JYSELECA tabletti, kalvopäällysteinen 100 mg, 200 mg

▼Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Jyseleca 100 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää filgotinibimaleaattia määrän, joka vastaa 100 mg:aa filgotinibia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Yksi 100 mg:n kalvopäällysteinen tabletti sisältää 76 mg laktoosia (monohydraattina).

Jyseleca 200 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää filgotinibimaleaattia määrän, joka vastaa 200 mg:aa filgotinibia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Yksi 200 mg:n kalvopäällysteinen tabletti sisältää 152 mg laktoosia (monohydraattina).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kalvopäällysteinen tabletti.

Nivelreuma

Jyseleca on tarkoitettu aikuispotilaiden keskivaikean tai vaikean aktiivisen nivelreuman hoitoon, kun hoito yhdellä tai useammalla tautiprosessia hidastavalla reumalääkkeellä (DMARD) ei ole tuottanut riittävää hoitovastetta tai potilas ei siedä kyseisiä lääkkeitä. Jyseleca-valmistetta voidaan käyttää monoterapiana tai yhdessä metotreksaatin (MTX) kanssa.

Haavainen koliitti

Jyseleca on tarkoitettu aikuispotilaiden keskivaikean tai vaikean aktiivisen haavaisen koliitin hoitoon, kun tavanomainen hoito tai biologinen lääke ei ole tuottanut riittävää hoitovastetta, vaste on hävinnyt tai potilas ei siedä kyseisiä hoitoja.

Hoito on aloitettava valmisteen käyttöaiheissa mainittujen sairauksien hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Filgotinibihoidon saa aloittaa nivelreuman tai haavaisen koliitin hoitoon perehtynyt lääkäri.

Annostus

Nivelreuma

Suositeltu filgotinibiannos aikuisille potilaille on 200 mg kerran vuorokaudessa.

Aikuisille, joilla on suurentunut laskimotromboembolian, merkittävän sydän- ja verisuonitautitapahtuman tai maligniteetin riski (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet), suositeltu annos on 100 mg kerran vuorokaudessa, ja sitä voi suurentaa 200 mg:aan vuorokaudessa, jos taudin hallinta on riittämätöntä. Pitkäaikaishoidossa on käytettävä pienintä tehokasta annosta.

Haavainen koliitti

Induktiohoito

Suositeltu annos induktiohoitona on 200 mg kerran vuorokaudessa.

Potilaille, joilla on haavainen koliitti ja jotka eivät saa riittävää hyötyä hoidosta ensimmäisten 10 hoitoviikon aikana, 12 lisäviikkoa induktiohoitoa filgotinibin 200 mg:n annoksella kerran vuorokaudessa saattaa lievittää oireita enemmän (ks. kohta Farmakodynamiikka). Filgotinibihoito on lopetettava, jos potilas ei ole saanut minkäänlaista hyötyä hoidosta 22 hoitoviikon jälkeen.

Ylläpitohoito

Suositeltu annos ylläpitohoitona on 200 mg kerran vuorokaudessa.

Aikuisille, joilla on suurentunut laskimotromboembolian, merkittävän sydän- ja verisuonitautitapahtuman tai maligniteetin riski (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet), suositeltu annos ylläpitohoitona on 100 mg kerran vuorokaudessa. Taudin pahenemisvaiheessa annosta voi suurentaa 200 mg:aan vuorokaudessa. Pitkäaikaishoidossa on käytettävä pienintä tehokasta annosta.

Laboratorioseuranta ja hoidon aloittaminen tai keskeyttäminen

Taulukossa 1 on ohjeet laboratorioseurannasta ja hoidon aloittamisesta tai keskeyttämisestä. Jos potilaalle kehittyy vakava infektio, hoito on keskeytettävä, kunnes infektio saadaan hallintaan (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Taulukko 1: Laboratorioarvot ja seurantaohjeet

Erityisryhmät

Iäkkäät

Nivelreuma

Vähintään 65-vuotiaille nivelreumapotilaille suositeltu annos on 100 mg kerran vuorokaudessa, ja sitä voi suurentaa 200 mg:aan kerran vuorokaudessa, jos taudin hallinta on riittämätöntä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Pitkäaikaishoidossa on käytettävä pienintä tehokasta annosta.

Haavainen koliitti

Vähintään 65-vuotiaille haavaista koliittia sairastaville potilaille suositeltu annos induktiohoitona on 200 mg kerran vuorokaudessa ja ylläpitohoitona 100 mg kerran vuorokaudessa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Taudin pahenemisvaiheessa annosta voi suurentaa 200 mg:aan vuorokaudessa. Pitkäaikaishoidossa on käytettävä pienintä tehokasta annosta. Filgotinibia ei suositella 75-vuotiaille ja sitä vanhemmille potilaille, koska tietoja ei ole saatavissa tästä potilasryhmästä

Heikentynyt munuaisten toiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa potilaille, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt lievästi (kreatiniinipuhdistuma [CrCl] ≥ 60 ml/min). Potilaille, joilla on kohtalaisesti tai vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta (CrCl 15 – < 60 ml/min), suositellaan 100 mg:n filgotinibiannosta kerran vuorokaudessa. Filgotinibia ei ole tutkittu potilailla, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus (CrCl < 15 ml/min), joten sen käyttöä tällaisille potilaille ei suositella (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Heikentynyt maksan toiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa potilaille, joiden maksan toiminta on heikentynyt lievästi tai kohtalaisesti (Child–Pugh‑luokka A tai B). Filgotinibia ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikeasti heikentynyt maksan toiminta (Child–Pugh‑luokka C), joten sen käyttöä tällaisille potilaille ei suositella (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Filgotinibin turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Suun kautta.

Jyseleca voidaan ottaa aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan (ks. kohta Farmakokinetiikka). Ei ole tutkittu, voidaanko tabletit jakaa, murskata tai pureskella, joten on suositeltavaa niellä tabletit kokonaisina.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Aktiivinen tuberkuloosi (tb) tai aktiiviset vakavat infektiot (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Raskaus (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Immunosuppressiiviset lääkevalmisteet

Filgotinibin käyttöä yhdessä muiden voimakkaiden immuunisalpaajien, kuten siklosporiinin, takrolimuusin, biologisten lääkkeiden tai muiden januskinaasin (JAK) estäjien kanssa ei suositella, koska additiivisen immunosuppression riskiä ei voida sulkea pois.

Infektiot

Filgotinibia saaneilla potilailla on ilmoitettu esiintyneen infektioita, myös vakavia infektioita. Yleisin filgotinibin käytön yhteydessä ilmoitettu vakava infektio oli keuhkokuume (ks. kohta Haittavaikutukset). Filgotinibin käytön yhteydessä ilmoitettuja opportunistisia infektioita olivat tuberkuloosi, ruokatorven kandidiaasi ja kryptokokkoosi.

Hoidon riskejä ja hyötyjä on punnittava ennen filgotinibihoidon aloittamista seuraavissa tapauksissa:

• potilaalla on krooninen tai toistuva infektio
• potilas on altistunut tuberkuloosille
• potilaan anamneesissa on vakava infektio tai opportunistinen infektio
• potilas on asunut tai matkustellut alueilla, joilla esiintyy endeemisesti tuberkuloosia tai sienitauteja
• potilaalla on perussairaus, joka voi altistaa hänet infektiolle.

Potilaita on seurattava tarkasti infektio-oireiden kehittymisen varalta filgotinibihoidon aikana ja sen jälkeen. Jos filgotinibihoidon aikana kehittyy infektio, potilasta on seurattava tarkasti ja filgotinibihoito on keskeytettävä tilapäisesti, jos potilas ei vastaa tavanomaiseen mikrobilääkehoitoon. Filgotinibihoito voidaan aloittaa uudestaan, kun infektio on saatu hallintaan.

Koska infektioita esiintyy ylipäätään enemmän iäkkäillä ja diabeetikoilla, iäkkäiden ja diabeetikkojen hoidossa on noudatettava varovaisuutta. Vähintään 65-vuotiaille potilaille filgotinibia saa käyttää vain, jos sopivia hoitovaihtoehtoja ei ole saatavilla (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Tuberkuloosi

Potilaat on seulottava tuberkuloosin varalta ennen filgotinibihoidon aloittamista. Filgotinibia ei saa antaa potilaille, joilla on aktiivinen tuberkuloosi (ks. kohta Vasta-aiheet). Potilaille, joilla on piilevä tuberkuloosi, on aloitettava tavanomainen mykobakteerilääkitys ennen filgotinibin antamista.

Potilaita on seurattava tuberkuloosin merkkien ja oireiden kehittymisen varalta, myös potilaita, joilla piilevän tuberkuloosi-infektion testitulos oli negatiivinen ennen hoidon aloittamista.

Virusten reaktivaatio

Kliinisissä tutkimuksissa ilmoitettiin virusten reaktivaatiota, myös herpesvirusten (esim. vyöruusun) reaktivaatiota (ks. kohta Haittavaikutukset). Kliinisissä nivelreumatutkimuksissa vyöruusun riski näytti olevan suurempi naispotilailla, aasialaisilla potilailla, ≥ 50-vuotiailla potilailla, potilailla, joilla on anamneesissa vyöruusu, potilailla, joilla on anamneesissa krooninen keuhkosairaus, ja potilailla, jotka saivat filgotinibia 200 mg kerran vuorokaudessa. Jos potilaalle kehittyy vyöruusu, filgotinibihoito on keskeytettävä tilapäisesti, kunnes vyöruusu paranee.

Virushepatiitin varalta on tehtävä seulonta ja potilasta on seurattava reaktivaation varalta hoitosuositusten mukaisesti ennen filgotinibihoidon aloittamista ja sen aikana. Kliinisistä tutkimuksista suljettiin pois potilaat, joilla sekä hepatiitti C -viruksen vasta‑ainetesti että hepatiitti C ‑viruksen RNA‑testi olivat positiiviset. Kliinisistä tutkimuksista suljettiin pois potilaat, joilla hepatiitti B ‑viruksen pinta‑antigeenitesti tai hepatiitti B -viruksen DNA‑testi oli positiivinen.

Maligniteetit

JAK:n estäjiä, myös filgotinibia, saaneilla potilailla on ilmoitettu esiintyneen lymfoomaa ja muita maligniteetteja. Suuressa satunnaistetussa aktiivilääke tofasitinibilla (toinen JAK:n estäjä) kontrolloidussa tutkimuksessa vähintään 50-vuotiailla nivelreumapotilailla, joilla oli lisäksi vähintään yksi sydän- ja verisuonitautien riskitekijä, tofasitinibin käytön yhteydessä havaittiin maligniteettien, erityisesti keuhkosyövän, lymfooman ja ei-melanoottisen ihosyövän, suurentunut määrä TNF:n estäjiin verrattuna.

Vähintään 65-vuotiaille potilaille, nykyisin tupakoiville tai aiemmin pitkäaikaisesti tupakoineille potilaille tai potilaille, joilla on muita maligniteettien riskitekijöitä (esim. nykyinen tai aiempi maligniteetti), filgotinibia saa käyttää vain, jos sopivia hoitovaihtoehtoja ei ole saatavilla.

Ei-melanoottinen ihosyöpä

Ei-melanoottista ihosyöpää on raportoitu filgotinibilla hoidetuilla potilailla. Kaikille potilaille suositellaan säännöllistä ihon tarkastamista, erityisesti niille, joilla on suurentunut ihosyöpäriski.

Hematologiset poikkeavuudet

Nivelreuman kliinisissä tutkimuksissa ≤ 1 %:lla potilaista ja haavaisen koliitin kliinisissä tutkimuksissa < 3 %:lla potilaista raportoitiin ANC-arvoja, jotka olivat < 1 × 10⁹ solua/l (ks. kohta Haittavaikutukset), ja ALC-arvoja, jotka olivat < 0,5 × 10⁹ solua/l. Hoitoa ei saa aloittaa tai se on keskeytettävä tilapäisesti, jos potilaan tavanomaisen hoidon aikana havaitaan ANC-arvo, joka on < 1 × 10⁹ solua/l, ALC-arvo, joka on < 0,5 × 10⁹ solua/l, tai hemoglobiiniarvo, joka on < 8 g/dl (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Rokotukset

Elävien rokotteiden käyttöä filgotinibihoidon aikana tai välittömästi ennen hoitoa ei suositella. Rokotukset, mukaan lukien profylaktinen rokotus vyöruusua vastaan, on suositeltavaa saattaa ajan tasalle yleisen rokotusohjelman mukaisesti ennen filgotinibihoidon aloittamista.

Lipidit

Filgotinibihoitoon liittyi annosriippuvaista lipidiarvojen, kuten kokonaiskolesteroli- ja HDL‑kolesteroliarvojen suurenemista, ja LDL‑kolesteroliarvot suurenivat hieman (ks. kohta Haittavaikutukset). LDL‑kolesteroliarvo palasi hoitoa edeltävälle tasolle suurimmalla osalla potilaista, jotka aloittivat statiinihoidon filgotinibin käytön aikana. Näiden lipidiarvojen suurenemisen vaikutusta sydän- ja verisuonisairastavuuteen ja -kuolleisuuteen ei ole selvitetty (ks. seurantaohjeet kohdasta Annostus ja antotapa).

Merkittävät sydän- ja verisuonitautitapahtumat

Merkittäviä sydän- ja verisuonitapahtumia on havaittu filgotinibia käyttävillä potilailla.

Suuressa satunnaistetussa aktiivilääke tofasitinibilla (toinen JAK:n estäjä) kontrolloidussa tutkimuksessa vähintään 50-vuotiailla nivelreumapotilailla, joilla oli lisäksi vähintään yksi sydän- ja verisuonitautien riskitekijä, tofasitinibin käytön yhteydessä havaittiin suurempi vakavien sydän- ja verisuonitapahtumien määrä TNF:n estäjiin verrattuna. Tapahtumiksi määriteltiin kardiovaskulaarikuolema, ei-kuolemaan johtava sydäninfarkti ja ei-kuolemaan johtava aivohalvaus.

Tämän vuoksi vähintään 65-vuotiaille potilaille, nykyisin tupakoiville tai aiemmin pitkäaikaisesti tupakoineille potilaille tai potilaille, joilla on ollut ateroskleroottinen sydän- tai verisuonisairaus tai muita sydän- ja verisuonitautien riskitekijöitä, filgotinibia saa käyttää vain, jos sopivia hoitovaihtoehtoja ei ole saatavilla.

Laskimotromboembolia

Syviä laskimotukoksia ja keuhkoembolioita on raportoitu JAK:n estäjiä, kuten filgotinibia, saavilla potilailla.

Suuressa satunnaistetussa aktiivilääke tofasitinibilla (toinen JAK:n estäjä) kontrolloidussa tutkimuksessa vähintään 50-vuotiailla nivelreumapotilailla, joilla oli lisäksi vähintään yksi sydän- ja verisuonitautien riskitekijä, tofasitinibin käytön yhteydessä havaittiin annoksesta riippuva laskimotromboembolian ja keuhkoembolian suurentunut määrä TNF:n estäjiin verrattuna.

Potilaille, joilla on sydän- ja verisuonitautien tai maligniteetin riskitekijöitä (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, ”Merkittävät sydän- ja verisuonitapahtumat” ja ”Maligniteetit”), filgotinibia saa käyttää vain, jos sopivia hoitovaihtoehtoja ei ole saatavilla.

Potilaille, joilla on muita tunnettuja laskimotromboembolian riskitekijöitä kuin sydän- ja verisuonitaudin tai maligniteetin riski, filgotinibia on käytettävä varoen. Muita laskimotromboembolian riskitekijöitä kuin sydän- ja verisuonitaudin tai maligniteetin riskitekijät ovat aikaisempi laskimotromboembolia, suuri leikkaus, immobilisaatio, yhdistelmäehkäisyvalmisteiden tai hormonikorvaushoidon käyttö, perinnöllinen hyytymishäiriö.

Potilaat on arvioitava uudelleen määräajoin filgotinibihoidon aikana laskimotromboembolian muutosten arvioimiseksi.

Jos laskimotromboembolian oireita ilmenee, filgotinibihoito on lopetettava ja potilaan tila on arvioitava viipymättä, riippumatta annoksesta.

Käyttö vähintään 65-vuotiaille potilaille

Ottaen huomioon merkittävien sydän- ja verisuonitapahtumien, maligniteettien, vakavien infektioiden ja kokonaiskuolleisuuden riski vähintään 65-vuotiailla potilailla, kuten todettiin suuressa satunnaistetussa tofasitinibitutkimuksessa (toinen JAK:n estäjä), filgotinibia saa käyttää näille potilaille vain, jos sopivia hoitovaihtoehtoja ei ole saatavilla.

Laktoosi

Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi‑intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi‑galaktoosi‑imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkettä.

Muiden lääkevalmisteiden vaikutus filgotinibiin

Filgotinibi metaboloituu pääasiassa karboksyyliesteraasi 2 -entsyymin (CES2) välityksellä. Tietyt lääkevalmisteet, kuten fenofibraatti, karvediloli, diltiatseemi tai simvastatiini, voivat estää tätä entsyymiä in vitro. Tämän yhteisvaikutuksen kliinistä merkitystä ei tunneta.

Filgotinibin vaikutus muihin lääkevalmisteisiin

Filgotinibi ei estä tai indusoi kliinisesti merkittävästi useimpia yhteisvaikutuksiin tyypillisesti liittyviä entsyymejä tai kuljettajaproteiineja, kuten sytokromi P450 -entsyymejä (CYP-entsyymejä) ja UDP‑glukuronyylitransferaaseja (UGT).

In vitro tutkimuksista, jotka koskevat filgotinibin kykyä indusoida CYP2B6:ta, ei ole voitu tehdä johtopäätöksiä. In vivo -induktiota ei voida poissulkea.

In vitro -tutkimuksista, jotka koskevat filgotinibin kykyä indusoida tai estää CYP1A2:ta, ei ole voitu tehdä johtopäätöksiä. Yhteisvaikutuksia CYP1A2:n substraattien kanssa ei ole tutkittu kliinisissä tutkimuksissa. Näin ollen filgotinibin samanaikaisesti CYP1A2:ta indusoivan ja estävän vaikutuksen mahdollista in vivo -vaikutusta ei tunneta. Varovaisuutta suositellaan, kun filgotinibia annetaan samanaikaisesti sellaisten CYP1A2:n substraattien kanssa, joilla on kapea terapeuttinen indeksi.

Kliinisessä farmakologisessa tutkimuksessa samanaikaisesti annettu filgotinibi ei vaikuttanut etinyyliestradiolia ja levonorgestreelia sisältävän yhdistelmäehkäisyvalmisteen farmakokinetiikkaan; näin ollen ehkäisytablettien annosta ei tarvitse muuttaa.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / ehkäisy

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä filgotinibihoidon aikana ja vähintään viikon ajan hoidon päättymisen jälkeen.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja filgotinibin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Eläinkokeissa tehtyjen havaintojen perusteella filgotinibi saattaa vahingoittaa sikiötä, joten sen käyttö on vasta-aiheista raskauden aikana (ks. kohta Vasta-aiheet).

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö filgotinibi ihmisen rintamaitoon. Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. Siksi Jyseleca-valmistetta ei pidä käyttää rintaruokinnan aikana.

Hedelmällisyys

Eläinkokeissa havaittiin hedelmällisyyden heikkenemistä, spermatogeneesin häiriöitä ja histopatologisia vaikutuksia urosten lisääntymiselimiin (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Tiedot kahdesta kohdennetusta vaiheen 2 kliinisestä tutkimuksesta (MANTA ja MANTA RAy, n = 240), joissa arvioitiin lääkeaineen turvallisuutta ihmisen kiveksille tulehduksellisia nivelsairauksia ja tulehduksellisia suolistosairauksia sairastavilla miehillä, eivät osoittaneet eroa hoitoryhmien välillä niiden potilaiden osuudessa, joiden siemennesteparametrit olivat alentuneet vähintään 50 % lähtötilanteesta viikolla 13 (yhdistetty ensisijainen päätetapahtuma: filgotinibi 6,7 %, lumevalmiste 8,3 %) ja viikolla 26. Lisäksi tiedot eivät osoittaneet merkittäviä muutoksia sukupuolihormonitasoissa tai siemennesteparametrien muutosta lähtötasosta eri hoitoryhmissä. Kaiken kaikkiaan nämä kliiniset tutkimukset eivät viitanneet filgotinibiin liittyviin kivesten toimintaan kohdistuviin vaikutuksiin

Eläinkokeet eivät viitanneet naisten hedelmällisyyteen kohdistuviin vaikutuksiin.

Filgotinibilla ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Potilaille on kuitenkin kerrottava, että Jyseleca-hoidon aikana on ilmoitettu esiintyneen heitehuimausta ja kiertohuimausta (ks. kohta Haittavaikutukset).

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Nivelreuma

Useimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia ovat pahoinvointi (3,5 %), ylähengitystieinfektio (3,3 %), virtsatieinfektio (1,7 %), heitehuimaus (1,2 %) ja lymfopenia (1,0 %).

Haavainen koliitti

Filgotinibihoitoa saaneilla haavaista koliittia sairastavilla potilailla havaittu yleinen turvallisuusprofiili oli yleisesti yhdenmukainen nivelreumapotilailla havaitun turvallisuusprofiilin kanssa.

Haittavaikutustaulukko

Seuraavat haittavaikutukset perustuvat kliinisiin tutkimuksiin (taulukko 2). Haittavaikutukset on lueteltu alla elinjärjestelmäluokituksen ja esiintymistiheyden mukaan. Esiintymistiheydet määritellään seuraavasti: yleinen (≥ 1/100, < 1/10) ja melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100).

Taulukko 2: Haittavaikutukset

a Esiintymistiheys perustuu FINCH 1 ja 2- sekä DARWIN 1 ja 2 -tutkimusten yhdistettyihin tietoihin lumekontrolloidusta oirelääkitystä edeltävästä jaksosta (viikko 12) niiden nivelreumapotilaiden osalta, jotka saivat filgotinibihoitoa 200 mg:n annoksella. SELECTION-tutkimuksessa esiintymistiheydet, jotka ilmoitettiin haavaista koliittia sairastavilla, filgotinibia 200 mg:n annoksella saaneilla potilailla, olivat yleisesti yhdenmukaisia nivelreumatutkimuksissa ilmoitettujen esiintymistiheyksien kanssa.

Laboratorioarvojen muutokset

Kreatiniini

Seerumin kreatiniiniarvo suureni filgotinibihoidon yhteydessä. Vaiheen 3 tutkimusten (FINCH 1, 2 ja 3) viikolla 24 seerumin kreatiniiniarvo oli suurentunut lähtötilanteeseen verrattuna keskimäärin (keskihajonta) 0,07 (0,12) mg/dl filgotinibia 200 mg:n annoksella saaneilla potilailla ja 0,04 (0,11) mg/dl filgotinibia 100 mg:n annoksella saaneilla potilailla. Keskimääräiset kreatiniiniarvot pysyivät normaalialueella.

Lipidit

Filgotinibihoitoon liittyi annosriippuvainen kokonaiskolesteroli- ja HDL‑kolesteroliarvojen suureneminen, ja LDL‑kolesteroliarvot suurenivat hieman. LDL/HDL‑suhteet pysyivät yleensä muuttumattomina. Lipidiarvojen muutokset havaittiin filgotinibihoidon ensimmäisten 12 viikon aikana, ja arvot pysyivät sen jälkeen vakaina.

Seerumin fosfaattipitoisuus

Filgotinibihoidon aikana ilmeni yleisesti ottaen lievää, ohimenevää tai jaksoittaista annosriippuvaista seerumin fosfaattipitoisuuksien pienenemistä, mikä hävisi ilman hoidon lopettamista. Vaiheen 3 tutkimusten (FINCH 1, 2 ja 3) viikolla 24 seerumin fosfaattipitoisuuksia, jotka olivat alle 2,2 mg/dl (normaalin alaraja), raportoitiin 5,3 %:lla filgotinibia 200 mg:n annoksella saaneista potilaista ja 3,8 %:lla filgotinibia 100 mg:n annoksella saaneista potilaista. Arvoja, jotka olivat alle 1,0 mg/dl, ei raportoitu.

Lumekontrolloiduissa vaiheen 3 tutkimuksissa (FINCH 1 ja FINCH 2), joissa taustahoitona käytettiin DMARD‑lääkkeitä 12 viikon ajan, seerumin fosfaattipitoisuuksia, jotka olivat alle 2,2 mg/dl, raportoitiin 1,6 %:lla lumehoitoa saaneista potilaista, 3,1 %:lla filgotinibia 200 mg:n annoksella saaneista potilaista ja 2,4 %:lla filgotinibia 100 mg:n annoksella saaneista potilaista.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Infektiot

Nivelreuma

Lumekontrolloiduissa tutkimuksissa (FINCH 1, FINCH 2, DARWIN 1 ja DARWIN 2), joissa taustahoitona käytettiin DMARD‑lääkkeitä, infektioiden esiintyvyys 12 viikon aikana oli 18,1 % filgotinibia 200 mg:n annoksella saaneiden ryhmässä, kun taas lumevalmisteryhmässä vastaava luku oli 13,3 %. Metotreksaattikontrolloidussa FINCH 3 -tutkimuksessa infektioiden esiintyvyys 24 viikon aikana oli 25,2 % filgotinibia 200 mg:n annoksella monoterapiana saaneiden ryhmässä ja 23,1 % filgotinibia 200 mg:n annoksella yhdessä metotreksaatin kanssa saaneiden ryhmässä, kun taas metotreksaattiryhmässä vastaava luku oli 24,5 %. Infektioiden altistuskorjattu kokonaisilmaantuvuus filgotinibia 200 mg:n annoksella saaneiden ryhmässä oli 100 potilasvuoden altistusta kohti 26,5 kaikissa seitsemässä vaiheen 2 ja 3 kliinisessä tutkimuksessa (2 267 potilasta).

Lumekontrolloiduissa tutkimuksissa, joissa taustahoitona käytettiin DMARD‑lääkkeitä, vakavien infektioiden esiintyvyys 12 viikon aikana oli 1,0 % filgotinibia 200 mg:n annoksella saaneiden ryhmässä, kun taas lumevalmisteryhmässä vastaava luku oli 0,6 %. Metotreksaattikontrolloidussa FINCH 3 ‑tutkimuksessa vakavien infektioiden esiintyvyys 24 viikon aikana oli 1,4 % filgotinibia 200 mg:n annoksella monoterapiana saaneiden ryhmässä ja 1,0 % filgotinibia 200 mg:n annoksella yhdessä metotreksaatin kanssa saaneiden ryhmässä, kun taas metotreksaattiryhmässä vastaava luku oli 1,0 %. Vakavien infektioiden altistuskorjattu kokonaisilmaantuvuus filgotinibia 200 mg:n annoksella saaneiden ryhmässä oli 100 potilasvuoden altistusta kohti 1,7 kaikissa seitsemässä vaiheen 2 ja 3 kliinisessä tutkimuksessa (2 267 potilasta). Yleisin vakava infektio oli keuhkokuume. Vakavien infektioiden altistuskorjattu kokonaisilmaantuvuus pysyi vakaana pitkäkestoisessa altistuksessa.

Nivelreuman kliinisissä tutkimuksissa vakavien infektioiden ilmaantuvuus oli suurempi vähintään 65‑vuotiailla potilailla.

Lumekontrolloiduissa tutkimuksissa, joissa taustahoitona käytettiin DMARD‑lääkkeitä, infektioon liittyvien haittavaikutusten esiintyvyydet 12 viikon aikana filgotinibia 200 mg:n annoksella saaneiden ryhmässä verrattuna lumevalmisteryhmään olivat seuraavat: ylähengitystieinfektio (3,3 % vs. 1,8 %), virtsatieinfektio (1,7 % vs. 0,9 %), keuhkokuume (0,6 % vs. 0,4 %) ja vyöruusu (0,1 % vs. 0,3 %). Useimmat vyöruusutapaukset ilmenivät vain yhdellä ihojaokkeella, eivätkä ne olleet vakavia.

Vyöruusun vakavien infektioiden altistuskorjattu kokonaisilmaantuvuus kaikissa seitsemässä vaiheen 2 ja 3 kliinisessä tutkimuksessa (yhteensä 2 267 potilasta 200 mg:n annoksella ja 1 647 potilasta 100 mg:n annoksella) oli 100 potilasvuoden altistusta kohti 200 mg:n ryhmässä 1,6 ja 100 mg:n ryhmässä 1,1.

Haavainen koliitti

Haavaisen koliitin kliinisissä tutkimuksissa vakavat infektiot olivat tyypiltään yleisesti samankaltaisia kuin nivelreuman kliinisissä tutkimuksissa filgotinibia monoterapiana saaneiden hoitoryhmissä ilmoitetut.

Kahdessa lumekontrolloidussa induktiotutkimuksessa vakavien infektioiden esiintymistiheys oli 0,6 % filgotinibia 200 mg:n annoksella saaneiden ryhmässä, 1,1 % filgotinibia 100 mg:n annoksella saaneiden ryhmässä ja 1,1 % lumevalmisteryhmässä. Lumekontrolloidussa ylläpitohoitotutkimuksessa vakavien infektioiden esiintymistiheys filgotinibia 200 mg:n annoksella saaneiden ryhmässä oli 1 %, kun taas vastaavassa lumevalmisteryhmässä se oli 0 %. Ylläpitohoitotutkimuksessa filgotinibia 100 mg:n annoksella saaneiden ryhmässä vakavien infektioiden esiintymistiheys oli 1,7 %, kun taas vastaavassa lumevalmisteryhmässä se oli 2,2 %.

Opportunistiset infektiot (pois lukien tuberkuloosi)

Lumekontrolloiduissa nivelreumatutkimuksissa, joissa taustahoitona käytettiin DMARD‑lääkkeitä, opportunistisia infektioita ei esiintynyt 12 viikon aikana filgotinibia 200 mg:n annoksella saaneiden ryhmässä eikä lumevalmisteryhmässä. Metotreksaattikontrolloidussa FINCH 3 -tutkimuksessa opportunististen infektioiden esiintyvyys 24 viikon aikana oli 0 filgotinibia 200 mg:n annoksella monoterapiana saaneiden ryhmässä, 0,2 % filgotinibia 200 mg:n annoksella yhdessä metotreksaatin kanssa saaneiden ryhmässä ja 0 metotreksaattiryhmässä. Opportunististen infektioiden altistuskorjattu kokonaisilmaantuvuus filgotinibia 200 mg:n annoksella saaneiden ryhmässä oli 100 potilasvuoden altistusta kohti 0,1 kaikissa seitsemässä vaiheen 2 ja 3 kliinisessä nivelreumatutkimuksessa (2 267 potilasta).

Pahoinvointi

Pahoinvointi oli yleensä ohimenevää, ja siitä ilmoitettiin filgotinibihoidon ensimmäisten 24 viikon aikana.

Kreatiinifosfokinaasi

Annosriippuvainen kreatiinifosfokinaasiarvon (CPK) suureneminen ilmeni filgotinibihoidon ensimmäisten 12 viikon aikana ja pysyi vakaana sen jälkeen. Vaiheen 3 tutkimusten (FINCH 1, 2 ja 3) viikolla 24 kreatiinifosfokinaasiarvon keskimääräinen suureneminen lähtötilanteesta (keskihajonta) oli -16 (449) U/l lumevalmistetta saaneiden ryhmässä, 61 (260) U/l filgotinibia 200 mg:n annoksella saaneiden ryhmässä ja 33 (80) U/l filgotinibia 100 mg:n annoksella saaneiden ryhmässä.

Lumekontrolloiduissa vaiheen 3 tutkimuksissa (FINCH 1 ja FINCH 2), joissa taustahoitona käytettiin DMARD‑lääkkeitä 12 viikon ajan, kreatiinifosfokinaasiarvojen ilmoitettiin suurentuneen > 5 × viitearvojen ylärajan (ULN) suuruisiksi 0,5 %:lla lumevalmistetta saaneista potilaista, 0,3 %:lla filgotinibia 200 mg:n annoksella saaneista potilaista ja 0,3 %:lla filgotinibia 100 mg:n annoksella saaneista potilaista. Useimmissa tapauksissa, joissa arvo suureni > 5 × ULN:n suuruiseksi, hoitoa ei tarvinnut lopettaa.

Kokemus pitkäkestoisista jatkotutkimuksista

Nivelreuma

Pitkäkestoisessa DARWIN 3 -jatkotutkimuksessa DARWIN 1 -tutkimuksesta mukaan otetuista potilaista (N = 497) 238 potilasta sai filgotinibia 200 mg:n annoksella kerran vuorokaudessa, ja hoidon keston mediaani oli 4,4 vuotta. DARWIN 2 -tutkimuksesta mukaan otetuista potilaista (N = 242) 234 potilasta sai filgotinibia 200 mg:n annoksella kerran vuorokaudessa, ja hoidon keston mediaani oli 4,4 vuotta. Pitkäkestoisessa FINCH 4 -jatkotutkimuksessa 1 530 potilasta sai filgotinibia 200 mg:n annoksella kerran vuorokaudessa ja 1 199 potilasta sai filgotinibia 100 mg:n annoksella kerran vuorokaudessa, ja hoidon keston mediaani oli 1,5 vuotta. Filgotinibin turvallisuusprofiili oli samankaltainen kuin vaiheen 2 ja vaiheen 3 tutkimuksissa.

Haavainen koliitti

SELECTION-tutkimukseen osallistuneilla potilailla tehdyssä pitkäkestoisessa jatkotutkimuksessa (SELECTION LTE) hoidon keston mediaanit olivat 55 viikkoa filgotinibia 200 mg:n annoksella saaneilla (N = 871), 36 viikkoa filgotinibia 100 mg:n annoksella saaneilla (N = 157) ja 32 viikkoa lumevalmistetta saaneilla potilailla (N = 133). Filgotinibin turvallisuusprofiili oli samankaltainen kuin SELECTION-induktio- ja ylläpitohoitotutkimuksissa.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Filgotinibia on annettu kliinisissä tutkimuksissa kerta-annoksena tai kerran vuorokaudessa annettavana annoksena jopa 450 mg ilman annosta rajoittavaa toksisuutta. Haittavaikutukset olivat vastaavia kuin pienemmillä annoksilla havaitut, eikä erityisiä toksisia vaikutuksia todettu. Farmakokineettiset tiedot terveille tutkittaville annetusta filgotinibin 100 mg:n kerta‑annoksesta osoittavat, että noin 50 % annetusta annoksesta eliminoituu 24 tunnin kuluessa annosta ja 90 % annoksesta eliminoituu 72 tunnin kuluessa. Yliannostustapauksessa on suositeltavaa, että potilasta seurataan haittavaikutusten oireiden varalta. Filgotinibin yliannostuksen hoito koostuu yleisistä tukitoimista, kuten elintoimintojen seurannasta ja potilaan kliinisen tilan tarkkailusta. Ei tiedetä, voidaanko filgotinibia poistaa dialyysilla.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: immunosuppressantit, selektiiviset immunosuppressantit, ATC-koodi: L04AA45

Vaikutusmekanismi

Filgotinibi on adenosiinitrifosfaatin (ATP) kanssa kilpaileva, reversiibeli JAK‑perheen estäjä. Januskinaasit (JAK) ovat solunsisäisiä entsyymejä, jotka välittävät sytokiini- tai kasvutekijäreseptorien vuorovaikutuksesta solukalvolla syntyviä signaaleja. JAK1 on tärkeä tulehdussytokiinien signaalien välityksessä, JAK2 myelopoieesin ja erytropoieesin välityksessä ja JAK3:lla on tärkeä tehtävä immunohomeostaasissa ja lymfopoieesissa. Signalointireitillään JAK‑entsyymit fosforyloivat ja aktivoivat signaaleja välittäviä ja transkriptiota aktivoivia tekijöitä (STAT), jotka säätelevät solunsisäistä toimintaa, myös geenien ilmentymistä. Filgotinibi säätelee näitä signalointireittejä estämällä STAT‑transkriptiotekijöiden fosforylaatiota ja aktivaatiota. Biokemiallisissa määrityksissä filgotinibi esti ensisijaisesti JAK1‑entsyymin toimintaa, ja ne osoittivat, että filgotinibilla on > 5 kertaa suurempi vaikutus JAK1:een JAK2-, JAK3- ja TYK2‑entsyymeihin verrattuna. Ihmissoluilla tehdyissä määrityksissä filgotinibi esti ensisijaisesti JAK1/JAK3‑välitteistä signalointia interleukiini (IL)‑2:n, IL‑4:n ja IL‑15:n heterodimeeristen sytokiinireseptorien alavirran suuntaan sekä JAK1/2‑välitteistä IL‑6:ta sekä JAK1/TYK2‑välitteisiä tyypin 1 interferoneja ja osoitti toiminnallista selektiivisyyttä JAK2- tai JAK2/TYK2‑parien kautta signaloivia sytokiinireseptoreja kohtaan. Filgotinibin ensisijaisen metaboliitin GS‑829845:n aktiivisuus oli in vitro -määrityksissä noin 10 kertaa pienempi kuin filgotinibin, mutta sen ensisijaisesti JAK1:tä estävä vaikutus oli samankaltainen. In vivo -rottamallissa farmakodynaamista kokonaisvaikutusta ohjasi pääasiassa tämä metaboliitti.

Farmakodynaamiset vaikutukset

IL‑6:n indusoiman STAT1‑fosforylaation esto

Filgotinibin antoa seurasi IL‑6:n indusoiman STAT1‑fosforylaation annosriippuvainen esto terveiden tutkittavien kokoveressä. Filgotinibin anto ei vaikuttanut JAK2:een liittyvään, GM‑CSF:n indusoimaan STAT5‑fosforylaatioon.

Immunoglobuliinit

FINCH 1, 2 ja 3 -tutkimuksissa seerumin IgG-, IgM- ja IgA‑arvojen mediaanit ja kvartiilivälit pysyivät pääosin normaalin viitealueen puitteissa 24 viikkoa kestäneen filgotinibihoidon ajan nivelreumapotilailla sekä 58 viikkoa kestäneen hoidon ajan haavaista koliittia sairastavilla potilailla.

Hematologiset vaikutukset

FINCH 1, 2 ja 3 -tutkimuksissa nivelreumapotilailla filgotinibihoitoon liittyi absoluuttisen lymfosyyttimäärän (ALC) keskiarvon vähäinen, ohimenevä suureneminen; arvo pysyi normaalin viitealueen puitteissa ja palasi vähitellen lähtötilanteen tasolle tai sen lähelle viikkoon 12 mennessä hoidon jatkuessa. FINCH 1, 2 ja 3 -tutkimuksissa hemoglobiinin mediaaniarvot pysyivät vakaina normaalialueen puitteissa 24 viikkoa kestäneen filgotinibihoidon ajan. Verihiutalemäärän mediaanit pienenivät hieman filgotinibihoidon ensimmäisten 4 viikon aikana ja pysyivät sen jälkeen vakaina 24 viikon ajan. Verihiutalemäärän mediaanit pysyivät normaalialueella.

SELECTION-tutkimuksessa haavaista koliittia sairastavien potilaiden hemoglobiinin mediaaniarvot pysyivät vakaina 58 viikkoa kestäneen filgotinibihoidon ajan.

C‑reaktiivinen proteiini

Seerumin C‑reaktiivisen proteiinin (CRP) arvon pienenemistä havaittiin jo 2 viikon kuluttua filgotinibihoidon aloittamisesta, ja vaikutus säilyi koko 24 hoitoviikon ajan nivelreumapotilailla sekä 58 hoitoviikon ajan haavaista koliittia sairastavilla potilailla.

Kliininen teho ja turvallisuus

Nivelreuma

Kerran vuorokaudessa annetun filgotinibin tehoa ja turvallisuutta arvioitiin kolmessa vaiheen 3 tutkimuksessa (FINCH 1, 2 ja 3). Ne olivat satunnaistettuja, kaksoissokkoutettuja monikeskustutkimuksia, joissa tutkittiin keskivaikeaa tai vaikeaa aktiivista nivelreumaa sairastavia potilaita. Diagnoosiperusteena toimivat ACR:n (American College of Rheumatology) / EULAR:n (European League Against Rheumatism) kriteerit vuodelta 2010.

FINCH 1 oli 52 viikkoa kestänyt tutkimus. Siinä oli mukana 1 755 nivelreumapotilasta, joille ei ollut kehittynyt riittävää hoitovastetta metotreksaattiin. Potilaat saivat filgotinibia 200 mg kerran vuorokaudessa, filgotinibia 100 mg kerran vuorokaudessa, adalimumabia 2 viikon välein tai lumevalmistetta. Kaikki nämä annettiin vakaan metotreksaattitaustahoidon lisänä. Lumevalmistetta saaneet potilaat satunnaistettiin uudelleen 24 viikon kohdalla saamaan filgotinibia joko 100 mg tai 200 mg kerran vuorokaudessa viikkoon 52 asti. Ensisijainen päätetapahtuma oli niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat ACR20‑vasteen viikolla 12.

FINCH 2 oli 24 viikkoa kestänyt tutkimus. Siinä oli mukana 448 nivelreumapotilasta, joille ei ollut kehittynyt riittävää hoitovastetta biologisiin DMARD-lääkkeisiin. Potilaat saivat filgotinibia 200 mg kerran vuorokaudessa, filgotinibia 100 mg kerran vuorokaudessa tai lumevalmistetta. Kaikki nämä annettiin vakaana jatkuvana taustahoitona annetun tavanomaisen synteettisen DMARD-lääkeannoksen lisänä (tavanomainen synteettinen DMARD: metotreksaatti, hydroksiklorokiini, sulfasalatsiini tai leflunomidi). Ensisijainen päätetapahtuma oli niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat ACR20‑vasteen viikolla 12.

FINCH 3 oli 52 viikkoa kestänyt tutkimus. Siinä oli mukana 1 249 nivelreumapotilasta, jotka eivät olleet aiemmin saaneet metotreksaattihoitoa. Potilaat saivat filgotinibia 200 mg kerran vuorokaudessa ja metotreksaattia kerran viikossa, filgotinibia 100 mg kerran vuorokaudessa ja metotreksaattia kerran viikossa, filgotinibia 200 mg (monoterapiana) kerran vuorokaudessa tai metotreksaattia (monoterapiana) kerran viikossa. Ensisijainen päätetapahtuma oli niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat ACR20‑vasteen viikolla 24.

Kliininen vaste

Lumevalmisteeseen tai metatreksaattiin verrattuna suuremmat ACR20‑vasteosuudet havaittiin viikolla 2, ja vasteet säilyivät viikkoon 52 asti.

Hoito 200 mg:n filgotinibiannoksella paransi ACR‑vasteen kaikkia yksittäisiä osatekijöitä (aristavien ja turvonneiden nivelten lukumäärä, potilaan ja lääkärin yleisarvio, toimintakykyä mittaava pistemäärä [Health Assessment Questionnaire Disability Index, HAQ‑DI], kivun arviointi ja herkkä CRP-arvo) verrattuna lume- tai metotreksaattihoitoon. Kahdessa vaiheen 3 tutkimuksessa (FINCH 1 ja FINCH 2) vertailu (lumevalmisteeseen) tehtiin metotreksaatin tai tavanomaisen synteettisen DMARD‑hoidon lisäksi (ks. edellä).

Vähäinen tautiaktiivisuus ja remissio

Vaiheen 3 tutkimuksissa vähäisen tautiaktiivisuuden ja/tai remission (DAS28‑CRP ≤ 3,2 ja DAS28‑CRP < 2,6) viikoilla 12 ja 24 saavutti merkitsevästi suurempi osuus filgotinibia 200 mg:n annoksella yhdessä metotreksaatin tai muiden tavanomaisten synteettisten DMARD‑lääkkeiden kanssa saaneista potilaista kuin lumevalmistetta tai metotreksaattia saaneista. FINCH 1 -tutkimuksessa viikolla 12 filgotinibi 200 mg oli vähintään samanveroinen (non‑inferior) adalimumabiin verrattuna vähäisen tautiaktiivisuuden (DAS28‑CRP ≤ 3,2) suhteen (taulukko 3).

Taulukko 3: Kliininen vaste viikoilla 12, 24 ja 52 FINCH 1, 2 ja 3 -tutkimuksissa

ADA: adalimumabi; bDMARD: biologinen DMARD; csDMARD: tavanomainen synteettinen DMARD (conventional synthetic DMARD); DMARD: tautiprosessia hidastava reumalääke (disease-modifying antirheumatic drug); FIL: filgotinibi; IR: riittämättömän vasteen saaneet (inadequate responder); mono: monoterapia; MTX: metotreksaatti; PBO: lumevalmiste (plasebo).

^* p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 verrattuna lumevalmisteeseen (verrattuna metotreksaattiin FINCH 3 -tutkimuksessa) (tilastollisesti merkitsevä ero kerrannaisuuden suhteen korjattuna).

^† p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 verrattuna lumevalmisteeseen (verrattuna metotreksaattiin FINCH 3 -tutkimuksessa) (nimellinen p‑arvo).

^# p ≤ 0,05; ## p ≤ 0,01; ### p ≤ 0,001 verrattuna adalimumabiin FINCH 1 -tutkimuksessa (vähintään samanveroisuus -testi [non-inferiority -testi], tilastollisesti merkitsevä ero kerrannaisuuden suhteen korjattuna) (DAS28‑CRP ≤ 3,2- ja < 2,6 -arvojen suhteen analyysi tehtiin vain parivertailuna).

^§ p ≤ 0,05; §§ p ≤ 0,01; §§§ p ≤ 0,001 verrattuna adalimumabiin FINCH 1 -tutkimuksessa (vähintään samanveroisuus -testi, nimellinen p‑arvo) (DAS28‑CRP ≤ 3,2- ja < 2,6 -arvojen suhteen analyysi tehtiin vain parivertailuna).

^¶ p ≤ 0,05; ¶¶ p ≤ 0,01; ¶¶¶ p ≤ 0,001 verrattuna adalimumabiin FINCH 1 -tutkimuksessa (paremmuus [superiority] -testi, nimellinen p‑arvo) (ACR20/50/70-vasteen ja DAS28‑CRP ≤ 3,2- ja < 2,6 -arvojen suhteen analyysi tehtiin vain parivertailuna).

Huomaa: Vertailut tehtiin vakaan metotreksaattitaustahoidon (FINCH 1) tai tavanomaisen synteettisen DMARD‑hoidon (FINCH 2) lisäksi.

Radiologinen vaste

FINCH 1- ja FINCH 3 ‑tutkimuksissa rakenteellisten nivelvaurioiden etenemisen estymistä arvioitiin mTSS-pistemäärällä (Total Sharp Score) ja mTSS‑pistemäärän osatekijöillä eli eroosiopistemäärän ja nivelraon kaventumista kuvaavan pistemäärän avulla viikoilla 24 ja 52.

Potilailla, joille ei kehittynyt riittävää vastetta metotreksaattiin, filgotinibi yhdessä metotreksaatin kanssa esti rakenteellisten nivelvaurioiden etenemistä viikolla 24 tilastollisesti merkitsevästi verrattuna lumevalmisteen ja metotreksaatin yhdistelmään (taulukko 4). Eroosiopistemäärän ja nivelraon kaventumista kuvaavien pistemäärien analyysitulokset vastasivat kokonaispistemäärien tuloksia.

Taulukko 4: Radiologinen vaste viikoilla 24 ja 52 FINCH 1 ja 3 -tutkimuksissa

ADA: adalimumabi; FIL: filgotinibi; IR: riittämättömän vasteen saaneet (inadequate responder); mono: monoterapia; MTX: metotreksaatti; PBO: lumevalmiste (plasebo).

^a ”Ei taudin etenemistä” määriteltiin tilanteeksi, jossa mTSS-pistemäärän muutos oli ≤ 0.

* p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 verrattuna lumevalmisteeseen (tilastollisesti merkitsevä ero kerrannaisuuden suhteen korjattuna).

^† p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 verrattuna lumevalmisteeseen (verrattuna metotreksaattiin FINCH 3 -tutkimuksessa) (nimellinen p‑arvo).

Fyysisen toimintakyvyn vaste ja terveyteen liittyvät hoitotulokset

Hoito filgotinibin 200 mg:n annoksella paransi merkitsevästi fyysistä toimintakykyä, kun mittausperusteena käytettiin HAQ‑DI‑pistemäärän muutosta lähtötilanteesta (ks. taulukko 5).

Taulukko 5: HAQ‑DI‑pistemäärän keskimääräinen muutos lähtötilanteesta viikoilla 12, 24 ja 52 FINCH 1, 2 ja 3 -tutkimuksissa

ADA: adalimumabi; bDMARD: biologinen DMARD; csDMARD: tavanomainen synteettinen DMARD (conventional synthetic DMARD); DMARD: tautiprosessia hidastava reumalääke (disease-modifying antirheumatic drug); FIL: filgotinibi; IR: riittämättömän vasteen saaneet (inadequate responder); mono: monoterapia; MTX: metotreksaatti; PBO: lumevalmiste (plasebo).

^* p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 verrattuna lumevalmisteeseen (tilastollisesti merkitsevä ero kerrannaisuuden suhteen korjattuna).

^† p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 verrattuna lumevalmisteeseen (verrattuna metotreksaattiin FINCH 3 -tutkimuksessa) (nimellinen p‑arvo).

Terveydentilaan liittyviä hoitotuloksia arvioitiin SF‑36‑mittarilla (Short Form). SF‑36‑mittarin fyysisten osatekijöiden yhteenvedon pistemäärät sekä FACIT‑F‑pistemäärät (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy Fatigue) paranivat lähtötilanteesta viikkoihin 12 ja 24 mennessä numeerisesti enemmän filgotinibia 200 mg:n annoksella yhdessä metotreksaatin tai muiden tavanomaisten synteettisten DMARD‑lääkkeiden kanssa saaneilla potilailla verrattuna lumevalmistetta yhdessä metotreksaatin tai tavanomaisten synteettisten DMARD‑lääkkeiden kanssa tai pelkkää metotreksaattia saaneisiin potilaisiin.

Pitkän aikavälin teho

Pitkän aikavälin vaiheen 2 avoimessa jatkotutkimuksessa (DARWIN 3) todettiin jatkuvia ja kestäviä vasteita; ACR20/50/70‑vasteet säilyivät jopa 3 vuoden ajan filgotinibia 200 mg:n annoksella monoterapiana tai yhdessä metotreksaatin kanssa saaneilla potilailla.

Haavainen koliitti

Kerran vuorokaudessa annetun filgotinibin tehoa ja turvallisuutta arvioitiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa vaiheet 2b ja 3 yhdistäneessä tutkimuksessa (SELECTION) potilailla, joilla oli keskivaikea tai vaikea aktiivinen haavainen koliitti (MCS-pistemäärä [Mayo Clinic Score] 6–12; endoskopian alapistemäärä ≥ 2; peräsuolen verenvuodon alapistemäärä ≥ 1; ulostamistiheyden alapistemäärä ≥ 1; ja lääkärin yleisarvion alapistemäärä ≥ 2). SELECTION käsitti kaksi induktiotutkimusta (UC‑1 ja UC‑2), joita seurasi ylläpitohoitotutkimus (UC‑3), ja hoitojen kesto oli yhteensä 58 viikkoa. Potilaat saivat käyttää vakailla annoksilla muita haavaisen koliitin hoitoon tarkoitettuja lääkehoitoja samanaikaisesti, mukaan lukien suun kautta otettavat aminosalisylaatit, suun kautta otettavat kortikosteroidit (annoksilla, jotka vastaavat enintään prednisoniannosta 30 mg/vrk) ja immunomodulaattorit (atsatiopriini, 6‑MP tai metotreksaatti).

UC‑1 oli 11 viikkoa kestänyt induktiotutkimus. Siinä oli mukana 659 potilasta, joilla oli haavainen koliitti, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet biologisia hoitoja ja joille ei ollut kehittynyt riittävää hoitovastetta kortikosteroideihin tai immunomodulaattoreihin, joiden vaste näihin oli hävinnyt tai jotka eivät sietäneet kyseisiä lääkkeitä. Potilaat saivat 200 mg filgotinibia kerran vuorokaudessa (N = 245), 100 mg filgotinibia kerran vuorokaudessa (N = 277) tai lumevalmistetta (N = 137). Lähtötilanteessa 56 %:lla potilaista endoskopian alapistemäärä oli 3; 24 % sai vain suun kautta otettavia kortikosteroideja, 23 % vain immunomodulaattoreita, 7 % kortikosteroideja ja immunomodulaattoreita ja 47 % ei saanut kortikosteroideja eikä immunomodulaattoreita.

UC‑2 oli 11 viikkoa kestänyt induktiotutkimus. Siinä oli mukana 689 potilasta, joilla oli haavainen koliitti, jotka olivat aikaisemmin saaneet biologisia hoitoja ja joille ei ollut kehittynyt riittävää hoitovastetta tuumorinekroositekijän (TNF) estäjään tai vedolitsumabiin, joiden vaste näihin oli hävinnyt tai jotka eivät sietäneet kyseisiä lääkkeitä. Potilaat saivat 200 mg filgotinibia kerran vuorokaudessa (N = 262), 100 mg filgotinibia kerran vuorokaudessa (N = 285) tai lumevalmistetta (N = 142). Lähtötilanteessa 78 %:lla potilaista endoskopian alapistemäärä oli 3; 85 % ei ollut saanut vastetta vähintään yhteen aiempaan TNF-estäjään, 52 % ei ollut saanut vastetta vedolitsumabiin ja 43 % ei ollut saanut vastetta vähintään yhteen TNF-estäjään ja vedolitsumabiin; 36 % sai vain suun kautta otettavia kortikosteroideja, 13 % vain immunomodulaattoreita, 10 % kortikosteroideja ja immunomodulaattoreita ja 41 % ei saanut kortikosteroideja eikä immunomodulaattoreita.

UC‑1:n ja UC‑2:n ensisijainen päätetapahtuma oli niiden potilaiden osuus, jotka olivat saavuttaneet kliinisen remission viikolla 10. Kliininen remissio määriteltiin tilanteeksi, jossa MCS:n endoskopian alapistemäärä oli 0 tai 1 (endoskopian alapistemäärän 0 määritelmänä oli normaali tai inaktiivinen tauti, ja alapistemäärän 1 määritelmänä oli potilaalla todettu eryteema, vähentynyt verisuonistokuvioitus eikä limakalvo vuotanut verta kosketuksen yhteydessä), peräsuolen verenvuodon alapistemäärä oli 0 (ei peräsuolen verenvuotoa) ja ulostamistiheyden alapistemäärä pieneni vähintään yhden pisteen lähtötilanteesta, niin että saavutettiin arvo 0 tai 1. Keskeisiin toissijaisiin päätetapahtumiin kuuluivat MCS-remissio, endoskooppinen remissio ja histologinen remissio viikolla 10.

UC‑3 oli 47 viikkoa kestänyt ylläpitohoitotutkimus. Siinä oli mukana 558 potilasta, joilla oli haavainen koliitti ja jotka olivat saavuttaneet filgotinibihoidolla kliinisen vasteen tai remission viikolla 10 UC‑1-tutkimuksessa (N = 320) tai UC‑2-tutkimuksessa (N = 238). Kliininen vaste määriteltiin tilanteeksi, jossa MCS oli pienentynyt ≥ 3 pistettä ja ≥ 30 % lähtötilanteesta ja samalla peräsuolen verenvuodon alapistemäärä oli pienentynyt ≥ 1 pistettä tai absoluuttinen peräsuolen verenvuodon alapistemäärä oli 0 tai 1. Potilaat satunnaistettiin uudelleen viikon 11 kohdalla saamaan filgotinibia tai lumevalmistetta induktioannoksella viikkoon 58 asti. Samoin kuin UC‑1- ja UC‑2-tutkimuksissa, potilaat saivat käyttää suun kautta otettavien aminosalisylaattien tai immunomodulaattoreiden vakaita annoksia; kortikosteroidihoito oli kuitenkin lopetettava asteittain kolmen viikon kuluttua tässä tutkimuksessa aloittamisesta. Ensisijainen päätetapahtuma oli niiden potilaiden osuus, jotka olivat saavuttaneet kliinisen remission viikolla 58. Keskeiset toissijaiset tehoa koskevat päätetapahtumat olivat MCS-remissio, pitkäkestoinen kliininen remissio, 6 kuukautta kestävä kliininen remissio ilman kortikosteroidihoitoa, endoskooppinen remissio ja histologinen remissio viikolla 58.

Kliiniset tulokset

UC‑1- ja UC‑2-tutkimuksissa merkittävästi suurempi osuus potilaista, jotka saivat filgotinibia 200 mg:n annoksella, oli saavuttanut kliinisen remission viikolla 10 verrattuna lumevalmisteryhmään (taulukko 6). Merkittävästi suurempi osuus potilaista, jotka eivät olleet saaneet biologisia lääkkeitä (UC‑1) ja jotka saivat filgotinibia 200 mg:n annoksella, oli saavuttanut MCS-remission, endoskooppisen remission ja histologisen remission viikolla 10 verrattuna lumevalmisteryhmään (taulukko 6).

Filgotinibia 100 mg:n annoksella saaneiden ryhmässä teho ei ollut tilastollisesti merkitsevä viikolla 10 lumevalmisteryhmään verrattuna UC‑1- eikä UC‑2-tutkimuksissa.

Taulukko 6: Niiden potilaiden osuus, jotka olivat saavuttaneet tehoa koskevat päätetapahtumat viikolla 10 UC‑1- ja UC‑2-induktiotutkimuksissa

CI: luottamusväli; FIL: filgotinibi; MCS: Mayo Clinic Score -pistemäärä.

^a Aiempi biologinen hoito = potilaat, jotka eivät aiemmin olleet saaneet riittävää vastetta TNF-estäjään tai vedolitsumabiin tai joiden vaste näihin oli hävinnyt tai jotka eivät olleet sietäneet kyseisiä lääkkeitä.

^b Ensisijainen päätetapahtuma. Kliininen remissio määriteltiin tilanteeksi, jossa MCS:n endoskopian alapistemäärä oli 0 tai 1 (endoskopian alapistemäärän 0 määritelmänä oli normaali tai inaktiivinen tauti, ja alapistemäärän 1 määritelmänä oli potilaalla todettu eryteema, vähentynyt verisuonistokuvioitus eikä limakalvo vuotanut verta kosketuksen yhteydessä), peräsuolen verenvuodon alapistemäärä oli 0 (ei peräsuolen verenvuotoa) ja ulostamistiheyden alapistemäärä pieneni vähintään yhden pisteen lähtötilanteesta, niin että saavutettiin arvo 0 tai 1.

^c Alaryhmän analyysi perustui potilaisiin, joilla aiemmilla hoidoilla ei ollut saatu vastetta TNF:n estäjään eikä vedolitsumabiin.

^d MCS-remissio määriteltiin tilanteeksi, jossa MCS oli ≤ 2 eikä yksilöllinen alapistemäärä ollut > 1.

^e Endoskooppinen remissio määriteltiin tilanteeksi, jossa MCS:n endoskooppinen alapistemäärä oli 0.

^f Histologinen remissio arvioitiin käyttäen Geboesin histologista pisteytystä ja määriteltiin niin, että luokka 0 oli ≤ 0.3, luokka 1 oli ≤ 1.1, luokka 2a oli ≤ 2A.3, luokka 2b oli 2B.0, luokka 3 oli 3.0, luokka 4 oli 4.0 ja luokka 5 oli 5.0.

Filgotinibia 200 mg:n annoksella saaneista potilaista niiden potilaiden osuus, jotka olivat saavuttaneet kliinisen vasteen viikolla 10, oli 66,5 % UC‑1-tutkimuksessa ja 53,1 % UC‑2-tutkimuksessa; vastaavat osuudet lumevalmistetta saaneilla potilailla olivat 46,7 % ja 17,6 %.

Ylläpitohoitotutkimuksessa (UC‑3) filgotinibia 200 mg:n tai filgotinibia 100 mg:n annoksella saaneista potilaista merkittävästi suurempi osuus oli saavuttanut kliinisen remission viikolla 58 verrattuna lumevalmistetta saaneisiin. Niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat kliinisen remission, on esitetty taulukossa 7. Filgotinibia 200 mg;n annoksella saaneista potilaista merkittävästi suurempi osuus oli saavuttanut MCS-remission, pitkäkestoisen kliinisen remission, 6 kuukautta kestäneen kliinisen remission ilman kortikosteroidihoitoa, endoskooppisen remission ja histologisen remission viikolla 58 verrattuna lumevalmistetta saaneisiin.

Keskeiset toissijaiset tehoa koskevat päätetapahtumat filgotinibihoitoa 100 mg:n annoksella saaneilla eivät olleet tilastollisesti merkitseviä lumevalmistetta saaneisiin verrattuna viikolla 58.

Taulukko 7: Niiden potilaiden osuus, jotka olivat saavuttaneet tehoa koskevat päätetapahtumat viikolla 58 ylläpitohoitotutkimuksessa UC‑3

CI: luottamusväli; FIL: filgotinibi; MCS: Mayo Clinic Score -pistemäärä.

^a Ensisijainen päätetapahtuma. Kliininen remissio määriteltiin tilanteeksi, jossa MCS:n endoskopian alapistemäärä oli 0 tai 1 (endoskopian alapistemäärän 0 määritelmänä oli normaali tai inaktiivinen tauti, ja alapistemäärän 1 määritelmänä oli potilaalla todettu eryteema, vähentynyt verisuonistokuvioitus eikä limakalvo vuotanut verta kosketuksen yhteydessä), peräsuolen verenvuodon alapistemäärä oli 0 (ei peräsuolen verenvuotoa) ja ulostamistiheyden alapistemäärä pieneni vähintään yhden pisteen lähtötilanteesta, niin että saavutettiin arvo 0 tai 1.

^b Alaryhmän analyysi perustui potilaiden osallistumiseen UC‑1-tutkimukseen (ei aiempaa biologista hoitoa) tai UC‑2-tutkimukseen (aiempi biologinen hoito: TNF:n estäjä ja/tai vedolitsumabi).

^c MCS-remissio määriteltiin tilanteeksi, jossa MCS oli ≤ 2 eikä yksilöllinen alapistemäärä ollut > 1.

^d Pitkäkestoisen kliinisen remission määritelmänä oli kliininen remissio sekä viikolla 10 että viikolla 58.

^e 6 kuukautta kestänyt kliininen remissio ilman kortikosteroidihoitoa määriteltiin kliiniseksi remissioksi viikolla 58 potilailla, jotka saivat kortikosteroidia UC‑3-tutkimuksen lähtötilanteessa, mutta eivät saaneet kortikosteroideja vähintään 6 kuukauteen ennen viikkoa 58.

^f Endoskooppinen remissio määriteltiin tilanteeksi, jossa MCS:n endoskooppinen alapistemäärä oli 0.

^g Histologinen remissio arvioitiin käyttäen Geboesin histologista pisteytystä ja määriteltiin niin, että luokka 0 oli ≤ 0.3, luokka 1 oli ≤ 1.1, luokka 2a oli ≤ 2A.3, luokka 2b oli 2B.0, luokka 3 oli 3.0, luokka 4 oli 4.0 ja luokka 5 oli 5.0.

Endoskooppinen vaste

Endoskooppinen vaste määriteltiin tilanteeksi, jossa endoskooppinen alapistemäärä oli 0 tai 1. Filgotinibia 200 mg:n annoksella saaneista potilaista niiden potilaiden osuus, jotka olivat saavuttaneet endoskooppisen vasteen viikolla 10, oli 33,9 % UC‑1-tutkimuksessa ja 17,2 % UC‑2-tutkimuksessa; vastaavat osuudet lumevalmistetta saaneilla potilailla olivat 20,4 % ja 7,7 %. UC‑3-tutkimuksessa 40,7 % potilaista, jotka saivat filgotinibia 200 mg:n annoksella, oli saavuttanut endoskooppisen vasteen viikolla 58, kun taas lumevalmistetta saaneilla vastaava luku oli 15,3 %.

Terveyteen liittyvää elämänlaatua (HRQoL) koskevat tulokset

Potilaat, jotka saivat filgotinibia 200 mg:n annoksella, ilmoittivat suurentuneita (parantuneita) arvoja tulehduksellisia suolistosairauksia koskevan kyselyn (IBDQ) kokonaispistemäärässä ja kaikkien neljän osa-alueen (suolisto-oireet, systeeminen toimintakyky, emotionaalinen toimintakyky ja sosiaalinen toimintakyky) pistemäärissä viikolla 10 UC‑1- ja UC‑2-tutkimuksissa sekä viikolla 58 UC‑3-tutkimuksessa.

Pitkäkestoinen jatkotutkimus

Potilailla, jotka eivät olleet saavuttaneet kliinistä vastetta tai remissiota viikolla 10 UC‑1- tai UC‑2-tutkimuksessa, oli mahdollisuus saada filgotinibia 200 mg:n annoksella avoimessa SELECTION LTE -tutkimuksessa. 12 lisähoitoviikon jälkeen filgotinibin 200 mg:n annoksella SELECTION LTE ‑tutkimuksessa niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat osittaisen MCS-remission, oli 17,1 % (12/70) UC-1-tutkimuksessa ja 16,7 % (15/90) UC-2-tutkimuksessa, ja osittaisen MCS-vasteen saavutti 65,7 % (46/70) potilaista UC-1-tutkimuksessa ja 62,2 % (56/90) potilaista UC-2-tutkimuksessa. Osittainen MCS-remissio määriteltiin tilanteeksi, jossa osittainen MCS oli ≤ 1, ja osittainen MCS-vaste määriteltiin tilanteeksi, jossa osittainen MCS oli pienentynyt ≥ 2 pistettä ja vähintään 30 % induktiohoidon lähtötilanteen pistemäärästä ja samalla peräsuolen verenvuodon alapistemäärä oli pienentynyt ≥ 1 pistettä tai absoluuttinen peräsuolen verenvuodon alapistemäärä oli 0 tai 1.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset filgotinibin käytöstä kroonisen idiopaattisen artriitin (mukaan lukien nivelreuman, selkärankareuman, nivelpsoriaasin ja lastenreuman) ja haavaisen koliitin hoidossa yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Imeytyminen

Suun kautta annettu filgotinibi imeytyi nopeasti, ja sen huippupitoisuuden mediaani plasmassa todettiin 2–3 tunnin kuluttua lääkkeen annosta toistuvan annostelun jälkeen; sen ensisijaisen metaboliitin GS‑829845:n huippupitoisuuden mediaani plasmassa todettiin 5 tunnin kuluttua lääkkeen annosta toistuvan annostelun jälkeen. Filgotinibin ja GS‑829845:n altistukset (AUC) ja C_max olivat samankaltaisia terveillä aikuisilla tutkittavilla ja nivelreumaa tai haavaista koliittia sairastavilla potilailla. Filgotinibin ja GS‑829845:n altistukset (AUC) ja C_max olivat suhteessa annokseen terapeuttisella annosalueella. Filgotinibin vakaan tilan pitoisuudet saavutetaan 2–3 vuorokaudessa, eikä kertymistä käytännössä ilmene, kun lääkettä annetaan kerran vuorokaudessa. GS‑829845:n vakaan tilan pitoisuudet saavutetaan 4 vuorokaudessa, ja kertyminen on noin 2‑kertaista, kun filgotinibia annetaan kerran vuorokaudessa.

Altistuksessa ei ollut kliinisesti merkittäviä eroja paastotilaan verrattuna, kun filgotinibia annettiin joko runsas- tai vähärasvaisen aterian yhteydessä. Filgotinibin voi ottaa aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan.

Filgotinibin ja GS‑829845:n vakaan tilan altistukset on esitetty taulukossa 8.

Taulukko 8: Filgotinibin ja GS‑829845:n toistuvan annostelun farmakokineettiset parametrit potilasryhmittäin, kun filgotinibia oli annettu 200 mg suun kautta aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan

CV: variaatiokerroin

^a Tutkimusten FINCH 1, FINCH 2 ja FINCH 3 intensiivisistä farmakokineettisistä analyyseistä, joissa tarkasteltiin nivelreumapotilaita, jotka saivat 200 mg filgotinibia kerran vuorokaudessa.

^b SELECTION-tutkimuksen intensiivisestä farmakokineettisestä analyysistä, jossa tarkasteltiin haavaista koliittia sairastavia potilaita, jotka saivat 200 mg filgotinibia kerran vuorokaudessa.

^c N = 37

^d N = 33

^e N = 13

^f N = 12

^g N = 11

Jakautuminen

Filgotinibi ja GS‑829845 sitoutuvat ihmisen plasman proteiineihin vähäisessä määrin (filgotinibin sitoutumisaste 55–59 % ja GS‑829845:n sitoutumisaste 39–44 %). Filgotinibin veri–plasmasuhteen vaihteluväli oli 0,85–1,1. Tämä osoittaa, että filgotinibi ja GS‑829845 eivät pyri jakautumaan ensisijaisesti verisoluihin. Filgotinibi ja GS‑829845 ovat P‑gp‑kuljettajaproteiinin substraatteja.

Biotransformaatio

Filgotinibi metaboloituu laajalti, ja noin 9,4 % suun kautta otetusta annoksesta erittyy muuttumattomana filgotinibina virtsaan ja noin 4,5 % ulosteeseen. Filgotinibi metaboloituu pääasiassa CES2‑entsyymin välityksellä ja vähemmässä määrin CES1‑entsyymin välityksellä. Sekä CES2‑ että CES1‑entsyymi muodostavat GS‑829845:tä, joka on veressä kiertävä aktiivinen metaboliitti ja kanta-ainettaan noin 10 kertaa heikompi. Kliinisessä farmakologisessa tutkimuksessa suurin osa plasmassa kiertävästä radioaktiivisuudesta aiheutui filgotinibista ja GS‑829845:stä (filgotinibi 2,9 % ja GS‑829845‑metaboliitti 92 %). Muita merkittäviä metaboliitteja ei tunnistettu.

Koska sekä filgotinibi että GS‑829845 vaikuttavat osaltaan tehoon, niiden altistukset yhdistettiin yhdeksi parametriksi: AUC_eff. AUC_eff on filgotinibin ja GS‑829845:n AUC-arvojen summa niiden vastaavilla molekyylipainoilla ja voimakkuuksilla korjattuna.

Eliminaatio

Noin 87 % annetusta annoksesta erittyi virtsaan filgotinibina ja sen metaboliitteina, ja noin 15 % annoksesta erittyi ulosteeseen. GS‑829845:n osuus oli noin 54 prosentista virtsaan ja noin 8,9 prosentista ulosteeseen erittyneestä annoksesta. Filgotinibin keskimääräinen terminaalinen puoliintumisaika oli noin 7 tuntia ja GS‑829845:n noin 19 tuntia.

Muut erityisryhmät

Paino, sukupuoli, rotu ja ikä

Ruumiinpainolla, sukupuolella, rodulla ja iällä ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta filgotinibin tai GS‑829845:n farmakokinetiikkaan (AUC).

Iäkkäät

Keskimääräisissä filgotinibi- tai GS‑829845‑altistuksissa (AUC ja C_max) ei ollut kliinisesti merkittäviä eroja ≥ 65‑vuotiaiden iäkkäiden potilaiden ja < 65‑vuotiaiden aikuisten potilaiden välillä.

Heikentynyt munuaisten toiminta

Lievästi heikentynyt munuaisten toiminta (CrCl 60 – < 90 ml/min) ei vaikuttanut filgotinibin tai GS‑829845:n farmakokinetiikkaan. Tutkittavilla, joilla oli kohtalaisesti heikentynyt munuaisten toiminta (CrCl 30 – < 60 ml/min), filgotinibi- tai GS‑829845‑altistusten (AUC) ja yhdistetyn AUC_eff-arvon (≤ 2‑kertainen) todettiin suurentuneen. Tutkittavilla, joilla oli vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta (CrCl 15 – < 30 ml/min), filgotinibialtistus (AUC) suureni 2,2‑kertaiseksi ja GS‑829845‑altistus suureni merkittävästi, 3,5‑kertaiseksi, jolloin AUC_eff-arvo suureni 3‑kertaiseksi. Filgotinibin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu potilailla, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus (CrCl < 15 ml/min).

Heikentynyt maksan toiminta

Erillisissä filgotinibin ja GS‑829845:n erillisissä altistuksissa (AUC) tai niiden yhdistetyssä altistuksessa (AUC_eff) ei havaittu kliinisesti merkittäviä muutoksia tutkittavilla, joilla oli kohtalaisesti heikentynyt maksan toiminta (Child–Pugh‑luokka B). Filgotinibin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu tutkittavilla, joilla on vaikeasti heikentynyt maksan toiminta (Child–Pugh‑luokka C).

Filgotinibin vaikutus muihin lääkevalmisteisiin

Filgotinibin ja samanaikaisesti annettujen lääkevalmisteiden mahdolliset yhteisvaikutukset on lueteltu alla olevassa taulukossa 9 (suureneminen ”↑”, pieneneminen ”↓”, ei muutosta ”↔”; ei vaikutusta ‑rajat ovat 70–143 %, ellei toisin ilmoiteta).

Taulukko 9: Filgotinibilla tehdyt yhteisvaikutustutkimukset1

GS‑829845: filgotinibin ensisijainen metaboliitti.

¹ Kaikki yhteisvaikutustutkimukset tehtiin terveillä vapaaehtoisilla.

² Tutkimuksessa käytettiin filgotinibin 200 mg:n kerta-annosta.

³ Tutkimuksessa käytettiin filgotinibin 100 mg:n kerta-annosta.

⁴ Tutkimuksessa käytettiin filgotinibin 200 mg:n annosta kerran vuorokaudessa annettuna.

⁵ Midatsolaamin ja 1’OH-midatsolaamin bioekvivalenssirajat ovat 80–125 %.

6 Koska sekä filgotinibi että GS‑829845 vaikuttavat osaltaan tehoon, niiden altistukset yhdistettiin yhdeksi parametriksi: AUC_eff. AUC_eff on filgotinibin ja GS‑829845:n yhdistetty AUC-arvo niiden vastaavilla molekyylipainoilla ja voimakkuuksilla korjattuna.

Filgotinibin mahdollinen vaikutus muihin lääkevalmisteisiin

In vitro -tiedot osoittavat, että filgotinibi ja GS‑829845 eivät estä seuraavien entsyymien aktiivisuutta: CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 ja UGT2B7 kliinisesti merkittävillä pitoisuuksilla. Filgotinibin kykyä indusoida CYP2B6:n konstitutiivisen androstaanireseptorin (CAR) välittämää metaboliaa in vivo ei tunneta. In vitro -tiedoista, jotka koskevat filgotinibin mahdollista kykyä estää tai indusoida CYP1A2:ta, ei voida tehdä johtopäätöksiä. In vivo -tiedot eivät osoittaneet CYP3A4:n välittämän metabolian estoa tai induktiota.

In vitro -tutkimukset osoittavat, että filgotinibi ja GS‑829845 eivät ole ole P‑gp:n, BCRP:n, OCT1:n, BSEP:n, OAT1:n, OAT3:n tai OAT4:n estäjiä kliinisesti merkittävillä pitoisuuksilla.

Farmakologista turvallisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Filgotinibin karsinogeenisuutta arvioitiin 6 kuukautta kestäneessä RasH2‑transgeenisillä hiirillä tehdyssä tutkimuksessa ja 2 vuotta kestäneessä rotilla tehdyssä tutkimuksessa. Filgotinibi ei ollut karsinogeeninen hiirillä annosten ollessa enintään 150 mg/kg/vrk. Näistä annoksista koitui noin 25‑kertainen altistus ihmisille kerran vuorokaudessa annettuun 100 mg:n annokseen nähden ja 12‑kertainen altistus ihmisille kerran vuorokaudessa annettuun 200 mg:n annokseen nähden. Kaksi vuotta kestäneessä rotilla tehdyssä tutkimuksessa filgotinibihoito lisäsi hyvänlaatuisten välisolukasvainten ilmaantuvuutta ja vähensi niiden piilevyyttä suurimmalla annoksella 45 mg/kg/vrk (noin 4,2‑kertaisilla altistuksilla ihmisille kerran vuorokaudessa annettuun 200 mg:n annokseen nähden). Tämän löydöksen kliininen merkitys on vähäinen.

Filgotinibi ei ollut mutageeninen tai klastogeeninen bakteerien in vitro -takaisinmutaatiotestissä, in vitro -kromosomipoikkeavuustestissä eikä rottien in vivo -mikrotumatestissä.

Etuhampaiden ameloblastien rappeutumista tai nekroosia havaittiin rotilla altistuksilla, jotka olivat 21–28 kertaa suurempia kuin kliiniset altistukset 200 mg:n filgotinibiannoksella; haittavaikutuksettomalla annostasolla (NOAEL) altistusmarginaalit olivat 3,5–8‑kertaisia. Näiden hampaisiin liittyvien havaintojen merkityksen katsotaan ihmisten kannalta vähäinen, sillä toisin kuin aikuispotilailla, ameloblastit säilyvät rotilla aikuisikään asti ja tukevat etuhampaiden elinikäistä jatkuvaa kasvua.

Filgotinibia saaneilla rotilla ja koirilla havaittiin spermatogeneesin häiriöitä ja histopatologisia vaikutuksia urosten lisääntymiselimissä (kiveksissä ja lisäkiveksissä). Koirille (herkin laji) NOAEL-annostasolla altistusmarginaali on 2,7‑kertainen ihmisille kerran vuorokaudessa annettuun 200 mg:n annokseen nähden. Histologisten vaikutusten vaikeusaste oli annosriippuvainen. Spermatogeeniset ja histopatologiset vaikutukset eivät olleet täysin korjautuvia altistusmarginaaleilla, jotka olivat noin 7–9‑kertaisia ihmisille kerran vuorokaudessa annettuun 200 mg:n annokseen nähden.

Rotilla ja kaneilla tehdyissä alkion/sikiön kehitystä koskevissa tutkimuksissa havaittiin sikiökuolleisuutta ja teratogeenisuutta altistuksilla, jotka olivat verrattavissa ihmisille kerran vuorokaudessa annettuun 200 mg:n annokseen. Sisäelinten ja luuston epämuodostumia ja/tai muutoksia havaittiin filgotinibin kaikilla annostasoilla.

Filgotinibia annettiin tiineille rotille annoksilla 25, 50 ja 100 mg/kg/vrk. Kaikilla annostasoilla todettiin annoksesta riippuvaista aivokammioiden nestemäärän lisääntymisen, laajentuneiden virtsanjohdinten ja useiden nikamaepämuodostumien ilmaantuvuuden kasvua. Annoksella 100 mg/kg/vrk havaittiin sikiöiden varhaisten ja myöhäisten resorptioiden määrän lisääntymistä sekä elinkelpoisten sikiöiden määrän vähenemistä. Lisäksi sikiöpainot laskivat.

Filgotinibi aiheutti kaneilla sisäelinten epämuodostumia pääasiassa keuhkoissa sekä sydämessä ja verenkiertoelimistössä annostasolla 60 mg/kg/vrk. Filgotinibi aiheutti luuston epämuodostumia selkärangan alueella, pääasiassa nikamissa, kylkiluissa ja rintalastanikamissa, annostasoilla 25 ja 60 mg/kg/vrk. Yhteen kasvaneita rintalastanikamia esiintyi myös, kun filgotinibiannos oli 10 mg/kg/vrk. Hidastuneesta luuston luutumisesta oli näyttöä annoksen ollessa 60 mg/kg/vrk.

Filgotinibin ja GS‑829845:n pre- ja postnataalista kehitystä koskeneessa tutkimuksessa ei todettu rottien pre- ja postnataaliseen kehitykseen kohdistuvia haittavaikutuksia. Filgotinibia ja GS‑829845:tä havaittiin imevissä rotanpoikasissa, kun filgotinibia oli annettu imettäville naarasrotille 6. tiineyspäivästä 10:nteen synnytyksen jälkeiseen päivään annostasoilla 2, 5 ja 15 mg/kg/vrk. Tämä johtui todennäköisesti maidossa olevasta filgotinibista. Suurimmalla tutkitulla annoksella emorottien systeeminen altistus (AUC) filgotinibille oli noin 2‑kertainen ihmisille kerran vuorokaudessa annettuun 200 mg:n annokseen nähden; imevien poikasten altistukset olivat alle 6 % emon altistuksesta 10. päivänä synnytyksen jälkeen. Eläinten alhaisen altistuksen takia katsottiin, ettei pre- ja postnataalista kehitystä koskeneesta tutkimuksesta voida tehdä johtopäätöksiä.

Tabletin ydin

Mikrokiteinen selluloosa

Laktoosimonohydraatti

Esigelatinoitu tärkkelys

Kolloidinen piidioksidi

Fumaarihappo

Magnesiumstearaatti

Kalvopäällyste

Polyvinyylialkoholi

Titaanidioksidi (E171)

Makrogoli

Talkki

Keltainen rautaoksidi (E172)

Punainen rautaoksidi (E172)

Ei oleellinen.

4 vuotta

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle. Pidä purkki tiiviisti suljettuna.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

JYSELECA tabletti, kalvopäällysteinen
100 mg 30 kpl (872,21 €)
200 mg 30 kpl (872,21 €)

PF-selosteen tieto

Valkoiset, suuritiheyspolyeteenistä (HDPE) valmistetut purkit, jotka on suljettu induktiosaumatulla alumiinifoliotiivisteellä vuoratulla, polypropeenista (PP) valmistetulla lapsiturvallisella kierrekorkilla. Jokainen purkki sisältää joko silikageelikuivausainesäiliön tai -pussin ja polyesterisen vanupallon.

Saatavilla ovat seuraavat pakkauskoot: ulkopakkaus, jossa on yksi purkki, joka sisältää 30 kalvopäällysteistä tablettia, ja ulkopakkaus, joka sisältää 90 kalvopäällysteistä tablettia (3 purkkia, joissa kussakin on 30 tablettia).

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Jyseleca 100 mg kalvopäällysteiset tabletit

Beige, kooltaan 12 × 7 mm, kapselinmuotoinen, kalvopäällysteinen tabletti, jonka toisella puolella on merkintä ”G” ja toisella puolella merkintä ”100”.

Jyseleca 200 mg kalvopäällysteiset tabletit

Beige, kooltaan 17 × 8 mm, kapselinmuotoinen, kalvopäällysteinen tabletti, jonka toisella puolella on merkintä ”G” ja toisella puolella merkintä ”200”.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

JYSELECA tabletti, kalvopäällysteinen
100 mg 30 kpl
200 mg 30 kpl

• Alempi erityiskorvaus (65 %). Filgotinibi: Nivelreuman ja haavaisen paksusuolitulehduksen hoito erityisin edellytyksin (255).
• Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Filgotinibi: Aikuisten nivelreuman ja keskivaikean tai vaikean haavaisen paksusuolitulehduksen hoito erityisin edellytyksin (3048).

L04AF04

05.01.2024