TEPMETKO tabletti, kalvopäällysteinen 225 mg

▼Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 225 mg tepotinibia (hydrokloridihydraattina).

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 4,4 mg laktoosimonohydraattia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Tabletti, kalvopäällysteinen (tabletti).

TEPMETKO-monoterapia on tarkoitettu sellaisten aikuispotilaiden hoitoon, joilla on edennyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC), jossa on mesenkymaalis-epiteliaalisen siirtymätekijägeenin eksonin 14 (METex14) ohitukseen johtavia muutoksia, ja jotka tarvitsevat systeemistä hoitoa aikaisemman immunoterapian ja/tai platinapohjaisen solunsalpaajahoidon jälkeen.

Hoito tulee aloittaa ja hoitoa tulee jatkaa syöpähoitoihin perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Syöpähoitoihin perehtyneen lääkärin tulee aloittaa hoito ja valvoa sitä.

Ennen TEPMETKO-hoidon aloittamista METex14:n ohittavien muutosten (skipping alterations) esiintyminen on varmistettava validoidun testimenetelmän avulla (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Annostus

Suositeltu annos on 450 mg tepotinibia (2 tablettia) kerran vuorokaudessa. Hoitoa on jatkettava niin kauan kuin kliinistä hyötyä havaitaan.

Jos päivittäinen annos jää väliin, se voidaan ottaa heti muistettaessa saman vuorokauden aikana, paitsi jos seuraava annos on vuorossa 8 tunnin sisällä.

Annosmuutokset haittavaikutusten vuoksi

Haittavaikutusten hallintaa varten on suositeltavaa pienentää annos 225 mg:aan (1 tablettiin) vuorokaudessa. Seuraavassa taulukossa on tarkat tiedot annosmuutoksista.

Taulukko 1: Suositellut TEPMETKO-annosmuutokset

ULN = normaalialueen yläraja

Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoiminta

Annoksen pienentämistä ei suositella potilailla, joilla on lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 30–89 ml/min) (ks. kohta Farmakokinetiikka). Tepotinibin farmakokinetiikkaa ja turvallisuutta ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma alle 30 ml/min). Näin ollen TEPMETKO-valmisteen käyttöä ei suositella potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta.

Seerumin kreatiniiniin perustuvia munuaisten toimintaa kuvaavia arvoja (kreatiniinipuhdistuma tai arvioitu glomerulussuodosnopeus) on tulkittava varoen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Maksan vajaatoiminta

Annoksen pienentämistä ei suositella potilailla, joilla on lievä (Child Pugh -luokka A) tai keskivaikea (Child Pugh -luokka B) maksan vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka). Tepotinibin farmakokinetiikkaa ja turvallisuutta ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea (Child Pugh -luokka C) maksan vajaatoiminta. Näin ollen TEPMETKO-valmisteen käyttöä ei suositella potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta.

Iäkkäät

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen 65-vuotiailla tai sitä vanhemmilla potilailla (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Tepotinibin turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten pediatristen potilaiden hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

TEPMETKO otetaan suun kautta. Tabletti (tabletit) täytyy ottaa ruoan kanssa ja ne täytyy niellä kokonaisina oikean annoksen saamisen varmistamiseksi.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

METex14:n ohittavien muutosten arviointi

Kun METex14:n ohitukseen johtavien muutosten esiintyminen todetaan käyttäen kudos- tai plasmapohjaisia näytteitä, on tärkeää valita hyvin validoitu ja robusti testi, jotta vältetään väärät negatiiviset tai väärät positiiviset tulokset. Tietoa kliinisissä tutkimuksissa käytettyjen testien ominaisuuksista on kohdassa Farmakodynamiikka.

Interstitiaalinen keuhkosairaus ja pneumoniitti

Potilailla, jotka ovat saaneet tepotinibia monoterapiana suositeltavan annosohjelman mukaisesti, on raportoitu interstitiaalista keuhkosairautta (ILD) ja ILD:n kaltaisia haittavaikutuksia, mukaan lukien pneumoniittia, ja nämä voivat johtaa kuolemaan (ks. kohta Haittavaikutukset).

Potilaita on tarkkailtava ILD:n kaltaisiin haittavaikutuksiin viittaavien keuhko-oireiden varalta. TEPMETKO-hoito on keskeytettävä ja potilas on tutkittava viipymättä muun mahdollisen diagnoosin tai interstitiaalisen keuhkosairauden tarkan etiologian selvittämiseksi. TEPMETKO-hoito on lopettava pysyvästi, jos interstitiaalisen keuhkosairauden diagnoosi vahvistuu, ja potilaalle on annettava asianmukaista hoitoa.

Maksaentsyymiarvojen seuranta

Potilailla, jotka ovat saaneet tepotinibia monoterapiana suositeltavan annosohjelman mukaisesti, on raportoitu ALAT- ja/tai ASAT-arvojen nousua (ks. kohta Haittavaikutukset).

Maksaentsyymiarvot (ALAT ja ASAT) ja bilirubiiniarvo on tarkistettava ennen TEPMETKO-hoidon aloittamista ja sen jälkeen kliinisen tarpeen mukaan. Jos arvot suurenevat asteeseen 3 tai sen yli (ALAT- ja/tai ASAT-arvot yli 5 x ULN), annoksen muuttamista tai hoidon keskeyttämistä suositellaan (ks. kohta Annostus ja antotapa).

QTc-ajan pidentyminen

QTc-ajan pidentymistä raportoitiin pienellä määrällä potilaita (ks. kohta Haittavaikutukset). Jos potilaalla on QTc-ajan pidentymisen riski, kuten tiedossa olevia elektrolyyttihäiriöitä tai samanaikaisia lääkityksiä, joiden tiedetään pidentävän QTc-aikaa, suositellaan seurantaa kliinisen tarpeen mukaan (esim. EKG, elektrolyytit).

Alkio- tai sikiötoksisuus

Raskaana oleville naisille annettuna tepotinibi voi vahingoittaa sikiötä. Raskaustestin tekemistä suositellaan ennen TEPMETKO-hoidon aloittamista naisille, jotka voivat tulla raskaaksi. Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, ja miesten, joilla on naiskumppani, joka voi tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä TEPMETKO-hoidon aikana ja vähintään 1 viikon ajan viimeisen annoksen ottamisen jälkeen (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Laboratoriotulosten tulkinta

In vitro -tutkimusten perusteella tepotinibi tai sen pääasiallinen metaboliitti estävät munuaistubulusten kuljettajaproteiineja orgaanisten kationien kuljettaja (OCT) 2:ta ja monilääke- ja toksiinipoistajia (MATE) 1:tä ja 2:ta (ks. kohta Farmakokinetiikka). Kreatiniini on näiden kuljettajaproteiinien substraatti, ja todetut kreatiniinipitoisuuden suurenemiset (ks. kohta Haittavaikutukset) voivat johtua aktiivisen tubulaarisen erityksen estymisestä sen sijaan, että se johtuisi munuaisten vaurioitumisesta. Tämän vaikutuksen vuoksi seerumin kreatiniiniin perustuvia munuaisten toimintaa kuvaavia arvoja (kreatiniinipuhdistuma tai arvioitu glomerulussuodosnopeus) on tulkittava varoen. Jos veren kreatiniiniarvo suurenee hoidon aikana, munuaisten toiminta tulisi arvioida tarkemmin munuaisten vajaatoiminnan poissulkemiseksi.

Laktoosi

TEPMETKO sisältää laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkevalmistetta.

Muiden lääkevalmisteiden vaikutus tepotinibiin

CYP:n ja P-gp:n induktorit

Tepotinibi on P-glykoproteiinin (P-gp) substraatti. Terveillä vapaaehtoisilla yhden 450 mg:n tepotinibiannoksen ja voimakkaan indusorin, karbamatsepiinin (300 mg kahdesti vuorokaudessa 14 vuorokauden ajan), samanaikainen anto pienensi tepotinibin AUC_inf-arvoa 35 % ja C_max-arvoa 11 % verrattuna pelkän tepotinibin antoon. Altistuksen väheneminen ei ole kliinisesti merkityksellistä.

Kaksoisvaikutteiset voimakkaat CYP3A:n ja P‑gp:n estäjät

Terveillä vapaaehtoisilla yhden 450 mg:n tepotinibiannoksen ja voimakkaan CYP3A‑estäjän ja P‑gp‑estäjän, itrakonatsolin (200 mg kerran vuorokaudessa 11 vuorokauden ajan), samanaikainen anto suurensi tepotinibin AUC_inf-arvoa 22 % mutta ei vaikuttanut C_max-arvoon verrattuna pelkän tepotinibin antoon. Tämä luokitellaan heikoksi yhteisvaikutukseksi, ja systeemisessä tepotinibialtistuksessa todettuja muutoksia ei pidetä kliinisesti merkittävinä. Näin ollen CYP3A:n ja P‑gp:n ei odoteta vaikuttavan tepotinibialtistukseen.

Mahahapon eritystä vähentävät lääkkeet

Omepratsolin samanaikaisella käytöllä ruokailun yhteydessä ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta tepotinibin 450 mg:n kerta-annoksen ja sen metaboliittien farmakokineettiseen profiiliin (tepotinibin AUC_inf -arvon geometrinen keskisuhde 110 % (90 %:n CI: 102; 119) ja C_max 104 % (90 %:n CI: 93; 117); vaikutuksen havaittiin olevan samanlainen metaboliittien osalta).

Tepotinibin vaikutukset muihin lääkevalmisteisiin

P-gp:n substraatit

Tepotinibi on P-gp:n estäjä. Tepotinibin 450 mg:n annosten antaminen kerran vuorokaudessa 8 vuorokauden ajan suurensi herkän P‑gp:n substraatin, dabigatraanieteksilaatin, AUC-arvoa noin 50 % ja C_max-arvoa noin 40 %. Yhteiskäyttö voi edellyttää dabigatraanieteksilaatin annoksen muuttamista. Jos TEPMETKO-valmisteen kanssa käytetään samanaikaisesti muita P‑gp:stä riippuvaisia aineita, joiden terapeuttinen indeksi on kapea (esim. digoksiini, aliskireeni, everolimuusi, sirolimuusi), on syytä noudattaa varovaisuutta ja niiden haittavaikutuksia on syytä seurata.

BCRP:n substraatit

Tepotinibi voi estää rintasyövän resistenssiproteiinin (BCRP) substraattien kuljetusta in vitro (ks. kohta Farmakokinetiikka). Jos TEPMETKO-valmisteen kanssa käytetään samanaikaisesti herkkiä BCRP:n substraatteja (esim. rosuvastatiini, metotreksaatti, topotekaani), on niiden haittavaikutuksia syytä seurata.

OCT:n ja MATE:n substraatit

In vitro -tietojen perusteella tepotinibi tai sen metaboliitti voi mahdollisesti muuttaa altistusta kuljettajaproteiinien OCT1 ja OCT2 sekä MATE1 ja MATE2 substraateille (ks. kohta Farmakokinetiikka). Kliinisesti relevantein esimerkki näiden kuljettajaproteiinien substraateista on metformiini. Metformiinin kliinisten vaikutusten seurantaa suositellaan, jos sitä käytetään samanaikaisesti TEPMETKO-valmisteen kanssa.

CYP3A:n substraatit

Toistuvien tepotinibin 450 mg:n annosten antaminen suun kautta kerran vuorokaudessa ei vaikuttanut kliinisesti merkittävästi herkän CYP3A4:n substraatin, midatsolaamin, farmakokinetiikkaan.

Hormonaaliset ehkäisyvalmisteet

Tällä hetkellä ei tiedetä, heikentääkö tepotinibi systeemisten hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden tehoa. Näin ollen systeemisiä hormonaalisia ehkäisyvalmisteita käyttävien naisten on käytettävä lisäksi estemenetelmää TEPMETKO-hoidon aikana ja vähintään 1 viikon ajan viimeisen annoksen ottamisen jälkeen (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / Ehkäisy miehillä ja naisilla

Raskaustestin tekemistä suositellaan ennen TEPMETKO-hoidon aloittamista naisille, jotka voivat tulla raskaaksi.

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä TEPMETKO-hoidon aikana ja vähintään 1 viikon ajan viimeisen annoksen ottamisen jälkeen. Systeemisiä hormonaalisia ehkäisyvalmisteita käyttävien naisten on käytettävä lisäksi estemenetelmää TEPMETKO-hoidon aikana ja vähintään 1 viikon ajan viimeisen annoksen ottamisen jälkeen (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Miesten, joilla on naiskumppani, joka voi tulla raskaaksi, on käytettävä ehkäisynä estemenetelmää TEPMETKO-hoidon aikana ja vähintään 1 viikon ajan viimeisen annoksen ottamisen jälkeen.

Raskaus

Ei ole olemassa kliinisiä tietoja tepotinibin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on havaittu teratogeenisyyttä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Vaikutusmekanismin ja eläimillä tehtyjen havaintojen perusteella tepotinibi voi vahingoittaa sikiötä, kun sitä annetaan raskaana oleville naisille.

TEPMETKO-valmistetta ei pidä käyttää raskauden aikana, ellei raskaana olevan potilaan kliininen tilanne edellytä hoitoa tepotinibilla. Naispotilaille, jotka voivat tulla raskaaksi, tai miespotilaille, joilla on naiskumppani, joka voi tulla raskaaksi, on kerrottava sikiölle aiheutuvien riskien mahdollisuudesta.

Imetys

Ei ole tietoa tepotinibin tai sen metaboliittien erittymisestä ihmisen rintamaitoon tai sen vaikutuksista imetettävään lapseen tai maidontuotantoon. Rintaruokinta on lopetettava TEPMETKO-hoidon ajaksi ja vähintään 1 viikon ajaksi viimeisen annoksen ottamisen jälkeen.

Hedelmällisyys

Ihmisiä koskevia tietoja tepotinibin vaikutuksesta hedelmällisyyteen ei ole saatavilla. Rotilla ja koirilla suoritetuissa toistuvan annoksen toksisuutta koskevissa tutkimuksissa ihmisten kliiniseen altistukseen verrattavan altistuksen ei havaittu aiheuttavan morfologisia muutoksia urosten tai naaraiden lisääntymiselimissä lukuun ottamatta erityksen vähentymistä urosrottien rakkularauhasissa (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

TEPMETKO-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

Yleisimmät haittavaikutukset, joita esiintyi ≥ 20 %:lla tepotinibin suositusannosta kohdekäyttöaiheeseen saaneista potilaista (N = 313), olivat turvotus (81,5 %:lla potilaista), lähinnä ääreisosien turvotus (72,5 %), hypoalbuminemia (32,9 %), pahoinvointi (31,0 %), kreatiniiniarvon nousu (29,1 %) ja ripuli (28,8 %).

Yleisimmät vakavat haittavaikutukset, joita esiintyi ≥ 1 %:lla potilaista, olivat ääreisosien turvotus (3,2 %), yleistynyt turvotus (1,9 %) ja ILD (1,0 %).

Potilaista 24,9 %:lla haittatapahtumat johtivat hoidon pysyvään lopettamiseen. Yleisimmät hoidon pysyvään lopettamiseen johtaneet haittavaikutukset, joita esiintyi ≥ 1 %:lla potilaista, olivat ääreisosien turvotus (5,4 %), turvotus (1,3 %), sukuelinten turvotus (1,0 %) ja ILD (1,0 %).

Potilaista 52,7 %:lla haittatapahtumat johtivat hoidon tilapäiseen keskeyttämiseen. Yleisimmät hoidon tilapäiseen keskeyttämiseen johtaneet haittavaikutukset, joita esiintyi ≥ 2 %:lla potilaista, olivat ääreisosien turvotus (19,8 %), kreatiniiniarvon nousu (5,8 %), yleistynyt turvotus (4,8 %), turvotus (3,8 %), ALAT-arvon nousu (2,9 %), pahoinvointi (3,2 %) ja amylaasiarvon nousu (1,6 %).

Potilaista 36,1 %:lla haittatapahtumat johtivat lääkeannoksen pienentämiseen. Yleisimmät annokseen pienentämiseen johtaneet haittavaikutukset, joita esiintyi ≥ 2 %:lla potilaista, olivat ääreisosien turvotus (15,7 %), kreatiniiniarvon nousu (2,9 %), yleistynyt turvotus (3,2 %) ja turvotus (2,6 %).

Haittavaikutusluettelo

Seuraavassa luettelossa mainitut haittavaikutukset liittyvät tepotinibialtistukseen 506 potilaalla, joilla oli erilaisia kiinteitä kasvaimia ja jotka osallistuivat viiteen avoimeen tutkimukseen, joissa potilaat saivat monoterapiana 450 mg tepotinibia kerran vuorokaudessa.

Haittavaikutusten yleisyydet perustuvat kaikkiin raportoituihin haittatapahtumiin 313 potilaalla, jotka saivat tepotinibia käyttöaiheen mukaisena suositusannoksena. Laboratorioarvojen muutosten yleisyydet puolestaan perustuvat haittavaikutuksen pahenemiseen vähintään 1 asteella lähtötilanteesta ja muuttumiseen ≥ asteen 3 haittavaikutukseksi. Hoidon mediaanikesto oli 7,5 kuukautta (vaihteluväli 0–72).

Esitetyt yleisyydet eivät välttämättä johdu pelkästään tepotinibista, vaan potilaan perussairaus tai muut samanaikaisesti käytetyt lääkevalmisteet saattavat vaikuttaa niihin.

Haittavaikutusten vaikeusaste arvioitiin CTCAE-luokituksen perusteella käyttäen seuraavia määritelmiä: aste 1 = lievä, aste 2 = keskivaikea, aste 3 = vaikea, aste 4 = henkeä uhkaava ja aste 5 = kuolemaan johtanut.

Yleisyysluokat on määritelty seuraavasti:

Hyvin yleinen (≥ 1/10)

Yleinen (≥ 1/100, < 1/10)

Melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100)

Harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Hyvin harvinainen (< 1/10 000)

Tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin)

Taulukko 2: Haittavaikutukset potilailla, joilla oli NSCLC, jossa oli METex14:n ohittavia muutoksia (VISION)

Kuvaus valikoiduista haittavaikutuksista

Interstitiaalinen keuhkosairaus

Interstitiaalista keuhkosairautta (ILD) tai ILD:n kaltaisia reaktioita raportoitiin 8 potilaalla (2,6 %), mukaan lukien 1 tapaus, jolla oli asteen 3 tai sitä korkeamman asteen haittavaikutus. Vakavia haittavaikutuksia ilmeni 4 potilaalla (1,3 %) ja 1 tapauksista johti kuolemaan. Hoito lopetettiin pysyvästi 5 potilaalla ja keskeytettiin tilapäisesti 3 potilaalla. Mediaaniaika ILD:n alkamiseen oli 9,4 viikkoa. Katso kliiniset suositukset kohdista Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Maksaentsyymiarvojen nousu

ALAT- ja/tai ASAT-arvojen nousu johti 1 potilaalla hoidon pysyvään lopettamiseen ja harvoin hoidon tilapäiseen keskeyttämiseen (3,2 %) tai tepotinibiannoksen pienentämiseen (0,3 %). Mediaaniaika tutkijoiden haittavaikutuksena ilmoittaman ALAT- ja/tai ASAT-arvojen minkä tahansa asteisen nousun alkamiseen oli 9,1 viikkoa. Mediaaniaika tilan korjaantumiseen oli 3,6 viikkoa. 86 % tapahtumista korjaantui. Katso kliiniset suositukset kohdista Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

AFOS-arvojen nousu ei johtanut annoksen pienentämiseen, hoidon tilapäiseen keskeyttämiseen tai hoidon pysyvään lopettamiseen. Todettuun AFOS-arvon nousuun ei liittynyt kolestaasia. Mediaaniaika tutkijoiden haittavaikutuksena ilmoittaman AFOS-arvon minkä tahansa asteisen nousun alkamiseen oli 9,1 viikkoa. Mediaaniaika tilan korjaantumiseen oli 9,1 viikkoa. 80 % tapahtumista korjaantui.

Turvotus

Yleisimmin raportoitu tapahtuma oli ääreisosien turvotus (72,5 %:lla potilaista), ja seuraavaksi yleisimpiä olivat turvotus (8,3 %) ja yleistynyt turvotus (6,7 %). Mediaaniaika minkä tahansa asteisen turvotuksen alkamiseen oli 9,1 viikkoa. Mediaaniaika tilan korjaantumiseen oli 71 viikkoa. 39,2 % tapahtumista korjaantui. Turvotus johti 8 %:lla potilaista hoidon pysyvään lopettamiseen. Näistä potilaista 5,4 %:lla esiintyi ääreisosien turvotusta. Turvotus johti 28,4 %:lla potilaista hoidon tilapäiseen keskeyttämiseen ja 21,7 %:lla potilaista annoksen pienentämiseen. Useimmiten ääreisosien turvotus johti hoidon tilapäiseen keskeyttämiseen (19,8 %) ja annoksen pienentämiseen (15,7 %). Yleistynyt turvotus johti annoksen pienentämiseen 3,2 %:lla potilaista, hoidon tilapäiseen keskeyttämiseen 4,8 %:lla potilaista ja hoidon pysyvään lopettamiseen 0,6 %:lla potilaista.

Kreatiniiniarvon nousu

Kreatiniiniarvon nousu johti hoidon lopettamiseen pysyvästi 2 potilaalla (0,6 %), hoidon tilapäiseen keskeyttämiseen 5,8 %:lla potilaista ja annoksen pienentämiseen 2,9 %:lla potilaista. Mediaaniaika tutkijoiden haittavaikutuksena ilmoittaman kreatiniiniarvon nousun alkamiseen oli 3,4 viikkoa. Mediaaniaika tilan korjaantumiseen oli 9,1 viikkoa. 78 % tapahtumista korjaantui. Havaitun kreatiniiniarvon nousun oletetaan johtuvan pääasiassa munuaisten tubulaarisen erityksen estymisestä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Hypoalbuminemia

Hypoalbuminemia näytti kestävän pitkään mutta ei johtanut hoidon pysyvään lopettamiseen. Harvoissa tapauksissa pienennettiin annosta (1,6 %) tai keskeytettiin hoito tilapäisesti (1,9 %). Mediaaniaika tutkijoiden haittavaikutuksena ilmoittaman minkä tahansa asteisen hypoalbuminemian alkamiseen oli 9,4 viikkoa. Mediaaniaika tilan korjaantumiseen oli 28,9 viikkoa. 48 % tapahtumista korjaantui.

Amylaasi- tai lipaasiarvon nousu

Tutkijoiden haittavaikutuksena ilmoittamat amylaasi- tai lipaasiarvojen nousut olivat oireettomia, eikä niihin liittynyt pankreatiittia. Hoito keskeytettiin tilapäisesti 3,2 %:lla potilaista, mutta hoidon pysyviä keskeytyksiä tai annoksen pienennyksiä ei ollut. Mediaaniaika minkä tahansa asteisen lipaasi-/amylaasiarvojen nousun alkamiseen oli 15 viikkoa. Mediaaniaika tilan korjaantumiseen oli 6,1 viikkoa. 83 % tapahtumista korjaantui.

QTc-ajan pidentyminen

QTcF-ajan pidentymistä > 500 ms:iin todettiin 8 potilaalla (2,6 %) ja QTcF-ajan pidentymistä vähintään 60 ms:lla lähtötilanteesta todettiin 19 potilaalla (6,1 %) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Löydökset olivat yksittäisiä ja oireettomia, eikä niiden kliinistä merkitystä tunneta.

Erityisryhmiä koskevat lisätiedot

Iäkkäät

Yhteensä 313 potilaasta, joilla oli VISION-tutkimuksessa METex14:n ohittavia muutoksia ja jotka saivat 450 mg tepotinibia kerran vuorokaudessa, 79 % oli vähintään 65-vuotiaita ja 8 % oli vähintään 85-vuotiaita. Asteen ≥ 3 tapahtumien yleisyys lisääntyi iän myötä. Hoitoon liittyvät vakavat tapahtumat olivat yleisempiä ≥ 75-vuotiailla ja < 85-vuotiailla potilailla (21 %) ja ≥ 85-vuotiailla potilailla (20,8 %) verrattuna alle 65-vuotiaisiin (10,4 %), mutta tätä vertailua rajoittaa ≥ 85‑vuotiaiden potilaiden pieni otoskoko.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

u>.

Tepotinibia on tutkittu 1 261 mg:n annoksiin saakka, mutta kokemusta suositeltua hoitoannosta suuremmista annoksista on vähän.

Yliannostuksen oireiden oletetaan vastaavan tunnettuja haittavaikutuksia (ks. Kohta Haittavaikutukset). TEPMETKO-valmisteelle ei ole mitään tiettyä vastalääkettä. Yliannostuksen hoito on oireenmukaista.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Antineoplastiset aineet, muut proteiinikinaasin estäjät, ATC-koodi: L01EX21

Vaikutusmekanismi

Tepotinibi on molekyylikooltaan pieni, adenosiinitrifosfaatin (ATP) kanssa kilpaileva reversiibeli tyypin I MET:n estäjä. Tepotinibi salpasi annoksesta riippuvaisella tavalla MET:n fosforylaatiota ja MET-riippuvaista loppupään signaalinvälitystä, kuten fosfatidyyli-inositoli-3‑kinaasi/proteiinikinaasi B (PI3K/Akt)- ja mitogeeniaktivoituva proteiinikinaasi/solunulkoinen signaalisäädelty kinaasi (MAPK/ERK) -reittejä.

Tepotinibi osoitti voimakasta kasvaimen kasvua estävää vaikutusta kasvaimissa, joissa on MET:n onkogeeninen aktivaatio, kuten METex14:n ohittavia muutoksia.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Sydämen elektrofysiologia

Pitoisuudesta riippuvaa QTc-ajan pidentymistä todettiin pitoisuus-QTc-analyysissa. Suositeltua annosta käytettäessä suuria keskimääräisiä QTc-ajan pidentymiä (> 20 ms) ei havaittu potilailla, joilla oli erilaisia kiinteitä kasvaimia. Tepotinibin vaikutusta QTc-aikaan supraterapeuttisilla pitoisuuksilla ei ole arvioitu. Ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset.

METex14:n ohituksen havaitseminen

Kliinisissä tutkimuksissa METex14:n ohittavat muutokset tunnistettiin uuden sukupolven sekvensoinnilla (NGS) formaliinifiksoidusta, parafiiniin valetusta (FFPE) kasvainkudoksesta uutetuista RNA-näytteistä tai DNA-näytteistä (1 potilas) tai plasman kiertävästä soluttomasta DNA:sta. Lisäksi japanilaisten potilaiden kohdalla METex14:n ohittavien muutosten havaitsemiseen tuoreena pakastetusta kudoksesta voitiin käyttää spesifistä RNA-pohjaista käänteistranskriptaasi-polymeraasiketjureaktiomenetelmää.

Kliininen teho ja turvallisuus

Tepotinibin tehoa arvioitiin yksihaaraisessa avoimessa monikeskustutkimuksessa (VISION) aikuispotilailla, joilla oli paikallisesti levinnyt tai metastaattinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC), jossa oli METex14:n ohittavia muutoksia (n = 313). Potilaiden ECOG PS -luokitus oli 0–1 ja he olivat joko aiemmin hoitamattomia tai heidän tautinsa oli edennyt enintään kahden aiemman systeemisen hoidon aikana. Potilaat, joilla oli keskushermostometastaaseja ja joiden neurologinen status oli vakaa, hyväksyttiin tutkimukseen. Potilaat, joilla oli epidermaalisen kasvutekijäreseptorin (EFGR) tai anaplastisen lymfoomakinaasin (ALK) aktivoivia muutoksia, suljettiin pois tutkimuksesta. Potilaat saivat tepotinibia ensilinjan (52 %), toisen linjan (29 %) tai myöhemmän linjan (18 %) hoitona.

Tepotinibia toisen tai myöhemmän linjan hoitona saaneiden potilaiden (n = 149) mediaani-ikä oli 71 vuotta (vaihteluväli 41–89); 52 % oli naisia ja 48 % miehiä. Suurin osa potilaista oli valkoihoisia (56 %), seuraavaksi suurin ryhmä oli aasialaisia (38 %), eivätkä he olleet koskaan tupakoineet (53 %) tai olivat entisiä tupakoijia (40 %). Useimmat potilaat olivat ≥ 65-vuotiaita (75 %) ja 35 % potilaista oli ≥ 75-vuotiaita. Enemmistöllä potilaista (95 %) oli levinneisyysasteen IV sairaus; 81 %:lla kasvain oli histologialtaan adenokarsinooma. Potilaista 13 %:lla oli stabiileja aivometastaaseja. 84 % potilaista oli saanut aiemmin platinapohjaista syöpähoitoa ja 54 % potilaista oli saanut immuunipohjaista syöpähoitoa, mukaan lukien 40 % potilaista, jotka olivat saaneet immunoterapiaa monoterapiana. METex14:n ohitus todettiin prospektiivisesti tutkimalla kasvainkudosta 65 %:lla potilaista ja tutkimalla plasmaa 56 %:lla potilaista. Potilaista 56 % sai positiivisen tuloksen molemmilla menetelmillä.

Potilaat saivat 450 mg tepotinibia kerran vuorokaudessa, kunnes tauti eteni tai toksisuus ei ollut hyväksyttävää. Hoidon mediaanikesto oli 7,5 kuukautta (vaihteluväli 0–72). Seuranta-aika oli vähintään 18 kuukautta ja enintään 72 kuukautta tiedonkeruun katkaisupisteessä (katkaisupisteen päivämäärä 20. marraskuuta 2022).

Ensisijainen tehon päätetapahtuma oli vahvistettu objektiivinen vaste (täydellinen vaste tai osittainen vaste) RECIST v1.1 -kriteerien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) mukaan riippumattoman arviointilautakunnan (Independent Review Committee, IRC) arvioimana. Muita tehon päätetapahtumia olivat vasteen kesto ja etenemättömyysaika IRC:n mukaan sekä kokonaiselossaoloaika.

Tehon päätetapahtuma ei riippunut METex14:n ohituksen arviointiin käytetystä testausmenetelmästä (plasma- tai kasvainnäytteet). Tehotulokset olivat samanlaiset aiemman hoidon, aivometastaasien tai iän mukaan jaetuissa alaryhmissä.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset TEPMETKO-valmisteen käytöstä ei-pienisoluisen keuhkosyövän (NSCLC) hoidossa kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Imeytyminen

Ruoan kanssa otetun yhden 450 mg:n tepotinibiannoksen keskimääräinen absoluuttinen biologinen hyötyosuus oli 71,6 %; C_max-arvon saavuttamisen mediaaniaika oli 8 tuntia (vaihteluväli 6–12 tuntia).

Tepotinibin ottaminen ruoan kanssa (vakioitu runsaasti rasvaa ja kaloreita sisältävä aamiainen) suurensi sen AUC-arvon noin 1,6‑kertaiseksi ja C_max-arvon noin kaksinkertaiseksi.

Jakautuminen

Ihmisen plasmassa tepotinibi sitoutuu voimakkaasti proteiineihin (98 %). Tepotinibin jakautumistilavuuden keskiarvo (Vz) oli laskimoon annetun radiomerkityn annoksen jälkeen (geometrinen keskiarvo ja geoCV %) 574 l (14,4 %).

Biotransformaatio

Yleisesti ottaen metaboloituminen on tärkein eliminaatioreitti, mutta yksikään metaboliareitti ei vastannut yksinään yli 25 %:sta tepotinibin eliminaatiosta. Verenkierrosta on tunnistettu vain yksi merkittävä plasman metaboliitti: MSC2571109A. Tämä merkittävä kiertävä metaboliitti vaikuttaa vain vähän tepotinibin kokonaistehoon ihmisillä.

Farmakokineettiset yhteisvaikutustutkimukset in vitro

Tepotinibin vaikutukset muihin kuljettajaproteiineihin: Tepotinibi tai sen tärkein kiertävä metaboliitti toimivat P‑gp:n, BCRP:n, OCT1:n, OCT2:n sekä MATE1:n ja MATE2:n estäjinä kliinisesti merkittävillä pitoisuuksilla. Kliinisesti merkittävillä pitoisuuksilla tepotinibi ei aiheuta riskiä orgaanisten anionien kuljettajapolypeptidi (OATP) 1B1:lle ja OATP1B3:lle tai orgaanisten anionien kuljettajille (OAT) 1 ja 3.

Tepotinibin vaikutukset UDP-glukuronyylitransferaasiin (UGT): Tepotinibi on kliinisesti merkittävillä pitoisuuksilla UGT1A9:n estäjä, mutta tämän kliinistä merkitystä ei tunneta. Tepotinibi ja sen tärkein kiertävä metaboliitti eivät ole muiden isoformien (UGT1A1/3/4/6 ja 2B7/15/17) estäjiä kliinisesti merkittävillä pitoisuuksilla.

Tepotinibin vaikutukset CYP 450 -entsyymeihin: Kliinisesti merkittävillä pitoisuuksilla tepotinibi ja sen tärkein kiertävä metaboliitti eivät aiheuta CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2D6- ja CYP2E1-entsyymien eston riskiä. Tepotinibi ja sen tärkein kiertävä metaboliitti eivät indusoi CYP1A2:ta tai 2B6:ta.

Eliminaatio

Kerta-annosten laskimonsisäisen annon jälkeen systeeminen kokonaispuhdistuma (geometrinen keskiarvo ja geoCV %) oli 12,8 l/h.

Kun yksi radiomerkitty 450 mg:n tepotinibiannos annettiin suun kautta, tepotinibi erittyi pääasiassa ulosteeseen (noin 78 % annoksesta päätyi ulosteeseen) virtsan ollessa vähemmän tärkeä eliminaatioreitti.

Tepotinibin erittyminen sapen kautta on tärkeä eliminaatioreitti. Muuttumattoman tepotinibin osuus oli 45 % radioaktiivisesta kokonaisannoksesta ulosteessa ja 7 % radioaktiivisesta kokonaisannoksesta virtsassa. Tärkeimmän kiertävän metaboliitin osuus oli vain noin 3 % radioaktiivisesta kokonaisannoksesta ulosteessa.

Tepotinibin efektiivinen puoliintumisaika on noin 32 h. Kun vuorokaudessa annettiin useita 450 mg:n tepotinibiannoksia, C_max -arvo kumuloitui 2,5-kertaiseksi ja AUC_0-24h-arvo 3,3-kertaiseksi (mediaani).

Annos- ja aikariippuvuus

Altistus tepotinibille suureni suurin piirtein suhteessa annokseen kliinisesti merkittävällä annosalueella 450 mg:aan saakka. Tepotinibin farmakokinetiikka ei muuttunut ajan myötä.

Erityisryhmät

Populaatiokineettisen analyysin mukaan iällä (vaihteluväli 18–89 vuotta), rodulla, sukupuolella tai painolla ei pitäisi olla kliinisesti merkittävää vaikutusta tepotinibin farmakokinetiikkaan. Muista etnisistä ryhmistä kuin valkoihoisista ja aasialaisista on vain vähän tietoa.

Munuaisten vajaatoiminta

Altistuksessa ei ollut kliinisesti merkittäviä eroja potilailla, joilla oli lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta. Kliinisiin tutkimuksiin ei osallistunut potilaita, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma alle 30 ml/min).

Maksan vajaatoiminta

Yhden suun kautta annetun 450 mg:n annoksen antamisen jälkeen altistus tepotinibille oli samaa luokkaa terveillä tutkittavilla ja potilailla, joilla oli lievä maksan vajaatoiminta (Child-Pugh -luokka A), ja hieman pienempi (13 % pienempi AUC ja 29 % pienempi C_max) potilailla, joilla oli keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh -luokka B) verrattuna terveisiin tutkittaviin. Tepotinibin sitoutumattomien pitoisuuksien perusteella AUC oli terveisiin tutkittaviin verrattuna noin 13 % suurempi potilailla, joilla oli lievä maksan vajaatoiminta, ja 24 % suurempi potilailla, joilla oli keskivaikea maksan vajaatoiminta. Tepotinibin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh -luokka C).

Non-kliiniset tiedot farmakologista turvallisuutta tai toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskevista konventionaalisista tutkimuksista eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Genotoksisuus

In vitro- ja in vivo -tutkimuksissa tepotinibilla ei havaittu mutageenisia tai genotoksisia vaikutuksia. Kuitenkin rottien in vivo -mikrotumatestissä suurin toteuttamiskelpoinen annos tuotti arviolta 3 kertaa pienemmän systeemisen altistuksen kuin kliininen altistus plasmassa. Tärkeimmän kiertävän metaboliitin osoitettiin olevan ei-mutageeninen.

Karsinogeenisuus

Tepotinibin karsinogeenistä potentiaalia arvioivia tutkimuksia ei ole tehty.

Lisääntymistoksisuus

Ensimmäisessä embryofetaalisessa kehitystutkimuksessa tiineille kaneille annettiin suun kautta 50, 150 ja 450 mg tepotinibihydrokloridihydraattia painokiloa kohti kerran vuorokaudessa organogeneesin aikana. Annoksen 450 mg painokiloa kohti (vastaa AUC:n perusteella noin 61 %:a ihmisen altistuksesta suositellulla TEPMETKO-annoksella 450 mg kerran vuorokaudessa) antaminen lopetettiin emoilla ilmenneiden vaikeiden toksisten vaikutusten takia. Ryhmässä, joka sai 150 mg painokiloa kohti (noin 40 % ihmisen altistuksesta kliinisellä 450 mg:n annoksella) kahden eläimen tiineys keskeytyi ja yksi eläin kuoli ennenaikaisesti. Sikiöiden painon keskiarvo laski annoksilla ≥ 150 mg painokiloa kohti vuorokaudessa. Luuston epämuodostumia, mukaan lukien etu- ja/tai takakäpälien kiertymiä ja lapaluiden epämuodostumia ja/tai solisluiden ja/tai kantaluiden ja/tai telaluiden virheasentoja havaittiin annosriippuvaisesti annoksella 50 mg painokiloa kohti (noin 14 % ihmisen altistuksesta kliinisellä annoksella 450 mg) ja annoksella 150 mg painokiloa kohti vuorokaudessa.

Toisessa embryofetaalisessa kehitystutkimuksessa tiineille kaneille annettiin suun kautta 0,5, 5 ja 25 mg tepotinibihydrokloridihydraattia painokiloa kohti kerran vuorokaudessa organogeneesin aikana. Tutkimuksessa havaittiin kaksi epämuodostunutta sikiötä, joiden takaraajat olivat kiertyneet: yksi 5 mg painokiloa kohti saaneessa ryhmässä (AUC:n perusteella noin 0,21 % ihmisen altistuksesta suositellulla TEPMETKO-annoksella 450 mg kerran vuorokaudessa) ja yksi 25 mg painokiloa kohti saaneessa ryhmässä (noin 1,3 % ihmisen altistuksesta kliinisellä 450 mg:n annoksella). Lisäksi tavallista useammilla sikiöillä havaittiin takaraajan hyperekstensiota.

Hedelmällisyystutkimuksia tepotinibin mahdollisten hedelmällisyyttä heikentävien vaikutusten arvioimiseksi ei ole tehty. Morfologisia muutoksia ei havaittu urosten tai naaraiden lisääntymiselimissä rotilla ja koirilla suoritetuissa toistuvan annoksen toksisuustutkimuksissa, lukuun ottamatta erityksen vähentymistä urosrottien rakkularauhasissa 4 viikon toistuvan annoksen toksisuustutkimuksessa annoksella 450 mg painokiloa kohti vuorokaudessa (vastaa ihmisen altistusta kliinisellä annoksella 450 mg) .

Ympäristöön kohdistuvien riskien arviointi

Ympäristöön kohdistuvia riskejä arvioivissa tutkimuksissa on ilmennyt, että tepotinibi on mahdollisesti hyvin pysyvä ja toksinen ympäristölle.

Tabletin ydin

Mannitoli

Vedetön kolloidinen piidioksidi

Krospovidoni

Magnesiumstearaatti

Mikrokiteinen selluloosa

Kalvopäällyste

Hypromelloosi

Laktoosimonohydraatti

Makrogoli

Triasetiini

Punainen rautaoksidi (E172)

Titaanidioksidi (E171)

Ei oleellinen.

3 vuotta.

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

TEPMETKO tabletti, kalvopäällysteinen
225 mg 60 fol (8334,61 €)

PF-selosteen tieto

Alumiini/polyvinyylikloridi-polyeteeni-polyvinylideenikloridi-polyeteeni-polyvinyylikloridi (Al/PVC-PE-PVDC-PE-PVC) -läpipainopakkaus. Pakkaus sisältää 60 kalvopäällysteistä tablettia.

Valmisteen kuvaus:

Vaaleanpunavalkoinen, soikea, kaksoiskupera kalvopäällysteinen tabletti, koko noin 18 x 9 mm, toisella puolella kaiverrus ”M”, toisella puolella ei merkintää.

Tämä lääkevalmiste voi aiheuttaa riskin ympäristölle (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

TEPMETKO tabletti, kalvopäällysteinen
225 mg 60 fol

• Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Tepotinibi: Edenneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoito erityisin edellytyksin (3081).

L01EX21

23.10.2023