycodone/Naloxone Krka ‑valmistetta annetaan potilaille, joilla on munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pediatriset potilaat

Oxycodone/Naloxone Krka ‑valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten ja nuorten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Suun kautta.

Näitä depottabletteja otetaan määrätyn annostuksen mukaan säännöllisesti, kahdesti vuorokaudessa.

Depottabletit voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman ruokaa riittävän nestemäärän kera. Depottabletit tulee nielaista kokonaisena, eikä niitä saa murtaa, pureskella eikä murskata (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.).

Hoidon tavoitteet ja lopettaminen (Analgesia)

Ennen Oxycodone/Naloxone Krka -hoidon aloittamista on sovittava yhdessä potilaan kanssa hoitosuositusten mukaisesta kivunhoitostrategiasta, mukaan lukien hoidon kesto, hoitotavoitteet ja hoidon lopettamissuunnitelma. Hoidon aikana lääkärin ja potilaan on oltava säännöllisesti yhteydessä, jotta hoidon jatkamista voidaan arvioida, hoidon lopettamista voidaan harkita ja annoksia voidaan muuttaa tarvittaessa. Kun oksikodonihoito ei enää ole tarpeen, annoksen pienentäminen vähitellen voi olla aiheellista vieroitusoireiden välttämiseksi. Jos kipulääkitys ei tehoa toivotulla tavalla, on otettava huomioon kipuherkkyyden, toleranssin ja taustalla olevan sairauden etenemisen mahdollisuus (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Hoidon kesto

Näiden tablettien käyttöä ei tule jatkaa pidempään kuin on ehdottoman välttämätöntä.

Levottomat jalat

Potilaat on arvioitava kliinisesti vähintään kolmen kuukauden välein Oxycodone/Naloxone Krka -hoidon aikana. Hoitoa saa jatkaa vain, jos Oxycodone/Naloxone Krka -hoidon katsotaan olevan tehokas ja hyödyn katsotaan ylittävän haittavaikutukset ja mahdolliset haitat potilaskohtaisesti. Ennen levottomien jalkojen hoidon jatkamista yli vuoden ajan on harkittava Oxycodone/Naloxone Krka -annoksen pienentämistä vähitellen noin yhden viikon kuluessa sen selvittämiseksi, onko Oxycodone/Naloxone Krka -hoidon jatkaminen aiheellista.

Kun potilas ei enää tarvitse opioidihoitoa, hoito on suositeltavaa lopettaa pienentämällä annosta vähitellen noin yhden viikon kuluessa vieroitusoireiden riskin pienentämiseksi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

• Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
• Vaikea hengityslama, johon liittyy hypoksiaa ja/tai hyperkapniaa.
• Vaikea keuhkoahtaumatauti.
• Cor pulmonale.
• Vaikea astma.
• Muu kuin opioidien aiheuttama paralyyttinen ileus.
• Keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta.

Levottomien jalkojen hoidossa myös:

• Anamneesissa opioidien väärinkäyttöä.

Varovaisuutta tulee noudattaa annettaessa tätä lääkevalmistetta seuraavissa tapauksissa:

• Vakavasti heikentynyt hengitystoiminta
• Uniapnea
• Keskushermostoa lamaavien lääkkeiden samanaikainen käyttö (katso alla ja kohta Yhteisvaikutukset)
• Monoamiinioksidaasin estäjien (MAO:n estäjien) samanaikainen käyttö (katso alla ja kohta Yhteisvaikutukset)
• Toleranssi, fyysinen riippuvuus ja vieroitusoireet (katso alla)
• Psyykkinen riippuvuus (addiktio), väärinkäytön profiili ja päihteiden ja/tai alkoholin väärinkäyttö (katso alla)
• Heikkokuntoinen tai iäkäs
• Pään vamma, kallonsisäiset vauriot tai lisääntynyt kallonsisäinen paine, alentunut tajunnan taso, jonka alkuperä on epävarma
• Jokin epileptinen häiriö tai taipumusta kouristuksiin
• Hypotensio
• Hypertensio
• Haimatulehdus
• Lievä maksan vajaatoiminta
• Munuaisten vajaatoiminta
• Opioidien aiheuttama paralyyttinen ileus
• Myksedeema
• Hypotyreoosi
• Addisonin tauti (lisämunuaiskuoren vajaatoiminta)
• Eturauhasen liikakasvu
• Toksinen psykoosi
• Alkoholismi
• Delirium tremens
• Sappikivitauti
• Anamneesissa sydän- tai verisuonisairaus

Hengityslama

Huomattavin opioidien liialliseen käyttöön liittyvä riski on hengityslama.

Uneen liittyvät hengityshäiriöt

Opioidit voivat aiheuttaa uneen liittyviä hengityshäiriöitä, kuten sentraalista uniapneaa (central sleep apnoea (CSA)) ja uneen liittyvää hypoksemiaa. Opioidien käyttö lisää sentraalisen uniapnean riskiä annoksesta riippuen. Jos potilaalla ilmenee sentraalista uniapneaa, opioidien kokonaisannoksen pienentämistä on harkittava.

Sedatiivisten lääkkeiden kuten bentsodiatsepiinien tai bentsodiatsepiinien kaltaisten lääkkeiden samanaikaiseen käyttöön liittyvät rikit:

Opioidien, mukaan lukien oksikodonihydrokloridin, samanaikainen käyttö sedatiivisten lääkkeiden kuten bentsodiatsepiinien tai bentsodiatsepiinien kaltaisten lääkkeiden kanssa saattaa johtaa sedaatioon, hengityslamaan, koomaan ja kuolemaan. Näiden riskien vuoksi opioidien ja sedatiivisten lääkkeiden samanaikainen käyttö tulisi tapahtua ainoastaan potilaille, joille vaihtoehtoinen hoito ei ole mahdollinen. Jos Oxycodone/Naloxone Krka -valmistetta käytetään samanaikaisesti sedatiivisten lääkkeiden kanssa, tulee käyttää mahdollisimman alhaista annosta ja mahdollisimman lyhyttä ajanjaksoa.

Potilaita tulee seurata tarkkaan mahdollisten hengityslaman ja sedaation oireiden varalta. Tämän vuoksi on erittäin suositeltavaa kertoa näistä oireista potilaille ja heidän hoitajilleen, jotta he voivat olla tietoisia näistä oireista (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

MAO:n estäjät

Oxycodone/Naloxone Krka -valmistetta on annettava varoen potilaille, jotka käyttävät MAO:n estäjiä tai jotka ovat kahden edellisen viikon aikana käyttäneet MAO:n estäjiä.

Additiivisen hengityslamariskin vuoksi varovaisuutta on noudatettava, jos levottomiin jalkoihin näitä tabletteja saavalla potilaalla on myös uniapnea. Tietoja riskistä ei ole, sillä uniapneapotilaita ei otettu mukaan kliinisiin tutkimuksiin.

Varovaisuutta on noudatettava myös siinä tapauksessa, että näitä tabletteja annetaan potilaille, joilla on lievä maksan tai munuaisten vajaatoiminta. Huolellinen kliininen seuranta on erityisen aiheellista, jos potilaalla on vaikea munuaisten vajaatoiminta.

Jos potilaalla esiintyy ripulia, on otettava huomioon, että sen syynä voi olla naloksonin vaikutus.

Opioidien käyttöhäiriö (väärinkäyttö ja riippuvuus)

Opioidien, kuten oksikodonin, toistuva käyttö voi aiheuttaa toleranssin kehittymistä ja fyysistä ja/tai psyykkistä riippuvuutta. Oxycodone/Naloxone Krka -valmisteen toistuva käyttö voi johtaa opioidien käyttöhäiriöön (opioid use disorder, OUD). Suuremmilla annoksilla ja pidemmän aikaa annettu opioidihoito voi lisätä opioidien käyttöhäiriön kehittymisen riskiä. Oxycodone/Naloxone Krka -valmisteen väärinkäyttö tai tahallinen virheellinen käyttö voi johtaa yliannostukseen ja/tai kuolemaan. Opioidien käyttöhäiriön (OUD) kehittymisen riski on suurempi, jos potilaalla tai hänen perheessään (vanhemmilla tai sisaruksilla) on aiemmin esiintynyt päihteiden väärinkäyttöä (mukaan lukien alkoholin väärinkäyttöä), jos potilas tupakoi tai jos potilaalla on aiemmin esiintynyt muita mielenterveysongelmia (esim. vakavaa masennusta tai ahdistuneisuutta tai persoonallisuushäiriöitä).

Ennen Oxycodone/Naloxone Krka -hoidon aloittamista ja hoidon aikana on sovittava yhdessä potilaan kanssa hoidon tavoitteista ja lopettamisesta (ks. kohta Annostus ja antotapa). Ennen hoidon aloittamista ja hoidon aikana potilaalle on myös tiedotettava opioidien käyttöhäiriön riskeistä ja oireista. Jos näitä oireita ilmenee, potilasta on neuvottava ottamaan yhteyttä lääkäriin.

Potilaita on seurattava päihdehakuisen käyttäytymisen havaitsemiseksi (esim. ennenaikaiset reseptin uusimispyynnöt). Tähän sisältyy myös samanaikaisesti käytettyjen opioidien ja psykoaktiivisten lääkkeiden (kuten bentsodiatsepiinien) tarkistus. Jos potilaalla esiintyy opioidien käyttöhäiriön merkkejä ja oireita, on harkittava riippuvuuden hoitoon erikoistuneen lääkärin konsultointia.

Hoidon lopettaminen ja vieroitusoireyhtymä

Oxycodone/Naloxone Krka -valmisteen toistuva käyttö voi johtaa fyysiseen riippuvuuteen ja vieroitusoireyhtymä voi ilmetä hoidon äkillisen lopettamisen jälkeen. Kun oksikodonihoito ei enää ole tarpeen, vuorokausiannoksen pienentäminen vähitellen voi olla aiheellista vieroitusoireyhtymän välttämiseksi (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Oxycodone/Naloxone Krka ei sovi vieroitusoireiden hoitoon.

Yli vuoden kestävästä levottomien jalkojen Oxycodone/Naloxone Krka -pitkäaikaishoidosta on rajallista kliinistä kokemusta (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Jotta tabletin depotominaisuudet eivät heikkenisi, tabletit pitää ottaa kokonaisina eikä niitä saa murtaa, pureskella eikä murskata. Tablettien ottaminen murrettuina, pureskeltuna tai murskattuna nopeuttaa vaikuttavien aineiden vapautumista ja voi johtaa mahdollisesti kuolemaan johtavan oksikodoniannoksen imeytymiseen (ks. kohta Yliannostus).

Jos potilaalla on esiintynyt uneliaisuutta ja/tai äkillistä nukahtelua, hänen on vältettävä ajamista ja koneiden käyttöä. Myös annostuksen pienentämistä tai hoidon lopettamista voidaan harkita. Varovaisuutta on noudatettava mahdollisten additiivisten vaikutusten takia, kun potilas käyttää muita sedatiivisia lääkevalmisteita yhdessä Oxycodone/Naloxone Krka ‑valmisteen kanssa (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn).

Samanaikainen alkoholin ja Oxycodone/Naloxone Krka ‑valmisteen käyttö saattaa lisätä Oxycodone/Naloxone Krka ‑valmisteen haittavaikutuksia; samanaikaista käyttöä tulee välttää.

Oxycodone/Naloxone Krka-valmisteen turvallisuudesta ja tehokkuudesta alle 18-vuotiailla lapsilla ja nuorilla ei ole tehty tutkimuksia, joten valmisteen käyttöä alle 18-vuotiailla lapsilla ja nuorilla ei suositella.

Kliinistä kokemusta ei ole potilaista, joilla on peritoneaalinen karsinomatoosi tai pitkälle edennyt ruoansulatuselimistön tai lantion alueen syöpä, johon liittyy suoliston subokkluusiota. Siksi valmistetta ei suositella käytettäväksi tälle potilasryhmälle.

Näitä tabletteja ei suositella käytettäväksi preoperatiivisesti eikä ensimmäisten 12–24 tunnin aikana leikkauksen jälkeen. Leikkauksen jälkeisen hoidon tarkka aloitusajankohta riippuu leikkauksen tyypistä ja laajuudesta, valitusta anestesiamenetelmästä, muusta samanaikaisesta lääkityksestä ja potilaan yksilöllisestä tilanteesta, ja sen tulee perustua huolelliseen potilaskohtaiseen hyöty-riskiarvioon.

Tilanteita, joissa huumausaineriippuvainen väärinkäyttää näitä tabletteja, tulee ehdottomasti välttää. Jos opioidiagonisteista (kuten heroiinista, morfiinista tai metadonista) riippuvainen henkilö väärinkäyttää näitä tabletteja parenteraalisesti, nenään tai suun kautta, tabletit aiheuttavat todennäköisesti voimakkaita vieroitusoireita – naloksonin opioidireseptoreihin kohdistuvien antagonististen vaikutusten vuoksi – tai pahentavat henkilöllä entuudestaan olevia vieroitusoireita (ks. kohta Yliannostus).

Näissä tableteissa on kahden polymeerin matriksi, joka on tarkoitettu otettavaksi vain suun kautta. Tabletin aineosien (etenkin talkin) parenteraalinen väärinkäyttö injektiomuodossa aiheuttaa todennäköisesti paikallista kudosnekroosia ja keuhkojen granuloomia tai muita, mahdollisesti kuolemaan johtavia haittavaikutuksia.

Depottabletin tyhjä matriksi saattaa näkyä ulosteessa.

Opioidit saattavat vaikuttaa hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaisakseliin tai hypotalamus aivolisäkesukurauhasakseliin. Havaittuja muutoksia ovat mm. seerumin prolaktiinipitoisuuksien suureneminen ja plasman kortisoli- ja testosteronipitoisuuksien pieneneminen. Nämä hormonaaliset muutokset saattavat aiheuttaa kliinisiä oireita.

Jos potilas saa pitkäaikaista opioidihoitoa, siirtyminen Oxycodone/Naloxone Krka -hoitoon voi aiheuttaa aluksi vieroitusoireita tai ripulia.

Etenkin suuria annoksia käytettäessä voi esiintyä hyperalgesiaa, joka ei reagoi oksikodoniannoksen suurentamiseen. Tällöin tulee ehkä pienentää oksikodoniannosta tai siirtyä käyttämään jotakin toista opioidia.

Maksa ja sappi

Oksikodoni voi aiheuttaa Oddin sulkijalihaksen toimintahäiriöitä ja kouristuksia, mikä lisää sappitieoireiden ja haimatulehduksen riskiä. Siksi oksikodonia/naloksonia on annettava varoen potilaille, joilla on haimatulehdus ja sappiteiden sairauksia.

Oxycodone/Naloxone Krka ‑valmisteen käyttö voi aiheuttaa positiivisen tuloksen dopingtesteissä. Oxycodone/Naloxone Krka ‑valmisteen käyttö dopingtarkoituksessa voi vaarantaa käyttäjän terveyden.

Tämä lääkevalmiste sisältää laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei tule käyttää Oxycodone/Naloxone Krka -valmistetta.

Additiivisen keskushermostoa lamaavan vaikutuksen vuoksi sedatiivisten lääkkeiden, kuten bentsodiatsepiinien ja vastaavanlaisten lääkkeiden samanaikainen käyttö opioidien kanssa lisää sedaation, hengityslaman, kooman ja kuoleman riskiä. Annostusta ja samanaikaisen hoidon kestoa on rajoitettava (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Keskushermoston toimintaa lamaavia lääkeitä ovat esimerkiksi muut opioidit, gabapentinoidit kuten pregabaliini, rauhoittavat aineet, hypnootit ja sedatiiviset lääkkeet (mukaan lukien bentsodiatsepiinit), masennuslääkkeet, psykoosilääkkeet, antihistamiinit ja pahoinvointilääkkeet.

Oxycodone/Naloxone Krka -valmistetta on annettava varoen potilaille, jotka käyttävät MAO:n estäjiä tai jotka ovat kahden edellisen viikon aikana käyttäneet MAO:n estäjiä.

Oksikodonin samanaikainen anto serotoniinivalmisteiden, kuten selektiivisen serotoniinin takaisinoton estäjän (SSRI) tai serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjän (SNRI), kanssa voi aiheuttaa serotoniinioireyhtymän, jonka oireita voivat olla psyykkisen tilan muutokset (esim. levottomuus, hallusinaatiot, kooma), autonomisen hermoston toimintahäiriö (esim. takykardia, labiili verenpaine, hypertermia), neuromuskulaariset poikkeavuudet (esim. hyperrefleksia, koordinaatiohäiriö, jäykkyys) ja/tai maha-suolikanavan oireet (esim. pahoinvointi, oksentelu, ripuli). Oksikodonin käytössä on noudatettava varovaisuutta, ja annostusta voi olla tarpeen pienentää näitä lääkkeitä käyttäville potilaille.

Oksikodonin ja antikolinergien tai antikolinergisesti vaikuttavien lääkkeiden (esim. trisyklisten masennuslääkkeiden, antihistamiinien, psykoosilääkkeiden, lihasrelaksanttien, Parkinson-lääkkeiden) samanaikainen käyttö saattaa lisätä antikolinergisiä haittavaikutuksia.

Alkoholi voi tehostaa Oxycodone/Naloxone Krka ‑valmisteen farmakodynaamisia vaikutuksia; samanaikaista käyttöä tulee välttää.

Potilailla, jotka ovat käyttäneet oksikodonia ja kumariiniantikoagulantteja samanaikaisesti, on havaittu INR-arvojen kliinisesti merkitseviä muutoksia kumpaankin suuntaan.

Oksikodoni metaboloituu pääasiassa CYP3A4-välitteisesti ja osittain CYP2D6-välitteisesti (ks. kohta Farmakokinetiikka). Useat samanaikaisesti annettavat lääkkeet tai ruoka-aineet saattavat estää tai indusoida näiden metaboliareittien toimintaa. Oxycodone/Naloxone Krka ‑annoksia saatetaan joutua muuttamaan asianmukaisesti.

CYP3A4:n estäjät kuten makrolidiantibiootit (esim. klaritromysiini, erytromysiini, telitromysiini), atsoliryhmän sienilääkkeet (esim. ketokonatsoli, vorikonatsoli, itrakonatsoli, posakonatsoli), proteaasinestäjät (esim. ritonaviiri, indinaviiri, nelfinaviiri, sakinaviiri), simetidiini ja greippimehu saattavat pienentää oksikodonin puhdistumaa, mikä voi suurentaa oksikodonipitoisuuksia plasmassa. Näiden tablettien annoksen pienentäminen ja uudelleentitraus sen jälkeen saattavat olla tarpeen.

CYP3A4-indusorit kuten rifampisiini, karbamatsepiini, fenytoiini ja mäkikuisma saattavat indusoida oksikodonin metaboliaa ja suurentaa lääkkeen puhdistumaa, mikä pienentää oksikodonipitoisuuksia plasmassa. Varovaisuutta on noudatettava. Annoksen titraus saattaa olla tarpeen riittävän oireiden lievityksen saavuttamiseksi.

CYP2D6-aktiivisuutta estävät lääkevalmisteet kuten paroksetiini, fluoksetiini ja kinidiini saattavat teoriassa pienentää oksikodonin puhdistumaa, mikä voi suurentaa oksikodonipitoisuuksia plasmassa. CYP2D6:n estäjien samanaikaisella käytöllä ei ollut merkitsevää vaikutusta oksikodonin eliminaatioon, eikä se vaikuttanut myöskään oksikodonin farmakodynamiikkaan.

In vitro ‑metaboliatutkimusten tulokset viittaavat siihen, että oksikodonin ja naloksonin välillä ei todennäköisesti esiinny kliinisesti merkitseviä yhteisvaikutuksia.

On myös hyvin epätodennäköistä, että oksikodonin ja naloksonin yhdistelmällä olisi terapeuttisina pitoisuuksina mitään kliinisesti merkitseviä yhteisvaikutuksia parasetamolin, asetyylisalisyylihapon tai naltreksonin kanssa.

Raskaus

Oxycodone/Naloxone Krka ‑valmisteen käytöstä raskauden tai synnytyksen aikana ei ole tietoja. Rajalliset tiedot oksikodonin raskaudenaikaisesta käytöstä ihmisellä eivät viittaa siihen, että synnynnäisten epämuodostumien riski olisi suurentunut. Naloksonin käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole riittävää kliinistä tietoa. Näiden tablettien käytön yhteydessä naisen systeeminen naloksonialtistus on kuitenkin suhteellinen pieni (ks. kohta Farmakokinetiikka). Sekä oksikodoni että naloksoni läpäisevät istukan. Oksikodonin ja naloksonin yhdistelmällä ei ole tehty eläintutkimuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Pelkällä oksikodonilla tai pelkällä naloksonilla tehdyissä eläintutkimuksissa ei ole havaittu teratogeenisuutta eikä alkiotoksisuutta.

Oksikodonin pitkäaikainen käyttö raskausaikana saattaa aiheuttaa vastasyntyneelle vieroitusoireita. Oksikodonin käyttö synnytyksen aikana voi aiheuttaa vastasyntyneelle hengityslamaa. Näitä tabletteja tulee käyttää raskauden aikana ainoastaan, jos edut ylittävät sikiöön tai vastasyntyneeseen kohdistuvat mahdolliset riskit.

Imetys

Oksikodoni erittyy rintamaitoon. Maidon ja plasman oksikodonipitoisuuksien suhteeksi on mitattu 3,4:1, joten on mahdollista, että oksikodoni vaikuttaa imetettävään lapseen. Ei ole tiedossa, erittyykö naloksoni rintamaitoon. Näiden tablettien käytön yhteydessä systeemiset naloksonipitoisuudet ovat kuitenkin hyvin pienet (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Imetettävään lapseen kohdistuvan riskin mahdollisuutta ei voida sulkea pois etenkään, jos imettävä äiti on ottanut useita annoksia näitä tabletteja.

Imetys on lopetettava Oxycodone/Naloxone Krka ‑hoidon ajaksi.

Hedelmällisyys

Tietoja oksikodonin ja naloksonin vaikutuksista ihmisen hedelmällisyyteen ei ole saatavilla. Oksikodonilla ja naloksonilla ei ollut vaikutusta rottien paritteluun tai hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Oxycodone/Naloxone Krka ‑valmisteella on kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Tämä on erityisen todennäköistä hoidon alussa, annoksen suurentamisen tai lääkerotaation yhteydessä ja siinä tapauksessa, että näitä tabletteja käytetään yhdessä muiden keskushermoston toimintaa lamaavien aineiden kanssa. Kun potilas käyttää tiettyä vakaata annostusta, hoito ei välttämättä aiheuta rajoituksia. Tästä syystä potilaiden tulee neuvotella lääkärinsä kanssa siitä, onko ajaminen tai koneiden käyttö sallittua.

Jos Oxycodone/Naloxone Krka ‑hoitoa saavalla potilaalla esiintyy uneliaisuutta ja/tai äkillistä nukahtelua, häntä on kehotettava välttämään ajamista ja sellaisia toimia, joiden yhteydessä heikentynyt tarkkaavuus voi aiheuttaa potilaalle tai muille vakavan vamman tai kuoleman vaaran (esim. koneiden käyttöä). Ajamista ja tällaisia toimia tulee välttää, kunnes toistuvat nukahtelut ja uneliaisuus ovat lakanneet (ks. myös kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Haittavaikutusten arviointi perustuu seuraaviin esiintymistiheyksiin:

• hyvin yleinen (≥ 1/10)
• yleinen (≥ 1/100, < 1/10)
• melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100)
• harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
• hyvin harvinainen (< 1/10 000)
• tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin)

Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan

alenevassa järjestyksessä.

Haittavaikutukset kivun hoidossa

¹ etenkin potilailla, joilla on epilepsia tai taipumusta kouristuksiin

² etenkin potilailla, joilla on anamneesissa sepelvaltimotauti

Lääkkeen toisen vaikuttavan aineen, oksikodonihydrokloridin, käyttöön tiedetään liittyvän myös seuraavia haittavaikutuksia:

Farmakologisten ominaisuuksiensa vuoksi oksikodonihydrokloridi saattaa aiheuttaa hengityslamaa, mioosia, bronkospasmia ja sileän lihaksen spasmeja sekä lamata yskänrefleksin.

Haittavaikutukset levottomien jalkojen hoidossa

Alla olevassa luettelossa ovat haittavaikutukset, joita on havaittu oksikodonihydrokloridi/naloksonihydrokloridihoidon yhteydessä 12 viikon pituisessa, satunnaistetussa, lumekontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui yhteensä 150 oksikodonihydrokloridi/naloksonihydrokloridihoitoa saavaa potilasta ja 154 lumetta saavaa potilasta. Oksikodonihydrokloridin/naloksonihydrokloridin vuorokausiannokset olivat 10 mg/5 mg – 80 mg/40 mg. Yleisyys tuntematon -kategoriaan on lisätty kivun hoidossa havaitut näihin tabletteihin liittyvät haittavaikutukset, joita ei ole havaittu levottomia jalkoja koskevassa tutkimuspopulaatiossa.

¹ etenkin ihmisillä, joilla on epilepsia tai taipumusta kouristuksiin.

² etenkin ihmisillä, joilla on anamneesissa sepelvaltimotauti.

³ Alaniiniaminotransferaasi (ALAT)- arvon suureneminen, gammaglutamyylitransferaasi (GGT) -arvon suureneminen

Lääkeriippuvuus

Lääkeriippuvuus voi kehittyä toistuvilla Oxycodone/Naloxone Krka -annoksilla, vaikka ne olisivat terapeuttisia. Lääkeriippuvuuden riskiin voivat vaikuttaa potilaan yksilölliset riskitekijät sekä opioidihoidon annostus ja kesto (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Oireet ja myrkytystilanteet

Potilaan taustasta riippuen Oxycodone/Naloxone Krka ‑yliannos voi aiheuttaa joko oksikodonista (opioidiagonisti) tai naloksonista (opioidiantagonisti) johtuvia oireita. Oksikodoniyliannoksen oireita ovat mustuaisten pieneneminen, hengityslama, uneliaisuus, joka etenee stuporiksi, hypotonia, bradykardia ja hypotensio. Vaikeammissa tapauksissa saattaa esiintyä koomaa, ei-sydänperäistä keuhkopöhöä ja verenkiertovajausta, ja tilanne saattaa johtaa kuolemaan.

Oksikodonin yliannostuksen yhteydessä on havaittu toksista leukoenkefalopatiaa.

Pelkän naloksoniyliannoksen aiheuttamat oireet ovat epätodennäköisiä.

Myrkytyksen hoito

Naloksoniyliannoksen aiheuttamat vieroitusoireet tulee hoitaa oireenmukaisesti tarkoin valvotuissa oloissa.

Oksikodoniyliannokseen viittaavat kliiniset oireet voidaan hoitaa antamalla potilaalle opioidiantagonisteja (esim. 0,4–2 mg naloksonihydrokloridia laskimoon). Lääkkeen anto toistetaan 2‑3 minuutin välein kliinisen tarpeen mukaan. Potilaalle voidaan myös antaa infuusiona 2 mg naloksonia 500 millilitrassa 0,9-prosenttista natriumkloridia tai 5-prosenttista glukoosia (0,004 mg/ml naloksonia). Infuusionopeus tulee määrittää aiemmin annettujen bolusannosten ja potilaan vasteen perusteella.

Mahahuuhtelua voidaan harkita.

Tukitoimia (mekaaninen ventilaatio, happi, vasopressorit ja infuusiot) tulee käyttää tarpeen mukaan yliannokseen liittyvän verenkiertosokin hoitamiseksi. Sydänpysähdys tai rytmihäiriöt saattavat vaatia sydänhierontaa tai defibrillaatiota. Mekaanista ventilaatiota tulee käyttää tarpeen mukaan. Neste- ja elektrolyyttitasapainosta tulee huolehtia.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: analgeetit, opioidit, luonnolliset opiumalkaloidit, ATC-koodi: N02AA55.

Vaikutusmekanismi

Oksikodonilla ja naloksonilla on affiniteettia aivojen, selkäytimen ja muiden elinten (esim. suoliston) kappa-, myy- ja deltaopioidireseptoreihin. Oksikodoni toimii näissä reseptoreissa opioidiagonistina ja sitoutuu keskushermoston endogeenisiin opioidireseptoreihin. Naloksoni taas on puhdas antagonisti, joka vaikuttaa kaikentyyppisiin opioidireseptoreihin.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Voimakkaan ensikierron metabolian vuoksi suun kautta otettavan naloksonin biologinen hyötyosuus on < 3 %, joten sillä ei todennäköisesti ole kliinisesti merkitsevää systeemistä vaikutusta. Naloksonin paikallinen, kilpaileva antagonistinen vaikutus opioidireseptoreihin estää oksikodonin opioidireseptorivälitteisiä vaikutuksia suolistossa, joten se vähentää opioidihoidoille tyypillisiä suolen toimintahäiriöitä.

Kliininen teho ja turvallisuus

Opioidien vaikutus endokriiniseen järjestelmään, katso kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että luonnolliset opioidit vaikuttavat eri tavoin immuunijärjestelmän eri komponentteihin. Näiden havaintojen kliinistä merkitystä ei tunneta. Ei tiedetä, vaikuttaako oksikodoni (semisynteettinen opioidi) immuunijärjestelmään samaan tapaan kuin luonnolliset opioidit.

Analgesia

12 viikon pituiseen kontrolloituun, sokkoutettuun, rinnakkaisryhmillä toteutettuun tutkimukseen osallistui 322 potilasta, joilla oli opioidien aiheuttamaa ummetusta. Viimeisen hoitoviikon aikana oksikodonihydrokloridi-naloksonihydrokloridihoitoa saaneiden potilaiden todettiin ulostaneen spontaanisti keskimäärin yhden kerran useammin kuin potilaiden, jotka käyttivät edelleen samankaltaisia annoksia oksikodonihydroklorididepottabletteja (p < 0,0001). Ensimmäisten neljän viikon aikana oksikodoni-naloksoniryhmä käytti merkitsevästi vähemmän laksatiiveja kuin pelkkää oksikodonia käyttänyt ryhmä (käyttötiheys 31 % oksikodoni-naloksoniryhmässä ja 55 % oksikodoniryhmässä, p < 0,0001). Samankaltaisia tuloksia saatiin tutkimuksesta, jossa 265 ei‑syöpäpotilasta sai päivittäin joko oksikodonihydrokloridi-naloksonihydrokloridihoitoa annoksilla 60 mg/30 mg – 80 mg/40 mg tai pelkkää oksikodonihydrokloridia samanlaisina annoksina.

Levottomat jalat

12 viikon pituisessa, kaksoissokkoutetussa tehotutkimuksessa oksikodonihydrokloridi- /naloksonihydrokloridihoitoa sai 150 potilasta, joilla oli satunnaistamishetkellä vaikea tai hyvin vaikea idiopaattinen levottomat jalat -oireyhtymä. Vaikean oireyhtymän määritelmä on IRLS-pistemäärä 21‑30 ja hyvin vaikean 31‑40. Potilaiden IRLS-pistekeskiarvo kohentui koko hoitojakson ajan kliinisesti merkittävästi ja tilastollisesti merkitsevästi verrattuna lumeeseen. IRLS-pistekeskiarvo oli pienentynyt 5,9 pistettä verrattuna lumeeseen viikolla 12 (olettaen varovaisesti arvioituna, että vaikutus tutkimuksen keskeyttäneillä potilailla on sama kuin tutkimuksen loppuun suorittaneilla lumepotilailla). Teho havaittiin jo hoitoviikolla 1. Myös levottomien jalkojen oireiden vaikeusasteen (RLS-6-asteikolla mitattuna), elämänlaadun (QoL-RLS-kyselylomakkeella mitattuna) ja unen laadun (MOS-uniasteikolla mitattuna) kohentuminen olivat samaa luokkaa. Tämä koskee myös potilaiden osuutta, joilla IRLSpistemäärä korjaantui. Kellään tutkittavista oireiden ei vahvistettu lisääntyneen tutkimuksen aikana.

Oksikodonihydrokloridi

Imeytyminen

Suun kautta otetun oksikodonin absoluuttinen biologinen hyötyosuus on suuri, jopa 87 %.

Jakautuminen

Imeytymisen jälkeen oksikodoni jakautuu kaikkialle elimistöön. Sitoutuminen plasman proteiineihin on noin 45-prosenttista. Oksikodoni läpäisee istukan ja erittyy rintamaitoon.

Biotransformaatio

Oksikodoni metaboloituu suolessa ja maksassa noroksikodoniksi, oksimorfoniksi ja eri glukuronideiksi. Noroksikodonia, oksimorfonia ja noroksimorfonia muodostuu sytokromi P450-järjestelmän kautta. Kinidiini vähentää oksimorfonin tuotantoa ihmisellä, mutta se ei vaikuta merkittävästi oksikodonin farmakodynamiikkaan. Metaboliittien vaikutus farmakodynaamiseen kokonaisvaikutukseen on merkityksetön.

Eliminaatio

Oksikodoni ja sen metaboliitit erittyvät sekä virtsaan että ulosteeseen.

Naloksonihydrokloridi

Imeytyminen

Suun kautta otetun naloksonin systeeminen hyötyosuus on hyvin pieni, < 3 %.

Jakautuminen

Naloksoni läpäisee istukan. Ei ole tiedossa, erittyykö naloksoni myös rintamaitoon.

Biotransformaatio ja eliminaatio

Parenteraalisen annostelun jälkeen lääkkeen puoliintumisaika plasmasta on noin yksi tunti. Vaikutuksen kesto riippuu annoksesta ja antoreitistä. Lihakseen annettavalla injektiolla saavutetaan pitkäkestoisempi vaikutus kuin laskimoon annettaessa. Lääke metaboloituu maksassa ja erittyy virtsaan. Tärkeimmät metaboliitit ovat naloksoniglukuronidi, 6-β-naloksoli ja sen glukuronidi.

Oksikodonihydrokloridin ja naloksonihydrokloridin yhdistelmävalmiste (Oxycodone/Naloxone Krka)

Farmakokineettiset/farmakodynaamiset suhteet

Oxycodone/Naloxone Krka ‑valmisteen sisältämän oksikodonin farmakokinetiikka on samanlainen kuin yhdessä naloksonihydroklorididepottablettien kanssa käytettävien oksikodonihydroklorididepottablettien sisältämän oksikodonin.

Kaikki Oxycodone/Naloxone Krka ‑valmisteen vahvuudet ovat keskenään vaihdettavia.

Kun terveet koehenkilöt ottavat Oxycodone/Naloxone Krka ‑valmistetta maksimiannoksina suun kautta, plasman naloksonipitoisuudet ovat niin pienet, että farmakokineettistä analyysiä ei pystytä tekemään. Farmakokineettinen analyysi voidaan kuitenkin tehdä käyttämällä naloksoni-3-glukuronidia korvaavana merkkiaineena, sillä sen pitoisuudet plasmassa ovat riittävän suuret mitattavaksi.

Runsasrasvaisen aamiaisen jälkeen oksikodonin hyötyosuus suureni keskimäärin 16 % ja sen huippupitoisuus plasmassa (C_max) keskimäärin 30 % verrattuna tilanteeseen, jossa valmiste otettiin tyhjään mahaan. Eroa ei pidetä kliinisesti merkitsevänä, joten Oxycodone/Naloxone Krka ‑depottabletit voidaan ottaa joko ruoan kanssa tai ilman ruokaa (ks. kohta Annostus ja antotapa).

In vitro ‑lääkeainemetaboliatutkimusten tulokset viittaavat siihen, että Oxycodone/Naloxone Krka ‑valmisteella ei todennäköisesti ole kliinisesti merkitseviä yhteisvaikutuksia muiden lääkkeiden kanssa.

Iäkkäät potilaat

Oksikodoni

Oksikodonin AUC_t-arvot suurenivat iäkkäillä potilailla keskimäärin 118-prosenttisiksi (90 %:n luottamusväli [CI]: 103, 135) verrattuna nuorempiin vapaaehtoisiin. Oksikodonin C_max-arvot suurenivat keskimäärin 114-prosenttisiksi (90 %:n CI: 102, 127). Oksikodonin C_min-arvot suurenivat keskimäärin 128-prosenttisiksi (90 %:n CI: 107, 152).

Naloksoni

Naloksonin AUC_t-arvot suurenivat iäkkäillä potilailla keskimäärin 182-prosenttisiksi (90 %:n CI: 123, 270) verrattuna nuorempiin vapaaehtoisiin. Naloksonin C_max-arvot suurenivat keskimäärin 173‑prosenttisiksi (90 %:n CI: 107, 280). Naloksonin C_min-arvot suurenivat keskimäärin 317‑prosenttisiksi (90 %:n CI: 142, 708).

Naloksoni-3-glukuronidi

Naloksoni-3-glukuronidin AUC_t-arvot suurenivat iäkkäillä potilailla keskimäärin 128-prosenttisiksi (90 %:n CI: 113, 147) verrattuna nuorempiin vapaaehtoisiin. Naloksoni-3-glukuronidin C_max-arvot suurenivat keskimäärin 127-prosenttisiksi (90 %:n CI: 112, 144). Naloksoni-3-glukuronidin C_min-arvot suurenivat keskimäärin 125-prosenttisiksi (90 %:n CI: 105, 148).

Maksan vajaatoimintapotilaat

Oksikodoni

Oksikodonin AUC_inf-arvot suurenivat keskimäärin 143-prosenttisiksi (90 %:n CI: 111, 184) lievää maksan vajaatoimintaa sairastavilla, 319-prosenttisiksi (90 %:n CI: 248, 411) keskivaikean maksan vajaatoiminnan yhteydessä ja 310-prosenttisiksi (90 %:n CI: 241, 398) vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla verrattuna terveisiin vapaaehtoisiin. Oksikodonin C_max-arvot suurenivat keskimäärin 120‑prosenttisiksi (90 %:n CI: 99, 144) lievää maksan vajaatoimintaa sairastavilla, 201-prosenttisiksi (90 %:n CI: 166, 242) keskivaikean maksan vajaatoiminnan yhteydessä ja 191-prosenttisiksi (90 %:n CI: 158, 231) vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla verrattuna terveisiin vapaaehtoisiin. Oksikodonin t_½Z-ajat pitenivät keskimäärin 108-prosenttisiksi (90 %:n CI: 70, 146) lievää maksan vajaatoimintaa sairastavilla, 176-prosenttisiksi (90 %:n CI: 138, 215) keskivaikean maksan vajaatoiminnan yhteydessä ja 183-prosenttisiksi (90 %:n CI: 145, 221) vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla verrattuna terveisiin vapaaehtoisiin.

Naloksoni

Naloksonin AUC_t-arvot suurenivat keskimäärin 411-prosenttisiksi (90 %:n CI: 152, 1 112) lievää maksan vajaatoimintaa sairastavilla, 11 518-prosenttisiksi (90 %:n CI: 4 259, 31 149) keskivaikean maksan vajaatoiminnan yhteydessä ja 10 666-prosenttisiksi (90 %:n CI: 3 944, 28 847) vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla verrattuna terveisiin vapaaehtoisiin. Naloksonin C_max-arvot suurenivat keskimäärin 193-prosenttisiksi (90 %:n CI: 115, 324) lievää maksan vajaatoimintaa sairastavilla, 5 292-prosenttisiksi (90 %:n CI: 3 148, 8 896) keskivaikean maksan vajaatoiminnan yhteydessä ja 5 252-prosenttisiksi (90 %:n CI: 3 124, 8 830) vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla verrattuna terveisiin vapaaehtoisiin. Naloksonin t_½Z-aikaa ja vastaavaa AUC_inf-arvoa ei laskettu, sillä riittäviä tietoja ei ollut saatavilla. Tästä syystä naloksonin biologisen hyötyosuuden vertailut perustuvat AUC_t-arvoihin.

Naloksoni-3-glukuronidi

Naloksoni-3-glukuronidin AUC_inf-arvot suurenivat keskimäärin 157-prosenttisiksi (90 %:n CI: 89, 279) lievää maksan vajaatoimintaa sairastavilla, 128-prosenttisiksi (90 %:n CI: 72, 227) keskivaikean maksan vajaatoiminnan yhteydessä ja 125-prosenttisiksi (90 %:n CI: 71, 222) vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla verrattuna terveisiin vapaaehtoisiin. Naloksoni-3-glukuronidin C_max-arvot suurenivat keskimäärin 141-prosenttisiksi (90 %:n CI: 100, 197) lievää maksan vajaatoimintaa sairastavilla ja 118-prosenttisiksi (90 %:n CI: 84, 166) keskivaikean maksan vajaatoiminnan yhteydessä ja pienenivät 98-prosenttisiksi (90 %:n CI: 70, 137) vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla verrattuna terveisiin vapaaehtoisiin. Naloksoni-3-glukuronidin t_½Z-ajat pitenivät keskimäärin 117-prosenttisiksi (90 %:n CI: 72, 161) lievää maksan vajaatoimintaa sairastavilla ja lyhenivät 77-prosenttisiksi (90 %:n CI: 32, 121) keskivaikean maksan vajaatoiminnan yhteydessä ja 94-prosenttisiksi (90 %:n CI: 49, 139) vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla verrattuna terveisiin vapaaehtoisiin.

Munuaisten vajaatoimintapotilaat

Oksikodoni

Oksikodonin AUC_inf-arvot suurenivat keskimäärin 153-prosenttisiksi (90 %:n CI: 130, 182) lievää munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla, 166-prosenttisiksi (90 %:n CI: 140, 196) keskivaikean munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä ja 224-prosenttisiksi (90 %:n CI: 190, 266) vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla verrattuna terveisiin vapaaehtoisiin. Oksikodonin C_max-arvot suurenivat keskimäärin 110-prosenttisiksi (90 %:n CI: 94, 129) lievää munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla, 135-prosenttisiksi (90 %:n CI: 115, 159) keskivaikean munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä ja 167-prosenttisiksi (90 %:n CI: 142, 196) vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla verrattuna terveisiin vapaaehtoisiin. Oksikodonin t_½Z-ajat pitenivät keskimäärin 149-prosenttisiksi lievää munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla, 123-prosenttisiksi keskivaikean munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä ja 142-prosenttisiksi vaikean munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä verrattuna terveisiin vapaaehtoisiin.

Naloksoni

Naloksonin AUC_t-arvot suurenivat keskimäärin 2 850-prosenttisiksi (90 %:n CI: 369, 22 042) lievää munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla, 3 910-prosenttisiksi (90 %:n CI: 506, 30 243) keskivaikean munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä ja 7 612-prosenttisiksi (90 %:n CI: 984, 58 871) vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla verrattuna terveisiin vapaaehtoisiin. Naloksonin C_max-arvot suurenivat keskimäärin 1 076-prosenttisiksi (90 %:n CI: 154, 7 502) lievää munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla, 858-prosenttisiksi (90 %:n CI: 123, 5 981) keskivaikean munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä ja 1 675-prosenttisiksi (90 %:n CI: 240, 11 676) vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla verrattuna terveisiin vapaaehtoisiin. Naloksonin t_½Z-aikaa ja vastaavaa AUC_inf-arvoa ei laskettu, sillä riittäviä tietoja ei ollut saatavilla. Tästä syystä naloksonin biologisen hyötyosuuden vertailut perustuvat AUC_t-arvoihin. Suhdelukuihin on saattanut vaikuttaa se, että plasman naloksonipitoisuuksia ei pystytty täysin selvittämään terveillä henkilöillä.

Naloksoni-3-glukuronidi

Naloksoni-3-glukuronidin AUC_inf-arvot suurenivat keskimäärin 220-prosenttisiksi (90 %:n CI: 148, 327) lievää munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla, 370-prosenttisiksi (90 %:n CI: 249, 550) keskivaikean munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä ja 525-prosenttisiksi (90 %:n CI: 354, 781) vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla verrattuna terveisiin vapaaehtoisiin. Naloksoni-3-glukuronidin C_max-arvot suurenivat keskimäärin 148-prosenttisiksi (90 %:n CI: 110, 197) lievää munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla, 202-prosenttisiksi (90 %:n CI: 151, 271) keskivaikean munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä ja 239-prosenttisiksi (90 %:n CI: 179, 320) vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla verrattuna terveisiin vapaaehtoisiin. Naloksoni-3-glukuronidin t_½Z-ajoissa ei ollut keskimäärin mitään merkitseviä eroja munuaisten vajaatoimintapotilaiden ja terveiden henkilöiden välillä.

Väärinkäyttö

Jotta tablettien depotominaisuudet eivät heikkenisi, Oxycodone/Naloxone Krka ‑depottabletteja ei saa murtaa, murskata eikä pureskella, sillä tämä johtaa vaikuttavien aineiden vapautumiseen nopeammin. Nenään annostellun naloksonin eliminaatio on myös hidasta. Näiden ominaisuuksien vuoksi Oxycodone/Naloxone Krka ‑valmisteen väärinkäytöllä ei saavuteta haluttua vaikutusta. Oksikodoniriippuvaisilla rotilla oksikodonihydrokloridin ja naloksonihydrokloridin yhdistelmän anto laskimoon suhteessa 2:1 johti vieroitusoireisiin.

Oksikodonin ja naloksonin yhdistelmän lisääntymistoksisuudesta ei ole tutkimustietoa.

Kun vaikuttavia aineita tutkittiin erikseen, todettiin, että oksikodoni ei vaikuttanut hedelmällisyyteen eikä alkioiden varhaiskehitykseen, kun sitä annettiin uros- ja naarasrotille enintään 8 mg/kg annoksina. Se ei myöskään aiheuttanut epämuodostumia, kun sitä annettiin rotille enintään 8 mg/kg annoksina tai kaneille 125 mg/kg annoksina. Kun kanin sikiöitä tutkittiin tilastollisesti, havaittiin kuitenkin kehitysvariaatioiden määrän annosriippuvaista suurenemista (tavallista useammilla sikiöillä oli 27 presakraalista nikamaa tai ylimääräisiä kylkiluupareja). Kun näitä parametrejä arvioitiin tilastollisesti poikueiden perusteella, vain 27 presakraalisen nikaman esiintyvyys oli suurentunut ja vain 125 mg/kg ‑ryhmässä. Tämä annostaso aiheutti tiineille eläimille vaikeaa toksisuutta. Rotan pre- ja postnataalista kehitystä koskeneessa tutkimuksessa todettiin, että F1-sukupolven paino oli 6 mg/kg/vrk annoksilla pienempi kuin verrokkirottien paino. Nämä annokset alensivat emon painoa ja vähensivät sen syömää ravintomäärää (NOAEL-annos eli annos, jolla ei havaittu haittavaikutuksia, oli 2 mg/kg). Fyysisen kehityksen, heijaste- ja aistikehityksen parametreissä ja käyttäytymisen ja lisääntymisen indekseissä ei tapahtunut muutoksia. Naloksonilla tehdyt tavanomaiset oraaliset lisääntymistoksisuustutkimukset osoittivat, että suuret oraaliset naloksoniannokset eivät olleet teratogeenisiä ja/tai alkio- tai sikiötoksisia. Ne eivät myöskään vaikuttaneet peri- tai postnataaliseen kehitykseen. Hyvin suurilla annoksilla (800 mg/kg/vrk) naloksoni johti poikaskuolemien lisääntymiseen välittömästi synnytyksen jälkeen. Käytetyt annostukset aiheuttivat emoille huomattavaa toksisuutta (esim. painon laskua, kouristuksia). Eloon jääneiden poikasten kehityksessä tai käyttäytymisessä ei kuitenkaan havaittu muutoksia.

Oksikodonin ja naloksonin yhdistelmällä ei ole tehty pitkäaikaisia karsinogeenisuustutkimuksia.

Oksikodonin karsinogeenisuutta arvioitiin Sprague–Dawley-rotilla tehdyssä kaksivuotisessa letkuruokintatutkimuksessa, jossa lääkeaine annettiin suun kautta. Oksikodoni ei lisännyt kasvainten ilmaantuvuutta uros- ja naarasrotilla, kun vuorokausiannos oli enintään 6 mg/kg. Annosta rajoitettiin opioideihin liittyvien oksikodonin farmakologisten vaikutusten takia. Naloksonin karsinogeenisuutta tutkittiin 24 kk:n pituisessa karsinogeenisuustutkimuksessa, jossa rotille annettiin suun kautta enintään 100 mg/kg -vuorokausiannoksia, ja 6 kk:n pituisessa karsinogeenisuustutkimuksessa, jossa TgrasH2-hiirille annettiin enintään 200 mg/kg -vuorokausiannoksia. Näiden kahden tutkimuksen tulokset viittaavat siihen, että naloksoni ei ollut karsinogeeninen näissä oloissa.

Erikseen käytetyillä oksikodonilla ja naloksonilla on klastogeenistä vaikutusta in vitro ‑tutkimuksissa. Samankaltaisia vaikutuksia ei kuitenkaan havaittu in vivo edes toksisilla annoksilla. Tulokset viittaavat siihen, että hoitopitoisuuksina käytetyn Oxycodone/Naloxone Krka ‑valmisteen mutageenisuusriski ihmisillä voidaan riittävän varmasti sulkea pois.

Tabletin ydin

Hydroksipropyyliselluloosa
Etyyliselluloosa
Glyserolidistearaatti
Laktoosimonohydraatti
Talkki (E553b)
Magnesiumstearaatti (E470b)

Kalvopäällyste

Polyvinyylialkoholi
Titaanidioksidi (E171)
Makrogoli 3350
Talkki (E553b)
Punainen rautaoksidi (E172) – vain 20 mg/10 mg tabletit
Keltainen rautaoksidi (E172) – vain 40 mg/20 mg tabletit

Ei oleellinen.

3 vuotta

Säilytä alle 30 °C.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

OXYCODONE/NALOXONE KRKA depottabletti
10/5 mg (L:kyllä) 28 x 1 fol (31,33 €), 98 x 1 fol (81,32 €)
20/10 mg (L:kyllä) 28 x 1 fol (57,16 €), 98 x 1 fol (160,41 €)

PF-selosteen tieto

10 mg/5 mg depottabletit:

Lapsiturvallinen läpipainopakkaus (PVC/PVDC valkoinen – paperi/alumiinikalvo): 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 tai 112 depottablettia rasiassa.

Lapsiturvallinen auki vedettävä yksittäispakattu läpipainopakkaus (PVC/PVDC valkoinen – PET/alumiinikalvo): 10 x 1, 14 x 1, 20 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 50 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 tai 112 x 1 depottablettia rasiassa.

20 mg/10 mg depottabletit:

Lapsiturvallinen läpipainopakkaus (PVC/PVDC valkoinen – paperi/alumiinikalvo): 10, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 tai 112 depottablettia rasiassa.

Lapsiturvallinen auki vedettävä yksittäispakattu läpipainopakkaus (PVC/PVDC valkoinen – PET/alumiinikalvo): 10 x 1, 20 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 50 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 tai 112 x 1 depottablettia rasiassa.

40 mg/20 mg depottabletit:

Lapsiturvallinen läpipainopakkaus (PVC/PVDC valkoinen – paperi/alumiinikalvo): 10, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 tai 112 depottablettia rasiassa.

Lapsiturvallinen auki vedettävä yksittäispakattu läpipainopakkaus (PVC/PVDC valkoinen – PET/alumiinikalvo): 10 x 1, 20 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 50 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 tai 112 x 1 depottablettia rasiassa.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

10 mg/5 mg depottabletit:

Valkoinen, soikea, hieman kaksoiskupera kalvopäällysteinen depottabletti, jonka toisella puolella on merkintä ”10” (mitat: 9,5 mm x 4,5 mm).

20 mg/10 mg depottabletit:

Vaaleanpunertava, soikea, hieman kaksoiskupera kalvopäällysteinen depottabletti, jonka toisella puolella on merkintä ”20” (mitat: 9,5 mm x 4,5 mm).

40 mg/20 mg depottabletit:

Ruskeankeltainen, pitkänomainen, hieman kaksoiskupera kalvopäällysteinen depottabletti, jonka toisella puolella on merkintä ”40” (mitat: 14,0 mm x 6,0 mm).

Ei erityisvaatimuksia hävittämisen suhteen.

OXYCODONE/NALOXONE KRKA depottabletti
10/5 mg 28 x 1 fol, 98 x 1 fol
20/10 mg 28 x 1 fol, 98 x 1 fol

• Ei korvausta.

N02AA55

30.07.2024