VITRAKVI oraaliliuos 20 mg/ml

▼Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Yksi millilitra oraaliliuosta sisältää larotrektinibisulfaattia määrän, joka vastaa 20 mg larotrektinibia.
Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan:
Yksi millilitra oraaliliuosta sisältää 2 mg natriumbentsoaattia.
Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Oraaliliuos.

VITRAKVI on tarkoitettu monoterapiana aikuisten ja lasten kiinteiden kasvaimien hoitoon potilaille, joiden kasvaimessa on neurotrofinen tyrosiinireseptorikinaasi (NTRK) fuusiogeeni, kun

• sairaus on paikallisesti edennyt, metastasoitunut tai kun leikkaus todennäköisesti johtaa vakaviin haittoihin ja
• tyydyttäviä hoitovaihtoehtoja ei ole (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Ainoastaan syöpälääkkeiden antoon perehtyneen lääkärin tulee aloittaa hoito.

VITRAKVI-hoidon saa aloittaa syöpähoitoihin perehtynyt lääkäri.

Ennen VITRAKVI-hoidon aloittamista on validoidulla testillä vahvistettava, että kasvainnäytteessä on NTRK-fuusiogeeni.

Annostus

Aikuiset

Suositeltu larotrektinibiannos aikuisille on 100 mg kahdesti päivässä, kunnes sairaus etenee tai kunnes potilas ei enää siedä hoitoa.

Pediatriset potilaat

Pediatrisilla potilailla annostelu perustuu kehon pinta-alaan (body surface area, BSA). Suositeltu larotrektinibiannos pediatrisille potilaille on 100 mg/m² kahdesti päivässä enimmäiskerta-annoksen ollessa 100 mg, kunnes sairaus etenee tai kunnes potilas ei enää siedä hoitoa.

Ottamatta jäänyt annos

Jos annos jää väliin, potilaan ei pidä korvata väliin jäänyttä annosta ottamalla kaksinkertaisen annoksen. Seuraava annos on otettava normaalin lääkkeenottoaikataulun mukaisesti. Jos potilas oksentaa annoksen ottamisen jälkeen, hänen ei pidä ottaa lisäannosta oksennetun annoksen korvaamiseksi.

Annoksen muuttaminen

Kaikkien asteen 2 haittavaikutusten kohdalla hoidon jatkaminen voi olla tarkoituksenmukaista, mutta potilaan vointia on seurattava tarkasti, jotta voidaan varmistua siitä, että haittavaikutukset eivät voimistu.

Jos potilaalla esiintyy mitä tahansa asteen 3 tai 4 haittavaikutuksia, jotka eivät liity maksa-arvojen poikkeavuuksiin:

• VITRAKVI-valmisteen antaminen on keskeytettävä, kunnes haittavaikutus häviää tai lievittyy lähtötilanteen tai asteen 1 tasolle. Jos haittavaikutus on hävinnyt 4 viikon kuluessa, aloita hoito uudelleen yhtä tasoa alemmalla annoksella.
• VITRAKVI-hoito on lopetettava pysyvästi, jos haittavaikutus ei häviä 4 viikon kuluessa.

VITRAKVI-valmisteen suositellut annosmuutokset haittavaikutusten yhteydessä on esitetty taulukossa 1.

Taulukko 1: VITRAKVI-valmisteen suositellut annosmuutokset haittavaikutusten yhteydessä

^a Pediatristen potilaiden, joiden annos on 25 mg/m² kahdesti päivässä, on jatkettava tällä annoksella, vaikka kehon pinta-ala tulisi hoidon aikana laajemmaksi kuin 1,0 m². Kolmannen annosmuutoksen kohdalla enimmäisannoksen pitää olla 25 mg/m² kahdesti päivässä.

VITRAKVI-hoito on lopetettava pysyvästi potilailla, jotka eivät kolmen annosmuutoksen jälkeenkään siedä VITRAKVI-valmistetta.

VITRAKVI-valmisteen suositellut annosmuutokset tapauksissa, joissa VITRAKVI-hoidon aikana ilmenee maksa-arvojen poikkeavuuksia, on esitetty taulukossa 2.

Taulukko 2: VITRAKVI-valmisteen suositellut annosmuutokset ja hoito maksa-arvojen poikkeavuuksien yhteydessä

ALAT alaniiniaminotransferaasi

ASAT aspartaattiaminotransferaasi

ULN normaaliarvojen yläraja

Erityisryhmät

Iäkkäät

Annoksen muuttamista ei suositella iäkkäille potilaille (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

VITRAKVI-valmisteen aloitusannosta on pienennettävä 50 % potilailla, jotka sairastavat kohtalaista (Child-Pugh B) tai vaikeaa (Child-Pugh C) maksan vajaatoimintaa. Annosta ei suositella muutettavaksi lievää maksan vajaatoimintaa sairastaville (Child-Pugh A) potilaille (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Samanaikainen anto voimakkaiden CYP3A4:n estäjien kanssa

Jos voimakkaan CYP3A4:n estäjän samanaikainen anto on tarpeen, VITRAKVI-annosta on pienennettävä 50 %. Kun estäjän annon lopettamisesta on kulunut 3 ‑ 5 eliminaation puoliintumisaikaa, jatketaan VITRAKVI-hoitoa samalla annoksella kuin ennen CYP3A4:n estäjän annon aloittamista (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Antotapa

VITRAKVI on tarkoitettu otettavaksi suun kautta.

VITRAKVI-valmistetta on saatavana kapselina tai oraaliliuoksena, jotka ovat keskenään vaihtokelpoiset, sillä niiden biologiset hyötyosuudet ovat keskenään samanlaiset.

Oraaliliuos annetaan suun kautta mittaruiskulla, jonka tilavuus on 1 ml tai 5 ml tai enteraalisesti käyttäen nenämahaletkua.

• Kun annos on alle 1 ml, käytetään 1 ml:n mittaruiskua. Laskettu annoksen tilavuus pyöristetään lähimpään 0,1 ml:aan.
• Kun annos on 1 ml tai suurempi, käytetään 5 ml:n mittaruiskua. Annoksen tilavuus lasketaan vastaamaan lähintä 0,2 ml:n tilavuutta.
• Annettaessa VITRAKVI-valmistetta nenämahaletkun kautta sitä ei pidä sekoittaa ravintovalmisteisiin. Ravintovalmisteisiin sekoittaminen saattaa johtaa letkutukoksiin.
• Mittaruiskujen ja ruokintaletkujen käyttöohjeita on kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Oraaliliuos voidaan ottaa ruuan kanssa tai tyhjään mahaan, mutta sitä ei pidä ottaa greipin tai greippimehun kanssa.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Teho eri kasvaintyypeissä

VITRAKVI-valmisteen hyöty on osoitettu yksihaaraisissa tutkimuksissa käsittäen kohtalaisen pienen määrän tutkimuspotilaita, joiden kasvaimissa esiintyy NTRK -fuusiogeeni. VITRAKVI-valmisteen suotuisat vaikutukset on osoitettu perustuen kokonaisvasteprosenttiin ja vasteen kestoon rajoitetussa määrässä kasvaintyyppejä. Vaikutus voi olla suuruudeltaan erilainen riippuen kasvaintyypistä sekä muista samanaikaisista geenimuutoksista (ks. kohta Farmakodynamiikka). Näistä syistä johtuen VITRAKVI-valmistetta tulee käyttää vain, jos ei ole hoitovaihtoehtoja, joiden kliininen hyöty on osoitettu tai jos tällaiset hoitovaihtoehdot on jo käytetty (ts. ei tyydyttäviä hoitovaihtoehtoja).

Neurologiset haittavaikutukset

Larotrektinibia saavilla potilailla on raportoitu neurologisia haittavaikutuksia, mukaan lukien heitehuimausta, kävelyhäiriötä ja parestesiaa (ks. kohta Haittavaikutukset). Suurin osa neurologisista haittavaikutuksista ilmaantui kolmen ensimmäisen hoitokuukauden aikana. VITRAKVI-hoidon keskeyttämistä, annoksen laskua tai hoidon lopettamista on harkittava näiden oireiden vaikeusasteesta ja oireiden pysyvyydestä riippuen (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Maksatoksisuus

Larotrektinibia saavilla potilailla on todettu maksa-arvojen poikkeavuuksia, kuten alaniiniaminotransferaasiarvon (ALAT), aspartaattiaminotransferaasiarvon (ASAT), alkalisen fosfataasiarvon (AFOS) ja bilirubiiniarvon nousua (ks. kohta Haittavaikutukset). Suurin osa ALAT- ja ASAT‑arvojen noususta tapahtui 3 kuukauden sisällä hoidon aloittamisesta. Aikuispotilailla on raportoitu maksatoksisuustapauksia, joihin on liittynyt vaikeusasteen 2, 3 tai 4 ALAT- ja/tai ASAT-arvojen nousua ja bilirubiiniarvon nousua ≥ 2 x normaaliarvojen yläraja (ULN).

Jos potilaalla esiintyy maksan transaminaasiarvojen nousua, VITRAKVI-hoito on keskeytettävä, annosta on muutettava tai hoito on lopetettava pysyvästi haitan vaikeusasteesta riippuen (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Maksan toimintaa, mukaan lukien ALAT-, ASAT‑, AFOS- ja bilirubiiniarvoja, on tarkkailtava ennen ensimmäisen annoksen antamista, sen jälkeen 2 viikon välein ensimmäisen hoitokuukauden ajan, sen jälkeen kuukausittain seuraavien 6 hoitokuukauden ajan sekä sen jälkeen määräajoin hoidon aikana. Jos potilaalla esiintyy transaminaasiarvojen nousua, maksa-arvot on mitattava tätä useammin (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Samanaikainen anto CYP3A4/P‑gp-indusoijien kanssa

Vältä VITRAKVI-valmisteen samanaikaista antoa voimakkaiden tai kohtalaisten CYP3A4/P‑gp-indusoijien kanssa, koska on riski, että lääkealtistus pienenee (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Ehkäisy miehillä ja naisilla

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisyä VITRAKVI-hoidon aikana ja vähintään kuukauden ajan hoidon jälkeen (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Raskaus ja imetys).

Lisääntymiskykyisiä miehiä, joiden kumppani voi tulla raskaaksi, on neuvottava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä VITRAKVI-hoidon aikana ja vähintään kuukauden ajan hoidon jälkeen (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Tärkeää tietoa joistakin aineosista

Natriumbentsoaatti: Tämä lääkevalmiste sisältää 2 mg per 1 ml.

Natrium: tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per 5 ml eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Muiden aineiden vaikutukset larotrektinibiin

CYP3A:n, P‑gp:n ja BCRP:n estäjien vaikutus larotrektinibiin

Larotrektinibi on sytokromi P450 (CYP) 3A:n, P‑glykoproteiinin (P‑gp) ja rintasyövän resistenssiproteiinin (BCRP) substraatti. VITRAKVI‑valmisteen samanaikainen anto voimakkaiden tai kohtalaisten CYP3A:n estäjien, P‑gp:n ja BCRP:n estäjien (esim. atatsanaviiri, klaritromysiini, indinaviiri, itrakonatsoli, ketokonatsoli, nefatsodoni, nelfinaviiri, ritonaviiri, sakinaviiri, telitromysiini, troleandomysiini, vorikonatsoli tai greippi) kanssa voi suurentaa larotrektinibin pitoisuuksia plasmassa (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Kliiniset tutkimustulokset terveillä aikuisilla osoittavat, että yksi 100 mg:n VITRAKVI-annos samanaikaisesti itrakonatsolin kanssa (voimakas CYP3A:n estäjä ja P‑gp:n ja BCRP:n estäjä) 200 mg kerran päivässä 7 vuorokauden ajan nostaa larotrektinibin C_max‑arvon 2,8‑kertaiseksi ja AUC-arvon 4,3‑kertaiseksi.

Kliiniset tutkimustulokset terveillä aikuisilla osoittavat, että yksi 100 mg:n VITRAKVI‑annos samanaikaisesti yhden 600 mg:n annoksen kanssa rifampisiinia (P‑gp:n ja BCRP:n estäjä) nostaa larotrektinibin C_max‑arvon 1,8‑kertaiseksi ja AUC-arvon 1,7‑kertaiseksi.

CYP3A:n ja P‑gp:n indusoijien vaikutus larotrektinibiin

VITRAKVI-valmisteen samanaikainen anto voimakkaiden tai kohtalaisten CYP3A:n indusoijien ja voimakkaiden P‑gp:n indusoijien (esim. karbamatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini, rifabutiini, rifampisiini tai mäkikuisma) kanssa voi pienentää larotrektinibin pitoisuuksia plasmassa, joten sitä on vältettävä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Kliiniset tutkimukset terveillä aikuisilla osoittavat, että yksi 100 mg:n VITRAKVI‑annos samanaikaisesti 600 mg:n kanssa rifampisiinia (voimakas CYP3A:n ja P‑gp:n indusoija) kerran päivässä 11 vuorokauden ajan laskee larotrektinibin Cmax‑arvoa 71 % ja AUC‑arvoa 81 %. Kliinistä tietoa kohtalaisten indusoijien vaikutuksesta ei ole saatavilla, mutta larotrektinibin altistuksen pieneneminen on odotettavissa.

Larotrektinibin vaikutukset muihin aineisiin

Larotrektinibin vaikutus CYP3A:n substraatteihin

Terveillä aikuisilla tehdyt kliiniset tutkimukset osoittavat, että VITRAKVI‑valmisteen samanaikainen anto (100 mg kahdesti vuorokaudessa 10 vuorokauden ajan) nosti suun kautta annetun midatsolaamin C_max‑arvon ja AUC-arvon 1,7‑kertaiseksi verrattuna pelkkään midatsolaamiin, mikä viittaa siihen, että larotrektinibi on CYP3A:n heikko estäjä.

Noudata varovaisuutta VITRAKVI-valmistetta käyttävillä potilailla sellaisten CYP3A:n substraattien kanssa, joilla on kapea terapeuttinen leveys (esim. alfentaniili, siklosporiini, dihydroergotamiini, ergotamiini, fentanyyli, pimotsidi, kinidiini, sirolimuusi tai takrolimuusi). Jos näitä CYP3A:n substraatteja, joilla on kapea terapeuttinen leveys, on käytettävä samanaikaisesti VITRAKVI-valmisteen kanssa, on CYP3A:n substraattien annoksia ehkä pienennettävä haittavaikutusten vuoksi.

Larotrektinibin vaikutus CYP2B6:n substraatteihin

In vitro ‑tutkimuksissa on osoitettu, että larotrektinibi indusoi CYP2B6:ta. Larotrektinibin samanaikainen anto CYP2B6:n substraattien (esim. bupropioni, efavirentsi) kanssa voi pienentää niiden altistusta.

Larotrektinibin vaikutus muihin kuljettajaproteiinien substraatteihin

In vitro ‑tutkimuksissa on osoitettu, että larotrektinibi on OATP1B1:n estäjä. Kliinisiä tutkimuksia larotrektinibin yhteisvaikutuksista OATP1B1:n substraattien kanssa ei ole tehty. Sen vuoksi ei voida sulkea pois mahdollisuutta, että larotrektinibin samanaikainen anto OATP1B1:n substraattien (esim. valsartaani, statiinit) kanssa saattaisi lisätä niiden altistusta.

Larotrektinibin vaikutus PXR:n säätelemiin entsyymeihin In vitro ‑tutkimuksissa on osoitettu, että larotrektinibi on PXR:n säätelemien entsyymien heikko indusoija (esim. CYP2C-perhe ja UGT). Larotrektinibin samanaikainen anto CYP2C8:n, CYP2C9:n tai CYPC19:n substraattien (repaglinidi, varfariini, tolbutamidi tai omepratsoli) kanssa voi pienentää niiden altistusta.

Hormonaaliset raskaudenehkäisymenetelmät

Toistaiseksi ei ole tietoa siitä heikentääkö larotrektinibi systeemisesti vaikuttavien hormonaalisten ehkäisymenetelmien tehoa. Tämän vuoksi systeemisesti vaikuttavia hormonaalisia ehkäisymenetelmiä käyttäviä naisia on kehotettava käyttämään lisäksi jotakin estemenetelmää.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / Ehkäisy miehillä ja naisilla

Larotrektinibin vaikutusmekanismista johtuen sikiölle aiheutuvan haitan riskiä ei voida sulkea pois annettaessa larotrektinibia raskaana olevalle naiselle. Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on tehtävä raskaustesti ennen VITRAKVI-hoidon aloittamista.
Lisääntymiskykyisiä naisia on kehotettava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää VITRAKVI-hoidon aikana ja vähintään kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen. Koska toistaiseksi ei ole tietoa heikentääkö larotrektinibi systeemisesti vaikuttavien hormonaalisten ehkäisymenetelmien tehoa, systeemisesti vaikuttavia hormonaalisia ehkäisymenetelmiä käyttäviä naisia on kehotettava käyttämään lisäksi jotakin estemenetelmää.
Lisääntymiskykyisiä miehiä, joiden kumppani voi tulla raskaaksi, on kehotettava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää VITRAKVI-hoidon aikana ja vähintään kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen.

Raskaus
Ei ole olemassa tietoja larotrektinibin käytöstä raskaana oleville naisille.
Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).
Varmuuden vuoksi VITRAKVI-valmisteen käyttöä on suositeltavaa välttää raskauden aikana.
Imetys
Ei tiedetä, erittyvätkö larotrektinibi tai sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon.
Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea.
Imetys on lopetettava VITRAKVI-hoidon ja viimeistä annosta seuraavien 3 vuorokauden ajaksi.
Hedelmällisyys
Larotrektinibin vaikutuksesta hedelmällisyyteen ei ole olemassa kliinisiä tietoja. Toksisuustutkimuksissa ei havaittu hedelmällisyyden kannalta merkityksellisiä vaikutuksia, kun larotrektinibia annosteltiin toistuvasti (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

VITRAKVI-valmisteella on kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Larotrektinibia saavilla potilailla on raportoitu huimausta ja uupumusta; nämä oireet ovat olleet lähinnä asteen 1 ja 2 oireita ja ilmenneet 3 ensimmäisen hoitokuukauden aikana. Tämä saattaa vaikuttaa ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn 3 ensimmäisen hoitokuukauden aikana. Potilaita on neuvottava olemaan ajamatta ja käyttämättä koneita, kunnes he ovat kohtuullisen varmoja siitä, ettei VITRAKVI-hoito aiheuta heille haittavaikutuksia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

Yleisimpiä VITRAKVI-valmisteen haittavaikutuksia (≥ 20 %) olivat esiintymistiheydeltään laskevassa suuruusjärjestyksessä ALAT-arvon nousu (33 %), ASAT-arvon nousu (31 %), oksentelu (28 %), anemia (27 %), ummetus (27 %), ripuli (25 %), pahoinvointi (23 %), uupumus (22 %) ja heitehuimaus (20 %).

Suurin osa haittavaikutuksista oli asteen 2 tai 3 haittavaikutuksia. Aste 4 oli korkein ilmoitettu aste, ja se koski seuraavia haittavaikutuksia: neutrofiilimäärän lasku (2 %), ALAT-arvon nousu, ASAT-arvon nousu, leukosyyttimäärän lasku, verihiutalemäärän lasku, lihasheikkous ja veren alkalisen fosfataasin nousu (kukin < 1 %). Seuraavien haittavaikutusten kohdalla aste 3 oli korkein ilmoitettu aste: anemia (7 %), painon nousu (4 %), ripuli (3 %), kävelyhäiriö (1 %) ja uupumus, heitehuimaus, parestesia, pahoinvointi, myalgia ja oksentelu (kukin < 1 %).

2 %:lla potilaista VITRAKVI-hoito lopetettiin pysyvästi hoidon aikana ilmaantuneiden haittavaikutusten vuoksi (2 tapausta neutrofiilimäärän laskua, 1 tapaus ALAT-arvon nousua, ASAT-arvon nousua, kävelyhäiriötä, oksentelua, lihasheikkoutta, uupumusta ja pahoinvointia). Annoksen pienentämiseen johtaneista haittavaikutuksista suurin osa ilmeni hoidon ensimmäisten kolmen kuukauden aikana.

Luettelo haittavaikutuksista

VITRAKVI-valmisteen turvallisuutta arvioitiin 335 potilaalla, joilla oli TRK-fuusiopositiivinen syöpä, yhdessä meneillään olevista kolmesta kliinisestä tutkimuksesta: tutkimukset 1 ja 2 ("NAVIGATE") sekä 3 ("SCOUT") sekä markkinoille tulon jälkeen. Turvallisuusanalyysin koko populaatio koostui potilaista, joiden mediaani-ikä oli 39,0 vuotta (vaihteluväli: 0,1 ‑ 90), ja joista 37 % oli pediatrisia potilaita. Turvallisuusanalyysin koko populaation (n=335) hoitoajan mediaani oli 14,5 kuukautta (vaihteluväli: 0,0 ‑ 75,2).

VITRAKVI-hoitoa saaneilla potilailla (n=335) raportoidut haittavaikutukset esitetään taulukossa 3 ja taulukossa 4.

Haittavaikutukset on luokiteltu elinjärjestelmäluokittain.

Yleisyysluokat on määritelty seuraavan käytännön mukaisesti: hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100); harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000); hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 3: Raportoidut haittavaikutukset VITRAKVI-hoitoa suositellulla annoksella saaneilla TRK-fuusiopositiivista syöpää sairastavilla potilailla (turvallisuusanalyysin koko populaatio = 335) ja markkinoille tulon jälkeen

^a asteen 4 haittavaikutuksia raportoitiin

^b kunkin asteen yleisyys oli < 1 %

^c ”makuhäiriö” sisältää suositellut termit ”dysgeusia” ja ”makuhäiriö”

^d sisältää tapaukset, joissa ALAT/ASAT oli ≥ 3 x ULN ja bilirubiini ≥ 2 x ULN

Taulukko 4: Raportoidut haittavaikutukset VITRAKVI-hoitoa suositellulla annoksella saaneilla TRK-fuusiopositiivista syöpää sairastavilla pediatrisilla potilailla (n = 124), kaikki asteet

^a Imeväisikäiset/pikkulapset (28 päivää ‑ 23 kuukautta): 5 asteen 4 haittavaikutusta neutrofiilimäärän lasku (neutropenia) ja 2 veren alkalisen fosfataasin nousua raportoitiin. Asteen 3 haittavaikutuksia mukaan lukien 12 tapausta, joissa neutrofiilimäärä laski (neutropenia) ja 3 anemiatapausta, ALAT-arvon nousutapausta ja painonnousutapausta (painon epänormaali lisääntyminen) ja 2 AFOS-arvon nousutapausta, ripulitapausta ja oksentelutapausta sekä 1 ASAT-arvon nousutapaus.

^b Lapset (2 ‑ 11 vuotta): 1 asteen 4 haittavaikutus, leukosyyttimäärän lasku, raportoitiin. 6 asteen 3 tapausta neutrofiilimäärän lasku (neutropenia), 2 anemiatapausta ja ripulitapausta ja 1 tapaus jokaista: ALAT-arvon nousu, ASAT-arvon nousu, kävelyhäiriö, oksentelu, painon nousu (painon epänormaali lisääntyminen), parestesia sekä lihaskipu, raportoitiin.

^c Nuoret (12 – < 18 vuotta): asteen 4 haittavaikutusta ei raportoitu. Asteen 3 haittavaikutuksia raportoitiin 1 tapaus jokaista: uupumus, kävelyhäiriö ja lihasheikkous.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Neurologiset haittavaikutukset

Turvallisuusanalyysin koko populaation kattavassa tietokannassa (n=335) asteeltaan korkeimmat havaitut neurologiset haittavaikutukset olivat asteen 3 tai 4 tapahtumia, joita havaittiin 10 potilaalla (3 %) ja joita olivat kävelyhäiriö (4 potilasta, 1 %), heitehuimaus (3 potilasta, < 1 %) ja parestesia (3 potilasta, < 1 %). Kokonaisesiintyvyydet olivat seuraavat: huimaus 20 %, parestesia 7 % ja kävelyhäiriö 5 %. Annoksen muuttamiseen tai hoidon keskeyttämiseen johtaneita neurologisia haittavaikutuksia olivat heitehuimaus (< 1 %) ja parestesia (< 1 %). Yksi potilas keskeytti hoidon lopullisesti johtuen asteen 3 kävelyhäiriöstä. Yhtä tapausta lukuun ottamatta kaikissa tapauksissa, joissa hoitovasteesta oli näyttöä, hoitoa pystyttiin jatkamaan annosta pienentämällä ja/tai antoväliä harventamalla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Maksatoksisuus

VITRAKVI-hoitoa saaneilla potilailla on todettu maksa-arvojen, kuten ALAT-, ASAT-, AFOS- ja bilirubiiniarvojen, poikkeavuuksia.

Turvallisuusanalyysin koko populaation kattavassa tietokannassa (n=335), asteeltaan korkein havaittu transaminaasin nousu oli asteen 4 ALAT-arvon nousu 6 potilaalla (2 %) ja ASAT-arvon nousu 3 potilaalla (1 %). Asteen 3 ALAT-arvon nousu havaittiin 17 potilaalla (5 %) ja ASAT-arvon nousu 16 potilaalla (5 %). Suurin osa asteen 3 nousuista ilmaantui kolmen ensimmäisen hoitokuukauden aikana ja palautui asteeseen 1 kuukauteen 3 ‑ 4 mennessä. Asteen 2 ALAT-arvon nousuja havaittiin 34 potilaalla (10 %) ja ASAT-arvon nousuja 32 potilaalla (10 %) sekä asteen 1 ALAT-arvon nousuja havaittiin 157 potilaalla (47 %) ja ASAT-arvon nousuja 158 potilaalla (47 %).

Annoksen muuttamiseen tai hoidon keskeyttämiseen johtaneita ALAT-arvon nousuja esiintyi 13 potilaalla (5 %) ja vastaavia ASAT-arvon nousuja 12 potilaalla (5 %) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Yksi potilas lopetti hoidon pysyvästi asteen 3 ‑ 4 ASAT- ja ALAT‑arvojen nousun vuoksi.

Aikuispotilailla on raportoitu maksatoksisuustapauksia, joihin on liittynyt vaikeusasteen 2, 3 tai 4 ALAT- ja/tai ASAT-arvojen nousua ja bilirubiiniarvon nousua ≥ 2 x ULN. Joissakin tapauksissa VITRAKVI-hoito keskeytettiin ja aloitettiin uudelleen pienemmällä annoksella, ja joissakin tapauksissa hoito lopetettiin pysyvästi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Lisätietoja erityisryhmistä

Pediatriset potilaat

VITRAKVI-valmistetta saaneista 335 potilaasta 124 potilasta (37 %) oli < 18 vuoden ikäisiä (n=13 < 3 kuukauden ikäisiä, n=4 ≥ 3 kuukauden - < 6 kuukauden ikäisiä, n=17 ≥ 6 kuukauden - < 12 kuukauden ikäisiä, n=8 ≥ 12 kuukauden - < 2 vuoden ikäisiä, n=27 ≥ 2 vuoden - < 6 vuoden ikäisiä, n=32 ≥ 6 vuoden - < 12 vuoden ikäisiä, n=23 ≥ 12 vuoden - < 18 vuoden ikäisiä). Haittavaikutuksista suurin osa oli asteen 1 ja 2 haittavaikutuksia ja ne korjautuivat ilman VITRAKVI‑annoksen muuttamista tai hoidon lopettamista. Asteen 3 tai 4 haittavaikutuksia havaittiin yleensä useammin alle 6-vuotiailla potilailla. Niitä raportoitiin 69 %:lla alle 3 kuukauden ikäisistä potilaista ja 48 %:lla potilaista iältään ≥ 3 kuukautta - < 6 vuotta. Neutrofiilimäärän laskun on raportoitu johtaneen lääkkeen käytön lopettamiseen, annostuksen muuttamiseen ja keskeyttämiseen.

Iäkkäät

Niistä turvallisuusanalyysin koko populaation muodostaneesta 335 potilaasta, jotka saivat VITRAKVI-valmistetta, 65 potilasta (19 %) oli 65‑vuotiaita tai vanhempia ja 20 potilasta (6 %) oli 75‑vuotiaita tai vanhempia. Iäkkäiden potilaiden (≥ 65‑vuotiaat) turvallisuusprofiili on yhdenmukainen nuoremmilla potilailla havaitun kanssa. Haittavaikutuksista heitehuimausta (32 % vs. 28 % kaikilla aikuisilla), anemiaa (32 % vs. 25 % kaikilla aikuisilla), lihasheikkoutta (14 % vs. 11 % kaikilla aikuisilla) ja kävelyhäiriötä (8 % vs. 5 % kaikilla aikuisilla) esiintyi yleisemmin 65‑vuotiailla ja vanhemmilla.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seruaavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

VITRAKVI-valmisteen yliannostuksesta tietoa on saatavilla rajoitetusti. Yliannostuksen oireita ei tiedetä tarkasti. Yliannostustapauksessa lääkärin on huolehdittava yleisistä tukitoimenpiteistä ja annettava oireenmukaista hoitoa.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: syöpälääkkeet ja immuunivasteen muuntajat, antineoplastiset lääkeaineet, proteiinikinaasin estäjät, ATC‑koodi: L01EX12.

Vaikutusmekanismi

Larotrektinibi on adenosiinitrifosfaatin (ATP) kanssa kilpaileva selektiivinen tropomyosiinireseptorikinaasin (TRK) estäjä, jonka vaikutus muihin kinaaseihin on pyritty minimoimaan. Larotrektinibin kohde on TRK-proteiiniperhe, johon kuuluvat TRKA, TRKB ja TRKC, joita koodaavat vastaavasti geenit NTRK1, NTRK2 ja NTRK3. Laajoissa puhdistetuilla entsyymeillä tehdyissä määrityksissä larotrektinibi esti TRKA-, TRKB- ja TRKC-proteiineja sen IC₅₀‑arvojen ollessa välillä 5 ‑ 11 nM. Muiden kinaasien estoaktiivisuus esiintyi 100 kertaa suuremmilla pitoisuuksilla. Larotrektinibi osoitti in vitro ja in vivo ‑kasvainmalleissa antitumoraalista aktiivisuutta soluissa, joissa esiintyi TRK-proteiinien konstitutiivista aktivoitumista joko fuusiogeenin, proteiinin säätelydomeenin deleetion tai TRK-proteiinien yli-ilmentymisen seurauksena.

Lukukehyksen säilyttävät geenien fuusiotapahtumat, jotka ovat seurausta kromosomien uudelleenjärjestymisistä ihmisen NTRK1, NTRK2 ja NTRK3-geenien kohdalla, johtavat onkogeenisten TRK-fuusioproteiinien muodostumiseen. Nämä uudenlaiset onkogeeniset proteiiniyhdistelmät ilmentyvät poikkeavasti ja ovat konstitutiivisesti aktiivisia ja aktivoivat solun jakautumiseen ja eloonjäämiseen osallistuvia alavirran solusignalointireittejä, mikä johtaa TRK-fuusiopositiiviseen syöpään.

Hankinnaiseen resistenssiin liittyviä mutaatioita on havaittu silloin, kun tauti etenee TRK-estohoidon aikana. Larotrektinibi oli erittäin heikosti aktiivinen solulinjoissa, joissa oli pistemutaatioita TRKA-kinaasiosassa, mukaan lukien kliinisesti tunnistettu hankinnaisen resistenssin mutaatio G595R. TRKC-kinaasiosassa esiintyviä pistemutaatioita, joihin liittyy kliinisesti tunnistettu hankinnainen larotrektinibiresistenssi, ovat muun muassa G623R, G696A ja F617L.

Molekulaarisia syitä primaariseen resistenssiin larotrektinibille ei tunneta. Tämän vuoksi ei tiedetä, vaikuttaako samanaikaisesti olemassa oleva onkogeeninen ajuri NTRK-geenifuusion lisäksi TRK-inhibition tehoon. Samanaikaisten genomimuutosten vaikutusta larotrektinibin tehoon on esitetty alla (ks. kohta Kliininen teho).

Farmakodynaamiset vaikutukset

Sydämen elektrofysiologia

36 terveellä aikuisella koehenkilöllä, jotka saivat 100 ‑ 900 mg:n kerta-annoksen, VITRAKVI ei pidentänyt QT-aikaa kliinisesti merkittävällä tavalla. 200 mg:n annos vastaa huippualtistusta (C_max), joka havaittiin annettaessa larotrektinibia 100 mg kahdesti päivässä, kun lääkepitoisuus oli saavuttanut vakaan tilan. QTcF-ajan havaittiin lyhenevän VITRAKVI-annostelun myötä, jolloin maksimaalinen keskimääräinen vaikutus havaittiin 3 ‑ 24 tuntia C_max‑altistuksen jälkeen. Tällöin QTcF‑ajan geometrinen keskimääräinen lasku lähtötilanteesta oli ‑13,2 ms (vaihteluväli ‑10 ms – (‑15 ms)). Tämän löydöksen kliinistä merkitystä ei ole vahvistettu.

Kliininen teho

Yleiskatsaus tutkimuksiin

VITRAKVI-valmisteen tehoa ja turvallisuutta tutkittiin kolmessa, syöpää sairastaville aikuisille ja pediatrisille potilaille suoritetussa avoimessa, yksihaaraisessa kliinisessä monikeskustutkimuksessa (taulukko 5). Tutkimukset jatkuvat yhä.

Tutkimukseen 1 ja tutkimukseen 3 (”SCOUT”) saivat osallistua potilaat, joilla oli dokumentoitu NTRK-fuusiogeeni tai joilla ei ollut sitä. Tutkimukseen 2 (”NAVIGATE”) otetuilla potilailla oli TRK-fuusiopositiivinen syöpä. Tehon yhdistettyyn ensisijaiseen analyysijoukkoon oli otettu näistä kolmesta tutkimuksesta mukaan 272 potilasta, joilla oli TRK-fuusiopositiivinen syöpä. Mukaan otetuilla potilailla oli RECIST v.1.1 ‑kriteerein arvioitu, mitattavissa oleva sairaus, muu kuin keskushermostossa oleva primaarikasvain ja he olivat saaneet vähintään yhden annoksen larotrektinibia heinäkuusta 2022 lähtien. Näiden potilaiden oli täytynyt saada edeltävä syöpätyypin ja syövän vaiheen mukainen standardihoito tai tutkijan arvioon perustuen heidän olisi täytynyt käydä läpi radikaali leikkaus (kuten esimerkiksi raaja-amputaatio, kasvojen resektio tai halvaukseen johtava toimenpide), tai oli todennäköistä, että he eivät olisi pitkälle edenneen sairautensa vuoksi sietäneet käytettävissä olevia vakiohoitoja tai saaneet niistä kliinisesti merkittävää hyötyä. Tärkeimmät tehon päätetapahtumat olivat sokkoutetun riippumattoman arviointitoimikunnan (BIRC) määrittelemät kokonaisvasteprosentti (ORR) ja vasteen kesto (DOR).

Lisäksi 41:ä potilasta, joilla oli primaarisia keskushermoston kasvaimia ja mitattavissa oleva sairaus lähtötilanteessa, hoidettiin tutkimuksessa 2 (”NAVIGATE”) ja tutkimuksessa 3 (”SCOUT”). Neljäkymmentä 41 potilaasta, joilla oli primaarinen keskushermoston kasvain, olivat saaneet aiemmin syöpähoitoa (leikkaus, sädehoito ja/tai aiempi systeeminen hoito). Tutkija arvioi kasvainvasteet käyttäen RANO- tai RECIST v1.1 ‑kriteereitä.

NTRK-fuusiogeenit identifioitiin kudosnäytteistä käyttämällä seuraavia molekulaarisia testimenetelmiä: uuden sukupolven sekvensointi (NGS) 276 potilaalla, polymeraasiketjureaktio (PCR) 14 potilaalla, fluoresenssi in situ ‑hybridisaatio (FISH) 18 potilaalla ja muu testimenetelmä (sekvensointi, NanoString, Sanger-sekvensointi tai kromosomisiru) 5 potilaalla.

Taulukko 5: Tehon analyyseihin mukaan otetut kiinteiden ja primaaristen keskushermoston kasvainten kliiniset tutkimukset

* käsittää 272 potilasta, joilla IRC on arvioinut kasvainvasteen ja 41 potilasta, joilla on primaarisia keskushermoston kasvaimia (mukaan lukien astrosytooma, gangliogliooma, glioblastooma, gliooma, glioneuronaaliset kasvaimet, neuronaaliset ja sekamuotoiset neuronaaliset-gliaaliset kasvaimet ja primitiivinen neuro-ektodermaalinen kasvain, ei spesifinen) ja joilla tutkija on arvioinut kasvainvasteen

^a GIST: ruoansulatuskanavan stroomakasvain

^b aivoissa olevia metastaaseja havaittiin joillakin potilailla seuraavissa kasvaintyypeissä: keuhkot (NSCLC, SCLC), kilpirauhanen, melanooma, rinta (ei-sekretorinen), korvakäytävä ja pehmytkudossarkooma

^c NSCLC: ei-pienisoluinen keuhkosyöpä

^d SCLC: pienisoluinen keuhkosyöpä

^e hepatosellulaarinen karsinooma

Yhdistettyyn analyysiin otettujen 272 potilaan, joilla oli kiinteitä kasvaimia, joissa oli NTRK-fuusiogeeni, ominaisuudet lähtötilanteessa olivat seuraavat: mediaani-ikä 41 vuotta (vaihteluväli 0 ‑ 90 vuotta); 35 % < 18‑vuotiaita ja 65 % ≥ 18‑vuotiaita; 57 % valkoihoisia ja 49 % miehiä; ja ECOG PS 0 ‑ 1 (89 %), 2 (9 %) tai 3 (2 %). Yhdeksänkymmentäkaksi prosenttia potilaista oli saanut aiemmin syöpäsairauteensa hoitoa, joka määriteltiin joko leikkaushoidoksi, sädehoidoksi tai systeemiseksi terapiaksi. Näistä 72 % oli saanut aiemmin systeemistä hoitoa mediaanin ollessa 1 aiemmin saatu hoito. Kaikista potilaista 26 % ei ollut saanut aiemmin mitään systeemistä terapiaa. Näillä 272 potilaalla yleisimmät kasvaintyypit olivat pehmytkudossarkooma (25 %) infantiili fibrosarkooma (18 %), kilpirauhasen syöpä (11 %), keuhkosyöpä (10 %) ja sylkirauhaskasvain (9 %).

Lähtötilanteen kliiniset ominaisuudet 41 potilaalle, joilla oli keskushermoston kiinteä kasvain, joissa oli tutkijan mukaan NTRK-fuusiogeeni, olivat seuraavat: mediaani-ikä 11 vuotta (vaihteluväli 1 ‑ 79 vuotta); 28 potilasta < 18‑vuotiaita ja 13 potilasta ≥ 18‑vuotiaita, 28 potilasta valkoihoisia ja 20 potilasta miespuolisia ja ECOG PS 0 ‑ 1 (36 potilasta) tai 2 (4 potilasta). Neljäkymmentä potilasta (98 %) olivat saaneet aiemmin syöpäsairauteensa hoitoa, joka määriteltiin joko leikkaushoidoksi, sädehoidoksi tai systeemiseksi hoidoksi. Aiemmin saatujen systeemisten hoitojen mediaani oli 1.

Tehoa koskevat tulokset

Taulukoissa 6 ja 7 esitetään seuraavat yhdistetyt tehoa koskevat tulokset: kokonaisvasteprosentti, vasteen kesto ja aika ensimmäiseen vasteeseen ensisijaisessa analyysijoukossa (n=272) sekä myöhemmin (post-hoc) lisätyt primaariset keskushermostokasvaimet (n=41) muodostaen yhdistetyn joukon (n=313).

Taulukko 6: Kiinteiden kasvainten yhdistetyt tehoa koskevat tulokset mukaan lukien ja pois lukien primaariset keskushermoston kasvaimet

+ merkitsee edelleen jatkuvaa

^a Riippumattoman arviointitoimikunnan analyysi koskien kiinteitä kasvaimia, primaariset keskushermostokasvaimet pois lukien, RECIST v1.1 ‑kriteerien mukaan (272 potilasta).

^b Tutkijan arviointi, jossa käytettiin joko RANO- tai RECIST v1.1 ‑kriteereitä ja joka koski primaarisia keskushermostokasvaimia (41 potilasta).

^c Patologinen täydellinen vaste oli niiden potilaiden saavuttama täydellinen vaste, joita oli hoidettu larotrektinibilla ja joille myöhemmin oli tehty osapoisto ja leikkauksenjälkeisessä patologisessa arvioinnissa marginaalit olivat negatiiviset eikä ollut elinkykyisiä kasvainsoluja. Näiden potilaiden paras leikkausta edeltävä vaste luokiteltiin leikkauksen jälkeen patologiseksi täydelliseksi vasteeksi RECIST v1.1:n mukaan.

Taulukko 7: Kokonaisvasteprosentti ja vasteen kesto kasvaintyypeittäin*

DOR = vasteen kesto (duration of response)

NR = ei saavutettu (not reached)

* seuraavista kasvaintyypeistä ei ole saatavilla tietoja: kolangiokarsinooma (n=4), eturauhanen, tuntematon primaarinen syöpä (kumpikin n=2), umpilisäke, kohdunkaula, maksa, pohjukaissuoli, korvakäytävä, maha, ruokatorvi, peräsuoli, kateenkorva, uroteeli, kohtu (kukin n=1)

+ tarkoittaa meneillään olevaa vastetta

^a arvioitu riippumattoman arviointitoimikunnan analyysin mukaan RECIST v1.1 ‑kriteerein kaikkien kasvaintyyppien osalta lukuun ottamatta niitä potilaita, joilla oli primaarinen keskushermoston kasvain ja joita arvioitiin käyttäen tutkijan arviointia, jossa käytettiin joko RANO- tai RECIST v1.1 ‑kriteereitä

^b 3 täydellistä ja 1 osittainen hoitovaste

^c 1 täydellinen ja 2 osittaista hoitovastetta

TRK-fuusiopositiivisen syövän harvinaisuuden vuoksi tutkittiin monia eri kasvaintyyppejä edustavia potilaita, ja joitakin kasvaintyyppejä esiintyi vain pienellä määrällä potilaita. Tämä aiheuttaa epävarmuutta eri kasvaintyyppien kokonaisvasteprosenteissa. Kokonaisvasteprosentti koko populaatiossa ei välttämättä vastaa odotettua vastetta tietyillä kasvaintyypeillä.

Aikuisten alaryhmässä (n=178) kokonaisvasteprosentti oli 58 %. Pediatrisessa alaryhmässä (n=94) kokonaisvasteprosentti oli 84 %.

Potilaista 238:lle tehtiin laaja molekulaarinen tutkimus ennen larotrektinibihoitoa. Kokonaisvasteprosentti niillä 128 potilaalla, joilla oli muita genomimuutoksia NTRK-fuusiogeenin lisäksi, oli 52 % ja niillä 110 potilaalla, joilla ei ollut muita genomimuutoksia, kokonaisvasteprosentti oli 76 %.

Yhdistetty ensisijainen analyysijoukko

Yhdistetty ensisijainen analyysijoukko koostui 272 potilaasta ja siihen ei sisältynyt primaarisia keskushermostokasvaimia. Hoitoajan mediaani ennen taudin etenemistä oli 19,6 kuukautta (vaihteluväli: 0,10 ‑ 75,2 kuukautta) perustuen heinäkuun 2022 välianalyysiin. Viisikymmentäseitsemän prosenttia potilaista oli saanut VITRAKVI‑valmistetta 12 kuukauden ajan tai kauemmin, 34 % oli saanut VITRAKVI‑valmistetta 24 kuukauden ajan tai kauemmin ja 21 % oli saanut VITRAKVI-valmistetta 36 kuukauden ajan tai kauemmin seurannan jatkuessa analyysin suorittamishetkellä.

Analyysin suorittamishetkellä vasteen mediaanikesto on 43,3 kuukautta (vaihteluväli: 0,0+ - 65,4+), arviolta 80 % [95 % CI: 74, 86] vasteista kesti 12 kuukautta tai kauemmin, 66 % [95 % CI: 58, 74] vasteista kesti 24 kuukautta tai kauemmin ja 51 % [95 % CI: 42, 60] vasteista kesti 36 kuukautta tai kauemmin. Kahdeksankymmentäkuusi prosenttia (86 %) [95 % CI: 82; 90] hoidetuista potilaista oli elossa vuoden kuluttua hoidon alkamisesta, 77 % [95 % CI: 72, 82] kahden vuoden kuluttua hoidon alkamisesta ja 72 % [95 % CI: 66, 78] kolmen vuoden kuluttua kokonaiselossaoloajan mediaanin ollessa vielä saavuttamatta. Analyysin suorittamishetkellä etenemisvapaan elossaoloajan mediaani oli 30,8 kuukautta, niiden potilaiden osuus, jotka olivat elossa ja joiden tauti ei ollut edennyt, oli vuoden kuluttua 65 % [95 % CI: 59, 71], kahden vuoden kuluttua 56 % [95 % CI: 49, 62] ja kolmen vuoden kuluttua 43 % [95 % CI: 36, 50].

Kasvaimen koon mediaani pieneni yhdistetyssä ensisijaisessa analyysijoukossa 79 %.

Potilaat, joilla oli primaarisia keskushermoston kasvaimia

Analyysihetkellä niistä 41:stä potilaasta, joilla oli primaari keskushermoston kasvain, varmistettu hoitovaste havaittiin 9 potilaalla (22 %), joista täydellinen hoitovaste 1 potilaalla (2 %) ja osittainen hoitovaste 8 potilaalla (20 %). 20 muulla potilaalla (49 %) sairaus oli stabiili. Kahdellatoista potilaalla (29 %) sairaus oli etenevä. Tietojen keräämisen lopettamisen hetkellä hoitoaika vaihteli välillä 1,7 ‑ 50,9 kuukautta ja hoito oli meneillään 13 potilaalla 41:stä, näistä potilaista yhden saadessa etenemisen jälkeistä hoitoa.

Ehdollinen hyväksyntä

Tämä lääkevalmiste on saanut ns. ehdollisen myyntiluvan. Se tarkoittaa, että lääkevalmisteesta odotetaan uutta tietoa. Euroopan lääkevirasto arvioi vähintään kerran vuodessa tätä lääkevalmistetta koskevat uudet tiedot, ja tarvittaessa tämä valmisteyhteenveto päivitetään.

VITRAKVI-kapseleita saaneilla syöpäpotilailla larotrektinibin huippupitoisuudet plasmassa (C_max) saavutettiin noin 1 tunti annostelun jälkeen. Puoliintumisaika (t½) on noin 3 tuntia ja vakaa tila saavutetaan 8 vuorokaudessa, jolloin systeeminen kertyminen elimistöön on 1,6-kertainen. 100 mg:n suositellulla annoksella, joka otetaan kahdesti päivässä, vakaan tilan aritmeettinen keskiarvo (± keskihajonta) C_max aikuisilla oli 914 ± 445 ng/ml ja päivittäinen AUC aikuisilla oli 5410 ± 3813 ng*h/ml. In vitro -tutkimuksissa on osoitettu, ettei larotrektinibi ole OATP1B1- tai OATP1B3-proteiinien substraatti.
In vitro -tutkimuksissa on osoitettu, että larotrektinibi ei kliinisesti merkityksellisillä pitoisuuksilla estä proteiineja CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 tai CYP2D6 ja että se ei todennäköisesti vaikuta näiden CYP-proteiinien substraattien puhdistumaan.

In vitro -tutkimuksissa on osoitettu, että larotrektinibi ei kliinisesti merkityksellisillä pitoisuuksilla estä kuljettajaproteiineja BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B3, BSEP, MATE1 ja MATE2-K eikä todennäköisesti vaikuta näiden kuljettajaproteiinien substraattien puhdistumaan.

Imeytyminen

VITRAKVI-valmistetta on saatavana kapselina ja oraaliliuoksena.
Larotrektinibin keskimääräinen absoluuttinen hyötyosuus oli 34 % (vaihteluväli: 32 - 37 %) suun kautta otetun 100 mg:n kerta-annoksen jälkeen. Terveillä aikuisilla koehenkilöillä larotrektinibin AUC oraaliliuos-lääkemuodossa oli samanlainen kuin kapselissa, mutta C_max oli oraaliliuosformulaatiossa 36 % korkeampi kuin kapselissa.
Terveillä koehenkilöillä, jotka saivat VITRAKVI-valmistetta rasvaisen ja runsaskalorisen aterian jälkeen, larotrektinibin C_max pieneni noin 35 % eikä AUC-arvossa havaittu vaikutusta verrattuna tilanteeseen, jossa koehenkilöt olivat paastonneet yön yli.

Mahan pH:ta nostavien aineiden vaikutus larotrektinibiin
Larotrektinibin liukoisuus riippuu pH:sta. In vitro -tutkimuksissa on osoitettu, että nestemäärien ollessa maha-suolikanavalle merkityksellisiä larotrektinibi on täysin liukeneva maha-suolikanavan koko pH-alueella. Tämän vuoksi pH:ta muuttavat aineet eivät todennäköisesti vaikuta larotrektinibiin.

Jakautuminen

Larotrektinibin keskimääräinen jakautumistilavuus terveillä aikuisilla koehenkilöillä oli 48 litraa sen jälkeen kun i.v.-mikromerkkiainetta oli annettu laskimoon yhdessä suun kautta annetun 100 mg:n annoksen kanssa. Larotrektinibin sitoutuminen ihmisen plasman proteiineihin in vitro oli noin 70 % eikä se riippunut lääkkeen pitoisuudesta. Veren ja plasman pitoisuuksien suhde oli noin 0,9.

Biotransformaatio

Larotrektinibi metaboloitui pääasiassa CYP3A4/5-entsyymin välityksellä in vitro. Sen jälkeen, kun terveille aikuisille koehenkilöille oli annettu suun kautta 100 mg:n kerta-annos radioaktiivisesti merkittyä larotrektinibia, muuttumaton larotrektinibi (19 %) ja O-glukuronidi, jota muodostuu hydroksipyrrolidiini-urea-osan menettämisen jälkeen (26 %), olivat lääkkeen tärkeimmät radioaktiiviset komponentit verenkierrossa.
Eliminaatio
Larotrektinibin puoliintumisaika plasmassa syöpäpotilailla, joille annettiin 100 mg VITRAKVI-valmistetta kahdesti päivässä, oli noin 3 tuntia. Larotrektinibin keskimääräinen puhdistuma (CL) oli noin 34 l/h sen jälkeen, kun potilaille oli annettu i.v.-mikromerkkiainetta laskimoon yhdessä suun kautta annetun 100 mg:n VITRAKVI-annoksen kanssa.

Erittyminen

Sen jälkeen, kun terveille aikuisille koehenkilöille oli annettu suun kautta 100 mg radioaktiivisesti merkittyä larotrektinibia, annetusta radioaktiivisuudesta 58 % havaittiin ulosteessa ja 39 % havaittiin virtsassa, ja kun i.v.-mikromerkkiaineannos oli annettu yhdessä suun kautta annettavan 100 mg:n larotrektinibiannoksen kanssa, 35 % annetusta radioaktiivisuudesta havaittiin ulosteessa ja 53 % virtsassa. Virtsaan muuttumattomana erittyneen lääkkeen fraktio oli 29 % i.v.-mikromerkkiaineannoksen antamisen jälkeen, mikä osoittaa, että 29 % kokonaispuhdistumasta erittyi suoraan munuaisten kautta.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Larotrektinibin pitoisuus-aikakuvaajan alainen pinta-ala plasmassa (AUC) ja huippupitoisuus plasmassa (C_max) terveillä aikuisilla koehenkilöillä kerta-annoksen jälkeen olivat lineaarisia 400 mg:aan asti ja hieman lineaarisia suurempia annoksilla 600 - 900 mg.

Erityisryhmät

Pediatriset potilaat
Perustuen populaatiofarmakokineettiseen analyysiin, altistus (C_max ja AUC) pediatrisilla potilailla suositellulla annoksella, joka oli 100 mg/m² mutta enintään 100 mg kahdesti päivässä, oli suurempi kuin aikuisten (> 18 vuotta) altistus, kun näille annettiin 100 mg:n annos kahdesti päivässä (ks. taulukko 8).
Tietoa pienten lasten (1 kuukautta - < 2 vuotta) altistuksesta suositelluilla annoksilla on rajoitetusti (n=40).

Taulukko 8: Altistus (C_max ja AUC päivänä 1^a) ikäryhmän mukaan suositellulla annoksella, joka oli 100 mg/m² mutta enintään 100 mg kahdesti päivässä

^a plasmakonsentraatioaikakäyrän alla oleva alue 24 tunnin ajan päivänä 1

^b potilaiden lukumäärä 26. marraskuuta 2020 alkaen

^c kerrannaisero on mainitun ikäryhmän suhde ≥ 18-vuotiaiden ryhmään. Kerrannaisero 1 tarkoittaa, että ei eroa ole.

Iäkkäät
Iäkkäitä koskevia tietoja on vain vähän. Farmakokineettisiä tietoja on saatavissa vain kahdelta yli 65-vuotiaalta potilaalta.

Maksan vajaatoiminta
Farmakokineettinen tutkimus suoritettiin potilailla, joilla oli lievä (Child-Pugh A), kohtalainen (Child-Pugh B) tai vaikea (Child-Pugh C) maksan vajaatoiminta sekä terveillä aikuisilla verrokkihenkilöillä, joiden maksan toiminta oli normaali ja potilaat olivat iältään, sukupuoleltaan ja painoindeksiltään samankaltaisia. Kaikki koehenkilöt saivat 100 mg:n kerta-annoksen larotrektinibia. Larotrektinibin AUC0-inf-arvon havaittiin nousevan lievää, kohtalaista tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla koehenkilöillä 1,3-kertaiseksi, 2-kertaiseksi ja 3,2-kertaiseksi, verrattuna niihin, joilla oli normaali maksan toiminta. C_max-arvon havaittiin nousevan hieman: 1,1-kertaiseksi, 1,1-kertaiseksi ja 1,5-kertaiseksi.

Munuaisten vajaatoiminta
Farmakokineettinen tutkimus suoritettiin potilailla, joilla oli dialyysihoitoa edellyttävä loppuvaiheen munuaissairaus, ja terveillä aikuisilla verrokkipotilailla, joilla munuaisten toiminta oli normaali, suhteutettuna ikään, painoindeksiin ja sukupuoleen. Kaikki koehenkilöt saivat 100 mg:n kerta-annoksen larotrektinibia. Larotrektinibin C_max-arvon havaittiin nousevan munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla 1,25-kertaiseksi ja AUC0-inf-arvon 1,46-kertaiseksi verrattuna niihin, joilla oli normaali munuaisen toiminta.

Muut erityisryhmät
Sukupuoli ei näyttänyt vaikuttavan kliinisesti merkittävässä määrin larotrektinibin farmakokinetiikkaan. Tietoja ei ollut tarpeeksi, jotta etnisen taustan mahdollista vaikutusta larotrektinibin systeemiseen altistukseen olisi voitu tutkia.

Systeeminen toksisuus
Systeemistä toksisuutta arvioitiin tutkimuksissa, joissa valmistetta annettiin rotille ja apinoille suun kautta enintään 3 kuukauden ajan. Annosta rajoittavia iholeesioita havaittiin vain rotilla, ja kuolevuus ja sairastavuus johtuivat pääasiassa niistä. Iholeesioita ei havaittu apinoilla.
Gastrointestinaalisen toksisuuden kliiniset oireet olivat annosta rajoittavia apinoilla. Rotilla havaittiin voimakasta toksisuutta (STD10) annoksilla, jotka vastasivat 1 - 2 -kertaisesti suositellulla kliinisellä annoksella aikaan saatavaa ihmisen AUC-arvoa. Merkityksellistä systeemistä toksisuutta ei havaittu apinoilla annoksilla, jotka vastaavat > 10-kertaisesti suositellulla kliinisellä annoksella aikaan saatavaa ihmisen AUC-arvoa.

Alkiotoksisuus/teratogeenisuus
Larotrektinibi ei ollut teratogeeninen eikä alkiotoksinen, kun sitä annettiin päivittäin tiineille kaneille ja rotille organogeneesijakson aikana annoksilla, jotka olivat emolle toksisia, ts. annoksilla, jotka vastasivat 32-kertaisesti (rotat) ja 16-kertaisesti (kanit) ihmisen AUC-arvoa suositellulla kliinisellä annoksella. Larotrektinibi läpäisee istukan molemmilla lajeilla.

Lisääntymistoksisuus
Larotrektinibillä ei ole tehty hedelmällisyystutkimuksia. Kolme kuukautta kestäneissä toksisuustutkimuksissa larotrektinibilla ei ollut histologista vaikutusta rotilla eikä apinoilla uroksen sukuelimiin suurimmilla testatuilla annoksilla, jotka vastasivat noin 7-kertaisesti (urosrotat) ja 10-kertaisesti (urosapinat) suositellulla kliinisellä annoksella aikaan saatua ihmisen AUC-arvoa. Larotrektinibi ei myöskään vaikuttanut rotilla spermatogeneesiin.

Rotilla tehdyssä 1 kuukauden kestäneessä toistuvan annoksen tutkimuksessa havaittiin vähemmän keltarauhasia, kiimattoman ajan lisääntynyttä insidenssiä ja kohdun painon laskua, johon liittyi kohdun atrofia; nämä vaikutukset olivat korjautuvia. Rotilla ja apinoilla tehdyssä 3 kuukautta kestäneissä toksisuustutkimuksissa ei havaittu vaikutuksia naaraiden sukuelimiin annoksilla, jotka vastasivat noin 3-kertaisesti (naarasrotat) ja 17-kertaisesti (naarasapinat) suositellulla kliinisellä annoksella aikaan saatua ihmisen AUC-arvoa.
Larotrektinibia annettiin nuorille rotille syntymän jälkeisestä päivästä (PND, postnatal day) 7 päivään 70. Vieroitusta edeltänyttä kuolleisuutta (ennen PND-päivää 21) havaittiin suurilla annoksilla, jotka vastasivat 2,5 - 4 -kertaisesti suositellulla annoksella saavutettavaa AUC-arvoa. Vaikutuksia kasvuun ja hermostoon havaittiin 0,5 - 4 -kertaisesti verrattuna suositellulla annoksella saavutettavaan AUC-arvoon. Painon nousu oli vähäisempää ennen vieroitusta uros- ja naarasjälkeläisillä, ja altistuksen lopussa havaittiin vieroituksen jälkeistä painon nousua naarasjälkeläisillä, kun taas painon nousun havaittiin olevan vähäisempää uroksilla myös vieroituksen jälkeen eikä tilanne korjautunut. Urosten kasvun väheneminen liittyi viivästyneeseen puberteettiin. Hermostoon kohdistuvat vaikutukset (esim. takaraajojen toimivuuden muutokset ja todennäköisesti silmäluomien sulkemisen lisääntyminen) osoittivat osittaista toipumista. Normaalista parittelusta huolimatta raportoitiin myös tiineyksien prosentuaalisen osuuden vähenemistä suuria annoksia käytettäessä.

Genotoksisuus ja karsinogeenisuus
Larotrektinibillä ei ole tehty karsinogeenisuustutkimuksia.
Larotrektinibi ei ollut mutageeninen bakteerien käänteisessä mutaatiotestissä (Amesin testi) eikä nisäkkäiden in vitro -mutageneesimäärityksissä. Larotrektinibi oli negatiivinen hiiren in vivo -mikrotumatestissä suurimmalla siedetyllä annoksella, joka oli 500 mg/kg.

Turvallisuusfarmakologia
Larotrektinibin turvallisuusfarmakologiaa arvioitiin useissa in vitro ja in vivo -tutkimuksissa, joissa tarkasteltiin sen vaikutuksia sydän- ja verenkiertoelimistöön, keskushermostoon, hengityselimistöön ja maha-suolikanavaan useilla lajeilla. Larotrektinibillä ei ollut haitallisia vaikutuksia hemodynaamisiin parametreihin ja EKG:ssa mitattuihin väleihin telemetrian avulla seuratuilla apinoilla altistuksilla (C_max), jotka ovat noin 6-kertaisia ihmisen terapeuttisiin altistuksiin verrattuna. Larotrektinibillä ei ilmennyt neurobehavioraalisia löydöksiä täysikasvuisilla eläimillä (rotat, hiiret, cynomolgus-apinat) altistuksilla (C_max), jotka olivat vähintään 7 kertaa suurempia kuin ihmisen altistus. Larotrektinibillä ei ollut vaikutusta hengityselimistön toimintaan rotilla altistuksilla (C_max), jotka olivat vähintään 8-kertaisia ihmisen terapeuttiseen altistukseen verrattuna. Rotilla larotrektinibi kiihdytti läpikulkua suolistossa ja lisäsi eritystä ja happamuutta mahalaukussa.

Puhdistettu vesi
Hydroksipropyylibeetadeksi 0,69
Sukraloosi (E 955)
Natriumsitraatti (E 331)
Natriumbentsoaatti (E 211)
Mansikka-aromi
Sitruunahappo (E 330)

Ei oleellinen.

2 vuotta.

Ensimmäisen avaamisen jälkeen: 10 vuorokautta.
Säilytä jääkaapissa (2 °C - 8 °C).

Säilytä jääkaapissa (2 °C - 8 °C).
Ei saa jäätyä.

Avatun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

VITRAKVI oraaliliuos
20 mg/ml 2 x 50 ml (2160,31 €)

PF-selosteen tieto

Kellanruskea lasinen (tyyppi III) pullo, jossa on lapsiturvallinen polypropeeni (PP) -kierrekorkki.
Yksi kotelo sisältää kaksi pulloa, jossa kussakin on 50 ml oraaliliuosta.

Valmisteen kuvaus:

Väritön, keltainen, oranssi, punainen tai ruskehtava liuos.

Käyttöohjeet:
Mittaruisku:

• Käytä sopivaa CE-merkinnällä varustettua mittaruiskua sekä pullon adapteria (halkaisijaltaan 28 mm), jos aiheellista.
  • Kun tilavuus on alle 1 ml, käytä 1 ml:n mittaruiskua, jossa on asteikkomerkit 0,1 ml:n välein.
  • Kun tilavuus on 1 ml tai suurempi, käytä 5 ml:n mittaruiskua, jossa on asteikkomerkit 0,2 ml:n välein.
• Avaa pullo painamalla pullon korkkia ja kääntämällä sitä vastapäivään.
• Työnnä pullon adapteri sisälle pullonkaulaan ja varmista, että se on hyvin paikallaan.
• Ota mittaruisku ja varmista, että mäntä on täysin alhaalla. Laita mittaruisku adapterin aukkoon. Käännä pullo ylösalaisin.
• Ota mittaruiskuun pieni määrä liuosta vetämällä mäntää alaspäin ja työnnä sen jälkeen mäntää ylöspäin, jotta mahdolliset ilmakuplat poistuvat.
• Vedä mäntä alas siihen asteikkomerkkiin asti, joka vastaa lääkärin määräämää annosta millilitroissa.
• Käännä pullo oikein päin ja irrota mittaruisku pullon adapterista.
• Paina mäntä hitaasti alas hitaasti ja suuntaa neste posken sisäpintaa kohti, jotta nieleminen sujuu luonnollisesti.
• Sulje pullo sen alkuperäisellä korkilla (jätä adapteri paikoilleen).

Nenämahaletku

• Käytä sopivaa nenämahaletkua. Nenämahaletkun ulkoinen halkaisija on valittava potilaan ominaisuuksien mukaan. Tyypilliset letkun halkaisijat, letkun pituudet ja niiden mukaan lasketut esitäyttötilavuudet esitetään taulukossa 9.
• Ravinnon anto on keskeytettävä ja letku on huuhdeltava vähintään 10 ml:lla vettä. HUOM: ks. vastasyntyneitä ja potilaita, joilla on nesterajoituksia, koskevat poikkeukset luettelossa alempana.
• VITRAKVI-valmisteen viemiseen nenämahaletkuun on käytettävä sopivaa ruiskua. Jotta voidaan varmistua siitä, että VITRAKVI on annettu ja että letku puhdistuu annon jälkeen, letku on huuhdeltava uudelleen vähintään 10 ml:lla vettä. Kun hoidetaan VITRAKVI-valmisteella vastasyntyneitä ja lapsia, joilla on nesterajoituksia, voidaan joutua huuhtelemaan letku pienemmällä, 0,5 - 1 ml:n määrällä vettä tai ilmalla.
• Aloita ravinnon antaminen uudelleen.

Taulukko 9: Eri ikäryhmille suositellut letkukoot

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

VITRAKVI oraaliliuos
20 mg/ml 2 x 50 ml

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Larotrektinibi: Kiinteiden kasvaimien hoito erityisin edellytyksin (1535).
• Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Larotrektinibi: Monoterapiana kiinteiden kasvaimien hoito erityisin edellytyksin (3034).

L01EX12

16.08.2023