KERENDIA tabletti, kalvopäällysteinen 10 mg, 20 mg

▼Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Kerendia 10 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 10 mg finerenonia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 45 mg laktoosia (monohydraattina), ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Kerendia 20 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 20 mg finerenonia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 40 mg laktoosia (monohydraattina), ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kalvopäällysteinen tabletti (tabletti)

Kerendia on tarkoitettu tyypin 2 diabetekseen liittyvän kroonisen munuaistaudin (johon liittyy albuminuria) hoitoon aikuisille. Tutkimustulokset, jotka koskevat munuais- ja kardiovaskulaaritapahtumia, ks. kohta Farmakodynamiikka.

Annostus

Suositeltu tavoiteannos on 20 mg finerenonia kerran vuorokaudessa.

Suurin suositeltu annos on 20 mg finerenonia kerran vuorokaudessa.

Hoidon aloittaminen

Seerumin kaliumtaso ja arvioitu glomerulusten suodatusnopeus (eGFR) on mitattava, jotta voidaan määrittää, voiko finerenonihoidon aloittaa ja mikä on sopiva aloitusannos.

Jos seerumin kaliumtaso on ≤ 4,8 mmol/l, finerenonihoito voidaan aloittaa. Seerumin kaliumtason seuraamisesta kerrotaan kohdassa "Hoidon jatkaminen".

Jos seerumin kaliumtaso on > 4,8–5,0 mmol/l, finerenonihoidon aloittamista voidaan harkita, mutta seerumin kaliumtasoa on seurattava ensimmäisen 4 viikon ajan potilaan ominaisuuksien ja seerumin kaliumtasojen mukaan (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Jos seerumin kaliumtaso on > 5,0 mmol/l, finerenonihoitoa ei pidä aloittaa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Finerenonin suositeltu aloitusannos perustuu eGFR-arvoon, ks. taulukko 1.

Taulukko 1: Finerenonihoidon aloittaminen ja suositeltu annos

Hoidon jatkaminen

Seerumin kaliumtaso ja eGFR on mitattava uudelleen 4 viikkoa finerenonihoidon aloittamisen tai uudelleenaloittamisen tai annoksen suurentamisen jälkeen (ks. taulukosta 2 lisätietoa finerenonihoidon jatkamisesta ja annoksen muuttamisesta).

Sen jälkeen seerumin kaliumtaso on mitattava uudelleen säännöllisesti ja tarpeen mukaan potilaan ominaisuuksien ja seerumin kaliumtasojen perusteella.

Katso lisätietoja kohdista Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset.

Taulukko 2: Finerenonihoidon jatkaminen ja annoksen muuttaminen

* jatka annoksella 10 mg kerran vuorokaudessa, jos eGFR laskee > 30 % edelliseen mittausarvoon verrattuna

Unohtunut annos

Potilaan on otettava unohtunut annos heti, kun hän huomaa sen unohtuneen, mutta vain saman päivän aikana.

Potilaan ei pidä ottaa kahta annosta unohtuneen annoksen korvaamiseksi.

Erityisryhmät

Iäkkäät

Iäkkäiden potilaiden annostusta ei tarvitse muuttaa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Hoidon aloittaminen

Jos eGFR on < 25 ml/min/1,73 m², finerenonihoitoa ei pidä aloittaa niukkojen kliinisten tietojen vuoksi (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Hoidon jatkaminen

Jos eGFR on ≥ 15 ml/min/1,73 m², finerenonihoitoa voidaan jatkaa niin, että annosta muutetaan seerumin kaliumarvoihin perustuen. eGFR on mitattava 4 viikkoa hoidon aloittamisen jälkeen, jotta voidaan määrittää, voidaanko aloitusannos nostaa suositeltuun 20 mg:n vuorokausiannokseen (ks. "Annostus", "Hoidon jatkaminen" ja taulukko 2).

Finerenonihoito on lopetettava potilailla, joiden munuaistauti on edennyt loppuvaiheeseen (eGFR < 15 ml/min/1,73 m²), koska kliinisiä tietoja on vain vähän (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Maksan vajaatoiminta

Potilaat, joilla on

• vaikea maksan vajaatoiminta:

Finerenonihoitoa ei pidä aloittaa (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka). Tietoja ei ole saatavilla.

• keskivaikea maksan vajaatoiminta:

Aloitusannosta ei tarvitse muuttaa. Seerumin kaliumtasojen lisäseurantaa on harkittava ja seuranta mukautettava potilaan ominaisuuksiin (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

• lievä maksan vajaatoiminta:

Aloitusannosta ei tarvitse muuttaa.

Samanaikainen lääkitys

Jos potilas käyttää finerenonia samanaikaisesti keskivahvojen tai heikkojen CYP3A4:n estäjien, kaliumlisien, trimetopriimin tai trimetopriimi/sulfametoksatsolin kanssa, on harkittava seerumin kaliumtason lisäseurantaa ja seurannan mukauttamista potilaan ominaisuuksien mukaan (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Finerenonihoitoa koskevat päätökset on tehtävä taulukon 2 (”Annostus”, ”Hoidon jatkaminen”) ohjeiden mukaan.

Finerenonihoidon väliaikainen keskeyttäminen voi olla tarpeen, jos potilaan on otettava trimetopriimiä tai trimetopriimi/sulfametoksatsolia. Katso lisätietoja kohdista Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset.

Paino

Annosta ei tarvitse muuttaa painon perusteella (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Finerenonin turvallisuutta ja tehoa lasten ja alle 18 vuoden ikäisten nuorten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Suun kautta.

Tabletit voi ottaa vesilasillisen kanssa aterian yhteydessä tai ilman ruokaa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Tabletteja ei pidä ottaa greipin tai greippimehun kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Tablettien murskaaminen

Jos potilas ei kykene nielemään kokonaisia tabletteja, Kerendia-tabletit voidaan murskata ja sekoittaa veteen tai pehmeisiin ruokiin, kuten omenasoseeseen, juuri ennen niiden ottamista suun kautta (ks. kohta Farmakokinetiikka).

• Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Samanaikainen hoito vahvoilla CYP3A4:n estäjillä (ks. kohta Yhteisvaikutukset), esim.

• itrakonatsoli
• ketokonatsoli
• ritonaviiri
• nelfinaviiri
• kobisistaatti
• klaritromysiini
• telitromysiini
• nefatsodoni

- Addisonin tauti

Hyperkalemia

Finerenonihoitoa saaneilla potilailla on havaittu hyperkalemiaa (ks. kohta Haittavaikutukset).

Joillakin potilailla on suurempi hyperkalemian kehittymisen riski.

Riskitekijöitä ovat matala eGFR, korkea seerumin kaliumtaso ja aiemmat hyperkalemiaepisodit. Näitä potilaita on seurattava tiheämmin.

Hoidon aloittaminen ja jatkaminen (ks. kohta Annostus ja antotapa)

Jos seerumin kaliumtaso on > 5,0 mmol/l, finerenonihoitoa ei pidä aloittaa.

Jos seerumin kaliumtaso on > 4,8–5,0 mmol/l, finerenonihoidon aloittamista voidaan harkita, kun seerumin kaliumtasoa seurataan ensimmäisen 4 viikon ajan potilaan ominaisuuksien ja seerumin kaliumtasojen mukaan.

Jos seerumin kaliumtaso on > 5,5 mmol/l, finerenonihoito pitää keskeyttää. Paikallisia ohjeita hyperkalemian hoidosta on noudatettava.

Kun seerumin kaliumtaso on ≤ 5,0 mmol/l, finerenonihoito voidaan aloittaa uudelleen annoksella 10 mg vuorokaudessa.

Seuranta

Seerumin kaliumtaso ja eGFR on mitattava uudelleen kaikilta potilailta 4 viikkoa finerenonihoidon aloittamisen, uudelleenaloittamisen tai annoksen suurentamisen jälkeen. Sen jälkeen seerumin kaliumtaso on arvioitava säännöllisesti ja tarpeen mukaan potilaan ominaisuuksien ja seerumin kaliumtasojen perusteella (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Samanaikaiset lääkitykset

Hyperkalemian riski voi kasvaa myös käytettäessä samanaikaisesti lääkkeitä, jotka suurentavat seerumin kaliumtasoja (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Katso myös "Samanaikainen finerenonialtistukseen vaikuttavien aineiden käyttö".

Finerenonia ei pidä antaa samanaikaisesti seuraavien kanssa:

• kaliumia säästävät diureetit (esim. amiloridi, triamtereeni) ja
• muut mineralokortikoidireseptorin antagonistit (MRA), esim. eplerenoni, esakserenoni, spironolaktoni, kanrenoni.

Finerenonia on käytettävä varoen ja seerumin kaliumtasoja seurattava, jos sitä käytetään samanaikaisesti seuraavien kanssa:

• kaliumlisät
• trimetopriimi tai trimetopriimi/sulfametoksatsoli. Finerenonihoidon väliaikainen keskeyttäminen voi olla tarpeen.

Munuaisten vajaatoiminta

Hyperkalemian riski kasvaa munuaisten toiminnan heikentyessä. Munuaisten toimintaa on seurattava tarpeen mukaan jatkuvasti tavanomaisten käytäntöjen mukaisesti (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Hoidon aloittaminen

Jos eGFR on < 25 ml/min/1,73 m², finerenonihoitoa ei pidä aloittaa niukkojen kliinisten tietojen vuoksi (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Hoidon jatkaminen

Kliinisiä tietoja on vain vähän, joten finerenonihoito on lopetettava potilailla, joiden munuaistauti on edennyt loppuvaiheeseen (eGFR < 15 ml/min/1,73 m²).

Maksan vajaatoiminta

Finerenonihoitoa ei pidä aloittaa potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta Annostus ja antotapa). Näitä potilaita ei ole tutkittu (ks. kohta Farmakokinetiikka), mutta finerenonialtistuksen odotetaan suurenevan merkittävästi.

Jos finerenonia käytetään potilaille, joilla on keskivaikea maksan vajaatoiminta, potilaiden tiheämpi seuranta saattaa olla tarpeen finerenonialtistuksen suurenemisen vuoksi. Seerumin kaliumtasojen lisäseurantaa on harkittava ja seuranta mukautettava potilaan ominaisuuksiin (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Sydämen vajaatoiminta

Vaiheen III kliinisiin tutkimuksiin ei otettu potilaita, joilla oli diagnosoitu sydämen vajaatoiminta sekä alentunut ejektiofraktio tai NYHA-luokka II‑IV (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Samanaikainen finerenonialtistukseen vaikuttavien aineiden käyttö

Keskivahvat ja heikot CYP3A4:n estäjät

Jos keskivahvoja tai heikkoja CYP3A4:n estäjiä käytetään samanaikaisesti finerenonin kanssa, seerumin kaliumtasoa on seurattava (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Yhteisvaikutukset).

Vahvat ja keskivahvat CYP3A4:n indusoijat

Finerenonia ei pidä käyttää samanaikaisesti vahvojen tai keskivahvojen CYP3A4:n indusoijien kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Greippi

Greippiä tai greippimehua ei pidä nauttia finerenonihoidon aikana (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Yhteisvaikutukset).

Alkio-/sikiötoksisuus

Finerenonia ei pidä käyttää raskauden aikana, ellei äidille koituvaa hyötyä ja sikiöön kohdistuvaa vaaraa ole harkittu huolellisesti. Jos nainen tulee raskaaksi finerenonihoidon aikana, hänelle on kerrottava mahdollisista sikiöön kohdistuvista riskeistä.

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä finerenonihoidon aikana.

Naisia on neuvottava pidättäytymään imetyksestä finerenonihoidon aikana.

Katso lisätietoja kohdista Raskaus ja imetys ja Prekliiniset tiedot turvallisuudesta.

Tietoa apuaineista

Kerendia sisältää laktoosia

Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi‑imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkettä.

Kerendia sisältää natriumia

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per tabletti eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

Finerenoni eliminoituu lähes täysin sytokromi P450 (CYP) ‑välitteisen oksidatiivisen metabolian kautta (pääasiassa CYP3A4:n [90 %] ja vähäisessä määrin CYP2C8:n [10 %] välityksellä).

Samanaikainen käyttö vasta-aiheista

Vahvat CYP3A4:n estäjät

Kerendia-valmisteen samanaikainen käyttö itrakonatsolin, klaritromysiinin ja muiden vahvojen CYP3A4:n estäjien kanssa (esim. ketokonatsoli, ritonaviiri, nelfinaviiri, kobisistaatti, telitromysiini ja nefatsodoni) on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet), koska finerenonialtistuksen odotetaan kasvavan merkittävästi.

Samanaikaista käyttöä ei suositella

Vahvat ja keskivahvat CYP3A4:n indusoijat

Kerendia-valmistetta ei pidä käyttää samanaikaisesti rifampisiinin ja muiden vahvojen CYP3A4:n indusoijien (esim. karbamatsepiini, fenytoiini, fenobarbitaali, mäkikuisma) tai efavirentsin ja muiden keskivahvojen CYP3A4:n indusoijien kanssa. Näiden CYP3A4:n indusoijien odotetaan pienentävän finerenonin pitoisuutta plasmassa merkittävästi, mikä heikentää hoidon vaikutusta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Tietyt lääkevalmisteet, jotka nostavat seerumin kaliumtasoja

Kerendia-valmistetta ei pidä käyttää samanaikaisesti kaliumia säästävien diureettien (esim. amiloridi, triamtereeni) ja muiden MRA-valmisteiden kanssa (esim. eplerenoni, esakserenoni, spironolaktoni, kanrenoni). On odotettavissa, että nämä lääkevalmisteet suurentavat hyperkalemian riskiä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Greippi

Finerenonihoidon aikana ei pidä nauttia greippiä tai greippimehua, koska sen odotetaan CYP3A4:n eston myötä nostavan finerenonin pitoisuuksia plasmassa (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Samanaikainen käyttö varoen

Keskivahvat CYP3A4:n estäjät

Kliinisessä tutkimuksessa samanaikainen erytromysiinin (500 mg kolme kertaa vuorokaudessa) käyttö johti finerenonin AUC-arvon suurenemiseen 3,5‑kertaiseksi ja Cₘₐₓ-arvon suurenemiseen 1,9‑kertaiseksi. Toisessa kliinisessä tutkimuksessa verapamiili (240 mg:n säädellysti vapauttava tabletti kerran vuorokaudessa) johti finerenonin AUC-arvon suurenemiseen 2,7‑kertaiseksi ja Cₘₐₓ-arvon suurenemiseen 2,2‑kertaiseksi.

Seerumin kaliumtaso voi nousta, minkä vuoksi sen seuraaminen on suositeltavaa erityisesti silloin, kun finerenoni tai CYP3A4:n estäjä aloitetaan tai annosta muutetaan (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Heikot CYP3A4:n estäjät

Fysiologiaan perustuvat farmakokineettiset mallinnukset viittaavat siihen, että fluvoksamiini (100 mg kahdesti vuorokaudessa) suurentaa finerenonin AUC-arvoa (1,6‑kertaiseksi) ja Cₘₐₓ-arvoa (1,4‑kertaiseksi).

Seerumin kaliumtaso voi nousta, minkä vuoksi sen seuraaminen on suositeltavaa erityisesti silloin, kun finerenoni tai CYP3A4:n estäjä aloitetaan tai annosta muutetaan (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Tietyt lääkevalmisteet, jotka nostavat seerumin kaliumtasoja (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Kerendia-valmisteen samanaikaisen käytön kaliumlisien ja trimetopriimin tai trimetopriimi/sulfametoksatsolin kanssa odotetaan lisäävän hyperkalemian riskiä. Seerumin kaliumtasoja on seurattava.

Kerendia-hoidon väliaikainen keskeyttäminen trimetopriimi- tai trimetopriimi/sulfametoksatsolihoidon ajaksi voi olla tarpeen.

Verenpainelääkkeet

Hypotension riski kasvaa, jos samanaikaisesti käytetään useita muita verenpainelääkkeitä. Näillä potilailla suositellaan verenpaineen seurantaa.

Raskauden ehkäisy naisilla

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä finerenonihoidon aikana (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja finerenonin käytöstä raskaana oleville naisille.

Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Kerendia-valmistetta ei pidä käyttää raskauden aikana, ellei raskaana olevan potilaan kliininen tilanne edellytä hoitoa finerenonilla. Jos nainen tulee raskaaksi finerenonihoidon aikana, hänelle on kerrottava mahdollisista sikiöön kohdistuvista riskeistä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö finerenoni/metaboliitit ihmisen rintamaitoon.

Olemassa olevat farmakokineettiset/toksikologiset tiedot koe-eläimistä ovat osoittaneet finerenonin ja sen metaboliittien erittyvän rintamaitoon. Tätä reittiä altistetuilla rottien poikasilla ilmeni haittavaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea.

On päätettävä lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko Kerendia-hoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Hedelmällisyys

Tietoa finerenonin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole.

Eläinkokeissa on havaittu naaraiden hedelmällisyyden heikkenemistä ihmisen suurinta altistusta suuremmilla altistuksilla, mikä osoittaa kliinisen relevanssin olevan pieni (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Kerendialla ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

Finerenonihoidon aikana useimmin ilmoitettu haittavaikutus oli hyperkalemia (14,0 %). Ks. "Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus, Hyperkalemia" jäljempänä ja kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Haittavaikutustaulukko

Finerenonin turvallisuutta potilaille, joilla on krooninen munuaistauti (CKD) ja tyypin 2 diabetes (T2D), arvioitiin kahdessa vaiheen III avaintutkimuksessa FIDELIO‑DKD (diabeteksen munuaistauti) ja FIGARO-DKD. FIDELIO-DKD- tutkimuksessa 2 827 potilasta sai finerenonia (10 tai 20 mg kerran vuorokaudessa) hoidon kestäessä keskimäärin 2,2 vuotta. FIGARO-DKD-tutkimuksessa 3 683 potilasta sai finerenonia (10 tai 20 mg kerran vuorokaudessa) hoidon kestäessä keskimäärin 2,9 vuotta.

Havaitut haittavaikutukset on lueteltu taulukossa 3. Ne on luokiteltu MedDRA:n elinjärjestelmäluokkien sekä esiintymistiheyksien mukaan.

Haittavaikutukset on ryhmitelty niiden esiintymistiheyden mukaan laskevassa vakavuusjärjestyksessä.

Esiintymistiheydet ovat seuraavat:

hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Taulukko 3: Haittavaikutukset

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Hyperkalemia

FIDELIO‑DKD- ja FIGARO-DKD-tutkimusten yhteisanalyysissä hyperkalemiatapauksia raportoitiin 14,0 %:lla finerenonia ja 6,9 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista. Ensimmäisen hoitokuukauden aikana seerumin keskimääräisen kaliumpitoisuuden havaittiin nousseen 0,17 mmol/l lähtötilanteesta finerenoniryhmässä verrattuna lumelääkeryhmään, minkä jälkeen kaliumpitoisuus pysyi vakaana. Suurin osa hyperkalemiatapauksista oli lieviä tai keskivaikeita ja ohimeneviä finerenonihoitoa saaneilla potilailla. Vakavia hyperkalemiatapauksia raportoitiin enemmän finerenonihoitoa saaneilla (1,1 %) kuin lumelääkettä saaneilla (0,2 %). Seerumin kaliumpitoisuuksia > 5,5 mmol/l raportoitiin 16,8 %:lla finerenonihoitoa saaneista ja 7,4 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista ja pitoisuuksia > 6,0 mmol/l 3,3 %:lla finerenonihoitoa saaneista ja 1,2 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista. Pysyvään hoidon lopetukseen johtanutta hyperkalemiaa ilmeni 1,7 %:lla finerenonihoitoa saaneista potilaista ja 0,6 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista. Finerenoniryhmässä 0,9 % tutkittavista ja lumelääkeryhmässä 0,2 % tutkittavista joutui sairaalahoitoon hyperkalemian vuoksi.

Katso tarkat suositukset kohdista Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Hypotensio

FIDELIO‑DKD- ja FIGARO-DKD-tutkimusten yhteisanalyysissä hypotensiotapauksia raportoitiin 4,6 %:lla finerenonihoitoa ja 3,0 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista. Kolmen potilaan (< 0,1 %) finerenonihoito lopetettiin pysyvästi hypotension vuoksi. Hypotension takia sairaalahoitoon joutuneiden osuus oli sama finerenonihoitoa saaneilla potilailla ja lumelääkettä saaneilla potilailla (< 0,1 %).

Suurin osa hypotensiotapauksista oli lieviä tai keskivaikeita ja ohimeneviä finerenonihoitoa saaneilla potilailla.

Finerenonihoitoa saaneiden potilaiden keskimääräinen systolinen verenpaine laski 2–4 mmHg ja keskimääräinen diastolinen verenpaine 1–2 mmHg ensimmäisen kuukauden aikana ja pysyi vakaana sen jälkeen.

Hyperurikemia

FIGARO‑DKD- ja FIGARO-DKD-tutkimusten yhteisanalyysissä hyperurikemiatapauksia raportoitiin 5,1 %:lla finerenonihoitoa ja 3,9 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista. Tapaukset eivät olleet vakavia eivätkä johtaneet hoidon pysyvään lopettamiseen finerenonia saaneilla potilailla. Seerumin keskimääräisen uraattipitoisuuden havaittiin nousseen 0,3 mg/dl lähtötilanteesta finerenoniryhmässä verrattuna lumelääkeryhmään kuukauteen 16 asti, mutta tämä lieveni ajan myötä. Raportoitujen kihtitapahtumien määrissä (3,0 %) ei havaittu eroja finerenoniryhmän ja lumeryhmän välillä.

Glomerulusten suodatusnopeuden (GFR) pienentyminen

FIDELIO-DKD- ja FIGARO-DKD-tutkimusten yhteisanalyysissä GFR:n pienentymistapauksia raportoitiin 5,3 %:lla finerenonihoitoa saaneista potilaista ja 4,2 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista. Pysyvään hoidon lopetukseen johtanutta GFR:n pienentymistä ilmeni yhtä paljon finerenonihoitoa saaneilla potilailla ja lumelääkettä saaneilla potilailla (0,2 %). GFR:n pienentymisen vuoksi sairaalahoitoon joutuneiden osuus oli sama potilailla, jotka saivat finerenonia tai lumelääkettä (< 0,1 %). Suurin osa GFR:n pienentymistapauksista oli lieviä tai keskivaikeita ja ohimeneviä finerenonihoitoa saaneilla potilailla. Finerenonihoitoa saaneilla potilailla ilmeni aluksi eGFR:n pienentymistä (keskimäärin 2 ml/min/1,73 m²), joka lieveni ajan myötä lumelääkkeeseen verrattuna. Tämä pienentyminen vaikutti häviävän hoidon jatkuessa.

Hemoglobiiniarvon pienentyminen

FIDELIO-DKD- ja FIGARO-DKD-tutkimusten yhteisanalyysissä plasebokorjattu hemoglobiiniarvo oli pienentynyt finerenoniryhmässä keskimäärin 0,15 g/dl ja hematokriittiarvo 0,5 % hoidon kestettyä 4 kuukautta. Finerenonihoitoa saaneilla potilailla anemian raporointi (6,5 %) oli verrattavissa lumelääkettä saaneisiin potilaisiin (6,1 %). Vaikeita anemiatapauksia oli vähän sekä finerenonihoitoa saaneilla potilailla ja lumelääkettä saaneilla potilailla (0,5 %). Hemoglobiini- ja hematokriittiarvojen muutokset olivat ohimeneviä, ja arvot palautuivat 24–32 kuukauden kuluessa tasolle, joka oli verrattavissa lumelääkettä saaneiden potilaiden arvoihin

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Yliannostus ilmenee todennäköisimmin hyperkalemiana. Jos hyperkalemiaa esiintyy, siihen on annettava tavanomaista hoitoa.

Finerenoni ei todennäköisesti poistu tehokkaasti hemodialyysillä, koska sen plasmaproteiineihin sitoutumisen fraktio on noin 90 %.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: diureetit, aldosteroniantagonistit, ATC-koodi: C03DA05

Vaikutusmekanismi

Finerenoni on ei-steroidaalinen, selektiivinen antagonisti mineralokortikoidireseptorille (MR), joka aktivoituu aldosteronin ja kortisolin vaikutuksesta ja säätelee geenin transkriptiota. Se sitoutuu MR:ään muodostaen erityisen reseptoriligandikompleksin, joka estää tulehdusta ja fibroosia edistävien välittäjäaineiden ekspressioon osallistuvien transkriptiokoaktivaattorien sitoutumista.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Satunnaistetuissa, kaksoissokkoutetuissa, lumelääkekontrolloiduissa vaiheen III monikeskustutkimuksissa FIDELIO-DKD ja FIGARO-DKD, joihin osallistui aikuisia CKD- ja T2D-potilaita, lumelääkekorjattu virtsan albumiinin ja kreatiniinin suhteen (UACR) suhteellinen pieneneminen oli finerenoniryhmään satunnaistetuilla potilailla 31 % ja 32 % neljän kuukauden kuluessa, ja UACR pysyi pienentyneenä molempien tutkimusten keston ajan.

Satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumelääkekontrolloidussa vaiheen IIb monikeskustutkimuksessa ARTS-DN, johon osallistui aikuisia CKD- ja T2D-potilaita, lumelääkekorjattu UACR:n suhteellinen pieneneminen 90 päivän kuluessa oli 25 % 10 mg finerenonia kerran vuorokaudessa saaneilla potilailla ja 38 % 20 mg finerenonia kerran vuorokaudessa saaneilla potilailla.

Sydämen elektrofysiologia

Erillisessä QT-tutkimuksessa, johon osallistui 57 tervettä vapaaehtoista, osoitettiin, että finerenonilla ei ole vaikutusta sydämen repolarisaatioon. Merkkejä finerenonin vaikutuksesta QT-/QTc-ajan pitenemiseen yksittäisten 20 mg:n (terapeuttinen) tai 80 mg:n (supraterapeuttinen) annosten jälkeen ei havaittu.

Kliininen teho ja turvallisuus

FIDELIO-DKD- ja FIGARO-DKD-tutkimuksissa tutkittiin finerenonin vaikutusta munuaisiin ja sydämeen ja verisuonistoon liittyviin päätetapahtumiin lumelääkkeeseen verrattuna aikuispotilailla, joilla oli CKD ja T2D.

Potilaiden edellytettiin saavan tavanomaista hoitoa, mukaan lukien suurin siedetty käyttöaiheen mukainen annos angiotensiinikonvertaasin estäjää (ACE:n estäjä) tai angiotensiinireseptorin salpaajaa (ARB). Tutkimukseen ei otettu potilaita, joilla oli diagnosoitu sydämen vajaatoiminta, johon liittyi alentunut ejektiofraktio ja NYHA-luokka II–IV, koska heille luokan 1A-suosituksena on MRA-hoito.

Potilaat soveltuivat FIDELIO-DKD-tutkimukseen, mikäli heillä havaittiin seulontahetkellä todisteita pysyvästä albuminuriasta (> 30–5 000 mg/g), heidän eGFR-arvonsa oli 25–75 ml/min/1,73 m² ja seerumin kaliumtasonsa ≤ 4,8 mmol/l.

Ensisijainen päätetapahtuma oli seuraava yhdistelmä: aika ensimmäiseen munuaisen vajaatoiminnan esiintymiskertaan (määritelty kroonisena dialyysina tai munuaissiirteenä tai pysyvänä eGFR:n pienentymisenä tasolle < 15 ml/min/1,73 m² vähintään 4 viikon ajan), pysyvään eGFR:n pienentymiseen vähintään 40 %:lla lähtötilanteeseen verrattuna vähintään 4 viikon ajan tai munuaiskuolemaan. Keskeinen toissijainen päätetapahtuma oli seuraava yhdistelmä: aika ensimmäiseen kardiovaskulaariseen kuolemaan, ei‑fataaliin sydäninfarktiin (MI), ei‑fataaliin aivohalvaukseen tai sairaalahoitoon sydämen vajaatoiminnan vuoksi.

Kaikkiaan 5 674 potilasta satunnaistettiin saamaan joko finerenonia (N = 2 833) tai lumelääkettä (N = 2 841) ja analysoitiin. Seurannan mediaanikesto oli 2,6 vuotta. Finerenoni- tai lumelääkeannosta voitiin muuttaa 10 mg:n ja 20 mg:n vuorokausiannoksen välillä tutkimuksen aikana, pääasiassa seerumin kaliumpitoisuuden perusteella. Kuukauden 24 kohdalla finerenonilla hoidetuista tutkittavista 67 % käytti annosta 20 mg kerran vuorokaudessa, 30 % annosta 10 mg kerran vuorokaudessa ja 3 % oli keskeyttänyt hoidon.

Tutkimuksen päättymisen jälkeen elossaolostatus saatiin selville 99,7 %:sta potilaista. Tutkittavista 63 % oli valkoihoisia, 25 % aasialaisia ja 5 % tummaihoisia. Keskimääräinen ikä kirjautumishetkellä oli 66 vuotta, ja 70 % tutkittavista oli miehiä. Lähtötilanteessa keskimääräinen eGFR oli 44,3 ml/min/1,73 m², ja 55 %:lla potilaista eGFR oli < 45 ml/min/1,73 m², mediaani UACR oli 852 mg/g ja keskimääräinen HbA1c oli 7,7 %, 46 %:lla potilaista oli aiemmin todettu ateroskleroottinen sydän- ja verisuonitauti, 30 %:lla sepelvaltimotauti, 8 %:lla sydämen vajaatoiminta, ja potilaiden verenpaine oli keskimäärin 138/76 mmHg. T2D:n keskimääräinen kesto lähtötilanteessa oli 16,6 vuotta ja aiempaa diabeettista retinopatiaa raportoitiin 47 %:lla potilaista ja diabeettista neuropatiaa 26 %:lla potilaista. Lähtötilanteessa lähes kaikki potilaat saivat ACE:n estäjä- (34 %) tai ARB-hoitoa (66 %), ja 97 % potilaista käytti yhtä tai useampaa diabeteslääkettä (insuliini [64 %], biguanidit [44 %], glukagonin kaltaisen peptidi‑1:n [GLP‑1] reseptoriagonistit [7 %], natriumin- ja glukoosinkuljettajaproteiini 2:n [SGLT2] estäjät [5 %]). Yleisimmät muut lähtötilanteessa käytetyt lääkkeet olivat statiinit (74 %) ja kalsiumkanavan salpaajat (63 %).

Tilastollisesti merkitsevä ero finerenonin eduksi osoitettiin ensisijaiseen yhdistettyyn päätetapahtumaan ja keskeiseen toissijaiseen yhdistettyyn päätetapahtumaan (ks. kuva 1 / taulukko 4 jäljempänä). Hoitovaikutus keskeisiin ensisijaisiin ja toissijaisiin päätetapahtumiin oli yleisesti ottaen yhdenmukainen eri alaryhmissä, mukaan lukien alue, eGFR, UACR, systolinen verenpaine (BP) ja HbA1c lähtötilanteessa.

Potilaat soveltuivat FIGARO-DKD-tutkimukseen, mikäli heillä havaittiin seulontahetkellä todisteita pysyvästä albuminuriasta: heidän UACR-arvonsa oli ≥ 30 – < 300 mg/g ja eGFR-arvonsa 25‑90 ml/min/1,73 m², tai heidän UACR-arvonsa oli ≥ 300 mg/g ja eGFR-arvonsa ≥ 60 ml/min/1,73 m². Potilaiden seerumin kaliumtason edellytettiin olevan seulontahetkellä ≤ 4,8 mmol/l.

Ensisijainen päätetapahtuma oli seuraava yhdistelmä: aika ensimmäiseen kardiovaskulaariseen kuolemaan, ei‑fataaliin sydäninfarktiin (MI), ei‑fataaliin aivohalvaukseen tai sairaalahoitoon sydämen vajaatoiminnan vuoksi. Toissijainen päätetapahtuma oli seuraava yhdistelmä: aika ensimmäiseen munuaisen vajaatoiminnan esiintymiskertaan, pysyvään eGFR:n pienentymiseen vähintään 40 %:lla lähtötilanteeseen verrattuna vähintään 4 viikon ajan tai munuaiskuolemaan. Kaikkiaan 7 352 potilasta satunnaistettiin saamaan joko finerenonia (N = 3 686) tai lumelääkettä (N = 3 666) ja analysoitiin. Seurannan mediaanikesto oli 3,4 vuotta. Finerenoni- tai lumelääkeannosta voitiin muuttaa 10 mg:n ja 20 mg:n vuorokausiannoksen välillä tutkimuksen aikana, pääasiassa seerumin kaliumpitoisuuden perusteella. Kuukauden 24 kohdalla finerenonilla hoidetuista tutkittavista 82 % käytti annosta 20 mg kerran vuorokaudessa, 15 % annosta 10 mg kerran vuorokaudessa ja 3 % oli keskeyttänyt hoidon. Tutkimuksen päättymisen jälkeen elossaolostatus saatiin selville 99,8 %:sta potilaista. Tutkittavista 72 % oli valkoihoisia, 20 % aasialaisia ja 4 % tummaihoisia. Keskimääräinen ikä kirjautumishetkellä oli 64 vuotta, ja 69 % tutkittavista oli miehiä. Lähtötilanteessa keskimääräinen eGFR oli 67,8 ml/min/1,73 m², ja 62 %:lla potilaista eGFR oli ≥ 60 ml/min/1,73 m², mediaani UACR oli 308 mg/g ja keskimääräinen HbA1c oli 7,7 %, 45 %:lla potilaista oli aiemmin todettu ateroskleroottinen sydän- ja verisuonitauti, 8 %:lla sydämen vajaatoiminta, ja potilaiden verenpaine oli keskimäärin 136/77 mmHg. T2D:n keskimääräinen kesto lähtötilanteessa oli 14,5 vuotta ja aiempaa diabeettista retinopatiaa raportoitiin 31 %:lla potilaista ja diabeettista neuropatiaa 28 %:lla potilaista. Lähtötilanteessa lähes kaikki potilaat saivat ACE:n estäjä- (43 %) tai ARB-hoitoa (57 %), ja 98 % potilaista käytti yhtä tai useampaa diabeteslääkettä (insuliini [54 %], biguanidit [69 %], GLP‑1-reseptoriagonistit [7 %], SGLT2-estäjät [8 %]). Yleisimmät muut lähtötilanteessa käytetyt lääkkeet olivat statiinit (71 %).

Tilastollisesti merkitsevä ero finerenonin eduksi osoitettiin ensisijaiseen yhdistettyyn kardiovaskulaariseen päätetapahtumaan (ks. kuva 2 / taulukko 5 jäljempänä). Hoitovaikutus ensisijaiseen päätetapahtumaan oli yhdenmukainen eri alaryhmissä, mukaan lukien alue, eGFR, UACR, systolinen verenpaine ja HbA1c lähtötilanteessa. Toissijaisessa yhdistetyssä päätetapahtumassa (munuaisten vajaatoiminta, pysyvä eGFR:n pienentyminen vähintään 40 %:lla tai munuaiskuolema) ilmaantuvuuden havaittiin olevan pienempi finerenoniryhmässä verrattuna lumelääkeryhmään, mutta tämä ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä (ks. taulukko 5 jäljempänä). Hoitovaikutus toissijaisessa munuaisia koskevassa yhdistetyssä päätetapahtumassa oli yhdenmukainen kaikissa eGFR:n alaryhmissä lähtötilanteessa, mutta potilaiden alaryhmässä, joiden UACR oli < 300 mg/g, HR oli 1,16 (95 % CI 0,91; 1,47) ja potilaiden alaryhmällä, joiden UACR oli ≥ 300 mg/g, HR oli 0,74 (95 % CI 0,62; 0,90). Etukäteen määritellyt toissijaiset tapahtumaan kuluvan ajan (time-to-event) päätetapahtumat sisältyvät taulukkoon 5.

Taulukko 4: Ensisijaisten ja toissijaisten tapahtumaan kuluvan ajan (time‑to‑event) ‑päätetapahtumien (ja niiden yksittäisten osien) analyysi vaiheen III tutkimuksessa FIDELIO‑DKD

• Hoito annoksella 10 tai 20 mg kerran vuorokaudessa suurimpien siedettyjen käyttöaiheen mukaisten ACE:n estäjä- tai ARB-annosten lisäksi.

** p = ei tilastollisesti merkittävä, kun monivertailu otetaan huomioon

CI: luottamusväli

HR: riskisuhde

pv: potilasvuosia

Kuva 1: Ensimmäiseen munuaisten vajaatoiminnan esiintymiseen, pysyvään eGFR:n pienentymiseen ≥ 40 % lähtötilanteesta tai munuaiskuolemaan kuluva aika FIDELIO‑DKD-tutkimuksessa

Taulukko 5: Ensisijaisten ja toissijaisten tapahtumaan kuluvan ajan (time‑to‑event) päätetapahtumien (ja niiden yksittäisten osien) analyysi vaiheen III tutkimuksessa FIGARO-DKD

* Hoito annoksella 10 tai 20 mg kerran vuorokaudessa suurimpien siedettyjen käyttöaiheen mukaisten ACE:n estäjä- tai ARB-annosten lisäksi.

** ei tilastollisesti merkittävä, kun monivertailu otetaan huomioon

CI: luottamusväli

HR: riskisuhde

pv: potilasvuosia

Kuva 2:Ensimmäiseen kardiovaskulaariseen kuolemaan, ei‑fataaliin sydäninfarktiin (MI), ei‑fataaliin aivohalvaukseen tai sairaalahoitoon sydämen vajaatoiminnan vuoksi kuluva aika FIGARO-DKD-tutkimuksessa

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Kerendia-valmisteen käytöstä kroonisen munuaistaudin hoidossa yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Imeytyminen

Finerenoni imeytyy lähes kokonaan oraalisen annostelun jälkeen. Imeytyminen on nopeaa, ja huippupitoisuudet plasmassa (Cₘₐₓ) saavutetaan 0,5–1,25 tunnissa, kun tabletti otetaan paastotilassa. Finerenonin absoluuttinen biologinen hyötyosuus on 43,5 % suolen seinämässä ja maksassa tapahtuvan ensikierron metabolian vuoksi. Finerenoni on effluksitransportteri P‑glykoproteiinin substraatti in vitro, mitä ei kuitenkaan pidetä olennaisena sen imeytymisessä in vivo finerenonin suuren permeabiliteetin vuoksi.

Ruoan vaikutus

Finerenonin ottaminen runsaasti rasvaa ja kaloreita sisältävän ruoan kanssa suurensi finerenonin AUC-arvoa 21 %, pienensi Cₘₐₓ-arvoa 19 % ja pidensi Cₘₐₓ:n saavuttamiseen kuluvaa aikaa 2,5 tuntiin. Koska tällä ei katsota olevan kliinistä merkitystä, finerenoni voidaan ottaa joko aterian yhteydessä tai ilman ruokaa.

Jakautuminen

Finerenonin jakautumistilavuus vakaassa tilassa (Vₛₛ) on 52,6 l. Finerenonin sitoutuminen ihmisen plasmaproteiiniin in vitro on 91,7 %, ja sitoutuminen tapahtuu pääasiassa seerumin albumiiniin.

Biotransformaatio

Noin 90 % finerenonin metaboliasta on CYP3A4-välitteistä ja 10 % CYP2C8-välitteistä. Plasmasta löytyi neljä merkittävää metaboliittia. Kaikki metaboliitit ovat farmakologisesti inaktiivisia.

Eliminaatio

Finerenonin eliminaatio plasmasta on nopeaa eliminaation puoliintumisajan (t_½) ollessa noin 2–3 tuntia. Finerenonin systeeminen puhdistuma verestä on noin 25 l/h. Noin 80 % annetusta annoksesta erittyi virtsaan ja noin 20 % ulosteisiin. Eritys tapahtui lähes täysin metaboliitteina, kun taas muuttumattoman finerenonin erittyminen on vähäpätöinen reitti (< 1 % annoksesta virtsaan glomerulussuodatuksen kautta, < 0,2 % ulosteisiin).

Lineaarisuus

Finerenonin farmakokinetiikka on lineaarista tutkitulla annosalueella 1,25–80 mg, kun valmiste annetaan kerta-annoksena tabletteina.

Erityisryhmät

Iäkkäät

Finerenonia FIDELIO‑DKD-tutkimuksessa saaneista kaikkiaan 2 827 potilaasta 58 % oli vähintään 65-vuotiaita ja 15 % oli vähintään 75-vuotiaita. Finerenonia FIGARO‑DKD-tutkimuksessa saaneista kaikkiaan 3 683 potilaasta 52 % oli vähintään 65-vuotiaita ja 13 % oli vähintään 75‑vuotiaita.

Yleisiä eroja turvallisuudessa tai tehossa ei havaittu näiden potilaiden ja nuorempien potilaiden välillä kummassakaan tutkimuksessa.

Vaiheen I tutkimuksessa (N = 48) iäkkäillä terveillä osallistujilla (≥ 65-vuotiaat) ilmeni suurempia finerenonin pitoisuuksia plasmassa kuin nuoremmilla terveillä osallistujilla (≤ 45-vuotiaat), keskimääräisen AUC-arvon ollessa iäkkäillä 34 % suurempi ja Cₘₐₓ-arvon 51 % suurempi (ks. kohta Annostus ja antotapa). Populaatiofarmakokineettisessä analyysissä ikää ei tunnistettu finerenonin AUC:n tai Cₘₐₓ:n kovariaatiksi.

Munuaisten vajaatoiminta

Lievä munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma [CL_CR] 60–< 90 ml/min) ei vaikuttanut finerenonin AUC- tai Cₘₐₓ-arvoon.

Verrattuna potilaisiin, joilla on normaali munuaistoiminta (CL_CR ≥ 90 ml/min), keskivaikean (CL_CR 30–< 60 ml/min) tai vaikean (CL_CR < 30 ml/min) munuaisten vajaatoiminnan vaikutus finerenonin AUC-arvoon oli samanlainen, AUC suureni 34–36 %. Keskivaikealla tai vaikealla munuaisten vajaatoiminnalla ei ollut vaikutusta Cₘₐₓ-arvoon (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Suuren plasmaproteiineihin sitoutumisen vuoksi finerenonin ei odoteta olevan dialysoitavissa.

Maksan vajaatoiminta

Finerenonialtistus ei muuttunut kirroosipotilailla, joilla oli lievä maksan vajaatoiminta (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Kirroosipotilailla, joilla oli keskivaikea maksan vajaatoiminta, finerenonin kokonais-AUC-arvo kasvoi 38 % ja sitoutumattoman finerenonin AUC-arvo 55 %. Cₘₐₓ-arvossa ei havaittu eroa suhteessa terveisiin verrokkeihin (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Ei ole tietoja potilaista, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Yhteisvaikutukset).

Paino

Populaatiofarmakokineettisessä analyysissä paino tunnistettiin finerenonin Cₘₐₓ:n kovariaatiksi. 50 kg painavan tutkittavan Cₘₐₓ-arvon arvioitiin olevan 38–51 % suurempi kuin 100 kg painavan tutkittavan. Annoksen muuttaminen painon perusteella ei ole tarpeellista (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Farmakokineettiset/farmakodynaamiset suhteet

Pitoisuus-vaikutussuhdetta UACR:ään ajan suhteen luonnehti enimmäistehon malli, joka osoitti saturaatiota suurilla altistuksilla. Mallin ennustama aika, jossa saavutetaan täysi (99 %) vakaan tilan lääkevaikutus UACR:ään, oli 138 päivää. Farmakokineettinen puoliintumisaika oli 2–3 tuntia ja vakaa tila saavutettiin 2 vuorokauden kuluttua, mikä viittaa epäsuoriin ja viivästyneisiin vaikutuksiin farmakodynaamisissa vasteissa.

Kliiniset tutkimukset, joissa ei ollut relevantteja lääkkeiden välisiä yhteisvaikutuksia

Samanaikainen gemfibrotsiilin (600 mg kahdesti vuorokaudessa) eli vahvan CYP2C8:n estäjän käyttö suurensi finerenonin AUC-arvon 1,1‑kertaiseksi ja Cₘₐₓ-arvon 1,2‑kertaiseksi. Tällä ei katsota olevan kliinistä merkitystä.

Edeltävä ja samanaikainen hoito protonipumpun estäjällä omepratsolilla (40 mg kerran vuorokaudessa) ei vaikuttanut finerenonin keskimääräiseen AUC- tai Cₘₐₓ-arvoon.

Samanaikaisella antasidin (alumiinihydroksidi ja magnesiumhydroksidi (70 mval)) käytöllä ei ollut vaikutusta finerenonin keskimääräiseen AUC-arvoon ja se pienensi sen keskimääräistä Cₘₐₓ-arvoa 19 %. Tällä ei katsota olevan kliinistä merkitystä.

Toistuvan annostelun in vivo -tutkimuksessa 20 mg:n finerenoniannoksella kerran vuorokaudessa 10 vuorokauden ajan ei ollut oleellista vaikutusta CYP3A4:n testisubstraatin, midatsolaamin, AUC-arvoon. Siten finerenonin kliinisesti relevantti CYP3A4:n esto tai induktio voidaan sulkea pois.

Yksittäisellä 20 mg:n finerenoniannoksella ei myöskään ollut kliinisesti relevanttia vaikutusta CYP2C8:n testisubstraatin, repaglinidin, AUC- tai Cₘₐₓ-arvoon. Näin ollen finerenoni ei estä CYP2C8:a.

Keskinäisen farmakokineettisen yhteisvaikutuksen puute osoitettiin finerenonin ja CYP2C9:n substraatin varfariinin sekä finerenonin ja P‑gp -substraatin digoksiinin välillä.

Useilla suun kautta kerran vuorokaudessa otetuilla 40 mg:n finerenoniannoksilla ei ollut kliinisesti oleellista vaikutusta rintasyövän resistenssiproteiinin (BCRP) ja orgaanisten anionien transportteripolypeptidien (OATP) substraatin rosuvastatiinin AUC-arvoon ja Cₘₐₓ-arvoon.

Farmakologista turvallisuutta, yhden annoksen toksisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta, fototoksisuutta, karsinogeenisuutta sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Toistuvan annon toksisuus

Koirilla havaittiin eturauhasen painon ja koon pienenemistä noin 10–60-kertaisella AUC_sitoutumaton‑arvolla ihmisten annokseen verrattuna. Annoksella, jolla löydöksiä ei havaita, jää turvallisuusmarginaaliksi noin 2.

Karsinogeeninen potentiaali

2 vuotta kestäneissä karsinogeenisuustutkimuksissa finerenonilla ei osoitettu karsinogeenista potentiaalia uros- tai naarasrotilla tai naarashiirillä. Uroshiirillä finerenoni aiheutti Leydigin solujen adenooman lisääntymistä annoksilla, jotka olivat 26‑kertaisia suhteessa ihmisen AUC_sitoutumaton-arvoon. 17‑kertaiset annokset suhteessa ihmisen AUC_sitoutumaton-arvoon eivät aiheuttaneet kasvaimia. Jyrsijöillä on tunnettu alttius kehittää näitä kasvaimia, minkä lisäksi supraterapeuttisiin annoksiin liittyvien farmakologisten mekanismien ja riittävien turvallisuusrajojen perusteella voidaan todeta, ettei Leydigin solujen kasvainten lisääntymisellä uroshiirissä ole kliinistä relevanssia.

Kehitystoksisuus

Rotilla tehdyssä alkion ja sikiön toksisuustutkimuksessa finerenoni aiheutti istukan painon pienenemistä ja sikiötoksisuuden merkkejä, mukaan lukien sikiön pienempää painoa ja myöhästynyttä luutumista, emolle toksisella annoksella 10 mg/kg/vrk, joka vastasi ihmisen 19-kertaista AUC_sitoutumaton-arvoa. Annoksella 30 mg/kg/vrk sisäelin- ja luustomuutosten (lievä turvotus, lyhentynyt napanuora, hieman suurentunut aukile) ilmaantuvuus suureni ja yhdellä sikiöllä oli monimutkaisia epämuodostumia, mukaan lukien harvinainen epämuodostuma (kaksi aortankaarta) annoksella, joka vastasi ihmisen 25-kertaista AUC_sitoutumaton-arvoa. Löydöksistä vapaiden annosten (pieni annos rotilla, suuri annos kaniineilla) perusteella turvallisuusraja vastaa 10–13‑kertaista AUC_sitoutumaton-arvoa. Siten rottatutkimusten löydökset eivät viittaa sikiöön kohdistuvien haittojen lisääntymiseen.

Kun rotat altistettiin tiineyden ja imetyksen aikana pre- ja postnataalista kehitystä koskevassa toksisuustutkimuksessa, poikasten kuolleisuutta ja muita haittavaikutuksia (pienempi poikasten paino, viivästynyt korvien avautuminen) havaittiin noin 4-kertaisilla ihmiselle oletetuilla AUC_sitoutumaton-arvoilla. Lisäksi poikasten liikkumisaktiivisuus oli hieman kohonnut, mutta niillä ei havaittu muita neurobehavioraalisia muutoksia noin 4-kertaisesta ihmiselle oletetusta AUC_sitoutumaton-arvosta alkaen. Löydöksistä vapaiden annosten perusteella turvallisuusraja vastaa suunnilleen AUC_sitoutumaton-arvoa 2. Poikasten lisääntynyt liikkumisaktiivisuus voi viitata mahdolliseen riskiin sikiölle. Lisäksi poikaslöydösten perusteella vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea.

Naaraiden hedelmällisyys

Finerenoni heikensi naaraiden hedelmällisyyttä (keltarauhasten ja kiinnittymiskohtien lukumäärän väheneminen) sekä aiheutti merkkejä varhaisesta alkiotoksisuudesta (lisääntynyt implantaation jälkeinen kuolleisuus ja elinkykyisten sikiöiden pienempi lukumäärä) annoksella, joka vastasi noin 21-kertaisesti ihmisen AUC_sitoutumaton-arvoa. Lisäksi havaittiin munasarjojen painon pienentymistä annoksilla, jotka vastasivat noin 17-kertaisesti ihmisen AUC_sitoutumaton-arvoa. Vaikutuksia naaraiden hedelmällisyyteen ja varhaiseen alkionkehitykseen ei havaittu annoksilla, jotka vastasivat noin 10-kertaisesti ihmisen AUC_sitoutumaton-arvoa. Näin ollen naarasrotista tehdyillä löydöksillä ei ole kliinistä relevanssia (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Tabletin ydin

Selluloosa, mikrokiteinen

Kroskarmelloosinatrium

Hypromelloosi 2910

Laktoosimonohydraatti

Magnesiumstearaatti

Natriumlauryylisulfaatti

Tabletin päällys

Hypromelloosi 2910

Titaanidioksidi

Talkki

Kerendia 10 mg kalvopäällysteiset tabletit

Punainen rautaoksidi (E 172)

Kerendia 20 mg kalvopäällysteiset tabletit

Keltainen rautaoksidi (E 172)

Ei oleellinen.

3 vuotta

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

KERENDIA tabletti, kalvopäällysteinen
10 mg 28 fol (81,80 €), 98 fol (263,25 €)
20 mg 28 fol (81,80 €), 98 fol (263,25 €)

PF-selosteen tieto

Läpinäkyvät PVC/PVDC/alumiini-läpipainopakkaukset, joihin on merkitty viikonpäivät ja joissa on 14 kalvopäällysteistä tablettia. Pakkauskoko 14, 28 tai 98 kalvopäällysteistä tablettia.

Perforoidut, läpinäkyvät yksittäispakatut PVC/PVDC/alumiini-läpipainopakkaukset, joissa on 10 x 1 kalvopäällysteistä tablettia. Pakkaus sisältää 100 × 1 kalvopäällysteistä tablettia.

Valkoinen läpinäkymätön HDPE-purkki, jossa valkoinen läpinäkymätön polypropeenista valmistettu turvakierrekorkki ja tiiviste. Pakkaus sisältää 100 kalvopäällysteistä tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Kerendia 10 mg kalvopäällysteiset tabletit

Vaaleanpunainen, soikea, pitkänomainen kalvopäällysteinen tabletti, jonka pituus on 10 mm ja leveys 5 mm ja jonka toisella puolella on merkintä "10" ja toisella puolella merkintä "FI".

Kerendia 20 mg kalvopäällysteiset tabletit

Keltainen, soikea, pitkänomainen kalvopäällysteinen tabletti, jonka pituus on 10 mm ja leveys 5 mm ja jonka toisella puolella on merkintä "20" ja toisella puolella merkintä "FI".

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

KERENDIA tabletti, kalvopäällysteinen
10 mg 28 fol, 98 fol
20 mg 28 fol, 98 fol

• Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Finerenoni: Aikuisten tyypin 2 diabetekseen liittyvän kroonisen munuaistaudin hoito erityisin edellytyksin (3071).

C03DA05

16.02.2023