TAPTIQOM SINE silmätipat, liuos 15 mikrog/ml+5 mg/ml

Yksi millilitra liuosta sisältää 15 mikrogrammaa tafluprostia ja 5 mg timololia (timololimaleaattina).

Yksi tippa (noin 0,03 ml) sisältää noin 0,45 mikrogrammaa tafluprostia ja 0,15 mg timololia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Silmätipat, liuos (silmätipat).

Silmänpaineen alentaminen aikuispotilailla, joilla on avokulmaglaukooma tai silmän hypertensio ja jotka eivät saa riittävää vastetta paikallisesta monoterapiasta beetasalpaajilla tai prostaglandiini-analogeilla.

Annostus

Suositeltava hoito on yksi silmätippa hoidettavan silmän / hoidettavien silmien sidekalvopussiin kerran päivässä.

Jos yksi annos jää väliin, hoitoa on jatkettava seuraavalla annoksella suunnitelman mukaan. Annos ei saa ylittää yhtä päivittäistä tippaa hoidettavan silmän / hoidettavien silmien pinnalle.

Taptiqom sine on säilöntäaineeton steriili liuos, joka on pakattu moniannospakkaukseen.

Pediatriset potilaat

Taptiqom sine -valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuotiaiden lasten ja nuorten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Taptiqom sine -valmistetta ei suositella käytettäväksi alle 18-vuotiaille lapsille ja nuorille.

Käyttö iäkkäille

Annostuksen muuttaminen iäkkäille ei ole tarpeen.

Käyttö potilaille, joilla on munuaisten/maksan vajaatoiminta

Tafluprosti- ja timololi-silmätippojen käyttöä ei ole tutkittu potilailla, joilla on munuaisten/maksan vajaatoiminta, ja siksi Taptiqom sine -valmistetta tulee käyttää varoen sellaisille potilaille.

Antotapa

Silmän pinnalle.

Potilaille on neuvottava pullon oikea käsittelytapa. Käyttäessään pulloa ensimmäistä kertaa potilaan pitää ennen tipan antamista silmään ensin harjoitella pullon käyttöä puristamalla sitä hitaasti ja tiputtamalla yksi tippa muualle kuin silmään. Harjoittelua pitää jatkaa, kunnes potilas on varma siitä, että hän osaa antaa yhden tipan kerrallaan.

Potilaita on kehotettava välttämään silmän tai sitä ympäröivien rakenteiden koskettamista pakkauksella, koska tämä voi vahingoittaa silmää.

Potilaita on neuvottava olemaan koskematta pullon tiputinkärjellä silmäluomia, silmänympärysaluetta tai muuta pintaa. Tiputinkärkeen antamisen jälkeen jäävä liuos pitää poistaa välittömästi ravistamalla pulloa kerran alaspäin. Tiputinkärkeä ei pidä koskettaa tai pyyhkiä.

Potilaille on myös kerrottava, että väärin käsitellyt silmälääkeliuokset voivat kontaminoitua tavallisilla bakteereilla, joiden tiedetään aiheuttavan silmäinfektioita. Kontaminoituneiden liuosten käyttämisestä voi aiheutua vakava silmävaurio ja tätä seuraava näön menetys.

Potilaiden tulee pyyhkiä ylimääräinen liuos iholta, jolloin silmäluomen ihon tummenemisen riski pienenee.

Systeemistä imeytymistä voidaan vähentää painamalla silmän sisänurkkaa kyynelkanavan tukkimiseksi tai pitämällä silmät kiinni kahden minuutin ajan. Tämä voi vähentää systeemisiä haittavaikutuksia ja lisätä paikallista vaikutusta.

Käytettäessä useampaa kuin yhtä paikallisesti annosteltavaa silmälääkettä pitää kunkin lääkkeen annostelun väliin jättää vähintään 5 minuuttia.

Piilolinssit on poistettava ennen silmätippojen laittamista ja ne voidaan asettaa takaisin 15 minuutin kuluttua.

Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Reaktiivinen hengitystiesairaus, mukaan lukien keuhkoastma tai aikaisempi keuhkoastma, vaikea krooninen keuhkoahtaumatauti.

Sinusbradykardia, sairas sinus -oireyhtymä, mukaan lukien sinoatriaalinen katkos, toisen tai kolmannen asteen eteis-kammiokatkos, jota ei säädellä tahdistimella. Ilmeinen sydämen vajaatoiminta, kardiogeeninen sokki.

Systeemiset vaikutukset:

Muiden paikallisesti annosteltavien silmälääkkeiden tavoin tafluprosti ja timololi imeytyvät systeemisesti. Timololin beetasalpaavan luonteen takia saattaa ilmetä samantyyppisiä kardiovaskulaarisia, pulmonaarisia ja muita haittavaikutuksia kuin systeemisiä beetasalpaajia käytettäessä. Systeemisiä haittavaikutuksia esiintyy harvemmin paikallisesti silmän pinnalle annosteltaessa kuin systeemisesti annosteltaessa. Systeemistä imeytymistä on mahdollista vähentää (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Sydän:

Potilailla, joilla on sydänsairaus (esim. sepelvaltimotauti, Prinzmetalin angiina tai sydämen vajaatoiminta) ja alhainen verenpaine, beetasalpaajahoitoa on tarkkaan arvioitava ja vaihtoehtoista lääkehoitoa harkittava. Sydänsairautta sairastavia potilaita tulee seurata sairauden pahenemisen merkkien ja haittavaikutusten varalta.

Koska beetasalpaajat vaikuttavat haitallisesti johtumisaikaan, niitä on annettava varoen potilaille, joilla on ensimmäisen asteen sydänkatkos.

Verisuonisto:

Potilaita, joilla on vaikea ääreisverenkiertohäiriö (ts. vaikea Raynaud’n tauti tai Raynaud’n oireyhtymä), on hoidettava varoen.

Hengityselimet:

Hengitystiereaktioita, mukaan lukien bronkospasmista johtuva kuolema astmapotilailla, on raportoitu joidenkin silmän pinnalle annettavien beetasalpaajien annostelun jälkeen. Taptiqom sine -valmistetta pitää käyttää varoen potilailla, joilla on lievä/keskivaikea krooninen keuhkoahtaumatauti (COPD) ja vain jos hoidon mahdolliset hyödyt ylittävät mahdolliset haitat.

Hypoglykemia/diabetes:

Beetasalpaajia on annettava varoen potilaille, joilla voi spontaanisti ilmetä hypoglykemiaa, tai epävakaata diabetesta sairastaville, koska beetasalpaajat voivat peittää akuutin hypoglykemian merkit ja oireet.

Beetasalpaajat voivat myös peittää kilpirauhasen liikatoiminnan oireet. Beetasalpaajahoidon äkillinen lopettaminen voi saada aikaan oireiden pahenemisen.

Sarveiskalvon sairaudet:

Silmän pinnalle annettavat beetasalpaajat saattavat aiheuttaa silmien kuivumista. Potilaita, joilla on sarveiskalvosairaus, on hoidettava varoen.

Muut beetasalpaajat:

Vaikutus silmänpaineeseen tai systeemisen beetasalpauksen tunnetut vaikutukset saattavat voimistua, jos timololia (jota Taptiqom sine -valmiste sisältää) annetaan potilaalle, joka ennestään käyttää systeemistä beetasalpaajaa. Tällaisen potilaan vastetta tulee seurata tarkasti. Kahden paikallisesti annosteltavan beetasalpaajan käyttöä ei suositella.

Sulkukulmaglaukooma:

Sulkukulmaglaukoomapotilailla hoidon välitön tavoite on kammiokulman saaminen uudelleen auki. Tämä edellyttää mustuaisen pienentämistä miootilla. Timololilla on vain vähän tai ei lainkaan vaikutusta mustuaiseen. Kun timololia käytetään alentamaan kohonnutta silmänpainetta sulkukulmaglaukoomassa, sitä on käytettävä miootin kanssa, ei yksinään.

Anafylaktiset reaktiot:

Beetasalpaajahoitoa saavat potilaat, joilla on esiintynyt atopiaa tai vakavia anafylaktisia reaktioita eri allergeeneille, voivat reagoida voimakkaammin saman allergeenin toistuvalle altistukselle eikä vastetta saada anafylaktisten reaktioiden hoitoon tavanomaisesti käytetyillä adrenaliiniannoksilla.

Silmän suonikalvon irtoaminen:

Käytettäessä kammionesteen määrää vähentävää hoitoa (esim. timololi, asetatsoliamidi) filtroivan silmäleikkauksen jälkeen on havaittu silmän suonikalvon irtoamista.

Leikkausanestesia:

Silmän pinnalle annettavat beetasalpaajat voivat salvata systeemisten beeta-agonistien, esim. adrenaliinin, vaikutukset. Anestesialääkärille pitää kertoa, jos potilas on saanut timololia.

Ennen hoidon aloittamista potilaille tulee kertoa, että lääke voi aiheuttaa silmäripsien kasvua, silmäluomen ihon tummumista ja lisätä värikalvon pigmentaatiota. Nämä liittyvät tafluprostihoitoon. Jotkin mainituista muutoksista voivat olla pysyviä ja johtaa siihen, että silmät ovat erinäköiset, jos vain yhtä silmää hoidetaan.

Värikalvon pigmentaatiomuutos tapahtuu hitaasti eikä sitä välttämättä huomaa moneen kuukauteen. Silmän värimuutosta on enimmäkseen todettu potilailla, joilla on moniväriset värikalvot, esimerkiksi siniruskeat, harmaaruskeat, keltaruskeat ja vihreäruskeat. Hoidettaessa vain yhtä silmää on hyvin mahdollista, että tuloksena on pysyvästi eriväriset silmät.

Tafluprostiliuoksen kanssa toistuvasti kosketuksissa olevilla alueilla voi mahdollisesti ilmetä karvankasvua.

Tafluprostin käytöstä uudissuoniglaukooman, sulkukulmaglaukooman, ahdaskulmaglaukooman tai synnynnäisen glaukooman hoidossa ei ole kokemusta. Tafluprostin käytöstä afakiapotilaille ja pigmenttiglaukoomaa tai pseudoeksfoliatiivista glaukoomaa sairastaville potilaille on vain vähän kokemusta.

Varovaisuutta suositellaan käytettäessä tafluprostia afakiapotilaille, pseudofakiapotilaille, joilla on repeytynyt mykiön takakapseli tai etukammiotekomykiö, tai potilaille, joilla on tunnettu kystisen makulaedeeman tai iriitin/uveiitin riski.

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty.

Hypotensioon ja/tai merkittävään bradykardiaan johtavia additiivisia vaikutuksia voi mahdollisesti ilmetä, kun silmän pinnalle annettavaa beetasalpaajaliuosta käytetään samanaikaisesti suun kautta annettavien kalsiuminestäjien, beetasalpaajien, rytmihäiriölääkkeiden (kuten amiodaroni), digitalisglykosidien, parasympatomimeettien tai guanetidiinin kanssa.

Suun kautta annettavat beetasalpaajat voivat pahentaa rebound-hypertensiota, joka voi seurata klonidiinin käytön lopettamista.

Käytettäessä timololia yhdessä CYP2D6-entsyymin estäjien (esim. kinidiini, fluoksetiini, paroksetiini) kanssa on todettu systeemisen beetasalpaajavaikutuksen voimistumista (esim. alentunutta sydämen lyöntitiheyttä, depressiota).

Ajoittain on raportoitu samanaikaisesti silmän pinnalle annettavan beetasalpaajan ja adrenaliinin (epinefriini) käytöstä aiheutuvaa mydriaasia.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja Taptiqom sine -valmisteen käytöstä raskaana oleville naisille.

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä Taptiqom sine -hoidon aikana.

Taptiqom sine -valmistetta ei pidä käyttää raskauden aikana, ellei käyttö ole selvästi välttämätöntä (jos ei ole mahdollista käyttää muuta hoitoa).

Tafluprosti:

Tafluprostin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole riittävää tietoa. Tafluprostilla voi olla haitallisia farmakologisia vaikutuksia raskauteen ja/tai sikiölle/vastasyntyneelle. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Mahdollista riskiä ihmisille ei tunneta.

Timololi:

Timololin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole riittävää tietoa. Timololia ei pidä käyttää raskauden aikana, ellei käyttö ole selvästi välttämätöntä. Systeemistä imeytymistä on mahdollista vähentää (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Epidemiologisissa tutkimuksissa ei ole tullut ilmi epämuodostumia, mutta ne osoittavat, että on olemassa sikiön kasvun hidastumisen riski, kun beetasalpaajia annetaan suun kautta. Lisäksi beetasalpauksen oireita (esim. bradykardia, matala verenpaine, hengitysvaikeudet ja hypoglykemia) on havaittu vastasyntyneillä, kun beetasalpaajia on annettu synnytykseen asti. Jos Taptiqom sine -valmistetta annetaan synnytykseen asti, on vastasyntynyttä tarkkaan seurattava ensipäivien aikana.

Imetys

Beetasalpaajat erittyvät ihmisen rintamaitoon. Silmätipoissa ei kuitenkaan terapeuttisilla annoksilla ole timololia niin paljon, että olisi todennäköistä, että pitoisuus rintamaidossa riittäisi aiheuttamaan beetasalpauksen oireita vauvalla. Systeemistä imeytymistä on mahdollista vähentää (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Ei tiedetä, erittyvätkö tafluprosti ja/tai sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Olemassa olevat toksikologiset tiedot koe-eläimistä ovat osoittaneet tafluprostin ja/tai sen metaboliittien erittyvän rintamaitoon (yksityiskohdat, ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Silmätipoissa ei kuitenkaan terapeuttisilla annoksilla ole tafluprostia niin paljon, että olisi todennäköistä, että pitoisuus rintamaidossa riittäisi aiheuttamaan kliinisiä oireita vastasyntyneellä.

Varotoimena imetystä ei suositella, jos Taptiqom sine -hoito on tarpeen.

Hedelmällisyys

Taptiqom sine -valmisteen vaikutuksista ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tietoja.

Taptiqom sine -valmisteen vaikutuksia ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ei ole tutkittu. Jos silmätippoja laitettaessa ilmenee haitallisia vaikutuksia, kuten tilapäisesti sumentunut näkökyky, potilas ei saa ajaa tai käyttää koneita, ennen kuin hän tuntee olonsa hyväksi ja hänen näkönsä on kirkas.

Kliinisissä tutkimuksissa on hoidettu yli 484 potilasta kerta-annospakkaukseen pakatulla Taptiqom-valmisteella. Yleisimmin raportoitu hoitoon liittyvä haittavaikutus oli sidekalvon/silmän punoitus. Sitä ilmeni noin 7 %:lla potilaista, jotka ottivat osaa kliinisiin tutkimuksiin Euroopassa, se oli useimmiten lievää ja se liittyi hoidon keskeyttämiseen 1,2 %:lla potilaista.

Haittavaikutukset, joista ilmoitettiin kerta-annospakkaukseen pakatun Taptiqom-valmisteen kliinisissä tutkimuksissa, rajoittuivat niihin, joista oli ilmoitettu aikaisemmin käytettäessä vaikuttavia aineita, tafluprostia tai timololia, yksinään. Kliinisissä tutkimuksissa ei havaittu kerta-annospakkaukseen pakatulle Taptiqom-valmisteelle ominaisia uusia haittavaikutuksia. Suurin osa ilmoitetuista haittavaikutuksista kohdistui silmään ja oli vakavuudeltaan lieviä tai kohtalaisia, eikä yksikään ollut vakava.

Muiden paikallisesti annosteltavien silmälääkkeiden tavoin tafluprosti ja timololi imeytyvät systeemisesti. Samantyyppisiä epätoivottuja vaikutuksia saattaa ilmetä kuin systeemisiä beetasalpaajia käytettäessä. Systeemisiä haittavaikutuksia esiintyy harvemmin paikallisesti silmän pinnalle annosteltaessa kuin systeemisesti annosteltaessa. Lueteltuihin haittavaikutuksiin sisältyvät silmän pinnalle annosteltavien beetasalpaajien käytön yhteydessä nähdyt luokkavaikutukset.

Seuraavia haittavaikutuksia on raportoitu kerta-annospakkaukseen pakatulla Taptiqom-valmisteella kliinisissä tutkimuksissa (jokaisen esiintymistiheysryhmän sisällä haittavaikutukset esitetään alenevan esiintymistiheyden järjestyksessä).

Alla listattujen mahdollisten haittavaikutusten esiintymistiheys määritellään seuraavalla tavalla:

Taptiqom sine (Tafluprosti/timololi-yhdistelmä)

Muita haittavaikutuksia, joita on havaittu kummalla tahansa vaikuttavalla aineella (tafluprosti tai timololi) ja joita voi mahdollisesti ilmetä myös Taptiqom sine-valmisteella, luetellaan alla:

Tafluprosti

Timololi

Sarveiskalvon kalkkiutumista on raportoitu erittäin harvoin fosfaatteja sisältävien silmätippojen käytön yhteydessä joillakin potilailla, joilla on merkittävästi vaurioituneet sarveiskalvot.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Tafluprostin paikallinen yliannostus on epätodennäköinen ja on epätodennäköistä, että siihen liittyisi toksisuutta.

Timololin tahatonta yliannostusta on havaittu. Tämä on johtanut systeemisiin vaikutuksiin, jotka ovat samankaltaisia kuin systeemisillä beetasalpaajilla, kuten huimaus, päänsärky, hengenahdistus, bradykardia, bronkospasmi ja sydämenpysähdys (ks. myös kohta Haittavaikutukset).

Taptiqom sine -valmisteen yliannostustapauksessa annetaan oireenmukaista ja elintoimintoja tukevaa hoitoa. Timololi ei dialysoidu helposti.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Glaukoomalääkkeet ja mioosin aiheuttavat valmisteet, beetasalpaajat, ATC-koodi: S01ED51

Vaikutusmekanismi

Taptiqom sine on kahden vaikuttavan aineen, tafluprostin ja timololin, kiinteä yhdistelmä. Nämä kaksi vaikuttavaa ainetta alentavat silmänpainetta toisiaan täydentävillä vaikutusmekanismeilla ja yhdistetty vaikutus saa aikaan suuremman silmänpaineen alenemisen kuin kumpikaan yhdiste erikseen.

Tafluprosti on fluorattu prostaglandiini F_2α:n analogi. Tafluprostihappo, joka on tafluprostin biologisesti aktiivinen metaboliitti, on hyvin voimakas ja selektiivinen ihmisen FP-prostanoidireseptorin agonisti. Apinoilla tehdyt farmakodynaamiset tutkimukset viittaavat siihen, että tafluprosti alentaa silmänpainetta lisäämällä kammionesteen uveoskleraalista ulosvirtausta.

Timololimaleaatti on epäselektiivinen beeta-adrenergisiä reseptoreita salpaava aine. Timololimaleaatin silmänpainetta alentavan vaikutuksen tarkkaa mekanismia ei tunneta kunnolla tällä hetkellä, vaikkakin fluoreskeiinitutkimus ja tonografiatutkimukset viittaavat siihen, että päävaikutus voi liittyä kammionesteen muodostumisen vähenemiseen. Joissakin tutkimuksissa havaittiin kuitenkin myös lievää ulosvirtauksen lisääntymistä.

Kliininen teho

Kuuden kuukauden pituisessa tutkimuksessa (n = 400) potilailla, joilla oli avokulmaglaukooma tai silmän hypertensio ja keskimääräinen hoitamaton silmänpaine 24–26 mmHg, kerta-annospakkaukseen pakatun Taptiqom-valmisteen (kerran päivässä aamuisin) silmänpainetta alentavaa vaikutusta verrattiin 0,0015 % tafluprostin (kerran päivässä aamuisin) ja 0,5 % timololin (kahdesti päivässä) samanaikaisen annostelun vaikutukseen. Taptiqom oli vertailukelpoinen (non-inferior) vaikutukseltaan samanaikaisesti käytettyjen 0,0015 % tafluprostin ja 0,5 % timololin kanssa kaikissa ajankohdissa ja kaikilla käynneillä, yleisesti käytetyllä vertailukelpoisuusmarginaalilla (non-inferiority margin) 1,5 mmHg. Keskimääräinen päivän aikainen silmänpaineen aleneminen lähtötilanteesta oli 8 mmHg molemmissa hoitohaaroissa ensisijaisessa päätetapahtumassa 6 kuukauden kohdalla (alenemiset 7–9 mmHg molemmissa hoitohaaroissa eri ajankohdissa päivän aikana tutkimuskäynneillä).

Toisessa kuuden kuukauden pituisessa tutkimuksessa (n = 564) vertailtiin kerta-annospakkaukseen pakattua Taptiqom-valmistetta vastaaviin monoterapioihin potilailla, joilla oli avokulmaglaukooma tai silmän hypertensio ja keskimääräinen hoitamaton silmänpaine 26–27 mmHg. Potilaat, joiden silmänpainetta ei saatu riittävästi hallintaan joko 0,0015 % tafluprostilla (silmänpaine 20 mmHg tai enemmän hoidettaessa) tai 0,5 % timololilla (silmänpaine 22 mmHg tai enemmän hoidettaessa) satunnaistettiin saamaan kerta-annospakkaukseen pakattua Taptiqom-valmistetta tai samaa monoterapiaa. Keskimääräinen päivän aikainen silmänpaineen aleneminen oli Taptiqom-valmisteella tilastollisesti parempi kuin tafluprostilla, joka annosteltiin kerran päivässä aamuisin, tai timololilla, joka annosteltiin kahdesti päivässä, käynneillä 6 viikon, 3 kuukauden (ensisijainen tehon päätetapahtuma) ja 6 kuukauden jälkeen. Keskimääräinen päivän aikainen silmänpaineen aleneminen lähtötilanteesta Taptiqom-valmisteella 3 kuukauden kohdalla oli 9 mmHg, verrattuna havaittuun arvoon 7 mmHg molemmilla monoterapioilla. Päivän aikainen silmänpaineen aleneminen Taptiqom-valmisteella eri ajankohdissa käyntien aikana oli 8–9 mmHg tafluprostimonoterapia-vertailuryhmässä ja 7–9 mmHg timololimonoterapia-vertailuryhmässä.

Yhdistetyt tulokset Taptiqom-potilaista, joilla oli lähtötilanteessa korkea silmänpaine 26 mmHg (keskimääräinen päivän aikainen) tai enemmän näissä kahdessa keskeisessä tutkimuksessa (n = 168), osoittivat, että silmänpaineen keskimääräinen päivän aikainen aleneminen oli 10 mmHg ensisijaisessa päätetapahtumassa (3 tai 6 kuukautta) ja sen vaihteluväli oli 9–12 mmHg eri ajankohdissa päivän aikana.

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Taptiqom-valmisteen (tafluprostia ja timololia sisältävän yhdistelmävalmisteen) käytöstä kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Imeytyminen

Tafluprostihapon ja timololin pitoisuuksia plasmassa tutkittiin terveillä koehenkilöillä sen jälkeen, kun Taptiqom-valmistetta (kerran päivässä), 0,0015 % tafluprostia (kerran päivässä) ja 0,5 % timololia (kahdesti päivässä) oli annosteltu silmän pinnalle kerta-annoksena ja toistuvina annoksina kahdeksan päivän ajan. Plasman tafluprostihappopitoisuudet olivat korkeimmat 10 minuuttia annostelun jälkeen ja alenivat toteamisrajan (10 pg/ml) alapuolelle ennen kuin Taptiqom-valmisteen annostelusta oli kulunut 30 minuuttia. Tafluprostihapon kertyminen oli vähäistä ja tafluprostihapon keskimääräinen AUC_0-last (monoterapia: 4,45 ± 2,57 pg·h/ml; Taptiqom: 3,60 ± 3,70 pg·h/ml) ja keskimääräinen C_max (monoterapia: 23,9 ± 11,8 pg/ml; Taptiqom: 18,7 ± 11,9 pg/ml) olivat molemmat hieman alemmat Taptiqom -valmisteella verrattuna tafluprostimonoterapiaan päivänä 8. Timololin huippupitoisuudet plasmassa (T_max-arvojen mediaani) saavutettiin 15 minuuttia Taptiqom-valmisteen annon jälkeen päivänä 1 ja 37,5 minuuttia Taptiqom-valmisteen annon jälkeen päivänä 8. Päivän 8 timololin keskimääräinen AUC_0-last (monoterapia: 5 750 ± 2 440 pg·h/ml; Taptiqom:4 560 ± 2 980 pg·h/ml) ja keskimääräinen C_max (monoterapia: 1 100 ± 550 pg/ml; Taptiqom: 840 ± 520 pg/ml) olivat molemmat jonkin verran pienempiä Taptiqom-valmisteella timololimonoterapiaan verrattuna. Taptiqom-valmisteella havaitut pienemmät plasman timololipitoisuudet johtunevat Taptiqom-valmisteen kerran päivässä tapahtuvasta annostelusta verrattuna timololimonoterapian kahdesti päivässä tapahtuvaan annosteluun.

Tafluprosti ja timololi imeytyvät sarveiskalvon läpi. Kaneilla tehdyssä tutkimuksessa Taptiqom-valmisteesta peräisin olevan tafluprostin läpäisy sarveiskalvon läpi oli samanlainen kuin pelkkää tafluprostia sisältävällä valmisteella yksittäisen silmätipan laiton jälkeen, kun taas Taptiqom-valmisteesta peräisin olevan timololin läpäisy oli hieman vähäisempi pelkkää timololia sisältävään valmisteeseen verrattuna. Tafluprostihapolla AUC_4h oli 7,5 ng·h/ml Taptiqom-valmisteen annostelun jälkeen ja 7,7 ng·h/ml pelkkää tafluprostia sisältävän valmisteen annostelun jälkeen. Timololilla AUC_4h oli 585 ng·h/ml Taptiqom-valmisteen annostelun jälkeen ja 737 ng·h/ml pelkkää timololia sisältävän valmisteen annostelun jälkeen. Tafluprostihapon T_max oli 60 minuuttia sekä Taptiqom-valmisteella että pelkkää tafluprostia sisältävällä valmisteella, kun taas timololin T_max oli 60 min Taptiqom-valmisteella ja 30 min pelkkää timololia sisältävällä valmisteella.

Jakautuminen

Tafluprosti

Apinoilla tehdyssä tutkimuksessa ei havaittu radioleimatun tafluprostin spesifiä jakautumista värikehään tai suonikalvoon (mukaan lukien verkkokalvon pigmenttisolukerros), mikä viittasi pieneen melaniinipigmenttiaffiniteettiin. Rotilla tehdyssä koko kehon autoradiografiatutkimuksessa suurin radioaktiivisuuspitoisuus havaittiin sarveiskalvossa ja seuraavaksi suurimmat silmäluomissa, kovakalvossa ja värikalvossa. Silmän ulkopuolella radioaktiivisuus jakaantui kyyneljärjestelmään, suulakeen, ruokatorveen ja maha-suolikanavaan, munuaiseen, maksaan, sappirakkoon ja virtsarakkoon. Tafluprostihapon sitoutuminen ihmisen seerumin albumiiniin in vitro oli 99 %, kun tafluprostihappopitoisuus oli 500 ng/ml.

Timololi

Timololiin liittyvän radioaktiivisuuden huipputaso kammionesteessä saavutettiin 30 minuuttia sen jälkeen, kun kaneille annettiin molempiin silmiin kerta-annos ³H-radioleimattua timololia (0,5 % liuos: 20 µl/silmä). Timololi eliminoituu kammionesteestä paljon nopeammin kuin pigmenttiä sisältävistä kudoksista, värikalvosta ja sädekehästä.

Biotransformaatio

Tafluprosti

Tafluprostin pääasiallinen metaboliareitti ihmisellä, testattuna in vitro, on hydrolyysi farmakologisesti aktiiviseksi metaboliitiksi, tafluprostihapoksi, joka metaboloituu edelleen glukuronidaation tai beetaoksidaation kautta. Beetaoksidaatiossa muodostuviin 1,2-dinori- ja 1,2,3,4-tetranori-tafluprostihappoihin, jotka eivät ole farmakologisesti aktiivisia, voi kohdistua glukuronidaatio- tai hydroksylaatioreaktio. Sytokromi P450 (CYP) -entsyymijärjestelmä ei osallistu tafluprostihapon metaboliaan. Kanin sarveiskalvokudoksella ja puhdistetuilla entsyymeillä tehdyn tutkimuksen perusteella voidaan päätellä, että pääasiallinen tafluprostin esterihydrolyysistä tafluprostihapoksi vastaava esteraasi on karboksyyliesteraasi. Butyylikoliiniesteraasi (mutta ei asetyylikoliiniesteraasi) voi myös osallistua hydrolyysiin.

Timololi

Timololi metaboloituu maksassa ensisijaisesti CYP2D6-entsyymin toimesta epäaktiivisiksi metaboliiteiksi, jotka erittyvät ensisijaisesti munuaisten kautta.

Eliminaatio

Tafluprosti

Kun ³H-tafluprostia (0,005 % silmätippaliuos; 5 μl/silmä) annosteltiin kerran päivässä 21 päivän ajan molempiin silmiin rotille, noin 87 % koko radioaktiivisesta annoksesta poistui kuonaeritteessä. Koko annoksesta noin 27–38 % erittyi virtsaan ja noin 44–58 % ulosteeseen.

Timololi

Näennäinen eliminaation puoliintumisaika ihmisen plasmasta on n. 4 tuntia. Timololi metaboloituu suuressa määrin maksassa ja metaboliitit sekä 20 % muuttumatonta timololia erittyvät virtsaan suun kautta tapahtuneen annostelun jälkeen.

Taptiqom sine

Toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta ja silmän farmakokinetiikkaa koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Yksittäisten komponenttien turvallisuusprofiili silmässä ja systeemisesti on hyvin selvillä.

Tafluprosti

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan systeemisen altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta ja karsinogeenisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Kuten muillakin PGF2-agonisteilla, toistuva tafluprostin paikallinen anto silmän pinnalle aiheutti apinoilla palautumattomia vaikutuksia värikalvon pigmentaatioon ja palautuvaa luomiraon laajenemista.

Rotan ja kanien kohtujen lisääntynyttä supistelua havaittiin in vitro tafluprostihappopitoisuuksilla, jotka ylittivät rotilla nelinkertaisesti ja kaneilla 40-kertaisesti tafluprostihapon ihmisten plasmasta mitatut huippupitoisuudet. Tafluprostin uterotonista vaikutusta ei ole tutkittu ihmisen kohtupreparaateilla.

Lisääntymistoksikologisia tutkimuksia on tehty rotilla ja kaneilla käyttäen antoa laskimoon. Rotilla ei havaittu haitallisia vaikutuksia hedelmällisyyteen tai varhaiseen alkion kehitykseen, kun systeeminen altistus oli yli 12 000 kertaa suurempi kuin suurin kliininen altistus C_max-arvon perusteella tai yli 2 200-kertainen AUC-arvon perusteella laskettuna.

Konventionaalisissa alkion ja sikiön kehitystä koskeneissa tutkimuksissa tafluprosti aiheutti sikiön painon alenemista sekä lisäsi munasolun kiinnittymisen jälkeen tapahtuneita keskenmenoja. Tafluprosti lisäsi luuston epämuodostumia rotilla sekä kallon, aivojen ja selkärangan epämuodostumia kaneilla. Kaneilla tehdyssä tutkimuksessa tafluprostin ja sen metaboliittien pitoisuudet plasmassa olivat määritysrajan alapuolella.

Rotilla tehdyssä pre- ja postnataalitutkimuksessa havaittiin vastasyntyneiden lisääntynyttä kuolleisuutta, painon alenemista ja viivästynyttä korvanlehtien suoristumista tafluprostipitoisuuksilla, jotka olivat yli 20 kertaa suurempia kuin kliininen annos.

Radioleimatulla tafluprostilla tehdyt rottakokeet osoittivat, että noin 0,1 % paikallisesti silmän pinnalle annetusta annoksesta siirtyi maitoon. Koska aktiivisen metaboliitin (tafluprostihapon) puoliintumisaika plasmassa on hyvin lyhyt (ei havaittavissa 30 minuutin kuluttua ihmisillä), suurin osa radioaktiivisuudesta edusti todennäköisesti metaboliitteja, joilla on vähän tai ei lainkaan farmakologista vaikutusta. Tafluprostin ja endogeenisten prostaglandiinien metabolian perusteella suun kautta annetun tafluprostin biologisen hyötyosuuden voidaan olettaa olevan hyvin pieni.

Timololi

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, geenitoksisuutta, karsinogeenisuutta ja lisääntymistoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Glyseroli
Dinatriumfosfaattidodekahydraatti
Dinatriumedetaatti
Polysorbaatti 80
Kloorivetyhappo ja/tai natriumhydroksidi pH:n säätöön
Injektionesteisiin käytettävä vesi

Ei oleellinen.

3 vuotta.

Kestoaika pullon avaamisen jälkeen on 3 kuukautta.

Säilytä jääkaapissa (2 °C - 8 °C). Ei saa jäätyä.
Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Pullon avaamisen jälkeen:
Säilytä alle 25 °C. Ei saa jäätyä.
Säilytä pullo alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

TAPTIQOM SINE silmätipat, liuos
15 mikrog/ml+5 mg/ml 7 ml (65,67 €)

PF-selosteen tieto

Läpinäkyvä LD-polyeteenistä (LDPE) valmistettu pullo, jossa on valkoinen OSD-tiputin (ophthalmis squeeze dispenser) (polyeteeni, polypropeeni, syklinen olefiinikopolymeeri) ja sininen polyeteenikorkki, jossa on kajoamisen estävä mekanismi.

Pakkauskoot: pahvikotelo, jossa on yksi tai kolme 3 ml:n pulloa (kukin pullo on tarkoitettu 1 kuukauden käyttöön), yksi 5 ml:n pullo (2 kuukauden käyttöön) tai yksi 7 ml:n pullo (3 kuukauden käyttöön).

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas, väritön liuos, jossa ei ole käytännössä lainkaan näkyviä hiukkasia, jonka pH on 6,0–6,7 ja osmolaalisuus on 290–370 mOsm/kg.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

TAPTIQOM SINE silmätipat, liuos
15 mikrog/ml+5 mg/ml 7 ml

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Glaukooma (114).
• Peruskorvaus (40 %).

S01ED51

21.01.2022