BYFAVO injektiokuiva-aine, liuosta varten 20 mg

▼Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Yksi injektiopullo sisältää remimatsolaamibesylaattia määrän, joka vastaa 20 mg:aa remimatsolaamia.
Käyttövalmiiksi saattamisen jälkeen yksi millilitra sisältää 2,5 mg remimatsolaamia.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan

Yksi injektiopullo sisältää 79,13 mg dekstraani 40:tä injektiota varten.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Injektiokuiva-aine, liuosta varten.

Remimatsolaami on tarkoitettu aikuisille toimenpiteen aikaiseen sedaatioon.

Sairaalakäyttöön, anestesiologian erikoislääkäreiden käyttöön tai heidän valvonnassaan tapahtuvaan hoitoon. Valmistetta saadaan toimittaa vain erillisellä alkuperäisellä lääkemääräyksellä.

Remimatsolaamia saavat antaa vain sedaatioon perehtyneet lääkärit. Erillisen terveydenhuollon ammattilaisen on valvottava potilasta eikä hän osallistu toimenpiteen suorittamiseen. Hänen ainoana tehtävänään on potilaan seuranta. Kyseisen henkilön on oltava koulutettu havaitsemaan ja hoitamaan hengitysteiden tukkeutuminen, hypoventilaatio ja apnea, mukaan lukien ilmateiden pitäminen avoimina, avustettu ventilaatio ja kardiovaskulaarinen elvytys. Potilaan hengitys- ja sydäntoimintoja on seurattava jatkuvasti. Elvytyslääkevalmisteita sekä ikään ja kokoon sopivia laitteita ilmateiden avoimuuden palauttamiseksi ja pussi-/venttiili-/maskiventilaatiota varten on oltava välittömästi saatavilla. Bentsodiatsepiinin vastavaikuttajalääkettä (flumatseniilia) on oltava välittömästi käytettävissä.

Annostus

Remimatsolaami on titrattava yksilöllisesti tehokkaaseen annokseen, jolla saavutetaan haluttu sedaation syvyys mahdollisimman vähin haittavaikutuksin (ks. taulukko 1). Lisäannoksia voidaan antaa tarpeen mukaan halutun sedaatiotason aikaansaamiseksi tai ylläpitämiseksi. Sedatiivisen vaikutuksen perusteellisesta arvioimista varten on odotettava vähintään kaksi minuuttia ennen lisäannosta. Jos viisi annosta remimatsolaamia 15 minuutin kuluessa ei johda haluttuun sedaatiotasoon, on harkittava ylimääräistä tai muuta sedatiivia. Remimatsolaamiin liittyy sedaation nopea alkaminen ja lyhyt kesto. Kliinisissä tutkimuksissa sedaatiohuippu ilmaantui 3–3,5 minuutin kuluttua aloitusboluksesta, ja potilaat saavuttivat täydellisen vireyden 12–14 minuutin kuluttua viimeisestä remimatsolaamiannoksesta.

Samanaikaisesti annettavien opioidilääkevalmisteiden tiedetään lisäävän remimatsolaamin sedatiivista vaikutusta ja vähentävän hengitysvastetta hiilidioksidistimulaatioon (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Taulukko 1: Annostusohjeet aikuisille*

* Opioideja, keskushermostoa lamaavia aineita, alkoholia tai bentsodiatsepiineja samanaikaisesti käyttäville potilaille, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.
** Esim. 50 mikrogrammaa fentanyyliä tai asianmukaisesti pienennetty annos iäkkäille tai heikkokuntoisille potilaille. Ks. kliinisissä tutkimuksissa annetut fentanyyliannokset kohdasta Farmakodynamiikka.
# American Society of Anesthesiologists Physical Status

Erityispotilasryhmät

Iäkkäät potilaat, American Society of Anesthesiologists Physical Status (ASA-PS) III–IV -potilaat ja alle 50-kiloiset potilaat
Iäkkäät potilaat ja ASA-PS III–IV -potilaat voivat olla herkempiä sedatiivien vaikutuksille. Ennen remimatsolaamin antamista on erityisen tärkeää arvioida huolellisesti ≥ 65-vuotiaiden, ASA-PS III–IV -potilaiden ja erityisesti pienipainoisten (< 50 kg) yleiskuntoa, kun päätetään näiden potilaiden annoksen yksilöllisestä mukauttamisesta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Munuaisten vajaatoiminta
Annoksen mukauttaminen ei ole tarpeen minkäänasteisessa munuaisten vajaatoiminnassa (mukaan lukien potilaat, joiden glomerulaarinen suodatusnopeus [GFR] on < 15 ml/min).

Maksan vajaatoiminta
Remimatsolaamia metaboloivaa entsyymiä (karboksyyliesteraasi-1 [CES-1]) esiintyy pääasiassa maksassa, ja maksan vajaatoiminnan vaikeusaste vaikuttaa remimatsolaamin puhdistumaan (ks. kohta Farmakokinetiikka). Annoksen mukauttamista ei tarvita potilaille, joilla on lievä (Child–Pugh-luokitus 5 ja 6) tai kohtalainen (Child–Pugh-luokitus 7–9) maksan vajaatoiminta. Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (Child–Pugh-luokitus 10–15; tietoa vain kolmesta potilaasta kliinisissä tutkimuksissa) kliiniset vaikutukset voivat olla voimakkaampia ja pitkäkestoisempia kuin terveillä potilailla. Annoksen mukauttamista ei tarvita, mutta titrausannosten ajoitukseen on kiinnitettävä erityistä huomiota, ja remimatsolaami on huolellisesti titrattava vaikuttavaan annokseen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pediatriset potilaat
Remimatsolaamin turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten ja nuorten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Remimatsolaami on tarkoitettu annettavaksi laskimoon. Remimatsolaami on ennen käyttöä saatettava käyttökuntoon 0,9-prosenttisella natriumkloridi-injektioliuoksella.

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet. ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ennen sen antoa ja antamisesta muiden nesteiden kanssa.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle, muille bentsodiatsepiineille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
Epästabiili myasthenia gravis.

Sydämeen ja hengitykseen liittyvät haittavaikutukset

Remimatsolaamin käytöstä on raportoitu sydämeen ja hengitykseen liittyviä haittavaikutuksia, kuten hengityslamaa, bradykardiaa ja hypotensiota. Remimatsolaamin antoon voi liittyä hetkellisesti tihentynyt sydämen syke (10–20 lyöntiä minuutissa), joka alkaa jo 30 sekunnin kuluttua antamisen aloittamisesta (vastaa remimatsolaamin enimmäispitoisuuden ajankohtaa), kunnes lyöntitiheys palautuu ennalleen 30 minuutin kuluessa lääkkeenannon päättymisestä. Tihentyneeseen sydämen sykkeeseen liittyy verenpaineen laskua, mikä saattaa sekoittaa sydämen sykkeen QT-korjausta. Tämä ilmenee pienenä pidennyksenä QTcF-ajassa ensimmäisten minuuttien aikana annon jälkeen.
Erityistä huomiota on kiinnitettävä iäkkäisiin potilaisiin (≥ 65-vuotiaat), potilaisiin, joilla on hengitysvaikeuksia ja/tai sydämen toimintahäiriö, tai potilaisiin, joiden yleinen terveydentila on huonontunut (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Opioidien samanaikainen käyttö

Remimatsolaamin ja opioidien samanaikainen käyttö voi johtaa syvään sedaatioon, hengityslamaan, koomaan ja kuolemaan. Opioideja pitkään käyttäneiden potilaiden kohdalla on syytä noudattaa varovaisuutta, sillä opioidien vaikutusten ei pidä olettaa heikkenevän. (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Alkoholin/keskushermostoa lamaavien aineiden samanaikainen käyttö

Remimatsolaamin samanaikaista käyttöä alkoholin ja/tai keskushermostoa lamaavien aineiden kanssa on vältettävä. Alkoholinkäyttöä pitää välttää 24 tuntia ennen remimatsolaamin antamista. Samanaikainen käyttö voi lisätä remimatsolaamin kliinisiä vaikutuksia, mukaan lukien mahdollinen voimakas sedaatio tai kliinisesti merkityksellinen hengityslama. (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Keskushermostoa lamaavien aineiden pitkäaikainen käyttö

Potilaat, jotka saavat pitkäaikaista bentsodiatsepiinihoitoa (esim. unettomuuteen tai ahdistuneisuushäiriöihin), saattavat kehittää sietokyvyn remimatsolaamin sedatiivisille vaikutuksille. Tämän vuoksi saatetaan tarvita suurempaa kumulatiivista remimatsolaamiannosta halutun sedaatiotason saavuttamiseksi. On suositeltavaa noudattaa kohdan Annostus ja antotapa titrausohjeita ja titrata potilaan sedaatiovasteen mukaan, kunnes haluttu sedaatiosyvyys saavutetaan. (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Seuranta

Remimatsolaamia saavat antaa vain sedaatioon perehtyneet lääkärit, jotka eivät osallistu toimenpiteen suorittamiseen, hengityksen ja kardiovaskulaarisen toiminnan seurantaa ja tukemista varten täysin varustetussa ympäristössä. Remimatsolaamia antavalla henkilöstöllä on oltava riittävä koulutus odotettavissa olevien haittavaikutusten havaitsemiseen ja hoitamiseen, kuten sydänelvytykseen (ks. kohta Annostus ja antotapa). Potilaita on seurattava tiiviisti toimenpiteen aikana ja sen jälkeen hengityslaman ja sedaation merkkien ja oireiden varalta. Lääkärin pitää myös olla tietoinen tyypillisestä ajasta, joka kuluu potilaiden palautumiseen kliinisissä tutkimuksissa käytetyn remimatsolaamin ja samanaikaisesti annetun opioidin vaikutuksista (ks. kohta Farmakodynamiikka). Aika voi vaihdella yksittäisillä potilailla. Potilaita on seurattava tiiviisti, kunnes terveydenhuollon ammattilainen arvioi heidän palautuneen riittävästi.

Muistinmenetys

Remimatsolaami voi aiheuttaa anterogradista muistinmenetystä. Pitkittynyt muistinmenetys voi aiheuttaa ongelmia toimenpiteen jälkeen kotiutettavilla avohoitopotilailla. Kun potilas on saanut remimatsolaamia, lääkärin on arvioitava potilas ja kotiutettava hänet sairaalasta tai vastaanotolta vain, kun potilas on saanut asianmukaista neuvontaa ja tukea.

Maksan vajaatoiminta

Kliiniset vaikutukset voivat olla voimakkaampia ja pitkäkestoisempia heikentyneen puhdistuman vuoksi potilailla, jotka kärsivät vaikeasta maksan vajaatoiminnasta (ks. kohta Farmakokinetiikka). Titrausannosten ajoitukseen on kiinnitettävä erityistä huomiota (ks. kohta Annostus ja antotapa). Nämä potilaat voivat olla alttiimpia hengityslamalle (ks. kohta Haittavaikutukset).

Myasthenia gravis

Erityistä varovaisuutta on noudatettava, kun remimatsolaamia annetaan myasthenia gravis -potilaalle (ks. kohta Vasta-aiheet).

Huumaus- ja lääkeaineiden väärinkäyttö ja fyysinen riippuvuus

Remimatsolaamin päihdekäyttö on mahdollista ja aiheuttaa riippuvuutta. Tämä on huomioitava remimatsolaamia määrättäessä ja annettaessa, jos arvellaan, että väärinkäytön riski on tavallista suurempi.

Apuaineet

Dekstraani
Tämä lääkevalmiste sisältää 79,13 mg dekstraani 40:tä injektiota varten yhdessä injektiopullossa. Dekstraani voi aiheuttaa anafylaktisia/anafylaktoidisia reaktioita joillekin potilaille.

Farmakokineettiset lääkevaikutukset

Remimatsolaami metaboloituu tyypin 1A CES:n välityksellä. Lääkkeiden yhteisvaikutusten in vivo -tutkimusta ei ole tehty. In vitro -tiedot on tiivistetty kohdassa Farmakokinetiikka.

Farmakodynaamiset lääkevaikutukset

Syventynyt sedaatio keskushermostoa lamaavien aineiden ja opioidien kanssa
Remimatsolaamin antaminen yhtaikaisesti opioidien ja keskushermostoa lamaavien aineiden, myös alkoholin, kanssa todennäköisesti vahvistaa sedaatiota ja kardiorespiratorista lamaa. Esimerkkejä ovat opiaattijohdannaiset (joita käytetään kipulääkkeinä, antitussiiveina tai korvaushoidoissa), psykoosilääkkeet, muut bentsodiatsepiinit (joita käytetään anksiolyytteina tai unilääkkeinä), barbituraatit, propofoli, ketamiini, etomidaatti, sedatiiviset masennuslääkkeet, perinteiset H1-antihistamiinit ja keskushermostoon vaikuttavat antihypertensiiviset lääkeaineet.

Remimatsolaamin ja opioidien samanaikainen käyttö voi johtaa syvään sedaatioon ja hengityslamaan. Potilaita on seurattava hengityslaman ja sedaation syventymisen varalta (ks. kohta Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Alkoholinkäyttöä on vältettävä 24 tuntia ennen remimatsolaamin antamista, koska se voi merkittävästi lisätä remimatsolaamin sedatiivista vaikutusta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja (alle 300 raskaudesta) remimatsolaamin käytöstä raskaana oleville naisille.

Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Varmuuden vuoksi Byfavon käyttöä on suositeltavaa välttää raskauden aikana.

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö remimatsolaami ja sen päämetaboliitti (CNS7054) ihmisen rintamaitoon. Olemassa olevat toksikologiset tiedot koe-eläimistä ovat osoittaneet remimatsolaamin ja CNS7054:n erittyvän rintamaitoon (yksityiskohdat, ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Vastasyntyneille/imeväisille aiheutuvaa riskiä ei voida sulkea pois, joten remimatsolaamin antamista imettäville äideille pitäisi välttää. Jos remimatsolaamin antaminen on tarpeen, on suositeltavaa keskeyttää imetys 24 tunnin ajaksi lääkkeenannon jälkeen.

Hedelmällisyys

Remimatsolaamin vaikutuksista ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tietoja. Eläinkokeissa ei ole havaittu vaikutusta suvunjatkamiseen tai hedelmällisyyteen remimatsolaamihoidon yhteydessä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Remimatsolaamilla on huomattava vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Ennen remimatsolaamin antamista potilasta on kehotettava välttämään ajoneuvolla ajamista tai koneiden käyttöä, kunnes hän on täysin palautunut. On lääkärin päätettävissä, milloin potilas voi palata kotiin tai jatkaa normaaleja toimintoja. Päätöksenteon perustana käytetään tietoja palautumisesta keskeisissä kliinisissä tutkimuksissa (ks. kohta Farmakodynamiikka). On suositeltavaa, että potilas saa asianmukaista neuvontaa ja tukea kotiutuksen jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmät haittavaikutukset potilailla, jotka saavat remimatsolaamia laskimoon, ovat hypotensio (37,2 %), hengityslama (13,1 %) ja bradykardia (6,8 %). Näiden haittavaikutusten esiintymisen hallitsemiseksi kliinisessä käytännössä on huolehdittava varotoimista (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Haittavaikutustaulukko

Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille saattamisen jälkeen havaitut toimenpidesedaatiossa laskimoon annettavaan remimatsolaamiin liittyvät haittavaikutukset on esitetty taulukossa 2 MedDRA-elinjärjestelmäluokituksen ja esiintyvyyden mukaisesti. Jokaisessa esiintyvyysluokituksessa haittavaikutukset esitetään alenevan vakavuuden järjestyksessä. Esiintyvyysluokitukset ovat seuraavat: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100 – < 1/10) ja melko harvinainen (≥ /1 000 – < 1/100), harvinainen (≥ /10 000 – < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Taulukko 2: Haittavaikutustaulukko

¹ Bradykardia kattaa seuraavat tunnistetut tapahtumat: bradykardia, sinusbradykardia ja hidastunut sydämen syke.
² Hypotensio kattaa seuraavat tunnistetut tapahtumat: hypotensio, diastolinen hypotensio, verenpaineen lasku, systolisen verenpaineen lasku ja diastolisen verenpaineen lasku.
³ Hengityslama kattaa seuraavat tunnistetut tapahtumat: hypoksia, hengitystiheyden hidastuminen, hengitysasidoosi, bradypnea, hengenahdistus, pienentynyt happisaturaatio, poikkeavat hengitysäänet, hypopnea, hengityslama ja hengitysvaikeudet.

* Ks. Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Raportoidut haittavaikutukset hypotensio, hengityslama ja bradykardia ovat lääketieteellisiä käsitteitä, jotka kattavat joukon tapahtumia (ks. alaviitteet 1–3 taulukossa 2); niiden haittavaikutusten esiintyvyys, joita raportoitiin vähintään yhdellä prosentilla remimatsolaamia saaneista potilaista, on kuvattu taulukossa 3 vaikeusasteen mukaan:

Taulukko 3: Valikoidut haittavaikutukset:

Muut erityispotilasryhmät

Iäkkäät potilaat ja ASA-PS III–IV -potilaat
Kontrolloiduissa toimenpidesedaatiotutkimuksissa ≥ 65-vuotiailla potilailla oli enemmän tapahtumia, jotka ryhmitellään hypotensioon (47,0 % vs. 33,3 %) ja hengityslamaan (22,8 % vs. 9,0 %) kuin alle 65-vuotiailla potilailla. ASA-PS III–IV -potilailla myös hypotensio (43,6 % vs. 35,6 %) ja hengityslama (17,6 % vs. 11,8 %) olivat yleisempiä kuin ASA-PS I–II -potilailla. Korkeampaan ikään ja korkeampaan ASA-PS-luokitukseen ei liittynyt muita yleisempää bradykardiaa. Ks. myös kohta Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat
Hengityslamaa (hypoksia/alentunut happisaturaatio) raportoitiin sellaisista kahdeksasta kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavasta potilaasta kahdella ja kolmesta vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavasta potilaasta yhdellä, jotka osallistuivat erityiseen tutkimukseen, jossa arvioitiin remimatsolaamia maksan vajaatoiminnassa. Katso myös kohta Annostus ja antotapa.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Oireet

Remimatsolaamin yliannostuksen oireiden oletetaan olevan sen farmakologisten vaikutusten jatke, ja niitä voi esiintyä yhdessä yhden tai useamman seuraavan merkin ja oireen kanssa: huimaus, sekavuus, uneliaisuus, sumentunut näkö tai nystagmus, levottomuus, voimattomuus, hypotensio, bradykardia, hengityslama ja kooma.

Yliannostuksen hoito

Potilaan elintoimintoja on seurattava, ja potilaan kliinisen tilan niin vaatiessa on aloitettava tukitoimenpiteet, mukaan lukien ilmateiden turvaaminen, riittävän ventilaation ja asianmukaisen laskimoyhteyden varmistaminen. Potilaat saattavat tarvita oireidenmukaista hoitoa erityisesti kardiorespiratoristen tai keskushermostoon liittyvien vaikutusten vuoksi.
Flumatseniili, erityinen bentsodiatsepiinireseptorin antagonisti, on tarkoitettu bentsodiatsepiinien sedatiivisten vaikutusten täydelliseen tai osittaiseen kumoamiseen, ja sitä voidaan käyttää remimatsolaamin yliannostustilanteissa tai epäiltäessä yliannostusta.
Flumatseniili on tarkoitettu bentsodiatsepiinin yliannostuksen asianmukaisen hoidon lisäksi eikä sen korvaajaksi. Flumatseniili kumoaa ainoastaan bentsodiatsepiinista johtuvat vaikutukset, mutta ei muiden samanaikaisesti käytettyjen lääkkeiden, kuten opioidien, vaikutuksia.
Flumatseniilillä hoidettuja potilaita on seurattava uudelleensedaation, hengityslaman ja muiden bentsodiatsepiinijäämien vaikutusten varalta riittävän ajan hoidon jälkeen. Koska flumatseniilin puoliintumisaika on kuitenkin suurin piirtein sama kuin remimatsolaamilla, flumatseniilin antamisen jälkeisen uudelleensedaation riski on pieni.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Psykoosi- ja neuroosilääkkeet sekä unilääkkeet, ATC-koodi: N05CD14.

Vaikutusmekanismi

Remimatsolaami on erittäin lyhytvaikutteinen bentsodiatsepiinisedatiivi. Remimatsolaamin vaikutukset keskushermostoon riippuvat laskimoon annetusta annoksesta ja muiden lääkevalmisteiden esiintymisestä tai puuttumisesta. Remimatsolaami sitoutuu voimakkaasti GABA_A-reseptoreiden (tyypin A gamma-aminovoihappo) bentsodiatsepiinikohtiin, kun taas sen karboksyylihappometaboliitin (CNS7054) herkkyys näille reseptoreille on noin 300 kertaa pienempi. Remimatsolaami ei osoita selkeää valikoivuutta GABA_A-reseptorin alatyyppien välillä.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Remimatsolaamin ensisijainen farmakodynaaminen vaikutus on sedaatio.

Sedaatiota havaitaan yksittäisillä 0,05–0,075 mg/kg:n bolusannoksilla terveillä nuorilla aikuisilla 1–2 minuutin kuluttua lääkkeenannosta. Kevyen tai kohtalaisen sedaation induktioon tarvitaan noin 0,2 µg/ml:n pitoisuus plasmassa. Tajunnanmenetystä ilmenee 0,1 mg/kg:n (iäkkäät) tai 0,2 mg/kg:n (terveet nuoret aikuiset) annoksilla, kun pitoisuudet plasmassa ovat noin 0,65 µg/ml. Sedaation syvyys, kesto ja sedaatiosta palautuminen ovat annosriippuvaisia. Täydellinen vireys saavutettiin 10 minuutissa 0,075 mg/kg:n remimatsolaamiannoksen jälkeen.

Remimatsolaami voi lääkkeen annon jälkeen aiheuttaa anterogradisen muistinmenetyksen, joka estää potilaita muistamasta toimenpiteen aikaisia tapahtumia. Brice-kyselytiedot 743:lta remimatsolaamilla hoidetulta potilaalta, jotka arvioitiin 10 minuutin kuluttua siitä, kun potilas tuli täysin vireäksi ja yksi päivä toimenpiteen jälkeen, osoittivat, että 76 prosenttia potilaista ei muistanut toimenpidettä.

Kliininen teho ja turvallisuus

Remimatsolaamin teho perustui kahteen keskeiseen tutkimukseen (CNS7056-006 ja CNS7056-008) aikuisilla potilailla (18–95-vuotiaita), joiden ASA-PS-luokitus oli I–III ja joille oli suunniteltu tehtäväksi kolonoskopia tai bronkoskopia. Remimatsolaamin turvallisuustietokantaan kuului lisäksi erityinen turvallisuus- ja tehotutkimus (CNS7056-015) ASA-PS III/IV -potilailla.

CNS7056-006 ja CNS7056-008 ovat kaksi vaiheen 3 kaksoissokkoutettua, satunnaistettua, aktiivi- ja lumekontrolloitua kliinistä tutkimusta aikuisilla potilailla, joille tehdään kolonoskopia tai bronkoskopia. Kaikki potilaat saivat fentanyyliä kivunlievitykseen ennen toimenpidettä ja sen aikana (50 µg tai 75 µg tai pienempi annos iäkkäille/heikkokuntoisille potilaille ja 25 µg:n lisäannokset tarvittaessa vähintään 5 minuutin välein, mutta kuitenkin enintään 200 µg). Potilaat satunnaistettiin saamaan remimatsolaamia, midatsolaamia Yhdysvaltain paikallisesti hyväksytyn annostuksen mukaisesti, tai lumelääkettä sekä lisähoitona midatsolaamia tutkijan harkinnan mukaisella annostuksella.
Remimatsolaami- ja lumeryhmät kaksoissokkoutettiin, kun taas midatsolaami-hoitoryhmä oli avoin, koska midatsolaamin annostusohjeet olivat erilaiset. Fentanyyli-esilääkityksen jälkeen analgesian varmistamiseksi potilaille annettiin aloitusannos 5,0 mg (2 ml) remimatsolaamia tai vastaava määrä lumelääkettä 1 minuutin aikana tai 1,75 mg midatsolaamia 2 minuutin aikana (tai 1,0 mg midatsolaamia ≥ 60-vuotiaille, heikkokuntoisille tai kroonisesti sairaille potilaille). Remimatsolaami- ja lumelääkehoitoryhmässä sallittiin 2,5 mg:n (1 ml) lisäannokset vähintään 2 minuutin välein, kunnes riittävä sedaatio saatiin aikaan, ja tarpeen mukaan sedaation ylläpitämiseksi. Midatsolaamia sallittiin 1,0 mg:n lisäannokset kahden minuutin aikana annettuina ja 2 minuutin antovälein (tai 0,5 mg:n annokset ≥ 60-vuotiaille, heikkokuntoisille tai kroonisesti sairaille) riittävän sedaation saavuttamiseksi ja ylläpitämiseksi.

Remimatsolaamin, midatsolaami-lisälääkkeen ja fentanyylin lisäannosten ja kokonaisannosten määrä kuvataan taulukossa 4.

Taulukko 4: Remimatsolaamin, midatsolaami-lisälääkkeen ja fentanyylin lisäannosten ja kokonaisannosten määrä vaiheen 3 kliinisissä tutkimuksissa, joissa remimatsolaamia annettiin laskimoon (turvallisuusaineisto)

Turvallisuusaineisto koostuu kaikista satunnaistetuista potilaista, jotka saavat minkä tahansa määrän tutkimuslääkettä.

Ensisijainen päätetapahtuma eli toimenpiteen onnistuminen määriteltiin siten, että kaikki seuraavat edellytykset täyttyivät:

• kolonoskopia-/bronkoskopiatoimenpiteen loppuunsaattaminen JA
• ei tarvetta sedatiiviselle lisälääkitykselle JA
• tutkimuslääkettä ei tarvita yli viittä annosta minkään 15 minuutin aikaikkunan aikana (midatsolaami: ei tarvetta yli kolmelle annokselle 12 minuutin aikaikkunan aikana).

Remimatsolaamin ja lumelääkkeen välisen eron osalta paremmat onnistumisasteet olivat tilastollisesti merkitseviä (p < 0,0001; taulukko 5 ja taulukko 6). Remimatsolaamin ja midatsolaamin väliset vertailut ovat kuvaavia, eikä merkitsevyystestejä ole tehty. ASA-PS III/IV -potilaiden erityisessä turvallisuus- ja tehotutkimuksessa (CNS7056-015) havaittiin samanlaisia tuloksia, toimenpiteen onnistumisaste oli remimatsolaamin osalta 27/32 (84,4 %) ja lumelääkkeen osalta 0 %.

Taulukko 5: Toimenpiteen onnistumisasteet vaiheen 3 kliinisissä tutkimuksissa, joissa remimatsolaamia annettiin laskimoon < 30 minuuttia kestäneessä toimenpiteessä (hoitoaikomusaineisto, ITT)

Hoitoaikomus-analyysiaineisto sisältää kaikki satunnaistetut potilaat.

Taulukko 6: Toimenpiteen onnistumisasteet vaiheen 3 kliinisissä tutkimuksissa, joissa remimatsolaamia annettiin laskimoon ≥ 30 minuuttia kestäneessä toimenpiteessä (hoitoaikomusaineisto, ITT)

Hoitoaikomus-analyysiaineisto sisältää kaikki satunnaistetut potilaat.

Remimatsolaamin aloitus- ja palautumisprofiilille olivat ominaisia tapahtuma-aikaan sidotut toissijaiset päätetapahtumat, joita arvioitiin kahdessa vaiheen 3 tutkimuksessa (CNS7056-006 ja CNS7056-008). Aika toimenpiteen aloittamiseen oli lyhyempi (p < 0,01) remimatsolaami-ryhmässä kuin lumelääkeryhmässä (midatsolaami-lisälääke) (taulukko 7). Palautumisaika esitetään toimenpiteen keston mukaan (taulukot 8 ja 9).

Taulukko 7: Aika toimenpiteen aloittamiseen vaiheen 3 kliinisissä tutkimuksissa, joissa remimatsolaamia annettiin laskimoon (hoitoaikomusaineisto, ITT)

Hoitoaikomus-analyysiaineisto sisältää kaikki satunnaistetut potilaat.

Taulukko 8: Toimenpiteestä palautumisaika vaiheen 3 kliinisissä tutkimuksissa, joissa remimatsolaamia annettiin laskimoon ≥ 30 minuuttia kestäneessä toimenpiteessä (hoitoaikomusaineisto, ITT)

Huomautus¹: Täydellinen vireys saavutetaan, kun ensimmäisessä kolmesta perättäisestä MOAA/S-mittauksesta saadaan 5 pistettä viimeisen tutkimuslääke- tai lisälääkeannoksen aloitusajan jälkeen.
Huomautus²: Kotiutusvalmiuden ajankohta määritettiin kävelytestillä.
Huomautus³: Tutkimushoitaja kirjasi potilaan subjektiivisen ”normaaliin palautumisen” päivämäärän ja kellonajan puhelinyhteydessä 4. päivänä (+3/-1 päivää) toimenpiteen jälkeen.
Hoitoaikomus-analyysiaineisto sisältää kaikki satunnaistetut potilaat.

Taulukko 9: Toimenpiteestä palautumisaika vaiheen 3 kliinisissä tutkimuksissa, joissa remimatsolaamia annettiin laskimoon ≥ 30 minuuttia kestäneessä toimenpiteessä (hoitoaikomussarja, ITT)

Huomautus¹: Täydellinen vireys saavutetaan, kun ensimmäisessä kolmesta perättäisestä MOAA/S-mittauksesta saadaan 5 pistettä viimeisen tutkimuslääke- tai lisälääkeannoksen aloitusajan jälkeen.
Huomautus²: Kotiutusvalmiuden ajankohta määritettiin kävelytestillä.
Huomautus³: Tutkimushoitaja kirjasi potilaan subjektiivisen ”normaaliin palautumisen” päivämäärän ja kellonajan puhelinyhteydessä 4. päivänä (+3/-1 päivää) toimenpiteen jälkeen.
Hoitoaikomus-analyysiaineisto sisältää kaikki satunnaistetut potilaat.
N/A: ei saatavilla

Kliininen turvallisuus
Alle 30 minuuttia kestävissä toimenpiteissä hoidonaikaisten haittatapahtumien esiintyvyys oli remimatsolaamiryhmässä 80,9 %, midatsolaamiryhmässä 90,8 % ja lumelääkeryhmässä 82,3 %. Vähintään 30 minuuttia kestävissä toimenpiteissä hoidonaikaisten haittatapahtumien esiintyvyys oli 87,1 % remimatsolaamiryhmässä ja 100 % sekä midatsolaami- että lumelääkeryhmissä.

Pediatriset potilaat
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Byfavo-valmisteen käytöstä sedaatiossa yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Imeytyminen

Remimatsolaamia annetaan laskimoon.

Jakautuminen

Remimatsolaamin keskimääräinen jakautumisen puoliintumisaika (t_1/2α) on 0,5–2 minuuttia. Sen jakautumistilavuus (Vz) on 0,9 l/kg. Remimatsolaami ja sen päämetaboliitti (CNS7054) sitoutuvat kohtalaisesti (~ 90 %) plasman proteiineihin, pääasiassa albumiiniin.

Biotransformaatio

Remimatsolaami on esteri, joka muuntuu nopeasti farmakologisesti inaktiiviseksi karboksyylihappometaboliitiksi (CNS7054) pääasiassa maksassa esiintyvän karboksyyliesteraasin (CES-1) välityksellä.

Remimatsolaamin pääasiallinen metaboliareitti on muuntuminen CNS7054:ksi, joka metaboloituu edelleen vähäisemmässä määrin hydroksylaation ja glukuronidaation kautta. CNS7054:ksi muuntumisen välittäjänä toimivat maksan karboksyyliesteraasit (pääasiassa tyyppi 1A), eikä sytokromi P450:n entsyymeillä ole erityistä merkitystä.
In vitro -tutkimuksissa ei ole saatu näyttöä siitä, että remimatsolaami tai CNS7054 olisi sytokromi P450:n isoentsyymien CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2B6 tai CYP2C8 estäjä. Tärkeimmät indusoituvat P450:n isoentsyymit 1A2, 2B6 ja 3A4 eivät indusoidu ihmisellä. In vitro -tutkimuksissa ei CES:n estäjillä ja substraateilla havaittu olevan kliinisesti merkittävää vaikutusta remimatsolaamin metaboliaan. Remimatsolaami ei ollut kuljettajaproteiinien OATP1B1, OATP1B3, BCRP tai MDR1 (= P-glykoproteiini) merkityksellinen substraatti. Sama pätee CNS7054:ään MRP2-4-proteiinien suhteen. Sen sijaan CNS7054:n todettiin olevan MDR1:n ja BCRP:n substraatti. Remimatsolaami ja CNS7054 eivät merkittävästi estäneet kuljettajaproteiineja OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, MATE1, MATE2-K, BCRP, BSEP tai MDR1.

Eliminaatio

Remimatsolaamin keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika on (t_1/2ß) 7–11 minuuttia. Puhdistuma on suuri (68 ± 12 l/h), eikä se liity ruumiinpainoon. Terveillä potilailla vähintään 80 prosenttia remimatsolaamiannoksesta erittyy virtsaan CNS7054:nä 24 tunnin kuluessa. Virtsassa havaitaan vain jäämiä (< 0,1 %) muuttumattomasta remimatsolaamista.

Lineaarisuus

Remimatsolaamiannos vs. remimatsolaamin enimmäisplasmapitoisuus (C_max) ja kokonaisaltistuminen (AUC_0-∞) viittasivat altistumisen suurenevan annoksen mukaisesti vapaaehtoisilla ihmisillä annosalueella 0,01–0,5 mg/kg.

Erityispotilasryhmät

Iäkkäät
Ikä ei vaikuta merkittävästi toimenpidesedaatiota varten annetun remimatsolaamin farmakokinetiikkaan (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Munuaisten vajaatoiminta
Remimatsolaamin farmakokinetiikka ei muuttunut potilailla, joilla oli lievä tai loppuvaiheen munuaissairaus, joka ei edellyttänyt dialyysiä (mukaan lukien potilaat, joiden GFR oli < 15 ml/min) (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Maksan vajaatoiminta
Vaikea maksan vajaatoiminta johti alentuneeseen puhdistumaan ja sen seurauksena pidentyneeseen sedaatiosta palautumiseen (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Haittavaikutukset).

Farmakologista turvallisuutta, kerta-annoksen ja toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta ja genotoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.
Kliinisissä tutkimuksissa ei havaittu seuraavaa haittavaikutusta, mutta se havaittiin eläimillä, joille annettiin liuosta, jonka pitoisuudet vastasivat kliinisessä käytössä käytettyä pitoisuutta:
Verisuonen seinämän mekaanisen ärsytyksen aiheuttamat ensisijaiset leesiot punktiotoimenpiteen aikana voivat pahentua, jos remimatsolaamipitoisuus on yli 1–2 mg/ml (infuusio) tai yli 5 mg/ml boluksen antamisen aikana.

Lisääntyminen ja kehitys

Suurimmalla siedetyllä annostasolla tehdyissä lisääntymistoksisuustutkimuksissa ei havaittu vaikutusta koiraiden tai naaraiden hedelmällisyyteen eikä lisääntymistoimintojen parametreihin. Rotilla ja kaneilla tehdyissä sikiötoksisuustutkimuksissa havaittiin jopa suurimmilla annostasoilla, jotka osoittivat maternaalista toksisuutta, vain vähäisiä sikiötoksisuusvaikutuksia (sikiön pienempi paino ja hieman lisääntyneet varhaiset resorptiot ja kokonaisresorptiot). Remimatsolaami ja sen päämetaboliitti erittyvät rottien ja kanien maitoon. Inaktiivista päämetaboliittia CNS7054 havaittiin imettävien kanien plasmassa, mutta ei tiedetä, siirtyykö remimatsolaami maidon kautta imeviin jälkeläisiin.

Dekstraani 40 injektiota varten
Laktoosimonohydraatti
Kloorivetyhappo (pH:n säätöön)
Natriumhydroksidi (pH:n säätöön)

Yhteensopimattomuudet Byfavo-valmisteen ja samanaikaisesti annettavien liuosten välillä voivat johtaa saostumiseen/sameuteen, joka voi tukkia avatun suoniyhteyden. Byfavo ei ole yhteensopiva infuusioon tarkoitetun Ringerin laktaattiliuoksen (tunnetaan myös nimellä natriumlaktaattiliuos tai Hartmannin liuos), Ringerin asetaattiliuoksen tai Ringerin bikarbonaattiliuoksen eikä muiden emäksisten liuosten kanssa, koska valmisteen liukoisuus on alhainen pH:n ollessa 4 tai suurempi.

Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa tai antaa samanaikaisesti saman infuusioletkun kautta muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Avaamaton injektiopullo:

3 vuotta

Käytönaikainen stabiilisuus käyttövalmiiksi saattamisen jälkeen

Kemiallisen ja fysikaalisen stabiliteetin on osoitettu säilyvän 24 tuntia 20–25 °C:ssa.

Mikrobiologiselta kannalta, paitsi jos avaaminen / käyttövalmiiksi saattaminen estää mikrobikontaminaation riskin, tuote tulisi käyttää välittömästi. Jos lääkevalmistetta ei käytetä välittömästi, säilytysajat ja -olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla.

Tämän lääkevalmisteen säilytyksessä ei tarvitse noudattaa erityisiä varastointilämpötiloja.

Pidä injektiopullot ulkopakkauksessa valolta suojassa.

Käyttökuntoon saatetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

BYFAVO injektiokuiva-aine, liuosta varten
20 mg 10 x 20 mg (280,96 €)

PF-selosteen tieto

Tyypin 1 lasipullo, jossa on bromobutyylitulppa ja alumiininen tiivistysrengas, jossa on sininen polypropyleenirepäisykorkki.

Pakkauskoko: 10 injektiopullon pakkaus

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen tai lähes valkoinen jauhe.

Käyttöohjeet

Byfavo on saatettava käyttövalmiiksi aseptisissa olosuhteissa ennen antoa.
Byfavo saatetaan käyttövalmiiksi lisäämällä 8,2 ml 0,9-prosenttista (9 mg/ml) natriumkloridi-injektioliuosta. Käyttövalmiiksi saatettu liuos on kirkasta, väritöntä tai kellertävää, eikä siinä käytännössä ole näkyviä hiukkasia, ja se sisältää 2,5 mg/ml remimatsolaamia. Liuos on hävitettävä, jos havaitaan näkyviä hiukkasia tai värjäytymiä. Byfavo on kertakäyttöinen. Avatun injektiopullon sisältö on yleensä käytettävä välittömästi (kohta Kestoaika). Lisätietoa lääkkeen annosta on kohdassa Annostus ja antotapa.

Lääkkeen antaminen muiden nesteiden kanssa

Kun Byfavo saatetaan käyttövalmiiksi natriumkloridiin (0,9 %), yhteensopivuus on osoitettu seuraaville:
glukoosi 5 % w/v laskimoinfuusio
glukoosi 20 % w/v infuusioliuos
natriumkloridi 0,45 % w/v ja glukoosi 5 % w/v infuusioliuos
natriumkloridi 0,9 % w/v laskimoinfuusio,
Ringerin liuos (natriumkloridi 8,6 g/l, kaliumkloridi 0,3 g/l, kalsiumklorididihydraatti 0,33 g/l)

Hävittäminen

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

BYFAVO injektiokuiva-aine, liuosta varten
20 mg 10 x 20 mg

• Ei korvausta.

N05CD14

31.03.2023