PAXLOVID tabletti, kalvopäällysteinen 150 mg + 100 mg
Lääketurva
Lääketurvatiedotteet
PAXLOVID
Näytä tiedotePaxlovid (nirmatrelviiri, ritonaviiri): muistutus tiettyjen immunosuppressanttien, kuten takrolimuusin, käyttöön liittyvistä henkeä uhkaavista ja kuolemaan johtavista lääkkeiden yhteisvaikutuksista
Huomioitavaa
▼ Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.
Vaikuttavat aineet ja niiden määrät
Yksi vaaleanpunainen kalvopäällysteinen tabletti sisältää 150 mg nirmatrelviiria
Yksi valkoinen kalvopäällysteinen tabletti sisältää 100 mg ritonaviiria.
Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan
Yksi vaaleanpunainen kalvopäällysteinen tabletti, jossa on 150 mg nirmatrelviiria, sisältää 176 mg laktoosia.
Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.
Lääkemuoto
Nirmatrelviiri
Kalvopäällysteinen tabletti (tabletti).
Ritonaviiri
Kalvopäällysteinen tabletti (tabletti).
Kliiniset tiedot
Käyttöaiheet
Paxlovid on tarkoitettu koronavirustauti 2019:n (COVID‑19) hoitoon aikuisille, jotka eivät tarvitse lisähappea ja joilla on suurentunut riski vaikea-asteiseen COVID-19-tautiin (ks. kohta Farmakodynamiikka).
Annostus ja antotapa
Annostus
Suositeltu annos on 300 mg nirmatrelviiria (kaksi 150 mg:n tablettia) ja 100 mg ritonaviiria (yksi 100 mg:n tabletti), kaikki otettuna suun kautta 12 tunnin välein 5 vuorokauden ajan. Paxlovid on annettava mahdollisimman pian COVID-19-diagnoosin jälkeen ja 5 vuorokauden sisällä oireiden alkamisesta. Koko 5 vuorokauden hoitokuurin suorittaminen loppuun on suositeltavaa, vaikka potilas tarvitsisi sairaalahoitoa vaikea-asteisen tai kriittisen COVID-19:n vuoksi Paxlovid-hoidon aloittamisen jälkeen.
Jos potilas unohtaa Paxlovid-annoksen 8 tunnin sisällä tavallisesta ottoajankohdasta, potilaan pitää ottaa se mahdollisimman pian ja jatkaa normaalia annosteluohjelmaa. Jos potilas unohtaa annoksen yli 8 tunnin ajan, potilaan ei pidä ottaa unohtunutta annosta ja sen sijaan hänen pitää ottaa seuraava annos tavalliseen aikaan. Potilaan ei pidä ottaa kaksinkertaista annosta korvatakseen unohtamansa annoksen.
Erityiset potilasryhmät
Munuaisten vajaatoiminta
Lievää munuaisten vajaatoimintaa (eGFR ≥ 60 – < 90 ml/min) sairastavien potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa. Keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (eGFR ≥ 30 – < 60 ml/min) sairastavien potilaiden Paxlovid-annos pitää pienentää tasolle 150 mg nirmatrelviiria ja 100 mg ritonaviiria 12 tunnin välein 5 päivän ajan liiallisen altistumisen välttämiseksi (tätä annoksen muuttamista ei ole testattu kliinisesti). Paxlovid-valmistetta ei tule käyttää vaikeasta munuaisten vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla [(eGFR <30 ml/min mukaan lukien potilailla, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus (ESRD)] ja jotka käyvät hemodialyysissä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).
Erityishuomio potilaille, joilla on kohtalainen munuaisten vajaatoiminta Päivittäinen läpipainopakkaus sisältää kaksi erillistä osaa, kumpikin sisältää kaksi nirmatrelviiritablettia ja yhden ritonaviiritabletin, joka vastaa päivittäistä annosta vakioannoksella. Näin ollen potilaiden, joilla on keskivaikea munuaisten vajaatoiminta, huomio on kiinnitettävä siihen, että vain yksi nirmatrelviiritabletti ja yksi ritonaviiritabletti on otettava 12 tunnin välein. |
Maksan vajaatoiminta
Paxlovid-annoksen muuttaminen ei ole tarpeen potilailla, joilla on lievä (Child‑Pugh-luokka A) tai keskivaikea (Child-Pugh-luokka B) maksan vajaatoiminta. Paxlovid-valmistetta ei tule käyttää vaikeasta (Child-Pugh-luokka C) maksan vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).
Samanaikainen hoito ritonaviiria tai kobisistaattia sisältävien lääkevalmisteiden kanssa
Paxlovid-annosta ei tarvitse muuttaa.
Potilaat, joilla on diagnosoitu HIV-infektio tai C-hepatiitti-infektio ja jotka saavat lisäksi ritonaviiri- tai kobisistaattihoitoa, jatkavat hoitoaan määräyksen mukaan.
Pediatrinen populaatio
Paxlovid-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuotiaiden potilaiden hoidossa ei ole osoitettu. Tietoa ei ole saatavilla
Antotapa
Suun kautta.
Nirmatrelviiri on otettava yhdessä ritonaviirin kanssa. Jos nirmatrelviiria ei oteta oikein ritonaviirin kanssa, vaikuttavan aineen pitoisuus plasmassa ei riitä saavuttamaan haluttua terapeuttista vaikutusta.
Paxlovid voidaan ottaa ruokailun yhteydessä tai tyhjään mahaan (ks. kohta Farmakokinetiikka). Tabletit pitää niellä kokonaisina eikä niitä pidä pureskella, rikkoa eikä murskata, koska tietoja ei ole tällä hetkellä saatavilla.
Vasta-aiheet
Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle (vaikuttaville aineille) tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
Alla luetellut lääkevalmisteet on tarkoitettu ohjeeksi eikä niitä pidetä täydellisenä luettelona kaikista lääkeaineista, jotka ovat vasta-aiheisia Paxlovid-valmisteen kanssa.
Sellaiset lääkevalmisteet, joiden puhdistuma on erittäin riippuvaista CYP3A:sta ja joiden kohonneisiin pitoisuuksiin plasmassa liittyy vakavia ja/tai henkeä uhkaavia reaktioita.
- Alfa1-adrenoreseptorin antagonistit: alfutsosiini
- Antianginaaliset lääkkeet: ranolatsiini
- Rytmihäiriölääkkeet: dronedaroni, propafenoni, kinidiini
- Syöpälääkkeet: neratinibi, venetoklaksi
- Kihtilääkkeet: kolkisiini
- Antihistamiinit: terfenadiini
- Psykoosilääkkeet/neuroleptit: lurasidoni, pimotsidi, ketiapiini
- Eturauhasen liikakasvun hoitoon tarkoitetut lääkkeet: silodosiini
- Sydän- ja verisuonitautien hoitoon tarkoitetut lääkkeet: eplerenoni, ivabradiini
- Ergotjohdannaiset: dihydroergotamiini, ergonoviini, ergotamiini, metyyliergometriini
- Ruoansulatuskanavan motiliteettia muuntavat aineet: sisapridi
- Immuunisalpaajat: voklosporiini
- Lipidejä muuntavat aineet:
- HMG Co-A-reduktaasin estäjät: lovastatiini, simvastatiini
- Mikrosomaalisen triglyseridikuljetusproteiinin (MTTP) estäjä: lomitapidi
- Migreenilääkkeet: eletriptaani
- Mineralokortikoidireseptorin antagonistit: finerenoni
- Opioidiantagonistit: naloksegoli
- PDE5:n estäjät: avanafiili, sildenafiili, tadalafiili, vardenafiili
- Sedatiivit/unilääkkeet: kloratsepaatti, diatsepaami, estatsolaami, fluratsepaami, suun kautta otettava midatsolaami ja triatsolaami
- Vasopressiiniantagonistit: tolvaptaani
Sellaiset lääkevalmisteet, jotka ovat voimakkaita CYP3A:n indusoijia, jolloin huomattavasti pienentyneisiin nirmatrelviirin ja ritonaviirin pitoisuuksiin plasmassa voi liittyä virologisen vasteen mahdollinen häviäminen ja mahdollinen resistenssi.
- Antibiootit: rifampisiini, rifapentiini
- Syöpälääkkeet: apalutamidi
- Antikonvulsiiviset lääkkeet: karbamatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini, primidoni
- CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) ‑proteiinin tehostajat: lumakaftori/ivakaftori
- Rohdosvalmisteet: mäkikuisma (Hypericum perforatum)
Paxlovid-valmisteen käyttöä ei voida aloittaa heti sen jälkeen, kun CYP3A4:n indusoijien käyttö on keskeytetty. Tämä johtuu hiljattain keskeytetyn CYP3A4:n indusoijan vaikutuksen lakkaamisen viiveestä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).
Ottaen huomioon hiljattain keskeytetyn CYP3A:n indusoijan vaikutuksen lakkaamisen viiveen sekä sen, että Paxlovid-hoito pitää aloittaa viiden päivän kuluessa oireiden alkamisesta, Paxlovid-hoidon sopivan aloitusajan määrittämiseksi on harkittava monialaista toimintamallia (jolloin määritykseen osallistuu esimerkiksi lääkäreitä ja kliinisen farmakologian asiantuntijoita).
Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet
Yhteisvaikutuksista muiden lääkevalmisteiden kanssa aiheutuva vakavien haittavaikutusten riski
Lääkeaineiden yhteisvaikutusten hallinta suuren riskin COVID-19-potilailla, jotka saavat samanaikaisesti useita lääkkeitä, voi olla monimutkaista ja vaatia syvällistä ymmärrystä kaikkien sellaisten yhteisvaikutusten luonteesta ja merkityksestä, joita samanaikaisesti käytettäviin lääkkeisiin liittyy. Joidenkin potilaiden kohdalla lääkeaineiden yhteisvaikutusten hallitsemiseksi on harkittava monialaista toimintamallia (jolloin yhteisvaikutusten hallintaan osallistuu esimerkiksi lääkäreitä ja kliinisen farmakologian asiantuntijoita), erityisesti silloin, jos samanaikaisesti käytettävien lääkkeiden käyttö keskeytetään tai niiden annosta pienennetään tai jos haittavaikutusten seuraaminen on välttämätöntä.
Paxlovid-valmisteen vaikutukset muihin lääkevalmisteisiin
Paxlovid-valmiste on CYP3A:n estäjä. Jos sen käyttö aloitetaan potilaalle, joka käyttää CYP3A:n välityksellä metaboloituvia lääkevalmisteita, tai jos CYP3A:n välityksellä metaboloituvan lääkevalmisteen käyttö aloitetaan potilaalle, joka jo käyttää Paxlovid-valmistetta, CYP3A:n välityksellä metaboloituvien lääkeaineiden pitoisuus plasmassa voi nousta (ks. kohta Yhteisvaikutukset).
Paxlovid-valmisteen antaminen yhdessä kalsineuriinin estäjien ja mTORin estäjien kanssa
Samanaikaisen annon monimutkaisuuden hallitseminen edellyttää moniammatillisen ryhmän (johon kuuluu lääkäreitä, immuunisalpaajahoidon asiantuntijoita ja/tai kliinisen farmakologian asiantuntijoita) kuulemista seerumin immuunisalpaajapitoisuuden tarkassa ja säännöllisessä seurannassa sekä immuunisalpaaja-annoksen säätämisessä viimeisimmän ohjeistuksen mukaisesti (katso kohta Yhteisvaikutukset).
Muiden lääkevalmisteiden vaikutukset Paxlovid-valmisteeseen
CYP3A:ta estävän lääkevalmisteen käytön aloittaminen voi suurentaa Paxlovid-valmisteen pitoisuutta, ja CYP3A:ta indusoivan lääkevalmisteen käytön aloittaminen voi pienentää Paxlovid-valmisteen pitoisuutta.
Tällaisista yhteisvaikutuksista voi aiheutua
- samanaikaisesti käytettävän lääkevalmisteen lisääntyneen altistuksen vuoksi kliinisesti merkittäviä haittavaikutuksia, joista voi aiheutua vaikea-asteisia, henkeä uhkaavia tai kuolemaan johtavia tapahtumia
- lisääntyneen Paxlovid-altistuksen vuoksi kliinisesti merkittäviä haittavaikutuksia
- Paxlovid-valmisteen terapeuttisen vaikutuksen häviäminen ja mahdollinen virusresistenssin kehittyminen.
Ks. taulukosta 1 lääkevalmisteet, joiden samanaikainen käyttö nirmatrelviirin ja ritonaviirin kanssa on vasta-aiheista ja mahdollisesti merkittävät yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Yhteisvaikutusten mahdollisuus muiden lääkevalmisteiden kanssa pitää ottaa huomioon ennen Paxlovid-hoitoa ja sen aikana; samanaikaisesti käytettävät lääkevalmisteet pitää tarkistaa uudelleen Paxlovid-hoidon aikana, ja potilasta pitää seurata samanaikaisesti käytettäviin lääkevalmisteisiin liittyvien haittavaikutusten havaitsemiseksi.
Yliherkkyysreaktiot
Paxlovid-valmisteen käytön yhteydessä on raportoitu anafylaksiaa, yliherkkyysreaktioita ja vakavia ihoreaktioita (mukaan lukien toksista epidermaalista nekrolyysiä ja Stevens–Johnsonin oireyhtymää) (ks. kohta Haittavaikutukset). Jos kliinisesti merkittävän yliherkkyysreaktion tai anafylaksian oireita ja löydöksiä ilmenee, keskeytä Paxlovid-valmisteen käyttö heti ja aloita asianmukainen lääkehoito ja/tai tukihoito.
Vaikea munuaisten vajaatoiminta
Kliinistä tietoa potilaista, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta, ei ole saatavilla (sisältäen potilaat, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus, ESRD). Farmakokineettiseen tietoon perustuen (ks. kohta Farmakokinetiikka) Paxlovid-valmisteen käyttö vakavasta munuaisten vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla voi johtaa lisääntyneeseen altistukseen ja siten mahdolliseen toksisuuteen. Suositusta annoksen säätämisestä ei tässä vaiheessa tutkimusta voida antaa. Tämän vuoksi Paxlovid-valmistetta ei tule käyttää vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla hemodialyysin aikana [eGFR < 30 ml/min mukaan lukien potilaat joilla on loppuvaiheen munuaissairaus (ESRD)].
Vaikea maksan vajaatoiminta
Farmakokineettistä ja kliinistä tietoa vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavista potilaista ei ole. Tämän vuoksi Paxlovid-valmistetta ei tule käyttää vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.
Maksatoksisuus
Ritonaviiria saaneilla potilailla on esiintynyt kohonneita maksan transaminaasipitoisuuksia, kliinistä hepatiittia ja ikterusta. Paxlovid-valmistetta on siksi annettava varoen, jos potilaalla on ennestään maksasairaus, maksaentsyymien poikkeavuuksia tai hepatiitti.
Kohonnut verenpaine
Paxlovid-hoidon aikana on raportoitu hypertensiota; yleensä tapaukset eivät ole olleet vakavia ja ne ovat olleet ohimeneviä. Erityistä huomiota, mukaan lukien verenpaineen säännöllinen seuranta, on kiinnitettävä etenkin iäkkäisiin potilaisiin, koska heillä on suurentunut vakavien hypertensioon liittyvien komplikaatioiden riski.
HIV-1-infektion resistenssin kehittymisen riski
Koska nirmatrelviiri annetaan samanaikaisesti ritonaviirin kanssa, voi olla olemassa riski, että HIV-1 muuttuu resistentiksi HIV-proteaasin estäjille henkilöillä, joilla on hallitsematon tai diagnosoimaton HIV-1-infektio.
Apuaineet
Nirmatrelviiritabletit sisältävät laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkettä.
Nirmatrelviiri- ja ritonaviiritabletit sisältävät molemmat alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos eli niiden voidaan sanoa olevan ”natriumittomia”.
Yhteisvaikutukset
Muiden lääkevalmisteiden vaikutukset Paxlovid-valmisteeseen
Nirmatrelviiri ja ritonaviiri ovat CYP3A:n substraatteja.
Paxlovid-valmisteen samanaikainen käyttö CYP3A:ta indusoivien lääkevalmisteiden kanssa voi pienentää nirmatrelviirin ja ritonaviirin pitoisuuksia plasmassa ja vähentää Paxlovid-valmisteen terapeuttista vaikutusta.
Paxlovid-valmisteen samanaikainen käyttö CYP3A4:ää estävien lääkevalmisteiden kanssa voi suurentaa nirmatrelviirin ja ritonaviirin pitoisuuksia plasmassa.
Paxlovid-valmisteen vaikutukset muihin lääkevalmisteisiin
CYP3A4:n substraatteina toimivat lääkevalmisteet
Paxlovid (nirmatrelviiri + ritonaviiri) on voimakas CYP3A:n estäjä, joten se suurentaa sellaisten lääkevalmisteiden pitoisuutta plasmassa, jotka metaboloituvat pääasiassa CYP3A:n välityksellä. Nirmatrelviirin ja ritonaviirin samanaikainen käyttö sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, joiden puhdistuma on erittäin riippuvainen CYP3A:sta ja joiden kohonneisiin pitoisuuksiin plasmassa liittyy vakavia ja/tai henkeä uhkaavia tapahtumia, on vasta‑aiheista (ks. taulukko 1). Muiden sellaisten CYP3A4:n substraattien samanaikaista käyttöä, joista voi aiheutua mahdollisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia (ks. taulukko 1), tulee harkita vain, jos hyödyt ovat riskejä suuremmat.
CYP2D6:n substraatteina toimivat lääkevalmisteet
In vitro ‑tutkimusten perusteella ritonaviirilla on suuri affiniteetti useille sytokromi P450 (CYP) ‑isomuodoille, ja se voi estää oksidaatiota seuraavassa järjestyksessä: CYP3A4 > CYP2D6. Paxlovid-valmisteen samanaikainen käyttö CYP2D6:n substraattien kanssa voi suurentaa CYP2D6:n substraattina toimivan lääkeaineen pitoisuutta.
P-glykoproteiinin substraatteina toimivat lääkevalmisteet
Paxlovid-valmisteella on myös suuri affiniteetti P‑glykoproteiinille (P‑gp), ja se estää tätä kuljetusproteiinia, joten samanaikaisessa käytössä on noudatettava varovaisuutta. Lääkkeen turvallisuutta ja tehoa on seurattava tarkasti. Seurannan perusteella voidaan pienentää annosta tai välttää samanaikaista käyttöä.
Paxlovid-valmiste voi indusoida glukuronidaation ja oksidaation seuraavien toimesta: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ja CYP2C19, näin ollen se voi lisätä joidenkin näiden reittien metaboloimien lääkevalmisteiden biotransformaatiota, ja voi johtaa alentuneeseen systeemiseen altistumiseen sellaisille lääkevalmisteille, mikä voisi vähentää tai lyhentää niiden terapeuttista vaikutusta.
In vitro -tutkimusten perusteella nirmatrelviiri saattaa estää MDR1:n ja OATP1B1:n toimintaa kliinisesti merkityksellisissä pitoisuuksissa.
Paxlovid-valmisteella tehdyt lääkeaineiden yhteisvaikutustutkimukset osoittavat, että lääkeaineiden yhteisvaikutukset johtuvat ensisijaisesti ritonaviirista. Näin ollen ritonaviiriin liittyvät lääkeaineiden yhteisvaikutukset ovat sovellettavissa Paxlovid-valmisteeseen.
Taulukossa 1 luetellut lääkevalmisteet on tarkoitettu ohjeeksi, eikä niiden katsota olevan täydellisiä luetteloita kaikista lääkevalmisteista, jotka ovat vasta-aiheisia tai joilla voi olla yhteisvaikutuksia nirmatrelviirin ja ritonaviirin kanssa.
| Taulukko 1. Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset | ||
| Lääkevalmisteluokka | Luokkaan kuuluvat lääkevalmisteet (AUC-muutos, Cmax-muutos) | Kliiniset kommentit |
| Alfa1‑adrenoreseptorin antagonistit | ↑Alfutsosiini | Alfutsosiinin suurentuneesta pitoisuudesta plasmassa voi aiheutua vaikea-asteista hypotensiota ja se on näin ollen vasta-aiheinen (katso kohta Vasta-aiheet). |
| ↑Tamsulosiini | Tamsulosiini metaboloituu laajalti pääasiassa CYP3A4:n ja CYP2D6:n vaikutuksesta; ritonaviiri estää niitä kumpaakin. Vältä samanaikaista käyttöä Paxlovid-valmisteen kanssa. | |
| Amfetamiinijohdannaiset | ↑Amfetamiini | Retroviruslääkkeenä annettu ritonaviiri todennäköisesti estää CYP2D6:ta ja näin ollen sen odotetaan suurentavan amfetamiinin ja sen johdannaisten pitoisuuksia. Haittavaikutusten huolellista seurantaa suositellaan, kun näitä lääkkeitä annetaan samanaikaisesti Paxlovid-valmisteen kanssa. |
| Kipulääkkeet | ↑Buprenorfiini (57 %, 77 %) | Buprenorfiinin ja sen aktiivisen metaboliitin pitoisuuksien suurenemiset plasmassa eivät johtaneet kliinisesti merkittäviin farmakodynaamisiin muutoksiin opioideille toleranttien potilaiden populaatiossa. Buprenorfiiniannoksen muuttaminen ei näin ollen ehkä ole välttämätöntä, kun nämä kaksi annetaan yhdessä. |
↑Fentanyyli ↑Oksikodoni | Ritonaviiri estää CYP3A4:ää ja näin ollen sen odotetaan suurentavan huumaavien kipulääkkeiden pitoisuuksia plasmassa. Jos samanaikainen käyttö Paxlovid-valmisteen kanssa on tarpeen, harkitse näiden huumaavien kipulääkkeiden annoksen pienentämistä ja seuraa terapeuttisia vaikutuksia ja haittavaikutuksia (mukaan lukien hengityslama) huolellisesti. Katso lisätietoja kyseisen valmisteen valmisteyhteenvedosta. | |
| ↓Metadoni (36 %, 38 %) | Metadoniannoksen suurentaminen voi olla välttämätöntä, kun sitä käytetään yhdessä farmakokinetiikan tehostajana käytetyn ritonaviirin kanssa, koska glukuronidaatio indusoituu. Annoksen muuttamista on harkittava perustuen potilaan kliiniseen vasteeseen metadonihoidolle. | |
| ↓Morfiini | Morfiinin määrät voivat laskea, koska farmakokineettisenä tehostajana, samanaikaisesti käytetty ritonaviiri indusoi glukuronidaatiota. | |
| ↑Petidiini | Samanaikainen käyttö voi voimistaa tai pidentää opioidien vaikutuksia. Jos samanaikainen käyttö on välttämätöntä, harkitse petidiiniannoksen pienentämistä. Mahdollisen hengityslaman ja sedaation seuranta on tarpeen. | |
| ↓Piroksikaami | Piroksikaamialtistuksen väheneminen Paxlovidin aiheuttaman CYP2C9-induktion vuoksi. | |
| Antianginaaliset lääkkeet | ↑Ranolatsiini | Ranolatsiinin pitoisuuksien odotetaan suurenevan johtuen ritonaviirin aikaansaamasta CYP3A:n estymisestä. Samanaikainen käyttö ranolatsiinin kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet). |
| Rytmihäiriölääkkeet | ↑Amiodaroni ↑Flekainidi | Koska amiodaroni- tai flekainidialtistus ja siten myös niihin liittyvät haittavaikutukset voivat lisääntyä huomattavasti, niitä ei pidä käyttää samanaikaisesti, ellei yhteiskäyttöä voida ohjata turvallisesti moniammatillisen konsultaation avulla. |
| ↑Digoksiini | Tämä yhteisvaikutus voi johtua farmakokineettisenä tehostajana annetun ritonaviirin aikaansaaman P-gp-välitteisen digoksiinin ulospumppauksen muuttumisesta. Digoksiinin pitoisuuden odotetaan suurenevan. Seuraa digoksiinin pitoisuutta (jos mahdollista) sekä digoksiinin turvallisuutta ja tehoa. | |
| ↑Disopyramidi | Ritonaviiri voi nostaa disopyramidin pitoisuutta plasmassa, mikä voi johtaa haittavaikutusten, kuten sydämen rytmihäiriöiden, riskin suurenemiseen. On syytä olla varovainen, ja disopyramidin terapeuttisen pitoisuuden seuranta on suositeltavaa, jos mahdollista. | |
↑Dronedaroni, ↑Propafenoni, ↑Kinidiini | Ritonaviirin samanaikaisesta käytöstä seuraa todennäköisesti dronedaronin, propafenonin ja kinidiinin suurentuneet pitoisuudet plasmassa ja se on näin ollen vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet). | |
| Astmalääkkeet | ↓Teofylliini (43 %, 32 %) | Teofylliinin annosta on ehkä lisättävä, kun sitä käytetään yhdessä ritonaviirin kanssa, tämä johtuu CYP1A2-entsyymin induktiosta. |
| Syöpälääkkeet | ↑Abemasiklibi | Pitoisuudet seerumissa voivat suurentua johtuen ritonaviirin aikaansaamasta CYP3A4:n estymisestä. Abemasiklibin ja Paxlovid-valmisteen samanaikaista käyttöä on vältettävä. Jos samanaikaista käyttöä pidetään välttämättömänä, katso annoksen muuttamista koskevat suositukset abemasiklibin valmisteyhteenvedosta. Seuraa abemasiklibiin liittyviä haittavaikutuksia. |
| ↑Afatinibi | Pitoisuudet seerumissa voivat suurentua johtuen siitä, että ritonaviiri estää rintasyöpäresistenssiproteiinia (BCRP) ja akuuttia P-gp:tä. AUC:n ja Cmax:n suurenemisen määrä riippuu ritonaviirin annon ajoituksesta. On oltava varovainen käytettäessä afatinibia Paxlovid-valmisteen kanssa (ks. afatinibin valmisteyhteenveto). Seuraa afatinibiin liittyviä haittavaikutuksia. | |
| ↑Apalutamidi | Apalutamidi on kohtalainen tai voimakas CYP3A4:n indusoija ja tämä voi johtaa alentuneeseen nirmatrelviiri/ritonaviiri-altistukseen ja virologisen vasteen menetykseen. Lisäksi apalutamidin pitoisuudet seerumissa voivat suurentua, kun sitä käytetään yhdessä ritonaviirin kanssa, mikä voi johtaa vakaviin haittatapahtumiin, kuten kouristuskohtaukseen. Paxlovid-valmisteen samanaikainen käyttö apalutamidin kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet). | |
| ↑Seritinibi | Seritinibin pitoisuudet seerumissa voivat suurentua johtuen ritonaviirin aikaansaamasta CYP3A:n ja P-gp:n estymisestä. On oltava varovainen käytettäessä seritinibiä Paxlovid-valmisteen kanssa. Katso annoksen muuttamista koskevat suositukset seritinibin valmisteyhteenvedosta. Seuraa seritinibiin liittyviä haittavaikutuksia. | |
↑Dasatinibi, ↑Nilotinibi, ↑Vinblastiini, ↑Vinkristiini | Pitoisuudet seerumissa voivat suurentua, kun sitä käytetään yhdessä ritonaviirin kanssa, mikä voi johtaa vakavien haittatapahtumien ilmaantuvuuden suurenemiseen. | |
↑Enkorafenibi ↑Ivosidenibi | Enkorafenibin tai ivosidenibin pitoisuudet seerumissa voivat suurentua, kun sitä käytetään yhdessä ritonaviirin kanssa, mikä voi suurentaa toksisuuden riskiä, mukaan lukien vakavien haittatapahtumien riski, kuten QT-ajan piteneminen. Vältä enkorafenibin tai ivosidenibin ja ritonaviirin samanaikaista käyttöä. Jos hyödyn katsotaan olevan riskiä suurempi ja ritonaviiria on käytettävä, potilaiden turvallisuutta on seurattava huolellisesti. | |
| ↑Fostamatinibi | Fostamatinibin samanaikainen käyttö ritonaviirin kanssa voi suurentaa altistumista fostamatinibin metaboliitille, R406:lle, mikä johtaa annosriippuvaisiin haittatapahtumiin, kuten hepatotoksisuus, neutropenia, hypertensio tai ripuli. Jos sellaisia tapahtumia ilmenee, katso annoksen pienentämistä koskevia suosituksia fostamatinibin valmisteyhteenvedosta. | |
| ↑Ibrutinibi | Ibrutinibin pitoisuudet seerumissa voivat suurentua johtuen ritonaviirin aikaansaamasta CYP3A:n estymisestä, mikä johtaa toksisuusriskin, mukaan lukien tuumorilyysioireyhtymän riski, suurenemiseen. Ibrutinibin ja ritonaviirin samanaikaista käyttöä on vältettävä. Jos hyödyn katsotaan olevan riskiä suurempi ja ritonaviiria on käytettävä, pienennä ibrutinibiannos 140 mg:aan ja seuraa potilaita huolellisesti toksisuuden varalta. | |
| ↑Neratinibi | Pitoisuudet seerumissa voivat suurentua johtuen ritonaviirin aikaansaamasta CYP3A4:n estymisestä. Neratinibin samanaikainen käyttö Paxlovid-valmisteen kanssa on vasta-aiheista johtuen vakavista ja/tai hengenvaarallisista mahdollisista reaktioista, kuten hepatotoksisuus (ks. kohta Vasta-aiheet). | |
| ↑Venetoklaksi | Pitoisuudet seerumissa voivat suurentua johtuen ritonaviirin aikaansaamasta CYP3A:n estymisestä. Tämä johtaa tuumorilyysioireyhtymän suurentuneeseen riskiin annosta aloitettaessa ja annoksen suurentamisvaiheessa ja on näin ollen vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet ja venetoklaksin valmisteyhteenveto). Niiden potilaiden tapauksessa, jotka ovat suorittaneet loppuun annoksen suurentamisvaiheen ja joiden päivittäinen venetoklaksiannos on vakio, pienennä venetoklaksiannosta ainakin 75 % kun sitä käytetään voimakkaiden CYP3A:n estäjien kanssa (katso annostusohjeet venetoklaksin valmisteyhteenvedosta). | |
| Antikoagulantit | ↑Apiksabaani | P-gp:tä sekä voimakkaasti CYP3A4:ää estävät valmisteet suurentavat apiksabaanipitoisuutta veressä ja suurentavat verenvuotoriskiä. Annostussuositukset käytettäessä apiksabaania yhdessä Paxlovid-valmisteen kanssa riippuvat apiksabaanin annoksesta. Katso lisätietoja apiksabaanin valmisteyhteenvedosta. |
| ↑Dabigatraani (94 %, 133 %)* | Paxlovid-valmisteen samanaikaisen käytön odotetaan suurentavan dabigatraanin pitoisuutta, mikä suurentaa verenvuotoriskiä. Pienennä dabigatraaninannosta tai vältä samanaikaista käyttöä. Katso lisätietoja dabigatraanin valmisteyhteenvedosta. | |
| ↑Rivaroksabaani (153 %, 53 %) | CYP3A:n ja P-gp:n esto johtaa suurentuneisiin pitoisuuksiin plasmassa ja rivaroksabaanin farmakodynaamisiin vaikutuksiin, jotka voivat johtaa verenvuotoriskin suurenemiseen. Näin ollen Paxlovid-valmisteen käyttöä ei suositella potilaille, jotka saavat rivaroksabaania. | |
Varfariini, ↑↓S-varfariini (9 %, 9 %), ↓↔R-varfariini (33 %) | CYP1A2:n ja CYP2C9:n induktio johtaa R-varfariinimäärien pienenemiseen, kun taas vain vähän farmakokineettistä vaikutusta havaitaan S‑varfariinin tapauksessa, kun sitä käytetään samanaikaisesti ritonaviirin kanssa. Pienentyneet R-varfariinimäärät voivat johtaa antikoagulaation vähentymiseen, joten antikoagulaatioparametrien seuraamista suositellaan kun varfariinia käytetään samanaikaisesti ritonaviirin kanssa. | |
| Antikonvulsiiviset lääkkeet | Karbamatsepiini*, Fenobarbitaali, Fenytoiini, Primidoni | Karbamatsepiini pienentää nirmatrelviirin AUC-arvoa 55 % ja Cmax-arvoa 43 %. Fenobarbitaali, fenytoiini ja primidoni ovat voimakkaita CYP3A4:n indusoijia ja tämä voi johtaa alentuneeseen nirmatrelviiri- ja ritonaviirialtistukseen ja virologisen vasteen menetykseen. Karbamatsepiinin, fenobarbitaalin, fenytoiinin ja primidonin samanaikainen käyttö Paxlovid-valmisteen kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet). |
| ↑Klonatsepaami | Klonatsepaamin annosta voi olla tarpeen pienentää, kun sitä käytetään yhdessä Paxlovid-valmisteen kanssa, ja kliinistä seurantaa suositellaan. | |
↓Divalproeksi, Lamotrigiini | Farmakokinetiikan tehostajana annettu ritonaviiri indusoi CYP2C9:n aikaansaamaa oksidaatiota ja glukuronidaatiota ja näin ollen sen odotetaan pienentävän antikonvulsiivisten lääkkeiden pitoisuuksia plasmassa. Seerumissa olevien määrien tai terapeuttisten vaikutusten huolellista seurantaa suositellaan, kun näitä lääkkeitä annetaan samanaikaisesti ritonaviirin kanssa. | |
| Infektiolääkkeet | ↑ Ketokonatsoli (3,4-kertainen, 55 %) | Ritonaviiri estää ketokonatsolin CYP3A-välitteistä metaboliaa. Koska ruoansulatuskanavan ja maksan haittavaikutuksien ilmaantuvuus on suurentunut, ketokonatsolin annoksen pienentämistä on harkittava, kun sitä käytetään samanaikaisesti ritonaviirin kanssa. |
| Masennuslääkkeet | ↑Amitriptyliini, Fluoksetiini, Imipramiini, Nortriptyliini, Paroksetiini, Sertraliini | Retroviruslääkkeenä annettu ritonaviiri todennäköisesti estää CYP2D6:ta ja näin ollen sen odotetaan suurentavan imipramiinin, amitriptyliinin, nortriptyliinin, fluoksetiinin, paroksetiinin tai sertraliinin pitoisuuksia. Terapeuttisten vaikutusten ja haittavaikutusten tarkkaa seurantaa suositellaan, kun näitä lääkkeitä annetaan samanaikaisesti retroviruslääkkeenä käytettyjen ritonaviiriannosten kanssa. |
| Kihtilääkkeet | ↑Kolkisiini | Kolkisiinin pitoisuuksien odotetaan suurenevan kun kolkisiinia käytetään samanaikaisesti ritonaviirin kanssa. Hengenvaarallisia ja kuolemaan johtaneita lääkeaineiden yhteisvaikutuksia on raportoitu potilailla, joita on hoidettu kolkisiinilla ja ritonaviirilla (CYP3A4:n ja P-gp:n estyminen). Kolkisiinin samanaikainen käyttö Paxlovid-valmisteen kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet). |
| HCV-viruslääkkeet | ↑Glekapreviiri/pibrentasviiri | Pitoisuudet seerumissa voivat suurentua johtuen ritonaviirin aikaansaamasta P-gp:n, BCRP:n ja OATP1B:n estymisestä. Glekapreviirin/pibrentasviirin ja Paxlovid-valmisteen samanaikaista käyttöä ei suositella johtuen ALAT-arvojen suurenemisen suurentuneesta riskistä glekapreviirialtistuksen kasvaessa. |
↑Sofosbuviiri/velpatasviiri/ voksilapreviiri | Pitoisuudet seerumissa voivat suurentua johtuen ritonaviirin aikaansaamasta OATP1B:n estymisestä. Sofosbuviirin/velpatasviirin/voksilapreviirin ja Paxlovid-valmisteen samanaikaista käyttöä ei suositella. Katso lisätietoja sofosbuviirin/velpatasviirin/voksilapreviirin valmisteyhteenvedosta. | |
| Antihistamiinit | ↑Feksofenadiini | Ritonaviiri voi muuttaa P-gp-välitteistä feksofenadiinin ulospumppausta, kun sitä käytetään farmakokinetiikan tehostajana, mikä johtaa feksofenadiinin pitoisuuksien suurenemiseen. |
| ↑Loratadiini | Farmakokinetiikan tehostajana annettu ritonaviiri estää CYP3A:ta ja näin ollen sen odotetaan suurentavan loratadiinin pitoisuuksia plasmassa. Terapeuttisten vaikutusten ja haittavaikutusten huolellista seurantaa suositellaan, kun loratadiinia käytetään samanaikaisesti ritonaviirin kanssa. | |
| ↑Terfenadiini | Terfenadiinin lisääntynyt pitoisuus plasmassa. Koska tämän aineen aiheuttama vakavien rytmihäiriöiden riski suurenee, samanaikainen käyttö Paxlovid-valmisteen kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet). | |
| HIV-lääkkeet | ↑Biktegraviiri/ ↔Emtrisitabiini/ ↑Tenofoviiri | Ritonaviiri voi suurentaa huomattavasti biktegraviirin pitoisuutta plasmassa estämällä CYP3A:ta. Ritonaviirin odotetaan lisäävän tenofoviirialafenamidin imeytymistä estämällä P-gp:tä ja suurentamalla siten tenofoviirin systeemistä pitoisuutta. |
| ↑Efavirentsi (21 %) | Haittavaikutuksia (esim. heitehuimaus, pahoinvointi, parestesia) ja poikkeavia laboratorioarvoja (maksaentsyymit koholla) on havaittu useammin, kun efavirentsiä käytetään samanaikaisesti ritonaviirin kanssa. | |
| ↑Maraviroki (161 %, 28 %) | Ritonaviiri suurentaa maravirokin määriä seerumissa, mikä johtuu CYP3A:n estymisestä. Maraviroki voidaan antaa ritonaviirin kanssa maravirokialtistumisen suurentamiseksi. Katso lisätietoja maravirokin valmisteyhteenvedosta. | |
| ↓Raltegraviiri (16 %, 1 %) | Ritonaviirin käyttö yhdessä raltegraviirin kanssa johtaa raltegraviirin tasojen vähäiseen pienenemiseen. | |
| ↓Tsidovudiini (25 %, ei määritetty) | Ritonaviiri voi indusoida tsidovudiinin glukuronidaation, mikä johtaa tsidovudiinin määrien vähäiseen pienenemiseen. Annoksen muuttamisen ei pitäisi olla tarpeen. | |
| Infektiolääkkeet | ↓Atovakvoni | Farmakokinetiikan tehostajana annettu ritonaviiri indusoi glukuronidaatiota ja näin ollen sen odotetaan pienentävän atovakvonin pitoisuuksia plasmassa. Seerumissa olevien määrien tai terapeuttisten vaikutusten huolellista seurantaa suositellaan, kun atovakvonia annetaan samanaikaisesti ritonaviirin kanssa. |
| ↑Bedakiliini | Mitään yhteisvaikutustutkimusta ei ole saatavilla pelkästään ritonaviirille. Koska on olemassa bedakiliiniin liittyvien haittatapahtumien riski, samanaikaista käyttöä on vältettävä. Jos hyöty on suurempi kuin riski, bedakiliinin samanaikainen käyttö ritonaviirin kanssa on tehtävä varoen. Useammin tehtyä sydänsähkökäyrän seuraamista ja transaminaasien seuraamista suositellaan (ks. bedakiliinin valmisteyhteenveto). | |
↑Klaritromysiini (77 %, 31 %), ↓14-OH klaritromysiinin metaboliitti (100 %, 99 %) | Koska klaritromysiinillä on suuri terapeuttinen ikkuna, annoksen pienentämisen ei pitäisi olla tarpeen potilaille, joiden munuaiset toimivat normaalisti. Yli 1 g:n päiväannoksia klaritromysiiniä ei pidä antaa farmakokinetiikan tehostajana käytetyn ritonaviirin kanssa. Jos potilailla on munuaisten vajaatoimintaa, on harkittava klaritromysiiniannoksen pienentämistä: potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma on 30–60 ml/min, annosta on pienennettävä 50 % (ks. kohta Annostus ja antotapa vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavia potilaiden osalta). | |
| Delamanidi | Mitään yhteisvaikutustutkimusta ei ole saatavilla pelkästään ritonaviirille. Terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä yhteisvaikutustutkimuksessa, jossa delamanidia annettiin 100 mg kahdesti päivässä ja lopinaviiria 400 mg ja ritonaviiria 100 mg kahdesti päivässä 14 päivän ajan, delamanidin metaboliitin, DM‑6705:n altistus oli lisääntynyt 30 %. Koska on olemassa DM-6705:een liittyvä QTc-ajan pidentymisen riski, jos delamanidin samanaikainen käyttö ritonaviirin kanssa katsotaan välttämättömäksi, suositellaan hyvin usein tehtävää EKG-seurantaa koko Paxlovid-hoitojakson ajan (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja delamanidin valmisteyhteenveto). | |
↑Erytromysiini, ↑Itrakonatsoli* | Itrakonatsoli suurentaa nirmatrelviirin AUC-arvoa 39 % ja Cmax-arvoa 19 %. Farmakokinetiikan tehostajana annettu ritonaviiri estää CYP3A4:ää ja näin ollen sen odotetaan suurentavan itrakonatsolin ja erytromysiinin pitoisuuksia plasmassa. Terapeuttisten vaikutusten ja haittavaikutusten huolellista seurantaa suositellaan, kun erytromysiiniä tai itrakonatsolia käytetään samanaikaisesti ritonaviirin kanssa. | |
| ↑Fusidiinihappo (systeeminen antoreitti) | Koska fusidiinihappoaltistus (systeeminen antoreitti) ja siihen liittyvät haittavaikutukset voivat lisääntyä huomattavasti, fusidiinihappoa ei pidä käyttää samanaikaisesti, ellei käyttöä voida ohjata turvallisesti moniammatillisen konsultaation avulla. | |
↑Rifabutiini (4-kertainen, 2,5-kertainen), ↑25-O-desasetyylirifabutiinimetaboliitti (38-kertainen, 16-kertainen) | Johtuen rifabutiinin AUC:n suuresta suurenemisesta, rifabutiinin annoksen pienentäminen arvoon 150 mg 3 kertaa viikossa voi olla aiheellista, kun sitä käytetään yhdessä farmakokinetiikan tehostajana käytetyn ritonaviirin kanssa. | |
Rifampisiini, Rifapentiini | Rifampisiini ja rifapentiini ovat voimakkaita CYP3A4:n indusoijia ja tämä voi johtaa alentuneeseen nirmatrelviiri- ja ritonaviirialtistukseen, virologisen vasteen menetykseen ja mahdolliseen resistenssiin. Rifampisiinin tai rifapentiinin samanaikainen käyttö Paxlovid-valmisteen kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet). | |
| Sulfametoksatsoli/trimetopriimi | Sulfametoksatsolin/trimetopriimin annoksen muuttamisen samanaikaisesti käytetyn ritonaviirihoidon kanssa ei pitäisi olla tarpeen. | |
| ↓Vorikonatsoli (39 %, 24 %) | Vorikonatsolin samanaikaista käyttöä farmakokinetiikan tehostajana käytetyn ritonaviirin kanssa on vältettävä, paitsi jos potilaan hyöty/riski-arviointi oikeuttaa vorikonatsolin käytön. | |
| Psykoosilääkkeet | ↑Klotsapiini | Koska klotsapiinialtistus ja siihen liittyvät haittavaikutukset voivat lisääntyä huomattavasti, klotsapiinia ei pidä käyttää samanaikaisesti, ellei käyttöä voida ohjata turvallisesti moniammatillisen konsultaation avulla |
↑Haloperidoli, ↑Risperidoni, ↑Tioridatsiini | Ritonaviiri todennäköisesti estää CYP2D6:ta ja näin ollen sen odotetaan suurentavan haloperidolin, risperidonin ja tioridatsiinin pitoisuuksia. Terapeuttisten vaikutusten ja haittavaikutusten tarkkaa seurantaa suositellaan, kun näitä lääkkeitä annetaan samanaikaisesti retroviruslääkkeenä käytettyjen ritonaviiriannosten kanssa. | |
| ↑Lurasidoni | Lurasidonin pitoisuuksien odotetaan suurenevan johtuen ritonaviirin aikaansaamasta CYP3A:n estymisestä. Lurasidonin samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet). | |
| ↑Pimotsidi | Ritonaviirin samanaikaisesta annosta seuraa todennäköisesti pimotsidin suurentuneet pitoisuudet plasmassa ja se on näin ollen vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet). | |
| ↑Ketiapiini | Ketiapiinin pitoisuuksien odotetaan suurenevan johtuen ritonaviirin aikaansaamasta CYP3A:n estymisestä. Paxlovid-valmisteen ja ketiapiinin samanaikainen käyttö on vasta-aiheista, koska se saattaa lisätä ketiapiiniin liittyvää toksisuutta (ks. kohta Vasta-aiheet). | |
| Eturauhasen liikakasvun hoitoon tarkoitetut lääkkeet | ↑Silodosiini | Samanaikainen käyttö on vasta-aiheista posturaalisen hypotension mahdollisuuden vuoksi (ks. kohta Vasta-aiheet). |
| β2-agonistit (pitkävaikutteinen) | ↑Salmeteroli | Ritonaviiri estää CYP3A4:ää ja näin ollen salmeterolin pitoisuuksien plasmassa odotetaan suurenevan selvästi, mistä aiheutuu salmeteroliin liittyvien sydämen ja verisuoniston haittavaikutusten, mukaan lukien QT-ajan pidentymisen, sydämentykytyksen ja sinustakykardian, lisääntynyt riski. Näin ollen vältä samanaikaista käyttöä Paxlovid-valmisteen kanssa. |
| Kalsiumkanavan salpaajat | ↑Amlodipiini, ↑Diltiatseemi, ↑Felodipiini, ↑Nikardipiini, ↑Nifedipiini ↑Verapamiili | Retroviruslääkkeenä tai farmakokinetiikan tehostajana annettu ritonaviiri estää CYP3A4:ää ja näin ollen sen odotetaan suurentavan kalsiumkanavan antagonistien pitoisuuksia plasmassa. Terapeuttisten vaikutusten ja haittavaikutusten tarkkaa seurantaa suositellaan, kun amlodipiinia, diltiatseemia, felodipiinia, nikardipiinia, nifedipiinia tai verapamiilia annetaan samanaikaisesti ritonaviirin kanssa. |
| ↑Lerkanidipiini | Lerkanidipiinin samanaikaista käyttöä Paxlovid-valmisteen kanssa on vältettävä. | |
| Sydän- ja verisuonitautien hoitoon tarkoitetut lääkkeet | ↑Aliskireeni | Vältä samanaikaista käyttöä Paxlovid-valmisteen kanssa. |
| ↑Silostatsoli | Silostatsoliannoksen muuttamista suositellaan. Katso lisätietoja silostatsolin valmisteyhteenvedosta. | |
| Klopidogreeli | Samanaikainen käyttö klopidogreelin kanssa voi pienentää klopidogreelin aktiivisen metaboliitin pitoisuuksia. Vältä samanaikaista käyttöä Paxlovid-valmisteen kanssa. | |
| ↑Eplerenoni | Eplerenonin samanaikainen käyttö on vasta-aiheista hyperkalemian mahdollisuuden vuoksi (ks. kohta Vasta-aiheet). | |
| ↑Ivabradiini | Samanaikainen käyttö ivabradiinin kanssa on vasta-aiheista bradykardian tai johtumishäiriöiden mahdollisuuden vuoksi (ks. kohta Vasta-aiheet). | |
| ↑Tikagrelori | Koska tikagrelorialtistus ja siihen liittyvät haittavaikutukset voivat lisääntyä huomattavasti, tikagreloria ei pidä käyttää samanaikaisesti, ellei käyttöä voida ohjata turvallisesti moniammatillisen konsultaation avulla. | |
| CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) ‑proteiinin tehostajat | ↑Eleksakaftori/ tetsakaftori/ivakaftori, ↑Ivakaftori ↑Tetsakaftori/ivakaftori | Pienennä annosta samanaikaisessa käytössä Paxlovid-valmisteen kanssa. Katso lisätietoja kyseisen valmisteen valmisteyhteenvedosta. |
| Lumakaftori/ivakaftori | Samanaikainen käyttö on vasta-aiheista virologisen vasteen mahdollisen häviämisen ja mahdollisen resistenssin vuoksi (ks. kohta Vasta-aiheet). | |
| Dipeptidyylipeptidaasi 4:n estäjät | ↑Saksagliptiini | Saksagliptiiniannoksen muuttamista suositellaan. Katso lisätietoja saksagliptiinin valmisteyhteenvedosta. |
| Endoteliinin antagonistit | ↑Bosentaani | Bosentaanin ja ritonaviirin samanaikainen käyttö voi suurentaa bosentaanin vakaan tilan maksimipitoisuuksia (Cmax) ja AUC-arvoa. |
| ↑Riosiguaatti | Pitoisuudet seerumissa voivat suurentua johtuen ritonaviirin aikaansaamasta CYP3A:n ja P-gp:n estymisestä. Riosiguaatin samanaikaista antoa -Paxlovid-valmisteen kanssa ei suositella (katso riosiguaatin valmisteyhteenvetoa). | |
| Ergotjohdannaiset (torajyväjohdannaiset) | ↑Dihydroergotamiini, ↑Ergonoviini, ↑Ergotamiini, ↑Metyyliergometriini | Ritonaviirin samanaikaisesta annosta seuraa todennäköisesti ergotjohdannaisten suurentuneet pitoisuudet plasmassa ja se on näin ollen vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet). |
| Ruoansulatuskanavan motiliteettia muuntavat aineet | ↑Sisapridi | Sisapridin lisääntyneet pitoisuudet plasmassa. Näin ollen tämän aineen aiheuttamien vakavien rytmihäiriöiden riski on suurentunut ja näin ollen samanaikainen käyttö Paxlovid-valmisteen kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet). |
| Rohdosvalmisteet | Mäkikuisma | Mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältävät rohdosvalmisteet johtuen alentuneiden plasmassa olevien pitoisuuksien riskistä ja nirmatrelviirin ja ritonaviirin heikentyneiden kliinisten vaikutusten riskistä, ja näin ollen samanaikainen käyttö Paxlovid-valmisteen kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet). |
| HMG-CoA-reduktaasin estäjät | ↑Atorvastatiini, Fluvastatiini Lovastatiini, Pravastatiini, Rosuvastatiini, Simvastatiini | HMG-CoA-reduktaasin estäjillä, jotka ovat erittäin riippuvaisia CYP3A-metaboliasta, kuten lovastatiini ja simvastatiini, odotetaan olevan merkittävästi suurentuneet pitoisuudet plasmassa, kun niitä käytetään ritonaviirin kanssa, jota käytetään retroviruslääkkeenä tai farmakokinetiikan tehostajana. Koska lovastatiinin ja simvastatiinin suurentuneet pitoisuudet voivat altistaa potilaita myopatioille, kuten rabdomyolyysi, näiden lääkevalmisteiden yhdistelmä ritonaviirin kanssa on vasta-aiheinen (ks. kohta Vasta-aiheet). Atorvastatiini on vähemmän riippuvainen CYP3A:sta metabolian suhteen. Vaikka rosuvastatiinin eliminaatio ei riipukaan CYP3A:sta, rosuvastatiinialtistuksen kohoamista on raportoitu kun ritonaviiria käytetään samanaikaisesti. Tämän yhteisvaikutuksen mekanismi ei ole selvä, mutta saattaa johtua kuljetusproteiinin estymisestä. Kun niitä käytetään ritonaviirin kanssa, jota annetaan farmakokinetiikan tehostajana tai retroviruslääkkeenä, on annettava pienimmät mahdolliset annokset atorvastatiinia tai rosuvastatiinia. Pravastatiinin ja fluvastatiinin metabolia ei ole CYP3A:sta riippuvainen ja yhteisvaikutuksia ritonaviirin kanssa ei odoteta. Jos hoito HMG-CoA-reduktaasin estäjällä on aiheellista, suositellaan pravastatiinia tai fluvastatiinia. |
| Hormonaaliset ehkäisyvalmisteet | ↓Etinyyliestradioli (40 %, 32 %) | Johtuen etinyyliestradiolin pitoisuuksien pienenemisestä, on harkittava estomenetelmiä tai muita ei‑hormonaalisia ehkäisymenetelmiä kun käytetään samanaikaisesti ritonaviiria, jota annetaan retroviruslääkkeenä tai farmakokinetiikan tehostajana. Ritonaviiri todennäköisesti muuttaa kohtuverenvuotoprofiilia ja vähentää estradiolia sisältävien ehkäisyvalmisteiden tehoa. |
| Immuunisalpaajat | ↑Voklosporiini | Samanaikainen käyttö on vasta-aiheista akuutin ja/tai kroonisen nefrotoksisuuden mahdollisuuden vuoksi (ks. kohta Vasta-aiheet). |
| Immuunisalpaajat | Kalsineuriinin estäjät: ↑Siklosporiini, ↑Takrolimuusi mTORin estäjät: ↑Everolimuusi, ↑Sirolimuusi | Farmakokinetiikan tehostajana annettu ritonaviiri estää CYP3A4:ää ja näin ollen sen odotetaan suurentavan siklosporiinin, everolimuusin, sirolimuusin ja takrolimuusin pitoisuuksia plasmassa. Tätä samanaikaista käyttöä tulisi harkita vain, jos immuunisalpaajan seerumipitoisuuksia seurataan tarkasti ja säännöllisesti immuunisalpaajan annoksen pienentämiseksi viimeisimmän ohjeistuksen mukaisesti, jotta vältetään ylialtistuminen ja tätä seuraava immuunisalpaajan vakavien haittavaikutusten lisääntyminen. On tärkeää, että tiivistä ja säännöllistä seurantaa ei suoriteta ainoastaan Paxlovidin samanaikaisen käytön aikana, vaan sitä jatketaan myös Paxlovid-hoidon jälkeen. Kuten yleisesti suositellaan lääkkeiden yhteisvaikutusten hallitsemiseksi, moniammatillisen ryhmän kuulemista tarvitaan käsittelemään tämän samanaikaisen annon monimutkaisuutta (katso kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). |
| Januskinaasin (JAK) estäjät | ↑Tofasitinibi | Tofasitinibiannoksen muuttamista suositellaan. Katso lisätietoja tofasitinibin valmisteyhteenvedosta. |
| ↑Upadasitinibi | Annossuositukset upadasitinibin samanaikaisessa käytössä Paxlovid-valmisteen kanssa riippuvat upadasitinibin käyttöaiheesta. Katso lisätietoja upadasitinibin valmisteyhteenvedosta. | |
| Lipidejä muuntavat aineet | ↑Lomitapidi | CYP3A4:n estäjät suurentavat lomitapidialtistusta, ja voimakkaat estäjät suurentavat altistusta noin 27‑kertaisesti. Lomitapidin pitoisuuksien odotetaan suurenevan johtuen ritonaviirin aikaansaamasta CYP3A:n estymisestä. Paxlovid-valmisteen samanaikainen käyttö lomitapidin kanssa on vasta-aiheista (ks. lomitapidin lääkemääräystiedot) (ks. kohta Vasta-aiheet). |
| Migreenilääkkeet | ↑Eletriptaani | Eletriptaanin samanaikainen käyttö vähintään 72 tunnin kuluessa Paxlovid-valmisteen ottamisesta on vasta-aiheista mahdollisten vakavien haittavaikutusten, mukaan lukien sydämen ja verisuoniston sekä aivoverisuoniston tapahtumien, vuoksi (ks. kohta Vasta-aiheet). |
| ↑Rimegepantti | Vältä samanaikaista käyttöä Paxlovid-valmisteen kanssa. | |
| Mineralokortikoidireseptorin antagonistit | ↑Finerenoni | Samanaikainen käyttö on vasta-aiheista mahdollisten vakavien haittavaikutusten, mukaan lukien hyperkalemian, hypotension ja hyponatremian, vuoksi (ks. kohta Vasta-aiheet). |
| Muskariinireseptorin antagonistit | ↑Darifenasiini | Koska darifenasiinialtistus ja siihen liittyvät haittavaikutukset voivat lisääntyä huomattavasti, darifenasiinia ei pidä käyttää samanaikaisesti, ellei käyttöä voida ohjata turvallisesti moniammatillisen konsultaation avulla. |
| ↑Solifenasiini | Koska solifenasiinialtistus ja siihen liittyvät haittavaikutukset voivat lisääntyä huomattavasti, solifenasiinia ei pidä käyttää samanaikaisesti, ellei käyttöä voida ohjata turvallisesti moniammatillisen konsultaation avulla. | |
| Neuropsykiatriset lääkeaineet | ↑Aripipratsoli, ↑Breksipipratsoli, ↑Karipratsiini | Aripipratsoli-, breksipipratsoli- ja karipratsiiniannoksen muuttamista suositellaan. Katso lisätietoja kyseisen valmisteen valmisteyhteenvedosta. |
| Opioidiantagonistit | ↑Naloksegoli | Samanaikainen käyttö on vasta-aiheista mahdollisten opioidien vieroitusoireiden vuoksi (ks. kohta Vasta-aiheet). |
| Fosfodiesteraasin (PDE5) estäjät | ↑Avanafiili (13-kertainen, 2,4-kertainen) ↑Sildenafiili (11-kertainen, 4-kertainen) ↑Tadalafiili (124 %, ↔) ↑Vardenafiili (49-kertainen, 13-kertainen) | Avanafiilin, sildenafiilin, tadalafiilin ja vardenafiilin samanaikainen käyttö Paxlovid-valmisteen kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet). |
| Sedatiivit/unilääkkeet | ↑Alpratsolaami (2,5-kertainen, ↔) | Alpratsolaamin metabolia estyy ritonaviirin käytön aloittamisen jälkeen. On syytä olla varovainen ensimmäisten päivien aikana, kun alpratsolaamia käytetään samanaikaisesti retroviruslääkkeenä tai farmakokinetiikan tehostajana annetun ritonaviirin kanssa, ennen kuin alpratsolaamin metabolian induktio alkaa. |
| ↑Buspironi | Retroviruslääkkeenä tai farmakokinetiikan tehostajana käytetty ritonaviiri estää CYP3A:ta ja näin ollen sen odotetaan suurentavan buspironin pitoisuuksia plasmassa. Terapeuttisten vaikutusten ja haittavaikutusten tarkkaa seurantaa suositellaan, kun buspironia käytetään samanaikaisesti ritonaviirin kanssa. | |
↑Kloratsepaatti, ↑Diatsepaami, ↑Estatsolaami, ↑Fluratsepaami, | Ritonaviirin samanaikaisesta käytöstä seuraa todennäköisesti kloratsepaatin, diatsepaamin, estatsolaamin ja fluratsepaamin suurentuneet pitoisuudet plasmassa ja se on näin ollen vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet). | |
| ↑Suun kautta käytettävä midatsolaami (1 330 %, 268 %)* ja parenteraalisesti käytettävä midatsolaami | Midatsolaami metaboloituu laajalti CYP3A4:n vaikutuksesta. Samanaikainen käyttö Paxlovid-valmisteen kanssa voi aiheuttaa midatsolaamipitoisuuden suuren nousun. Midatsolaamipitoisuuden plasmassa odotetaan olevan merkittävästi suurempi, kun midatsolaami annetaan suun kautta. Näin ollen Paxlovid-valmisteen samanaikainen käyttö suun kautta annettavan midatsolaamin kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet), kun taas on oltava varovainen kun Paxlovid-valmistetta käytetään samanaikaisesti parenteraalisesti annettavan midatsolaamin kanssa. Tiedot parenteraalisesti annettavan midatsolaamin ja muiden proteaasinestäjien samanaikaisesta käytöstä viittaavat siihen, että midatsolaamin määrät plasmassa voivat mahdollisesti nousta 3–4-kertaisesti. Jos Paxlovid-valmistetta käytetään samanaikaisesti annetun midatsolaamin kanssa, se on tehtävä teho-osastolla tai vastaavassa ympäristössä, joka varmistaa tarkan kliinisen seurannan ja asianmukaisen hoidon hengityslaman ja/tai pitkittyneen sedaation tapauksessa. Midatsolaamiannoksen muuttamista on harkittava, erityisesti jos annetaan useampi kuin yksi midatsolaamiannos. | |
| ↑Triatsolaami (> 20-kertainen, 87 %) | Ritonaviirin samanaikaisesta käytöstä seuraa todennäköisesti triatsolaamin suurentuneet pitoisuudet plasmassa ja se on näin ollen vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet). | |
| Unilääkkeet | ↑Tsolpideemi (28 %, 22 %) | Tsolpideemia ja ritonaviiria voidaan käyttää samanaikaisesti, kun liiallisia sedatiivisia vaikutuksia seurataan huolellisesti. |
| Tupakoinnin lopettaminen | ↓Bupropioni (22 %, 21 %) | Bupropioni metaboloituu pääosin CYP2B6:n vaikutuksesta. Bupropionin samanaikaisen käytön toistuvien ritonaviiriannosten kanssa odotetaan alentavan bupropionimääriä. Näiden vaikutusten odotetaan edustavan bupropionimetabolian induktiota. Koska ritonaviirin on kuitenkin osoitettu estävän CYP2B6:ta in vitro, bupropionin suositeltua annosta ei pidä ylittää. Toisin kuin ritonaviirin pitkäaikaisen käytön tapauksessa, mitään merkittävää yhteisvaikutusta ei ilmennyt bupropionin kanssa pienten ritonaviiriannosten lyhytaikaisen käytön jälkeen ‑(200 mg kahdesti päivässä 2 päivän ajan), mikä viittaa siihen, että bupropionipitoisuuksien pieneneminen voi alkaa useita päiviä samanaikaisesti käytetyn ritonaviirin käytön aloittamisen jälkeen. |
| Steroidit | Budesonidi, Inhaloitu, injektoitu tai intranasaalinen flutikasonipropionaatti, Triamsinoloni | Systeemisiä kortikosteroidivaikutuksia, kuten Cushingin oireyhtymää ja lisämunuaiskuoren suppressiota (plasman kortisolimäärien havaittiin alentuneen 86 %) on raportoitu ritonaviiria ja inhaloitua tai intranasaalista flutikasonipropionaattia saaneilla potilailla; samanlaisia vaikutuksia voisi myös ilmetä muilla CYP3A:n metaboloimilla kortikosteroideilla, esim budesonidi ja triamkinoloni. Näin ollen retroviruslääkkeenä tai farmakokinetiikan tehostajana annetun ritonaviirin samanaikaista käyttöä näiden glukokortikoidien kanssa ei suositella, ellei hoidon mahdollinen hyöty ole suurempi kuin systeemisten kortikosteroidivaikutusten riski. On harkittava glukokortikoidiannoksen pienentämistä ja paikallisten ja systeemisten vaikutusten tarkkaa seuraamista, tai vaihtamista glukokortikoidiin joka ei ole CYP3A4:n substraatti (esim. beklometasoni). Lisäksi mikäli glukokortikoidien käyttö lopetetaan, annoksen pienentämistä asteittain voidaan tarvita pitemmän ajanjakson kuluessa. |
| ↑Deksametasoni | Farmakokinetiikan tehostajana tai retroviruslääkkeenä annettu ritonaviiri estää CYP3A:ta ja näin ollen sen odotetaan suurentavan deksametasonin pitoisuuksia plasmassa. Terapeuttisten vaikutusten ja haittavaikutusten tarkkaa seurantaa suositellaan, kun deksametasonia annetaan samanaikaisesti ritonaviirin kanssa. | |
| ↑Prednisoloni (28 %, 9 %) | Terapeuttisten vaikutusten ja haittavaikutusten tarkkaa seurantaa suositellaan, kun prednisolonia annetaan samanaikaisesti ritonaviirin kanssa. Metaboliitin, prednisolonin, AUC suureni 37 % 4 päivän ritonaviirikuurin jälkeen ja 28 % 14 päivän ritonaviirikuurin jälkeen. | |
| Kilpirauhashormoni-korvaushoito | Levotyroksiini | Markkinoille tulon jälkeisissä tapauksissa on raportoitu mahdollinen yhteisvaikutus ritonaviiria sisältävien valmisteiden ja levotyroksiinin välillä. Kilpirauhasta stimuloivaa hormonia (TSH) on seurattava levotyroksiinilla hoidetuilla potilailla ainakin ensimmäisen kuukauden ajan ritonaviirihoidon aloittamisen ja/tai lopettamisen jälkeen. |
| Vasopressiini-antagonistit | ↑Tolvaptaani | Samanaikainen käyttö on vasta-aiheista dehydraation, hypovolemian ja hyperkalemian mahdollisuuden vuoksi (ks. kohta Vasta-aiheet). |
Lyhenteet: ALAT = alaniiniaminotransferaasi, AUC = käyrän alle jäävä alue. * Tulokset Paxlovid-valmisteella tehdyistä lääkeaineiden yhteisvaikutustutkimuksista. | ||
Raskaus ja imetys
Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi
Paxlovid-valmisteen käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole tietoja, mitä tulee lääkkeeseen liittyvien, kehitykseen kohdistuvien haitallisten tulosten riskiin. Siksi naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, pitää välttää raskaaksi tuloa Paxlovid-hoidon aikana ja varotoimenpiteenä 7 päivän ajan hoidon päättymisen jälkeen.
Ritonaviiri voi heikentää hormonaalisten yhdistelmäehkäisyvalmisteiden tehoa. Hormonaalisia yhdistelmäehkäisyvalmisteita käyttäviä potilaita on neuvottava käyttämään vaihtoehtoista tehokasta ehkäisymenetelmää tai lisäestemenetelmää Paxlovid-hoidon aikana ja kunnes yksi kuukautiskierto on kulunut Paxlovid-hoidon päättymisestä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).
Raskaus
On vain vähän tietoja Paxlovid-valmisteen käytöstä raskaana oleville naisille.
Nirmatrelviiria koskevat tiedot eläimistä ovat osoittaneet kehitystoksisuutta kaneilla (sikiöiden pienempi paino), mutta ei rotilla (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).
Data suuresta joukosta naisia, jotka altistuivat ritonaviirille raskauden aikana, ei viittaa siihen, että synnynnäiset viat olisivat lisääntyneet verrattuna niiden määrään väestöpohjaisissa synnynnäisten vikojen seurantajärjestelmissä.
Eläimistä saadut ritonaviiria koskevat tiedot ovat osoittaneet lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).
Paxlovid-valmisteen käyttöä ei suositella raskauden aikana eikä hedelmällisessä iässä oleville naisille, jotka eivät käytä ehkäisyä ellei kliininen tila edellytä Paxlovid-hoitoa.
Imetys
Ei ole olemassa tietoja Paxlovid-valmisteen käytöstä imetyksen aikana.
Ei tiedetä, onko nirmatrelviiri läsnä ihmisen rintamaidossa tai eläinten maidossa, joten vaikutuksia rintaruokittuun vastasyntyneeseen/imeväiseen tai vaikutuksia maidon tuotantoon ei myöskään tunneta. Suppeissa julkaistuissa tiedoissa on raportoitu, että rintamaidossa on havaittu ritonaviiria. Ritonaviirin vaikutuksista rintaruokittavaan vastasyntyneeseen/imeväiseen tai maidontuotantoon ei ole tietoja. Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. Imetys on lopetettava Paxlovid-hoidon ajaksi ja varotoimenpiteenä 7 päivän ajan Paxlovid-hoidon päättymisen jälkeen.
Hedelmällisyys
Ei ole olemassa ihmistä koskevia tietoja Paxlovid-valmisteen (nirmatrelviiri ja ritonaviiri) tai yksin ritonaviirin vaikutuksesta hedelmällisyyteen. Sekä nirmatrelviiri että ritonaviiri, erikseen testattuna, ei vaikuttanut rottien hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).
Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn
Paxlovid-valmisteella ei odoteta olevan vaikutuksia ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.
Haittavaikutukset
Turvallisuusprofiilin yhteenveto
Yleisimmät haittavaikutukset, joita raportoitiin Paxlovid-hoidon (nirmatrelviiri/ritonaviiri 300 mg/100 mg) aikana, olivat makuhäiriö (4,6 %), ripuli (3,0 %), päänsärky (1,2 %) ja oksentelu (1,2 %).
Haittavaikutustaulukko
Valmisteen turvallisuusprofiili perustuu kliinisissä tutkimuksissa ja spontaaniraportoinnissa raportoituihin haittavaikutuksiin.
Haittavaikutukset luetellaan jäljempänä taulukossa 2 elinjärjestelmäluokan ja esiintyvyyden mukaan. Esiintyvyydet määritellään seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100); harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000); tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).
Taulukko 2.Paxlovid-valmisteen haittavaikutukset | ||
Elinjärjestelmäluokka | Esiintyvyysluokka | Haittavaikutus |
Immuunijärjestelmä | Melko harvinainen | Yliherkkyys |
Harvinainen | Anafylaksia | |
Hermosto | Yleinen | Makuhäiriö, päänsärky |
Verisuonisto | Melko harvinainen | Hypertensio |
Ruoansulatuselimistö | Yleinen | Ripuli, oksentelu, pahoinvointi |
Melko harvinainen | Vatsakipu | |
Iho ja ihonalainen kudos | Melko harvinainen | Ihottuma* |
Harvinainen | Toksinen epidermaalinen nekrolyysi, Stevens–Johnsonin oireyhtymä, kutina* | |
Luusto, lihakset ja sidekudos | Melko harvinainen | Myalgia |
Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat | Harvinainen | Huonovointisuus |
* Nämä haittavaikutukset ovat myös yliherkkyysreaktion ilmenemismuotoja.
Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista
seuraavalle taholle:
www‐sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus‐ ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA
Yliannostus
Paxlovid-yliannoksen hoidon on käsitettävä yleiset tukitoimenpiteet, mukaan lukien elintoimintojen seuranta ja potilaan kliinisen tilan tarkkailu. Paxlovid-yliannokseen ei ole spesifistä vasta-ainetta.
Farmakologiset ominaisuudet
Farmakodynamiikka
Farmakoterapeuttinen ryhmä: systeemiset viruslääkkeet, proteaasinestäjät, ATC-koodi: J05AE30
Vaikutusmekanismi
Nirmatrelviiri on SARS-CoV-2:n pääproteaasin (Mpro), johon viitataan myös nimellä 3C:n kaltainen proteaasi (3CLpro) tai nsp5-proteaasi, peptidomimeettinen estäjä. SARS-CoV-2 Mpro:n estyminen tekee proteiinin kyvyttömäksi prosessoimaan polyproteiinin esiasteita, mikä estää viruksen replikaation.
Ritonaviiri estää nirmatrelviirin CYP3A-välitteisen metabolian ja siten suurentaa nirmatrelviirin pitoisuutta plasmassa.
Antiviraalinen aktiivisuus
Nirmatrelviirilla todettiin antiviraalista aktiivisuutta SARS-CoV-2-infektiota vastaan erilaistuneissa normaaleissa ihmisen keuhkoputkien epiteelisoluissa (dNHBE); dNHBE on ihmisen keuhkojen primaari hengitysepiteelisolulinja (EC50-arvo 61,8 nM ja EC90-arvo 181 nM) 3 päivän lääkeaineelle altistumisen jälkeen.
Nirmatrelviirin antiviraalista aktiivisuutta omikronalavariantteja BA.2, BA.2.12.1, BA.4, BA.4.6, BA.5, BF.7 (P252L+F294L), BF.7 (T243I), BQ.1.11, BQ.1 ja XBB.1.5 vastaan arvioitiin Vero E6-TMPRSS2 ‑soluissa P-gp:n estäjän läsnäollessa. Nirmatrelviirin EC50-arvon mediaani omikronalavariantteja vastaan oli 83 nM (vaihteluväli: 39–146 nM), mikä kuvastaa EC50-arvon kerrannaismuutosta ≤ 1,5 USA-WA1/2020-isolaattiin verrattuna.
Nirmatrelviirin antiviraalista aktiivisuutta SARS-CoV-2-viruksen alfa-, beeta-, gamma-, delta-, lambda-, myy- ja omikron BA.1 ‑variantteja vastaan arvioitiin lisäksi Vero E6 P-gp ‑poistogeenisissä soluissa. Nirmatrelviirin EC50-arvon mediaani oli 25 nM (vaihteluväli: 16–141 nM). Beetavariantti oli testatuista varianteista vähiten herkkä, ja sen EC50-arvon kerrannaismuutos USA‑WA1/2020-isolaattiin verrattuna oli 3,7. Muiden varianttien EC50-arvon kerrannaismuutokset USA-WA1/2020-isolaattiin verrattuna olivat ≤ 1,1.
Virusresistenssi soluviljelmissä ja biokemiallisissa määrityksissä
Nirmatrelviiriresistenssiin mahdollisesti liittyviä SARS-CoV-2 Mpro:n aminohappoketjuja on tunnistettu erilaisilla menetelmillä, mukaan lukien SARS-CoV-2-resistenssin selektio, rekombinanttien SARS-CoV-2-virusten Mpro-substituutioiden testaus ja rekombinantin SARS-CoV-2 Mpro:n sisältävien aminohapposubstituutioiden biokemialliset määritykset. Taulukossa 3 esitetään Mpro-substituutiot ja Mpro-substituutioiden yhdistelmät, joita on havaittu soluviljelmässä nirmatrelviiriselektoituneessa SARS-CoV-2:ssa. Yksittäiset Mpro-substituutiot luetellaan riippumatta siitä, esiintyivätkö ne yksinään vai yhdistelmänä muiden Mpro-substituutioiden kanssa. Huomioi, että Mpro:n S301P- ja T304I-substituutiot limittyvät Mpro:n karboksyylipäässä sijaitsevan nsp5:n/nsp6:n pilkkoutumiskohdan P6- ja P3-positioiden kanssa. Substituutioihin muissa Mpro:n pilkkoutumiskohdissa ei ole soluviljelmissä liittynyt nirmatrelviiriresistenssiä. Näiden substituutioiden kliinistä merkitystä ei tunneta.
Taulukko 3:Nirmatrelviirin soluviljelmässä selektoimat SARS-CoV-2 Mpro:n aminohapposubstituutiot (EC50-arvon kerrannaismuutos > 5) |
S144A (2.2-5.3), E166V (25-288), P252L (5.9), T304I (1.4-5.5), T21I+S144A (9.4), T21I+E166V (83), T21I+T304I (3.0-7.9), L50F+E166V (34-175), L50F+T304I (5.9), F140L+A173V (10.1), A173V+T304I (20.2), T21+L50F+A193P+S301P (28.8), T21I+S144A+T304I (27.8), T21I+C160F+A173V+V186A+T304I (28.5), T21I+A173V+T304I (15), L50F+F140L+L167F+T304I (54.7) |
Valtaosa tunnistetuista yksittäisistä Mpro:n aminohapposubstituutioista ja jotkin sen kaksoissubstituutioista, jotka vähensivät SARS‑CoV‑2:n herkkyyttä nirmatrelviirille johtivat < 5-kertaiseen muutokseen EC50-arvossa villityypin SARS‑CoV‑2:een verrattuna. Mpro:n aminohappokolmoissubstituutiot ja jotkut kaksoissubstituutiot johtivat yleisesti > 5-kertaiseen muutokseen EC50-arvossa villityyppiin verrattuna. Näiden substituutioiden kliinistä merkitystä on tarpeen selvittää tarkemmin.
Viruskuorman suureneminen uudelleen (rebound)
EPIC-HR-tutkimuksessa joillakin Paxlovid-hoitoa ja lumelääkettä saaneilla koehenkilöillä havaittiin päivänä 10 ja/tai päivänä 14 hoidon päättymisen jälkeen viruksen RNA:n määrän nousua uudelleen (rebound) nenänäytteissä COVID-19-oireista riippumatta. Viruskuorman suurenemista uudelleen ilmeni EPIC-HR-tutkimuksessa sekä Paxlovid-hoitoa saaneilla osallistujilla että hoitamattomilla (lumelääke) osallistujilla, mutta ilmaantuvuus oli numeerisesti suurempi Paxlovid-ryhmässä (6,3 % vs. 4,2 %). Viruskuorman suurenemiseen uudelleen ja COVID-19-oireiden uusiutumiseen ei liittynyt etenemistä vaikea-asteiseksi taudiksi, sairaalahoito ja kuolema mukaan lukien, eikä resistenssin kehittymistä.
Kliininen teho
Paxlovid-valmisteen teho perustuu EPIC-HR-tutkimuksen välianalyysiin ja sitä tukevaan lopulliseen analyysiin; EPIC-HR oli faasin 2/3, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus oireisilla aikuisilla osallistujilla, jotka eivät olleet sairaalahoidossa ja joilla oli laboratoriossa varmistettu SARS-CoV-2-infektion diagnoosi. Tutkimukseen mukaan soveltuneet osallistujat olivat vähintään 18-vuotiaita ja heillä oli vähintään yksi seuraavista vaikean taudin kehittymisen riskitekijöistä: diabetes, ylipaino (painoindeksi [BMI] > 25 kg/m2), krooninen keuhkosairaus (astma mukaan lukien), krooninen munuaissairaus, tupakointi, immunosuppressiivinen sairaus tai immunosuppressiivinen hoito, sydän- ja verisuonisairaus, hypertensio, sirppisolutauti, hermoston kehityshäiriö, aktiivinen syöpä, riippuvaisuus lääkinnällisten laitteiden käytöstä tai vähintään 60 vuoden ikä samanaikaisista sairauksista riippumatta. Tutkimukseen otettiin mukaan osallistujia, joiden COVID-19-oireiden alkamisesta oli ≤ 5 päivää. Tutkimukseen ei otettu mukaan henkilöitä, joilla oli anamneesissa aiempi COVID-19-infektio tai jotka olivat saaneet rokotuksen.
Osallistujat satunnaistettiin suhteessa (1:1) Paxlovid-hoitoon (300 mg nirmatrelviiria + 100 mg ritonaviiria) tai lumelääkehoitoon suun kautta 12 tunnin välein 5 päivän ajan. Tehon ensisijainen päätetapahtuma oli niiden osallistujien osuus, jotka joutuivat sairaalahoitoon johtuen COVID‑19:stä tai kuolivat mistä tahansa syystä päivään 28 mennessä. Analyysi suoritettiin modifioidussa hoitoaikeen mukaisessa (mITT) analyysitietueessa (kaikki hoitoa saaneet osallistujat, joiden oireiden alkamisesta oli ≤ 3 päivää ja jotka lähtötilanteessa eivät saaneet ja joiden ei odotettu saavan terapeuttista COVID-19 monoklonaalista vasta-aine [mAb] -hoitoa), mITT1-analyysitietueessa (kaikki hoitoa saaneet osallistujat, joiden oireiden alkamisesta oli ≤ 5 päivää ja jotka lähtötilanteessa eivät saaneet ja joiden ei odotettu saavan terapeuttista COVID-19 mAb-hoitoa), ja mITT2-analyysitietueessa (kaikki hoidetut osallistujat, joiden oireiden alkamisesta oli ≤ 5 päivää).
Yhteensä 2 113 osallistujaa satunnaistettiin joko Paxlovid- tai lumelääkehoitoon. Lähtötilanteessa keskimääräinen ikä oli 45 vuotta; 12 % osallistujista oli 65-vuotiaita ja sitä vanhempia (3 % 75-vuotiaita ja sitä vanhempia); 51 % oli miehiä; 71 % oli valkoihoisia, 4 % oli mustaihoisia tai afroamerikkalaisia, ja 15 % oli aasialaisia; 41 % oli hispaano- tai latinalaisamerikkalaisia; 67 %:lla osallistujista oireet olivat alkaneet ≤ 3 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista; 80 %:lla painoindeksi oli > 25 kg/m2 (36 %:lla painoindeksi oli > 30 kg/m2); 11 %:lla oli diabetes mellitus; alle 1 %:lla tutkittavista oli immuunikato, 49 %:lla osallistujista lähtötilanteen serologinen tulos oli negatiivinen ja 49 %:lla serologinen tulos oli positiivinen. Lähtötilanteen keskimääräinen (keskihajonta) viruskuorma oli 4,71 log10 kopiota/ml (2,89); 27 %:lla osallistujista lähtötilanteen viruskuorma oli > 10^7 (kopiota/ml); 6,0 % osallistujista oli satunnaistamisajankohtana joko saanut tai heidän oletettiin saavan terapeuttista COVID-19-vasta-ainehoitoa, joten heidät suljettiin pois mITT- ja mITT1-analyyseistä. Ensisijainen SARS-CoV-2-variantti molemmissa hoitohaaroissa oli Delta (99 %), enimmäkseen kladi 21J.
Lähtötilanteen demografiset ja sairauden ominaisuudet olivat tasapainossa Paxlovid- ja lumelääkeryhmien kesken.
Primaarisen tehon määrittäminen perustui suunniteltuun välianalyysiin, jossa oli 754 osallistujaa mITT-populaatiossa. Arvioitu riskin vähenemä oli -6,5 % ja 95 % CI (-9,3 %, -3,7 %). Kun moninkertaisuus otettiin huomioon 95 %:n CI oli -10,92 %, -2,09 %. 2‑suuntainen p-arvo oli <0,0001 kun 2-suuntainen merkitsevyystaso oli 0,002.
Taulukossa 4 annetaan ensisijaisen päätetapahtuman tulokset mITT1-analyysipopulaatiolle kun tutkimus oli suoritettu loppuun.
Taulukko 4. Tehotulokset ei sairaalahoidossa olevista aikuisista, joilla oli COVID-19 ja jotka saivat annoksen 5 päivän kuluessa oireiden alkamisesta ja jotka eivät saaneet COVID-19 mAb-hoitoa lähtötilanteessa (mITT1-analyysitietueb) | ||
Paxlovid (N = 977) | Lumelääke (N = 989) | |
COVID-19:ään liittyvä sairaalahoito tai kuolema mistä tahansa syystä päivään 28 mennessä | ||
n (%) | 9 (0,9 %) | 64 (6,5 %) |
Vähenemä lumelääkkeeseena nähden (95 %:n CI), % | -5,64 (-7,31 – -3,97) | |
p-arvo | < 0,0001 | |
Mistä tahansa syystä johtuva kuolleisuus päivään 28 mennessä, % | 0 | 12 (1,2 %) |
Lyhenteet: CI = luottamusväli (confidence interval); COVID-19 = koronavirustauti 2019; mAb = monoklonaalinen vasta-aine; mITT1 = modifioitu hoitoaikeen 1 mukainen (kaikki osallistujat, jotka määrättiin satunnaisesti tutkimuksen interventioon, jotka saivat ainakin 1 annoksen tutkimuslääkettä, jotka kävivät lähtötilanteen jälkeen vähintään yhdellä käynnillä päivään 28 mennessä, jotka lähtötilanteessa eivät saaneet eikä heidän odotettu saavan terapeuttista COVID-19 mAb-hoitoa ja joita hoidettiin ≤ 5 päivän kuluessa COVID-19-oireiden alkamisen jälkeen).
| ||
Arvioitu riskin pieneneminen oli -6,1 % (95 %:n CI; -8,2 %, -4,1 %) osallistujilla, jotka saivat annoksen kolmen päivän kuluessa oireiden alkamisesta, ja -4,6 % (95 %:n CI; -7,4 %, -1,8 %) mITT1-osaryhmässä osallistujilla, jotka saivat annoksen yli kolme päivää oireiden alkamisesta.
Yhdenmukaisia tuloksia havaittiin lopullisissa mITT- ja mITT2-analyysitietueissa. Kaikkiaan 1 318 osallistujaa sisältyi mITT-analyysitietueeseen. Tapahtumamäärät olivat 5/671 (0,75 %) Paxlovid-ryhmässä ja 44/647 (6,80 %) lumelääkeryhmässä.
Taulukko 5:COVID-19-taudin eteneminen (sairaalahoidossa tai kuolleet) päivään 28 mennessä oireilevilla aikuisilla, joilla oli suurentunut riski taudin etenemisestä vaikea-asteiseksi; mITT1-analyysitietue | ||
Paxlovid 300 mg/100 mg | Lumelääke | |
Potilaiden lukumäärä (%) | N = 977 | N = 989 |
Negatiivinen serologia | n = 475 | n = 497 |
Potilaat sairaalahoidossa tai kuolleeta (%) Arvioitu osuus 28 päivään mennessä [95 % CI], % Arvioitu vähenemä lumelääkkeeseen nähden (95 % CI) | 8 (1,7 %) 1,72 (0,86, 3,40) -9,79 (-12,86, -6,72) | 56 (11,3 %) 11,50 (8,97, 14,68) |
Serologiassa positiivinen | n = 490 | n = 479 |
Potilaat sairaalahoidossa tai kuolleeta (%) Arvioitu osuus 28 päivään mennessä [95 % CI], % Arvioitu vähenemä lumelääkkeeseen nähden (95 % CI) | 1 (0,2 %) 0,20 (0,03, 1,44) -1,5 (-2,70, -0,25) | 8 (1,7 %) 1,68 (0,84, 3,33) |
Lyhenteet: CI=luottamusväli; COVID-19 = koronavirustauti 2019; mITT1=modifioitu hoitoaikeen 1 mukainen (kaikki osallistujat, jotka määrättiin satunnaisesti tutkimuksen interventioon, jotka saivat ainakin 1 annoksen tutkimuslääkettä, jotka lähtötilanteessa eivät saaneet eikä heidän odotettu saavan terapeuttista COVID-19 monoklonaalista vasta-ainehoitoa ja joita hoidettiin ≤ 5 päivän kuluessa COVID-19-oireiden alkamisen jälkeen).
Seropositiivisuus määritettiin, jos tulokset olivat positiivisia serologisessa immunomäärityksessä vasta-aineille, jotka olivat spesifisiä joko S- tai N-virusproteiineille.
Esitetään ero 2 hoitoryhmän suhteellisten osuuksien välillä ja sen 95 %:n luottamusväli perustuen tietojen normaaliapproksimaatioon.
a. COVID-19:ään liittyvä sairaalahoito tai kuolema mistä tahansa syystä
Tehotulokset mITT1:lle olivat yhdenmukaisia osallistujien alaryhmissä, mukaan lukien ikä (≥ 65 vuotta), painoindeksi (painoindeksi > 25 ja painoindeksi > 30) ja diabetes.
Pediatriset potilaat
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Paxlovid-valmisteen käytöstä COVID-19-hoidossa yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).
Farmakokinetiikka
Nirmatrelviirin ja ritonaviirin farmakokinetiikkaa on tutkittu terveillä osallistujilla sekä osallistujilla, joilla oli lievä tai keskivaikea COVID-19.
Ritonaviiria annetaan yhdessä nirmatrelviirin kanssa farmakokinetiikan tehostajana suurentamaan nirmatrelviirin systeemistä pitoisuutta ja pidentämään puoliintumisaikaa.
Nirmatrelviirin ja ritonaviirin toistuvassa annossa annoksina 75 mg/100 mg, 250 mg/100 mg ja 500 mg/100 mg kaksi kertaa päivässä systeemisen altistuksen suureneminen vakaassa tilassa vaikuttaa olevan vähäisempää kuin suhteessa annokseen. Kymmenen päivän ajan toistetussa annossa saavutettiin vakaa tila päivänä 2, ja kertyminen elimistöön oli noin kaksinkertainen. Systeemiset altistukset olivat kaikilla annoksilla päivänä 5 samansuuruiset kuin päivänä 10.
Imeytyminen
Suun kautta annetun kerta-annoksen 300 mg nirmatrelviiria ja 100 mg ritonaviiria jälkeen nirmatrelviirin Cmax-arvon geometrinen keskiarvo oli 2,21 mikrog/ml ja AUCinf:n geometrinen keskiarvo vakaassa tilassa oli plasmassa 23,01 mikrog*h/ml. Huippupitoisuuden (Cmax) saavuttamiseen kuluneen ajan (Tmax) mediaani oli 3,00 tuntia. Terminaalisen eliminaation puoliintumisajan aritmeettinen keskiarvo oli 6,1 tuntia.
Suun kautta annetun kerta-annoksen 300 mg nirmatrelviiria ja 100 mg ritonaviiria jälkeen ritonaviirin Cmax-arvon geometrinen keskiarvo oli 0,36 mikrog/ml ja pitoisuus-aikakäyrän alle jäävän pinta-alan nollasta äärettömyyteen (AUCinf) geometrinen keskiarvo oli 3,60 mikrog*h/ml. Huippupitoisuuden (Cmax) saavuttamiseen kuluneen ajan (Tmax) mediaani oli 3,98 tuntia. Terminaalisen eliminaation puoliintumisajan aritmeettinen keskiarvo oli 6,1 tuntia.
Ruoan vaikutus suun kautta otetun valmisteen imeytymiseen
Valmisteen anto runsasrasvaisen aterian yhteydessä suurensi altistusta nirmatrelviirille (keskimääräisen Cmax-arvon noin 61 %:n lisäys ja keskimääräisen AUClast-arvon 20 %:n lisäys) paastotilaan verrattuna, kun oli annettu 300 mg nirmatrelviiriä (2 × 150 mg) ja 100 mg ritonaviiria sisältäviä tabletteja.
Jakautuminen
Nirmatrelviirista sitoutuu ihmisen plasman proteiineihin noin 69 %.
Ritonaviirista sitoutuu ihmisen plasman proteiineihin noin 98–99 %.
Biotransformaatio
In vitro ‑tutkimukset, joissa nirmatrelviiria arvioitiin ilman samanaikaista ritonaviiria, viittaavat siihen, että nirmatrelviiri metaboloituu ensisijaisesti sytokromi P450 3A4:n (CYP3A4) välityksellä. Nirmatrelviirin anto yhdessä ritonaviirin kanssa kuitenkin estää nirmatrelviirin metaboliaa. Ainoa plasmassa havaittu lääkevalmisteeseen liittyvä yhdiste oli muuttumaton nirmatrelviiri. Ulosteessa ja virtsassa havaittiin vähäisiä oksidatiivisia metaboliitteja.
Ihmisen maksan mikrosomeilla tehdyissä in vitro ‑tutkimuksissa on osoitettu, että CYP3A on ritonaviirin metaboliaan osallistuva pääasiallinen isomuoto, vaikka myös CYP2D6 osallistuu oksidaatiometaboliitin M–2 muodostamiseen.
Eliminaatio
Ritonaviirin kanssa annetun nirmatrelviirin ensisijainen eliminaatioreitti oli erittyminen muuttumattomana lääkevalmisteena munuaisten kautta. Annetusta 300 mg:n nirmatrelviiriannoksesta noin 49,6 % havaittiin virtsassa ja 35,3 % ulosteessa. Eritteissä nirmatrelviiri oli pääasiallinen lääkkeeseen liittyvä yhdiste, ja hydrolyysireaktioista muodostui pieniä metaboliittimääriä. Plasmassa ainoa lääkkeeseen liittyvä kvantifioitavissa ollut yhdiste oli muuttumaton nirmatrelviiri.
Ihmisillä tehdyt tutkimukset radioaktiivisesti merkityllä ritonaviirilla osoittivat, että ritonaviiri eliminoituu pääasiassa maksan ja sapen kautta; noin 86 % radioaktiivisesta aineesta havaittiin ulosteessa, ja osan siitä oletettiin olleen imeytymätöntä ritonaviiria.
Erityispotilasryhmät
Ikä ja sukupuoli
Nirmatrelviirin ja ritonaviirin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu iän ja sukupuolen perusteella.
Etniset ryhmät
Systeeminen altistus japanilaisilla osallistujilla oli numeerisesti pienempi, mutta ei kliinisesti merkittävästi erilainen kuin länsimaisilla osallistujilla.
Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat
Lievää munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla nirmatrelviirin Cmax-arvo oli 30 % ja AUC-arvo 24 % suurempi, keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla nirmatrelviirin Cmax-arvo oli 38 % ja AUC-arvo 87 % suurempi ja vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla nirmatrelviirin Cmax-arvo oli 48 % ja AUC-arvo 204 % suurempi kuin terveillä verrokeilla, joilla ei ollut munuaisten vajaatoimintaa.
Maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat
Verrattuna terveisiin verrokkeihin, joilla ei ollut maksan vajaatoimintaa, nirmatrelviirin farmakokinetiikka osallistujilla, joilla oli keskivaikea maksan vajaatoiminta, ei ollut merkitsevästi erilainen. Nirmatrelviirin AUCinf:n ja Cmax:n (90 % CI) sovitettu geometrinen keskiarvosuhde, jossa verrattiin keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa (testi) normaaliin maksan toimintaan (referenssi), oli 98,78 % (70,65 %, 138,12 %) ja vastaavasti 101,96 % (74,20 %, 140,11 %).
Nirmatrelviiri/ritonaviiri-valmistetta ei ole tutkittu vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.
Nirmatrelviirin ja ritonaviirin yhdistelmällä tehdyt yhteisvaikutustutkimukset
Kun nirmatrelviiria testattiin yksinään ihmisen maksan mikrosomeissa, CYP3A4:llä oli merkittävä osuus nirmatrelviirin oksidatiivisessa metaboliassa. Ritonaviiri on CYP3A:n estäjä, joten se suurentaa nirmatrelviirin ja muiden pääasiassa CYP3A:n välityksellä metaboloituvien lääkeaineiden pitoisuutta plasmassa. Ritonaviiria käytetään samanaikaisesti farmakokinetiikan tehostajana, mutta voimakkaat estäjät ja indusoijat voivat muuttaa nirmatrelviirin farmakokinetiikkaa.
Nirmatrelviiri ei kliinisesti oleellisina pitoisuuksina estä kumoutuvasti CYP2B6:ta, CYP2D6:ta, CYP2C9:ää, CYP2C19:ää, CYP2C8:aa tai CYP1A2:ta in vitro. In vitro -tutkimustulokset osoittivat, että nirmatrelviiri voi olla CYP3A4:n, CYP2B6:n, CYP2C8:n ja CYP2C9:n indusoija. Tämän kliinistä merkitystä ei tunneta. In vitro -tietojen perusteella on olemassa pieni mahdollisuus, että nirmatrelviiri estää seuraavia: BCRP, MATEI, MATE2K, OAT1, OAT3, OATP1B3, OCT1 ja OCT2. On olemassa mahdollisuus, että nirmatrelviiri estää seuraavia: MDR1 ja OATP1B1, kliinisesti merkityksellisinä pitoisuuksina.
Vaikutusta nirmatrelviirin ja ritonaviirin yhdistelmän farmakokinetiikkaan arvioitiin itrakonatsolin (CYP3A:n estäjä) ja karbamatsepiinin (CYP3A:n indusoija) kanssa. Kun 300 mg:n nirmatrelviiriannoksen ja 100 mg:n ritonaviiriannoksen yhdistelmää annettiin yhdessä useiden suun kautta otettujen karbamatsepiiniannosten kanssa, korjattujen geometristen keskiarvojen tutkittavan yhdistelmän (test) ja viiteyhdistelmän (reference) suhteet (T/R-suhteet) olivat nirmatrelviirin AUCinf-arvon osalta 44,50 % ja Cmax-arvon osalta 56,82 %. Kun nirmatrelviirin ja ritonaviirin yhdistelmää annettiin yhdessä useiden itrakonatsoliannosten kanssa, korjattujen geometristen keskiarvojen T/R-suhteet olivat nirmatrelviirin AUCtau-arvon osalta 138,82 % ja Cmax-arvon osalta 118,57 % verrattaessa nirmatrelviirin ja ritonaviirin yhdistelmän antamiseen yksinään.
Nirmatrelviirin ja ritonaviirin yhdistelmän vaikutusta muihin lääkkeisiin arvioitiin midatsolaamin (CYP3A:n substraatti) ja dabigatraanin (P-gp:n substraatti) kanssa. Kun midatsolaamia annettiin yhdessä useiden nirmatrelviiri- ja ritonaviiriannosten kanssa, korjattujen geometristen keskiarvojen T/R-suhteet olivat midatsolaamin AUCinf-arvon osalta 1430,02 % ja Cmax-arvon osalta 368,33 % verrattaessa midatsolaamin antamiseen yksinään. Kun dabigatraania annettiin useiden nirmatrelviiri- ja ritonaviiriannosten kanssa, korjattujen geometristen keskiarvojen T/R-suhteet olivat dabigatraanin AUCinf-arvon osalta 194,47 % ja Cmax-arvon osalta 233,06 % verrattaessa dabigatraanin antamiseen yksinään.
Prekliiniset tiedot turvallisuudesta
Mitään ei-kliinisiä turvallisuustutkimuksia ei ole suoritettu nirmatrelviirilla yhdistelmänä ritonaviirin kanssa.
Nirmatrelviiri
Toistuvan nirmatrelviiri-altistuksen toksisuutta ja genotoksisuutta koskevissa tutkimuksissa ei havaittu nirmatrelviirin aiheuttavan riskiä. Mitään haittavaikutuksia ei havaittu rotilla tehdyissä hedelmällisyyttä, alkioiden ja sikiöiden kehittymistä tai pre- ja postnataalikehitystä koskevissa tutkimuksissa. Tiineillä kaneilla suoritetussa tutkimuksessa havaittiin sikiön painon alenemiseen liittyvä haittavaikutus mutta ei merkittävää emoon kohdistuvaa toksisuutta. Systeeminen altistuminen (AUC24) kaneilla maksimiannoksella, ilman sikiön painoon kohdistuvaa haittavaikutusta, arvioitiin olevan noin 3 kertaa suurempi kuin altistuminen ihmisillä Paxlovid-valmisteen suositellulla terapeuttisella annoksella.
Karsinogeenisuustutkimuksia ei ole suoritettu nirmatrelviirilla.
Ritonaviiri
Toistuvien ritonaviiriannosten toksisuutta koskeneissa tutkimuksissa eläimillä tunnistettiin vaikutuksia tärkeissä kohde-elimissä, kuten maksassa, verkkokalvossa, kilpirauhasessa ja munuaisissa. Maksamuutokset olivat hepatosellulaarisia, sappeen ja fagosyytteihin liittyviä, ja niihin liittyi suurentuneita maksaentsyymipitoisuuksia. Kaikissa jyrsijöillä tehdyissä ritonaviiritutkimuksissa on havaittu verkkokalvon pigmenttisolukerroksen hyperplasiaa ja verkkokalvon rappeumaa, mutta näitä ei ole havaittu koirilla. Hienorakenteeseen liittyvät havainnot viittaavat siihen, että nämä verkkokalvomuutokset voivat johtua fosfolipidoosista. Kliinisissä tutkimuksissa ihmisillä ei kuitenkaan ole havaittu lääkevalmisteeseen liittyviä silmämuutoksia. Kaikki kilpirauhasen muutokset korjautuivat ritonaviirin käytön lopettamisen jälkeen. Ihmisillä tehdyt kliiniset tutkimukset eivät ole osoittaneet kliinisesti merkittäviä muutoksia kilpirauhasen toimintakokeissa.
Munuaisten muutoksia olivat tubulusrappeuma, krooninen inflammaatio ja proteinuria, joita havaittiin rotilla ja joiden katsottiin liittyneen lajispesifiseen spontaaniin tautiin. Kliinisissä tutkimuksissa ei myöskään havaittu kliinisesti merkittäviä munuaisten poikkeavuuksia.
Genotoksisuustutkimuksissa ei ilmennyt ritonaviirista johtuvaa riskiä. Ritonaviirilla tehdyt pitkäkestoiset karsinogeenisuustutkimukset hiirillä ja rotilla paljastivat näille lajeille spesifisen tuumorigeenisuuden, mutta sen ei katsota olevan oleellinen ihmisen kannalta.
Ritonaviiri ei vaikuttanut rottien hedelmällisyyteen.
Rotilla havaittu kehitystoksisuus (alkion letaalisuus, alentunut sikiöpaino ja luutumisen viivästymiset ja sisäelinten muutokset, mukaan lukien viivästynyt kivesten laskeutuminen) ilmeni enimmäkseen emolle toksisella annoksella. Kehitystoksisuus kaneilla (alkion letaalisuus, pienentynyt poikueen koko ja alentuneet sikiöpainot) ilmenivät emolle toksisella annoksella.
Farmaseuttiset tiedot
Apuaineet
Nirmatrelviiri kalvopäällysteiset tabletit
Tablettiydin:
mikrokiteinen selluloosa
laktoosimonohydraatti
kroskarmelloosinatrium
kolloidinen piidioksidi
natriumstearyylifumaraatti
Kalvopäällyste:
hydroksipropyylimetyyliselluloosa (E 464)
titaanidioksidi (E 171)
Polyetyleeniglykoli (E 1521)
punainen rautaoksidi (E 172)
Ritonaviiri kalvopäällysteiset tabletit
Tablettiydin:
kopovidoni
sorbitaanilauraatti
piidioksidi, kolloidinen, vedetön (E 551)
kalsiumvetyfosfaatti, vedetön
natriumstearyylifumaraatti
Kalvopäällyste:
hypromelloosi (E 464)
titaanidioksidi (E 171)
makrogoli (E 1521)
hydroksipropyyliselluloosa (E 463)
talkki (E 553b)
piidioksidi, kolloidinen, vedetön (E 551)
polysorbaatti 80 (E 433)
Yhteensopimattomuudet
Ei oleellinen.
Kestoaika
2 vuotta.
Säilytys
Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.
Pakkaukset ja valmisteen kuvaus
Markkinoilla olevat pakkaukset
Resepti
PAXLOVID tabletti, kalvopäällysteinen
150 mg + 100 mg 30 (20+10) fol (20x150 mg+10x100 mg) (1138,41 €)
PF-selosteen tieto
OPA/Al/PVC folioläpipainopakkaukset. 30 tablettia.
Paxlovid on pakattu 30 tabletin pakkauksiin, jotka sisältävät viisi läpipainopakkausta, jokaisessa yhden päivän annos.
Kukin päivittäinen läpipainopakkaus sisältää neljä nirmatrelviiritablettia ja kaksi ritonaviiritablettia aamu- ja ilta-annosta varten.
Valmisteen kuvaus:
Nirmatrelviiri
Vaaleanpunainen, soikionmuotoinen, pituus noin 17,6 mm ja leveys 8,6 mm, toiselle puolelle on painettu ”PFE” ja toiselle puolelle ”3CL”.
Ritonaviiri
Valkoiset tai luonnonvalkoiset, kapselinmuotoiset tabletit, pituus noin 17,1 mm ja leveys 9,1 mm, toiselle puolelle on painettu ”H” ja toiselle puolelle ”R9”.
Käyttö- ja käsittelyohjeet
Ei erityisvaatimuksia hävittämisen suhteen.
Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.
Korvattavuus
PAXLOVID tabletti, kalvopäällysteinen
150 mg + 100 mg 30 (20+10) fol
- Ei korvausta.
ATC-koodi
J05AE30
Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä
14.12.2023
Yhteystiedot
PFIZER OY Tietokuja 4
00330 Helsinki
09 430 040
www.pfizer.fi
etunimi.sukunimi@pfizer.com