CUTAQUIG injektioneste, liuos 165 mg/ml

Ihmisen normaali immunoglobuliini (SCIg)

Yksi millilitra sisältää:
Ihmisen normaali immunoglobuliini 165 mg
(puhtaus vähintään 95 % IgG)

Yksi 6 ml:n injektiopullo sisältää: 1 g ihmisen normaalia immunoglobuliinia.
Yksi 12 ml:n injektiopullo sisältää: 2 g ihmisen normaalia immunoglobuliinia.
Yksi 24 ml:n injektiopullo sisältää: 4 g ihmisen normaalia immunoglobuliinia.
Yksi 48 ml:n injektiopullo sisältää: 8 g ihmisen normaalia immunoglobuliinia.

Jakautuminen IgG-alaluokkiin (summittaiset arvot):

IgG₁ ……….. 71 %
IgG₂ ……….. 25 %
IgG₃ ……….. 3 %
IgG₄………… 2 %

IgA:n enimmäispitoisuus on 300 mikrogrammaa/ml.

Valmistettu ihmisluovuttajien plasmasta.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan:
Tämä lääkevalmiste sisältää 33,1 mg natriumia yhtä 48 ml:n injektiopulloa kohti ja 13,8 mg yhtä 20 ml:n injektiopulloa kohti, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Injektioneste, liuos.

Korvaushoito aikuisille, lapsille ja nuorille (0–18‑vuotiaille), jotka

• sairastavat primaaria immuunipuutosoireyhtymää, johon liittyy vasta-ainetuotannon häiriö (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
• sairastavat sekundaarista immuunipuutosta (SID) ja kärsivät vaikeista tai toistuvista infektioista, joilla mikrobilääkehoito ei ole tehonnut ja joilla on joko todennettu spesifin vasta-aineen toimimattomuus (PSAF)* tai seerumin IgG-pitoisuus < 4 g/l.
  
  ​​​​​​​*PSAF = pneumokokkipolysakkaridi- ja polypeptidiantigeenirokotteet eivät suurenna IgG-vasta-ainetitteriä vähintään kaksinkertaiseksi.

Korvaushoito on aloitettava ja sitä on seurattava immuunipuutostilojen hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Korvaushoito on aloitettava ja sitä on seurattava immuunivajauksen hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Annostus
Annos ja annosteluohjelma riippuvat käyttöaiheesta.

Korvaushoito
Lääkevalmiste annetaan ihon alle.

Korvaushoidossa voi olla tarpeen valita annos kullekin potilaalle yksilöllisesti farmakokineettisestä ja kliinisestä vasteesta riippuen.
Cutaquig-valmistetta voidaan antaa säännöllisin väliajoin päivittäisestä annosta joka toinen viikko tapahtuvaan antoon.
Ohjeeksi annetaan seuraavat annosteluohjelmat.

Korvaushoito primaarisessa immuunipuutosoireyhtymässä (kohdassa Käyttöaiheet määritellyn mukaisesti)

Annosteluohjelmalla on tärkeää saavuttaa pitoisuus, joka on alhaisimmillaan (ennen seuraavaa infuusiota mitattuna) vähintään 5–6 g/l, ja pyrkiä pysymään seerumin IgG:n iän mukaisella viitealueella. Aloitusannokseksi saatetaan tarvita vähintään 0,2–0,5 g/kg (1,2–3,0 ml/kg). Tämä voi olla tarpeen jakaa usealle päivälle. Päivittäinen enimmäisannos on 0,1–0,15 g/kg.

Kun IgG-pitoisuus on asettunut tasapainotilaan, annetaan toistuvin väliajoin ylläpitoannoksia, jotta saavutetaan kumulatiivinen kuukausiannos luokkaa 0,4–0,8 g/kg (2,4–4,8 ml/kg). Kukin yksittäinen annos voi olla tarpeen injektoida eri anatomiseen kohtaan.

Alhaisimpia pitoisuuksia on mitattava ja arvioitava suhteessa infektiotiheyteen. Infektiotiheyden vähentämiseksi voi olla tarpeen nostaa annosta ja pyrkiä nostamaan alhaisimpia pitoisuuksia.

Korvaushoito sekundaarisissa immuunipuutoksissa (kohdassa Käyttöaiheet määritellyn mukaisesti)

Säännöllisin väliajoin (noin kerran viikossa) annettavan annoksen tulee saavuttaa kumulatiivinen kuukausiannos, joka on luokkaa 0,2–0,4 g/kg (1,2–2,4 ml/kg). Kukin yksittäinen annos voi olla tarpeen injektoida eri anatomiseen kohtaan.

Infektioiden yhteydessä pienimmät IgG-pitoisuudet tulee mitata ja arvioida. Annosta pitää tarvittaessa muuttaa siten, että saavutetaan paras mahdollinen suoja infektioita vastaan. Annoksen suurentaminen saattaa olla tarpeen potilaille, joilla on sitkeä infektio. Annoksen pienentämistä voidaan harkita, kun potilaalla ei enää ole infektioita.

Pediatriset potilaat
Annostus lapsille ja nuorille (0–18‑vuotiailla) ei poikkea aikuisista, sillä annostus määräytyy kussakin käyttöaiheessa kehon painon mukaan ja se sovitetaan korvaushoitoa koskevissa käyttöaiheissa kliinisen hoitotuloksen perusteella.

Iäkkäät potilaat
Koska annos määräytyy kehon painon mukaan ja se sovitetaan edellä mainittujen sairauksien hoitotuloksen perusteella, iäkkäiden potilaiden annoksen ei ajatella poikkeavan 18–65‑vuotiaiden annoksesta. Kliinisissä Cutaquig-tutkimuksissa arvioitiin 17:ää yli 65‑vuotiasta potilasta. Erityiset annosvaatimukset eivät olleet haluttujen seerumin IgG-pitoisuuksien saavuttamiseksi tarpeellisia.

Antotapa
Vain ihon alle.

Kotihoidossa infuusio ihon alle on aloitettava ja sitä on seurattava potilaiden opastukseen kotihoidossa perehtyneen terveydenhuollon ammattilaisen valvonnassa. Potilasta ja/tai hänestä huolehtivaa henkilöä on neuvottava infuusiolaitteen käytössä, infuusiotekniikoissa, aseptisessa käsittelytekniikassa, hoitopäiväkirjan pitämisessä ja mahdollisten vakavien haittavaikutusten havaitsemisessa ja hoitamisessa.

Cutaquig voidaan injektoida esimerkiksi vatsaan, reiteen, olkavarteen ja lonkan seudulle.

Infuusionopeus
Infuusionopeuden ja yhteen kohtaan annettavan infuusiotilavuuden sovittaminen perustuu potilaan sietokykyyn.

On suositeltavaa, että potilaille, jotka eivät ole aiemmin saaneet SCIG-hoitoa, käytetään aloitusnopeutta 15 ml/t/kohta. Potilaille, jotka saavat jo SCIG-hoitoa ja siirtyvät Cutaquig-valmisteeseen, ensimmäisiin infuusioihin suositellaan aiemmin käytettyjä antonopeuksia. Jos hoito on hyvin siedetty (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet), infuusionopeutta voi myöhemmissä infuusioissa nostaa vähitellen aikuisille (≥ 40 kg) noin 10 ml/t/kohta 2–4 viikon välein ja pediatrisille potilaille (< 40 kg) enintään 10 ml/t/kohta 4 viikon välein (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Jos potilas sietää ensimmäiset infuusiot täydellä annoksella per kohta ja enimmäisnopeudella, myöhempien infuusioiden infuusionopeuden nostamista voidaan tämän jälkeen harkita, kunnes saavutetaan aikuisille enimmäisvirtanopeus 67,5 ml/t/kohta tai pediatrisille potilaille enimmäisvirtanopeus 25 ml/t/kohta (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Yhteen kohtaan annettava infuusiotilavuus
Yhteen tiettyyn kohtaan infusoitava valmistemäärä vaihtelee. Imeväisillä ja lapsilla infuusiokohtaa voidaan vaihtaa 5–15 ml:n välein. Aikuisilla 30 ml:aa suuremmat annokset voidaan jakaa potilaan toiveiden mukaisesti. Infuusiokohtien lukumäärää ei ole rajoitettu. Infuusiokohtien on sijaittava vähintään 5 cm:n etäisyydellä toisistaan.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Cutaquig-valmistetta ei saa antaa suonensisäisesti.

Sitä ei myöskään pidä antaa lihakseen, jos potilas kärsii vaikeasta trombosytopeniasta tai muista hemostaasin häiriöistä.

On erittäin suositeltavaa, että aina kun Cutaquig-valmistetta annetaan potilaalle, valmisteen nimi ja eränumero kirjataan, jotta potilaan ja valmiste-erän välillä säilyy yhteys.

Tämä lääkevalmiste sisältää apuaineena korkeintaan 90 mg/ml maltoosia. Maltoosi häiritsee veren glukoosipitoisuuden mittausta. Se saattaa aiheuttaa vääriä kohonneita glukoosilukemia ja tämän seurauksena virheitä insuliinin annostelussa, mikä voi johtaa henkeä uhkaavaan hypoglykemiaan ja kuolemaan. Myös todelliset hypoglykemiatapaukset voivat jäädä hoitamatta, jos hypoglykeeminen tila peittyy väärien kohonneiden glukoosilukemien alle (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Akuutti munuaisten vajaatoiminta, ks. alla.

Cutaquig-valmistetta annetaan vain ihon alle. Jos Cutaquig-valmistetta annetaan vahingossa suoneen, potilas voi joutua sokkiin.

Kohdassa Annostus ja antotapa annettua infuusionopeutta on noudatettava tarkasti. Potilaita on seurattava tarkasti ja havainnoitava huolellisesti oireiden varalta koko infuusion ajan.

Tiettyjä haittavaikutuksia voi esiintyä useammin potilailla, jotka saavat ihmisen normaalia immunoglobuliinia ensimmäistä kertaa tai, harvinaisissa tapauksissa, kun ihmisen normaalia immunoglobuliinia sisältävä valmiste vaihtuu tai kun edellisestä infuusiosta on kulunut paljon aikaa.

Mahdollisilta komplikaatioilta voidaan usein välttyä:

• injektoimalla valmistetta aluksi hitaasti (ks. kohta Annostus ja antotapa).
• varmistamalla, että potilasta seurataan huolellisesti oireiden varalta koko infuusion ajan. Erityisesti potilaita, jotka eivät aiemmin ole saaneet ihmisen normaalia immunoglobuliinia, potilaita, jotka ovat aiemmin saaneet vaihtoehtoista immunoglobuliinivalmistetta tai potilaita, joilla edellisestä infuusiosta on kulunut paljon aikaa, on seurattava ensimmäisen infuusion aikana ja tunnin ajan ensimmäisen infuusion jälkeen, jotta mahdolliset haittavaikutukset huomataan.

Kaikkia muita potilaita on tarkkailtava vähintään 20 minuuttia annon jälkeen.

Jos haittavaikutuksia ilmenee, infuusionopeutta on joko laskettava tai infuusio lopetettava. Jos epäillään allergista tai anafylaktista reaktiota, injektio on keskeytettävä välittömästi. Tarvittava hoito riippuu haittavaikutuksen luonteesta ja vaikeusasteesta.
Jos potilas joutuu sokkiin, on noudatettava sokin käypää hoitoa.

Yliherkkyys
Todelliset allergiset reaktiot ovat harvinaisia. Niitä voi esiintyä erityisesti potilailla, joilla on anti-IgA-vasta-aineita ja joita on hoidettava erityistä varovaisuutta noudattaen. Potilaita, joilla on anti-IgA-vasta-aineita ja joilla IgG-valmisteiden antaminen ihon alle on ainoa hoitovaihtoehto, on hoidettava Cutaquig-valmisteella vain tarkassa lääketieteellisessä valvonnassa.
Harvinaisissa tapauksissa ihmisen normaali immunoglobuliini voi aiheuttaa verenpaineen alenemisen ja anafylaktisen sokin, jopa potilailla, jotka ovat sietäneet aiempaa hoitoa ihmisen normaalilla immunoglobuliinilla hyvin.

Tromboembolia
Tromboembolisia tapahtumia valtimoissa ja laskimoissa, mukaan lukien sydäninfarkti, aivohalvaus, syvä laskimotukos ja keuhkoembolia, on liitetty immunoglobuliinien käyttöön. Potilaiden on oltava riittävällä tavalla nesteytettyjä ennen immunoglobuliinien käyttöä. Potilaita, joilla on entuudestaan tromboottisten tapahtumien riskitekijöitä (kuten korkea ikä, kohonnut verenpaine, diabetes ja aiempaa verisuonisairautta tai tromboottisia tapahtumia, potilaita, joilla on hankinnainen tai perinnöllinen trombofiilinen sairaus, potilaita, jotka ovat olleet pitkään liikkumatta, vaikeasti hypervoleemisia potilaita, potilaita, joilla on veren viskositeettia lisääviä sairauksia), on hoidettava varoen.
Potilaille on kerrottava tromboembolisten tapahtumien, kuten hengenahdistuksen, raajassa esiintyvän kivun ja turvotuksen, fokaalisten neurologisten puutosoireiden ja rintakivun ensimmäisistä oireista, ja heitä on neuvottava ottamaan välittömästi yhteyttä lääkäriinsä, jos tällaisia oireita ilmaantuu.

Aseptinen aivokalvotulehdus
Aseptista aivokalvotulehdusta on raportoitu esiintyneen ihon alle annetun immunoglobuliinihoidon yhteydessä; oireet alkavat tavallisesti muutaman tunnin tai viimeistään kahden vuorokauden kuluttua hoidosta. Immunoglobuliinihoidon keskeyttäminen voi saada aseptisen aivokalvotulehduksen remissioon muutamassa päivässä ilman jälkiseurauksia.

Potilaille on kerrottava ensimmäisistä oireista, joita ovat vaikea päänsärky, niskajäykkyys, uneliaisuus, kuume, valonarkuus, pahoinvointi ja oksentelu.

Munuaisten toimintahäiriö/vajaatoiminta
Immunoglobuliinihoitoa saaneilla potilailla on raportoitu vaikeita haittavaikutuksia munuaisissa, erityisesti sakkaroosia sisältävillä valmisteilla (Cutaquig ei sisällä sakkaroosia). Näitä ovat akuutti munuaisten vajaatoiminta, äkillinen tubulusnekroosi, proksimaalinen tubulaarinen nefropatia ja osmoottinen nefroosi. Munuaisiin liittyvien komplikaatioiden riskiä lisäävät mm. entuudestaan esiintyvä munuaisten vajaatoiminta, diabetes, hypovolemia, munuaistoksisten lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö, yli 65 vuoden ikä, hyperviskositeetti ja paraproteinemia.

Natriumpitoisuus
Tämä lääkevalmiste sisältää 33,1 mg natriumia yhtä 48 ml:n injektiopulloa kohti ja 13,8 mg yhtä 20 ml:n injektiopulloa kohti, mikä on vastaavasti 1,7 prosenttia ja 0,7 prosenttia Maailman terveysjärjestön suosittamasta päivittäisen natriuminsaannin 2 g:n enimmäismäärästä aikuisilla.

Serologisille testimenetelmille aiheutuva häiriö
Immunoglobuliinien injektoimisen jälkeen erilaisten potilaan veressä passiivisesti siirtyvien vasta-aineiden ohimenevä nousu voi aiheuttaa harhaanjohtavia positiivisia tuloksia serologisissa testeissä.

Erytrosyyttiantigeenivasta-aineiden, esim. A, B, D, passiivinen leviäminen voi häiritä joitakin punasoluvasta-aineita koskevia serologisia testejä, esimerkiksi suoraa antiglobuliinitestiä (DAT, suora Coombs-testi).

Tarttuvat tekijät
Tavanomaisiin toimenpiteisiin ihmisverestä tai -plasmasta valmistettujen lääkevalmisteiden käytöstä johtuvien infektioiden ehkäisemiseksi lukeutuvat luovuttajien valinta, yksittäisten luovutusten ja plasmapuulien seulonta spesifisten infektiomerkkiaineiden varalta sekä sellaisten tehokkaiden tuotantovaiheiden käyttö, joissa virukset inaktivoidaan/poistetaan. Tästä huolimatta ihmisverestä tai ‑plasmasta valmistettuja lääkevalmisteita annettaessa ei taudinaiheuttajien tarttumisen mahdollisuutta voida täysin sulkea pois. Tämä koskee myös tuntemattomia tai uusia viruksia ja muita patogeeneja.

Käytettyjen toimenpiteiden katsotaan olevan tehokkaita viruksille, joilla on vaippa, kuten ihmisen immuunikatovirus (HIV), B-hepatiittivirus ja C-hepatiittivirus.

Käytetyistä toimenpiteistä saattaa olla vain rajallisesti hyötyä sellaisia viruksia vastaan, joilla ei ole vaippaa, kuten A-hepatiittivirus ja parvovirus B19.

On olemassa vakuuttavaa kliinistä kokemusta siitä, että A-hepatiitti tai parvovirus B19 eivät siirry immunoglobuliinien mukana. Lisäksi oletetaan, että vasta-ainesisällöllä on merkittävä myönteinen vaikutus virusturvallisuuteen.

Pediatriset potilaat
Luetellut varoitukset ja varotoimet koskevat sekä aikuisia että lapsia.

Elävät, heikennetyt virusrokotteet
Immunoglobuliinien antaminen saattaa häiritä vähintään 6 viikon ja jopa 3 kuukauden ajan elävien, heikennettyjen virusrokotteiden, kuten tuhkarokko-, vihurirokko-, sikotauti- ja vesirokkorokotteen tehoa. Tämän lääkevalmisteen antamisen jälkeen on odotettava kolme kuukautta ennen elävien, heikennettyjen virusrokotteiden antamista. Tuhkarokon kohdalla häiriintyminen voi kestää jopa yhden vuoden.
Siksi tuhkarokkorokotteen saavilla potilailla vasta-ainetilanne on tarkastettava.

Veren glukoosimääritys
Cutaquig sisältää maltoosia, joka tietyntyyppisissä veren glukoosia mittaavissa laitteissa voidaan virheellisesti ymmärtää glukoosiksi. Väärien, kohonneiden glukoosilukemien mahdollisuuden vuoksi diabetespotilaiden veren glukoosipitoisuuden testaamisessa tai seuraamisessa on käytettävä ainoastaan glukoosispesifisiä testilaitteita.

Pediatriset potilaat
Luetellut yhteisvaikutukset koskevat sekä aikuisia että lapsia.

Raskaus
Ei ole olemassa turvallisuustietoja kontrolloiduista kliinisistä tutkimuksista tämän lääkevalmisteen käytöstä raskaana oleville naisille, ja siksi sitä on annettava raskaana oleville naisille ja imettäville äideille varoen. On osoitettu, että immunoglobuliinivalmisteet läpäisevät istukan, kolmannen raskauskolmanneksen aikana yhä enenevässä määrin. Kliininen kokemus immunoglobuliineista osoittaa, että raskauden aikana tai sikiölle ja vastasyntyneelle ei ole odotettavissa haitallisia vaikutuksia.

Imetys
Immunoglobuliinit erittyvät rintamaitoon ja voivat osaltaan suojata vastasyntynyttä limakalvojen välityksellä siirtyviltä patogeeneiltä.

Hedelmällisyys
Kliininen kokemus immunoglobuliineista osoittaa, että hedelmällisyydelle haitallisia vaikutuksia ei ole odotettavissa.

Jotkut Cutaquig-valmisteeseen liittyvät haittavaikutukset voivat häiritä ajokykyä ja koneiden käyttökykyä. Potilaiden, jotka saavat haittavaikutuksia hoidon aikana, on odotettava näiden häviämistä ennen kuin ajavat autoa tai käyttävät koneita.

Yhteenveto haittavaikutuksista
Haittavaikutuksia, kuten vilunväristyksiä, päänsärkyä, pyörryttävää oloa, kuumetta, oksentelua, allergisia reaktioita, pahoinvointia, nivelkipua, matalaa verenpainetta ja kohtalaista alaselkäkipua voi esiintyä ajoittain.

Harvinaisissa tapauksissa ihmisen normaalit immunoglobuliinit voivat aiheuttaa äkillisen verenpaineen laskun ja, yksittäistapauksissa, anafylaktisen sokin, myös silloin kun potilas ei aiemman annon yhteydessä ole osoittanut merkkejä yliherkkyydestä.

Paikallisia reaktioita infuusiokohdissa: turvotusta, arkuutta, punoitusta, kovettumista, paikallista kuumotusta, kutinaa, mustelmia ja ihottumaa esiintyy usein. Näiden reaktioiden esiintymistiheys vähenee tavallisesti hoidon jatkuessa.

Taudinaiheuttajia koskevaa turvallisuustietoa, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Lista haittavaikutuksista
Cutaquig-valmisteen kliiniset turvallisuustulokset primaaria immuunipuutosta sairastavilla henkilöillä perustuvat vaiheen III avoimeen, yhden hoitoryhmän prospektiiviseen, monessa keskuksessa suoritettuun avaintutkimukseen (n = 75, 4 462 infuusiota), vaiheen III avoimeen, yhden hoitoryhmän prospektiiviseen, monessa keskuksessa suoritettuun jatkotutkimukseen (n = 27, 2 777 infuusiota) ja vaiheen III avoimeen, kolmen hoitoryhmän monessa keskuksessa suoritettuun tutkimukseen (n = 64, 1 338 infuusiota).

Alla esitetty taulukko noudattaa MedDRA-elinjärjestelmää (MedDRA-elinjärjestelmä ja -termit).

Esiintymistiheydet potilasta kohti on esitetty seuraavaa tapaa noudattaen: Hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100 – < 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1 000 – < 1/100); harvinainen (≥ 1/10 000 – < 1/1 000); hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).
Kussakin ryhmässä haittavaikutukset on esitetty vaikeusasteen suhteen alenevassa järjestyksessä.

Haittavaikutusten esiintymistiheys henkilöä ja infuusiota kohti kliinisissä Cutaquig-tutkimuksissa:

Seuraavia haittavaikutuksia on havaittu Cutaquig-valmisteella myyntiluvan hyväksymisen jälkeisen käytön aikana. Koska haittavaikutukset raportoidaan vapaaehtoisesti väestöstä, jonka lukumäärää ei tiedetä, niiden yleisyyttä ei aina ole mahdollista arvioida luotettavasti tai muodostaa syy-seuraussuhdetta lääkealtistuksen kanssa.
Tässä luettelossa ei ole mukana reaktioita, jotka on jo raportoitu kliinisten Cutaquig-tutkimusten yhteydessä:

Seuraavia haittavaikutuksia on raportoitu hyväksynnän jälkeisen subkutaanisten immunoglobuliinituotteiden käytön aikana: kasvojen turvotus, vapina, kalpeus, bronkospasmi, hengitysvaikeudet, yskä, ripuli, punoitus, kuumuuden tunne, kylmän tunne, heikkous, injektiokohdan kipu, kurkun ahdistus, aseptinen aivokalvontulehdus.

Pediatriset potilaat
Haittavaikutusten esiintymistiheyden, tyypin ja vakavuusasteen odotetaan olevan lapsilla sama kuin aikuisilla.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostuksen seurauksia ei tunneta.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: immunoseerumit ja immunoglobuliinit: immunoglobuliinit, normaali ihmisen, ekstravaskulaariseen antoon, ATC-koodi: J06BA01.

Ihmisen normaali immunoglobuliini sisältää pääasiassa immunoglobuliinia G (IgG) ja laajan kirjon vasta-aineita taudinaiheuttajia vastaan.

Ihmisen normaali immunoglobuliini sisältää IgG-vasta-aineita, joita normaaliväestössä esiintyy. Se valmistetaan tavallisesti vähintään 1000 luovuttajan yhdistetystä plasmasta. Siinä immunoglobuliini G -alaluokkien jakauma on lähes oikeasuhteinen natiiviin ihmisplasmaan nähden. Asianmukaiset annokset tätä lääkevalmistetta voivat palauttaa epänormaalin matalat immunoglobuliini G -pitoisuudet normaalialueelle.

Kliinisessä tutkimuksessa kaikkiaan 75 primaaria immuunivajausoireyhtymää sairastaneelle henkilölle (37 aikuista, 12 pikkulasta [≥ 2 ja < 6], 14 vanhempaa lasta [≥ 6 ja < 12], 12 nuorta [≥ 12 ja < 17]) annettiin Cutaquig-hoitoa 64 viikon ajan.
Joka viikko annettu keskimääräinen annos oli 0,187 g/kg aikuisilla, 0,150 g/kg pienillä lapsilla, 0,164 g/kg vanhemmilla lapsilla ja 0,170 g/kg nuorilla aikuisilla. Tutkimushenkilöt saivat kaikkiaan 4 462 viikoittaista Cutaquig-infuusiota.

Vakavia bakteeri-infektioita ei Cutaquig-valmistetta kliinisessä tutkimuksessa saaneilla potilailla raportoitu ennen tehojaksoa (nk. wash-in), tehojakson aikana eikä tehojakson jälkeen (nk. wash-out). Cutaquig-valmistetta arvioitiin 38:lla primaaria immuunivajaussairautta sairastavalla pediatrisella potilaalla (26:lla vähintään 2-vuotiaalla, alle 12-vuotiaalla lapsella ja 12:lla vähintään 12-vuotiaalla, alle 16-vuotiaalla nuorella). Erityiset lapsia koskevat annosvaatimukset eivät olleet haluttujen seerumin IgG-pitoisuuksien saavuttamiseksi tarpeellisia.

Jatkotutkimus oli vaiheen 3 avoin, prospektiivinen, yhden hoitoryhmän monessa keskuksessa suoritettu turvallisuusseurantatutkimus, johon otettiin 27 primaaria immuunipuutosta sairastavaa tutkittavaa (17 aikuista, 2 pikkulasta [≥ 2 ja < 6], 4 vanhempaa lasta [≥ 6 ja < 12], 4 nuorta [≥ 12 ja < 17]). 21 tutkittavaa oli saanut hoitoa ensin avaintutkimuksessa ja 6 oli uusia tutkittavia. Aiempaan avaintutkimukseen osallistuneita tutkittavia seurattiin enintään 4,5 vuoden ajan ja de novo ‑tutkittavia 12 kuukauden ajan. Tutkittavat saivat Cutaquig-valmistetta viikoittain (25 tutkittavaa) tai joka toinen viikko (2 tutkittavaa). Infuusiona annetun Cutaquig-valmisteen keskimääräinen todellinen potilaskohtainen annos oli pikkulapsilla 0,127 g/kg, vanhemmilla lapsilla 0,210 g/kg, nuorilla potilailla 0,160 g/kg ja aikuisilla potilailla 0,166 g/kg. Tutkittavat saivat yhteensä 2 777 infuusiota (2 740 viikoittain annettua ja 37 joka toinen viikko annettua). Tutkimuksessa raportoitiin yksi vakava bakteeri-infektio, joka oli tyyppiä bakteremia/sepsis.

Cutaquig-valmisteen turvallisuutta, siedettävyyttä ja tehoa seurattiin vaiheen III avoimessa, prospektiivisessa, kolmen hoitoryhmän monessa keskuksessa suoritetussa tutkimuksessa, johon otettiin 64 primaaria immuunipuutosta sairastavaa 5–74-vuotiasta tutkittavaa (59 aikuista, 1 pikkulapsi [≥ 2 ja < 6], 2 vanhempaa lasta [≥ 6 ja < 12], 2 nuorta [≥ 12 ja < 17]).
Neljän viikon vakautusvaiheen jälkeen tutkittavat siirtyivät hoitovaiheeseen, jota seurasi 24 viikon seurantavaihe, ja heidät määrättiin johonkin seuraavista 3 kohortista:

• Kohortissa 1 arvioitiin yhteen kohtaan annettavan tilavuuden suurentamista enintään tasolle 100 ml/kohta.
• Kohortissa 2 arvioitiin yhteen kohtaan annettavan infuusion infuusionopeuden suurentamista enintään tasolle 100 ml/t/kohta tai suurimpaan pumpulla saavutettavaan virtausnopeuteen.
• Kohortissa 3 arvioitiin Cutaquig-valmisteen antoa joka toinen viikko annoksella, joka vastasi kaksinkertaista potilaan painosta riippuvaa (mg/kg) viikkoannosta.

Yhdistettyjä ensisijaisia päätetapahtumia olivat pienimpien IgG-kokonaispitoisuuksien vertailu viikoittain annettavien infuusioiden ja joka toinen viikko annettavien infuusioiden välillä sekä yhteen kohtaan infusoitavien tilavuuksien suurentamisen, yhteen kohtaan annettavien infuusioiden infuusionopeuksien suurentamisen ja joka toinen viikko annettavien infuusioiden turvallisuuden ja siedettävyyden arviointi.

Tutkittavat saivat yhteensä 1 338 infuusiota (386 kohortissa 1, 396 kohortissa 2 ja 556 kohortissa 3). Kohortissa 1 (n = 15 aikuista) yhteen kohtaan annettu keskimääräinen enimmäistilavuus oli 69,4 ml/kohta ja enimmäistilavuus oli 108 ml/kohta. Kolmasosalla tutkittavista (5/15; 33,3 %) saavutettiin ≥ 90 % sallitusta enimmäistilavuudesta 100 ml/kohta, kolmasosalla saavutettiin 50 – < 90 % sallitusta enimmäistilavuudesta, ja kolmasosalla saavutettiin < 50 % sallitusta enimmäistilavuudesta. Toteutuneen potilaskohtaisen enimmäisvirtausnopeuden mediaani oli 56,9 ml/t ja vaihteluväli oli 34,0–94,7 ml/t.
Kohortissa 2 (n = 15; 13 aikuista, 1 vanhempi lapsi [≥ 6 ja < 12], 1 nuori [≥ 12 ja < 17]) yhteen kohtaan annettu keskimääräinen enimmäisvirtausnopeus oli 42,1 ml/t/kohta ja enimmäisvirtausnopeus oli 67,5 ml/t/kohta. Yhteen kohtaan annettu enimmäisvirtausnopeus oli 73,3 %:lla tutkittavista < 50 % sallitusta enimmäisvirtausnopeudesta 100 ml/t/kohta ja lopuilla 26,7 %:lla 50–75 % sallitusta enimmäisvirtausnopeudesta. Toteutuneen potilaskohtaisen enimmäisvirtausnopeuden mediaani oli 135,0 ml/t ja vaihteluväli oli 51,4–192,0 ml/t.
Kohortissa 3 (n = 34; 31 aikuista, 1 pikkulapsi [≥ 2 ja < 6], 1 vanhempi lapsi [≥ 6 ja < 12], 1 nuori [≥ 12 ja < 17]) havaittiin keskimääräisten (keskihajonta) pienimpien IgG-kokonaispitoisuuksien pienenemistä, kun lääkettä annettiin joka toinen viikko (9,927 [2,0146] g/l) verrattuna viikoittaiseen annosteluun (10,364 [1,9632] g/l) (p = 0,0017; yksipuolinen 97,5 % alempi luottamusraja [LCL] = ‑0,799). Toteutuneen potilaskohtaisen enimmäisvirtausnopeuden mediaani oli 93,5 ml/t ja vaihteluväli oli 24,3–145,9 ml/t.
Keskimääräinen todellinen painoon perustuva Cutaquig-annos oli 0,143 g/kg kohortissa 1, 0,157 g/kg kohortissa 2 ja 0,256 g/kg kohortissa 3.
Tutkimuksen aikana ei raportoitu vakavia bakteeri-infektioita, ja vakavien bakteeri-infektioiden kokonaisprosentti oli 0,00 henkilövuotta kohti (98 % luottamusvälin yläraja [vaihtoehtoinen menetelmä] = 0,135 [0,614 kohortissa 1, 0,602 kohortissa 2 ja 0,244 kohortissa 3]).

Pediatriset potilaat
Farmakodynamiikassa ei havaittu eroa aikuisten ja pediatristen potilaiden välillä.

Kliinisessä faasin III tutkimuksessa suoritettiin farmakokineettinen (PK) alitutkimus 37 PID-potilaalla. Verinäytteet PK-tutkimusta kerättiin ennen siirtymistä Cutaquig-valmisteeseen (IVIG-profiili: PK_IV), 11. Cutaquig-infuusion jälkeen (ensimmäinen SC-profiili: PK_SC1) ja 28. Cutaquig-infuusion jälkeen (toinen SC-profiili: PK_SC2). PK-alitutkimuksen tavoitteena oli verrata AUC-arvoja IV- ja SC-annon jälkeen käyttäen annoksen korjauskerrointa (DCF) 1,5. Populaatio-PK-mallin avulla arvioitiin PK-parametri ja suoritettiin simulaatioita.

Imeytyminen ja jakautuminen
Kun Cutaquig-valmistetta on annettu ihon alle, huippupitoisuudet saavutetaan seerumissa noin kahden vuorokauden kuluttua.

Astettaisen imeytymisen vuoksi SCIG:n antaminen johtaa tasaisempiin profiileihin ja vähäisempään vaihteluun vakaassa tilassa verrattuna IVIG-hoitoon: keskimääräinen C_max oli SCIG:n (13,2 ± 3,4 g/l PK_SC1:lle ja 13,5 ± 3,7 g/l PK_SC2:lle) jälkeen pienempi verrattuna infuusion lopputasoon IVIG-hoidon jälkeen (18,0 ± 4,5 g/l). Vastaavasti IgG- ja IgG-alaluokan keskimääräiset pohjatasot seerumissa olivat korkeampia SC-hoidon jälkeen (11,5 PK_SC1:lle ja 11,7 g/l PK_SC2:lle), kokonaisvaihteluväli 6,5–18,9 g/l verrattuna IVIG-jakson lopun tasoon (10,1 g/l; vaihteluväli 6,5–14,3 g/l).

SC:n hyötyosuuden laskettiin olevan 75 %, vastaten annoksen korjauskerrointa 1,3 yhtä suuren AUC-altistuksen saamiseksi kehon painoon perustuvan SCIG:n jälkeen verrattuna IVIG-hoitoon.

PK-pohjainen mallinnus ja simulointi, joka suoritettiin viikoittain annetun Cutaquig-valmisteen kliinisestä tutkimuksesta saaduilla tiedoilla, osoitti, että kehon painon mukaan säädetty annostus ilman annoksen korjauskerrointa (DCF:tä) pienemmällä SC:n hyötyosuudella riittäisi ylläpitämään systeemisen IgG-altistuksen terapeuttisella alueella annosvälien ajan korkeintaan yhden viikon ajan, mukaan lukien useammin kuin kerran viikossa (esim. päivittäin) tapahtuvan annon.

Pidemmät annosvälit (erityisesti matalammilla IgG-lähtötasoilla) kasvattavat riskiä, että IgG-pohjatasot laskevat alle arvon 5 g/l.

Esimerkki: Oletetaan, että IgG-lähtötaso on 4,0 g/l ja annoksen konversiokerroin on 1,0 IVIG-hoidosta SCIG-hoitoon. Niiden potilaiden, joiden IgG-pohjataso putoaa alle arvon 5 g/l, osuuden ennakoitiin kasvavan 4 % kahden viikon annosvälillä verrattuna 1,4 prosenttiin, kun annosvälit ovat ≤ Q1W.

Eliminaatio
IgG ja IgG-kompleksit hajoavat retikuloendoteliaalijärjestelmän soluissa. IgG:n puoliintumisajan mediaanin Cutaquig-valmisteen antamisen jälkeen PID-potilailla arvioitiin olevan ∼16 [9,2−36,3] päivää, laskettuna väestön PK-mallilla, olettaen, että IgG:n endogeenistä tuotantoa ei ole.

Pediatriset potilaat
Aikuisten ja pediatristen PID-tutkimuspotilaiden farmakokineettisten parametrien välillä ei havaittu kliinisesti merkittäviä eroja.

Farmakokinetiikkaan perustuva mallinnus ja simulaatio, joka suoritettiin viikoittaisella Cutaquig-annostelulla kliinisessä tutkimuksessa saatujen tulosten perusteella, osoittaa, että kehon painon mukaan sovitettu annostelu riittää ylläpitämään systeemisen IgG-altistuksen terapeuttisella alueella iästä riippumatta.

Immunoglobuliinit ovat ihmisplasman normaaleja rakenneosia. Non-kliiniset tulokset eivät paljasta erityistä riskiä ihmisille perinteisten, turvallisuusfarmakologiaa ja paikallista siedettävyyttä koskevien non-kliinisten tutkimusten perusteella. Koska kliininen kokemus ei tarjoa näyttöä immunoglobuliinien syöpää aiheuttavasta tai perimää vaurioittavasta potentiaalista, kokeellisia tutkimuksia heterologisilla lajeilla ei tehty.

Maltoosi
Polysorbaatti 80
Injektionesteisiin käytettävä vesi

Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

3 vuotta.
Kun injektiopullo on avattu, liuos on käytettävä välittömästi.

Säilytä jääkaapissa (2–8 °C).
Ei saa jäätyä.
Säilytä injektiopullo ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.
Ennen viimeistä käyttöpäivämäärää valmistetta voi säilyttää huoneenlämmössä (älä säilytä yli 25 °C:ssa) enintään 9 kuukauden ajan ilman, että sitä pannaan tänä aikana uudelleen jääkaappiin. Jos valmiste on tämän jälkeen edelleen käyttämättä, se on hävitettävä.
Avatun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

CUTAQUIG injektioneste, liuos
165 mg/ml 6 ml (89,43 €), 12 ml (171,41 €), 24 ml (327,51 €), 48 ml (634,57 €)

PF-selosteen tieto

6, 12, 24 tai 48 ml liuosta injektiopullossa (tyypin I lasi), jossa on bromobutyylikumitulppa – pakkauskoko 1, 10 tai 20.
Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Nestemäinen valmiste on kirkas ja väritön.
Varastoinnin aikana neste voi muuttua heikosti opaalinhohtoiseksi ja vaaleankeltaiseksi.
Nestemäisen valmisteen osmolaliteetti on 310–380 mosm/kg.
Liuoksen pH on 5–5,5.

Lääkevalmiste on otettava huoneenlämpöön tai tehtävä ruumiinlämpöiseksi ennen käyttöä.
Valmisteita on tarkasteltava visuaalisesti kiinteiden hiukkasten ja värjäytymien varalta ennen antoa.
Sameita liuoksia tai liuoksia, joissa on saostumia, ei saa käyttää.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

CUTAQUIG injektioneste, liuos
165 mg/ml 6 ml, 12 ml, 24 ml, 48 ml

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Gammaglobuliinin puutostila (120).
• Peruskorvaus (40 %).

J06BA01

06.11.2023