TENKASI pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning 400 mg

Varje injektionsflaska innehåller oritavancindifosfat som motsvarar 400 mg oritavancin.

Efter beredning innehåller 1 ml av lösningen 10 mg oritavancin.

Efter spädning innehåller 1 ml av infusionsvätskan, lösningen 1,2 mg oritavancin.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning (pulver till koncentrat).

Tenkasi är avsett för behandling av akuta bakteriella hud- och mjukdelsinfektioner (ABSSSI) hos vuxna och pediatriska patienter i åldern 3 månader och äldre (se avsnitt Dosering och administreringssätt, Varningar och försiktighet och Farmakodynamiska egenskaper).

Hänsyn ska tas till officiella riktlinjer för lämplig användning av antibakteriella medel.

Dosering

Vuxna
1 200 mg administreras som engångsdos via intravenös infusion under 3 timmar.

Pediatriska patienter i åldern 3 månader till < 18 år
15 mg/kg administreras som engångsdos via intravenös infusion under 3 timmar (maximalt 1 200 mg).

Se tabell 1 för relevant exempel, och avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering för ytterligare information.

Tabell 1: Oritavancindos 15 mg/kg kroppsvikt, 3 timmars infusionstid (koncentration 1,2 mg/ml)

Särskilda populationer

Äldre (≥ 65 år)
Ingen dosjustering krävs för patienter ≥ 65 år (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper).

Nedsatt njurfunktion
Ingen dosjustering behövs för patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion. Det finns mycket begränsade tillgängliga data avseende patienter med svårt nedsatt njurfunktion. Nedsatt njurfunktion hade ingen kliniskt relevant effekt på exponeringen av oritavancin (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper), men försiktighet bör iakttas vid förskrivning av oritavancin till patienter med svårt nedsatt njurfunktion. Oritavancin avlägsnas inte från blodet vid hemodialys.

Nedsatt leverfunktion
Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B) (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper). Farmakokinetiken för oritavancin hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C) har inte utvärderats, men baserat på farmakokinetiska parametrar förväntas svårt nedsatt leverfunktion inte påverka exponeringen för oritavancin. Därför krävs ingen dosjustering, men försiktighet ska iakttas när oritavancin ordineras för patienter med svårt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C).

Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för oritavancin för pediatriska patienter i åldern < 3 månader har ännu inte fastställts.

Administreringssätt
Intravenös användning.
Det finns två läkemedel som innehåller oritavancin (Tenkasi 400 mg och 1 200 mg) som:

• tillhandahålls i olika styrkor av oritavancin
• har olika rekommenderade infusionstider
• har olika beredningsanvisningar, inklusive skillnader i beredning, spädning och kompatibla spädningsmedel.

Följ noggrant den rekommenderade doseringen (se avsnitt Dosering och administreringssätt) och anvisningar om beredning och spädning för Tenkasi 400 mg före administrering (se avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering).

Var och en av de tre 400 mg injektionsflaskorna ska först beredas med 40 ml sterilt vatten för injektionsvätskor. De beredda lösningarna ska dras upp och tillsättas i en 1 000 ml intravenös påse med glukos 5 % för intravenös infusion under 3 timmar (se avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering).

Endast glukos 5 % för infusion ska användas för spädning. Natriumkloridlösning får inte användas för spädning (se avsnitt Inkompatibiliteter).

För relevant information för det andra oritavancininnehållande läkemedlet, se Tenkasi 1 200 mg.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Användning av intravenöst ofraktionerat heparinnatrium är kontraindicerad i 120 timmar (5 dagar) efter administrering av oritavancin eftersom analysresultat för den aktiverade partiella tromboplastintiden (aPTT) kan förbli falskt förhöjda i upp till 120 timmar efter administrering av oritavancin (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Överkänslighetsreaktioner

Allvarliga överkänslighetsreaktioner, inklusive anafylaktiska reaktioner och anafylaktisk chock har rapporterats vid användningen av oritavancin. Om en akut överkänslighetsreaktion uppstår under infusionen av oritavancin ska oritavancin omedelbart avbrytas och lämplig stödjande behandling ska sättas in.

Inga data finns tillgängliga om korsreaktivitet mellan oritavancin och andra glykopeptider, däribland vankomycin. Före användning av oritavancin är det viktigt att noggrant undersöka om patienten har haft tidigare överkänslighetsreaktioner mot glykopeptider (t.ex. vankomycin, telavancin). På grund av möjlig korsöverkänslighet ska patienter med en överkänslighetshistorik mot glykopeptider noggrant övervakas under och efter infusionen.

Infusionsrelaterade reaktioner

Oritavancin ges via intravenös infusion under 3 timmar för att minimera risken för infusionsrelaterade reaktioner. Intravenösa infusioner av oritavancin kan orsaka reaktioner såsom rodnad på överkroppen, urtikaria, pruritus och/eller utslag. Infusionsrelaterade reaktioner som kännetecknas av bröstsmärta, obehagskänsla i bröstet, frossa, tremor, ryggsmärta, nacksmärta, dyspné, hypoxi, magsmärta och feber har observerats vid användning av oritavancin, bl.a. efter administrering av mer än en dos oritavancin under en behandlingsperiod. Om reaktioner uppstår kan dessa symtom upphöra om man avbryter eller saktar ned infusionen (se avsnitt Biverkningar).

Behov av ytterligare antibakteriella medel

Oritavancin är endast aktivt mot grampositiva bakterier (se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper). Vid blandade infektioner där gramnegativa och/eller vissa typer av anaeroba bakterier misstänks ska oritavancin administreras samtidigt med lämpliga antibakteriella medel.

Samtidig användning av warfarin

Oritavancin har visats förlänga värdena PT (protrombintid) och INR (international normalized ratio) artificiellt i upp till 12 timmar, vilket gör övervakningen av antikoaguleringseffekten av warfarin opålitlig i upp till 12 timmar efter en dos av oritavancin.

Interferens med koagulationsanalyser

Oritavancin har visat sig störa vissa koagulationstester i laboratorier (se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner). Koncentrationer av oritavancin som har detekterats i blodet hos patienter efter administrering av en enkel dos har visat sig artificiellt förlänga:

• aPTT i upp till 120 timmar,
• PT och INR i upp till 12 timmar,
• aktiverad koagulationstid (ACT) i upp till 24 timmar
• koagulationstid för kiseldioxid (SCT) i upp till 18 timmar, samt
• Dilute Russell’s Viper Venom Test (DRVVT) i upp till 72 timmar.

Dessa effekter härrör från oritavancin som binder till och förhindrar effekten av fosfolipidreagenserna, som aktiverar koagulering i vanligt förekommande koagulationsanalyser i laboratorier. För patienter som kräver aPTT-övervakning inom 120 timmar från att ha fått oritavancindosen kan man överväga en icke-fosfolipidberoende koagulationsanalys, t.ex. en Faktor Xa-analys (kromogenisk) eller ett alternativt antikoagulantium som inte kräver aPTT-övervakning.

Kromogenisk Faktor Xa-analys, trombintidsanalys (TT) och analyser som används för att diagnostisera heparininducerad trombocytopeni (HIT) påverkas inte av oritavancin. In vitro påverkade inte 46,6 µg/ml oritavancin en analys för aktiverad C-proteinresistens (APCR), vilket tyder på att det finns en liten sannolikhet för att oritavancin stör detta test. Men APCR är ett fosfolipidbaserat test och det kan inte uteslutas att högre koncentrationer av oritavancin, som kan förekomma under klinisk användning, kan störa det här testet.

Ingen effekt av oritavancin på koagulationssystem in vivo observerades i icke-kliniska eller kliniska studier.

Clostridioides difficile-associerad diarré

Antibiotikaassocierad kolit och pseudomembranös kolit har rapporterats för oritavancin och kan variera i allvarlighetsgrad från lätt till livshotande diarré. Det är därför viktigt att överväga den här diagnosen för patienter som får diarré efter att ha administrerats oritavancin (se avsnitt Biverkningar). I en sådan situation ska stödjande åtgärder tillsammans med administrering av specifik behandling av Clostridioides difficile övervägas.

Superinfektion

Användning av antibakteriella läkemedel kan öka risken för överväxt av okänsliga mikroorganismer. Om en superinfektion uppstår ska lämpliga åtgärder vidtas.

Osteomyelit

I kliniska fas 3 ABSSSI-studier rapporterades fler fall av osteomyelit i armen som behandlades med oritavancin än i armen som behandlades med vankomycin (se avsnitt Biverkningar). Patienter ska övervakas avseende tecken och symtom på osteomyelit efter administrering av oritavancin. Om man misstänker eller diagnostiserar osteomyelit ska lämplig alternativ antibakteriell behandling sättas in.

Abscess

I kliniska fas 3-studier rapporterades något fler fall av nya abscesser bland oritavancin-behandlade patienter än bland vankomycin-behandlade patienter (4,6 % respektive 3,4 %) (se avsnitt Biverkningar). Om nya abscesser uppstår ska lämpliga åtgärder vidtas.

Begränsningar i kliniska data

I de två stora studierna av ABSSSI behandlades endast infektionstyperna cellulit, abscesser och sårinfektion. Andra typer av infektioner har inte studerats. Det finns begränsad erfarenhet i kliniska studier av patienter med bakteriemi, perifer vaskulär sjukdom eller neutropeni, av patienter med nedsatt immunförsvar, av patienter som är > 65 år, av patienter med svårt nedsatt njurfunktion och av infektioner orsakade av Streptococcus pyogenes.

Substanser som metaboliseras av cytokrom P450

En läkemedelsinteraktionsstudie utfördes på friska studiedeltagare (n=16) där man utvärderade den samtida administreringen av en enstaka 1 200 mg oritavancindos med undersökningssubstrat för flera CYP450-enzymer. Oritavancin konstaterades vara en ospecifik, svag inhibitor (CYP2C9 och CYP2C19) eller en svag inducerare (CYP3A4 och CYP2D6) av flera CYP-isoformer.

Försiktighet bör iakttas när oritavancin administreras samtidigt med läkemedel med ett smalt terapeutiskt fönster som huvudsakligen metaboliseras av en av de påverkade CYP450-enzymerna (t.ex. warfarin), eftersom samtidig administrering kan öka (t.ex. för CYP2C9 substrat) eller minska (t.ex. för CYP2D6-substrat) koncentrationerna av läkemedlet med smalt terapeutiskt intervall. Patienter ska noggrant övervakas avseende tecken på toxicitet eller utebliven effekt om de har fått oritavancin samtidigt som de får en potentiellt påverkad förening (t.ex. ska patienten övervakas avseende blödning om patienten får oritavancin och warfarin samtidigt) (se avsnitt Varningar och försiktighet). En studie för att bedöma läkemedelsinteraktionen av en enstaka 1 200 mg oritavancindos på farmakokinetiken för S‑warfarin efter en enstaka dos utfördes på 36 friska studiedeltagare. Farmakokinetiken för S‑warfarin utvärderades efter en enstaka 25 mg warfarindos administrerad ensam, eller administrerad vid start av, 24 eller 72 timmar efter en enstaka 1 200 mg oritavancindos. Resultaten visade att oritavancin inte hade någon effekt på AUC och C_max för S‑warfarin.

Interaktioner med laboratorieanalyser (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet)

Oritavancin binder till och förhindrar verkan av fosfolipidreagenserna som aktiverar koagulation i vanliga koagulationstester i laboratorier. Koncentrationer av oritavancin som uppnås i blodet efter en dos på 1 200 mg kan ge falskt förhöjda resultat i vissa laboratorietester (se tabell 1).

Tabell 2: Koagulationstester som påverkas av oritavancin

Graviditet

Det finns inga eller begränsad mängd data (färre än 300 graviditetsutfall) från användningen av oritavancin i gravida kvinnor. Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av Tenkasi under graviditet såvida inte tillståndet innebär att det är absolut nödvändigt att kvinnan behandlas med oritavancin.

Amning

Tillgängliga farmakodynamiska/toxikologiska djurdata har visat att oritavancin utsöndras i mjölk (angående detaljer se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Det är okänt om oritavancin/metaboliter utsöndras i human bröstmjölk. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas.

Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Tenkasi efter att man tagit hänsyn till nyttan med amning för barnet och nyttan med behandling för kvinnan.

Fertilitet

Djurstudier har visat att det inte finns några belägg för nedsatt fertilitet på grund av oritavancin vid de högsta administrerade koncentrationerna. Däremot finns inga data om effekterna av oritavancin på fertilitet hos människa.

Tenkasi har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Yrsel kan förekomma och detta kan ha en effekt på framförande av fordon och användning av maskiner (se avsnitt Biverkningar).

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste rapporterade biverkningarna (≥ 5 %) var: illamående, överkänslighetsreaktioner, reaktioner vid infusionsstället och huvudvärk. Den vanligaste rapporterade allvarliga biverkningen var cellulit (1,1 %). De vanligaste rapporterade orsakerna för behandlingsavbrott var cellulit (0,4 %) och osteomyelit (0,3 %). Kvinnliga patienter har en högre rapporterad frekvens av biverkningar än manliga patienter.

Lista över biverkningar i tabellform

Biverkningar av oritavancin från de poolade kliniska fas 3 ABSSSI-studierna med engångsdos av oritavancin, är listade efter klassificering av organsystem i tabellen nedan.

Frekvensen definieras som mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 3: Frekvens av biverkningar efter klassificering av organsystem

*Dessa reaktioner kan vara infusionsrelaterade (se avsnitt Varningar och försiktighet)
**Reaktioner vid infusionsstället innefattar: flebit vid infusionsstället, erytem på infusionsstället, extravasering, induration, pruritus, utslag, perifert ödem.

Pediatrisk population

Säkerhetsbedömningen hos pediatriska patienter baseras på data från en studie där 38 patienter i åldern 3 månader till 18 år med misstänkt eller bekräftad grampositiv bakteriell infektion fick Tenkasi. Totalt sett var säkerhetsprofilen hos dessa 38 patienter jämförbar med den som observerades hos den vuxna populationen. Följande biverkningar som inte rapporterats i tabell 3 hos vuxna patienter har observerats hos högst 1 pediatrisk patient: irritabilitet, QT-förlängning på EKG (övergående, asymtomatisk och inte associerad med andra avvikelser på EKG), Clostridioides difficile-kolit (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

webbplats: www.fimea.fi
Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea
Biverkningsregistret
PB 55
00034 FIMEA

Det fanns inga fall av oavsiktlig överdosering av oritavancin i det kliniska programmet som bestod av 3 017 patienter som behandlades med oritavancin.

Oritavancin avlägsnas inte från blodet vid hemodialys. Vid överdos ska stödjande åtgärder vidtas.

Farmakoterapeutisk grupp: Antibakteriella medel för systemiskt bruk, antibakteriella glykopeptider, ATC-kod: J01XA05

Verkningsmekanism

Oritavancin har tre verkningsmekanismer: (i) hämning av transglykosyleringssteget (polymerisering) i cellväggssyntesen genom bindning till peptidoglykanprekursorns stampeptid; (ii) hämning av transpeptideringssteget (korsbindande) i cellväggssyntesen genom bindning till de peptidbindande delarna av cellväggen; och (iii) upplösning av bakteriella membranets struktur, vilket leder till depolarisering, permeabilisering och snabb celldöd.

Resistens

Gramnegativa organismer är naturligt resistenta mot alla glykopeptider, däribland oritavancin.

Resistens mot oritavancin observerades in vitro i vankomycinresistenta isolat av Staphylococcusaureus. Det finns ingen känd korsresistens mellan oritavancin och antibiotika som inte tillhör glykopeptidklassen.

Oritavancin uppvisar minskad in vitro-aktivitet mot vissa grampositiva organismer av släktet Lactobacillus, Leuconostoc och Pediococcus som är naturligt resistenta mot glykopeptider.

Brytpunkter i känslighetsanalyser

Brytpunkter för minsta hämmande koncentrationer (MIC) etablerade av europeiska kommittén för resistensbestämning (EUCAST) är följande:

Tabell 4. Tolkningskriterier för känslighet avseende Oritavancin

S = Känsliga, R = Resistenta

Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt (PK/PD) förhållande

Oritavancins förhållande mellan arean under kurvan för koncentration över tid (AUC) och den minsta hämmande koncentrationen (MIC) för den infekterande organismen har visats vara den parameter som bäst korrelerar med effekten.

Klinisk effekt mot specifika patogener

Effekten har visats i kliniska studier mot följande patogener som var känsliga för oritavancin in vitro.

Grampositiva mikroorganismer:

• Staphylococcus aureus
• Streptococcus pyogenes
• Streptococcus agalactiae
• Streptococcus dysgalactiae
• Streptococcus anginosus-gruppen (inkluderar S. anginosus, S. intermedius och S. constellatus)

Antibakteriell aktivitet mot andra relevanta patogener

Klinisk effekt har inte fastställts mot följande patogener även om in vitro-studier antyder att de skulle vara känsliga för oritavancin i frånvaro av förvärvade resistensmekanismer:

• Betahemolytiska streptokocker grupp G
• Clostridium perfringens
• Peptostreptococcus spp.

Pediatrisk population

Tenkasi har utvärderats hos pediatriska patienter med ABSSSI i en öppen fas 1 multicenterstudie som inkluderade 38 patienter i åldern 3 månader till < 18 år som hade fått oritavancin. Dess syfte var att utvärdera farmakokinetiken, säkerheten och tolerabiliteten av en intravenös (i.v.) infusion av oritavancin hos patienter med misstänkt eller bekräftad grampositiv bakteriell infektion som behandlats med vanliga antibiotika eller hos patienter som får perioperativ antibiotikaprofylax. Det primära effektmåttet var ytan under plasmakoncentration-tidkurvan (AUC); sekundära effektmått är säkerhetsbedömning och andra farmakokinetiska parametrar.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Tenkasi för den pediatriska populationen i åldern 0 till < 3 månader för behandlingen av akuta bakteriella hud- och mjukdelsinfektioner (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering och administreringssätt).

Oritavancin uppvisar linjär farmakokinetik vid en dos på upp till 1 200 mg. Den genomsnittliga (±SD) högsta koncentrationen av oritavancin (C_max) och AUC_0-72 hos ABSSSI-patienter som får en engångsdos på 1 200 mg är 112 (±34,5) μg/ml respektive 1 470 (±582) μg•h/ml.

Distribution

Oritavancin är till cirka 85 % bundet till humana plasmaproteiner. Utifrån en populationsfarmakokinetisk analys beräknas populationens genomsnittliga totala distributionsvolym vara cirka 87,6 l, vilket indikerar att oritavancin i stor utstäckning distribueras ut i vävnaderna.

Koncentrationen (AUC_0-24) av oritavancin i var från hudblåsor var 20 % av koncentrationen i plasma efter en engångsdos på 800 mg hos friska patienter.

Metabolism

Inga metaboliter observerades i plasma eller galla hos hund och råtta som behandlats med oritavancin. Dessutom visade in vitro-studier med humana levermikrosomer att oritavancin inte metaboliseras.

Eliminering

Inga massbalansstudier har utförts på människa. Hos människa återfanns mindre än 1 % till 5 % av dosen som aktiv substans i avföring respektive urin efter två veckors provtagning, vilket indikerar att oritavancin långsamt utsöndras oförändrad.

Den genomsnittliga terminala elimineringshalveringstiden i plasma för oritavancin är 245 timmar (14,9 % CV) utifrån den populationsfarmakokinetiska analysen av ABSSSI-patienter som får en engångsdos på 1 200 mg. Populationens genomsnittliga totalclearance är beräknad till 0,445 l/h (27,2 % CV).

I en populationsfarmakokinetisk analys identifierades korrelationen mellan längd och clearance, där clearance ökade med ökande längd. Det är inte nödvändigt att ändra dosen utifrån patientens längd.

Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion
Farmakokinetiken av oritavancin undersöktes i fas 3 ABSSSI-endosstudierna hos patienter med normal njurfunktion, CrCL ≥ 90 ml/min (n=213), lätt nedsatt njurfunktion, CrCL 60–89 ml/min (n=59), måttligt nedsatt njurfunktion, CrCL 30–59 ml/min (n=22) och svårt nedsatt njurfunktion CrCL < 30 ml/min (n=3). En populationsfarmakokinetisk analys indikerade att nedsatt njurfunktion inte hade någon kliniskt relevant effekt på exponeringen av oritavancin. Inga särskilda studier med dialyspatienter har genomförts.
Dosjusteringar av oritavancin är inte nödvändiga för patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion. Vid svårt nedsatt njurfunktion finns det otillräckliga data för att ge rekommendationer för dosjustering.

Nedsatt leverfunktion
Farmakokinetiken av oritavancin utvärderades i en studie med studiedeltagare med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B, n=20) och jämfördes med friska studiedeltagare (n=20) av samma kön, ålder och vikt. Det fanns inga relevanta förändringar i farmakokinetiken av oritavancin hos studiedeltagare med måttligt nedsatt leverfunktion.

Dosjusteringar av oritavancin är inte nödvändiga för patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion. Farmakokinetiken av oritavancin hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion har inte studerats.

Effekter av ålder, vikt, kön och etnisk tillhörighet
En populations-PK-analys från fas 3 ABSSSI endosstudierna på patienter indikerade att kön, ålder, vikt och etnisk tillhörighet inte hade någon kliniskt relevant effekt på exponeringen av oritavancin. Ingen dosjustering är berättigad i dessa subpopulationer.

Pediatrisk population
En kompartmental populations-PK-analys visade att en dos på 15 mg/kg gav ett genomsnittligt modellhärlett AUC_0–72-värde som låg inom målintervallet "(965–2095 μg•h/ml) för vuxna hos alla simulerade pediatriska grupper från 3 månader till < 18 år (se tabell 5).

Tabell 5: Modellhärledda farmakokinetiska parametrar för oritavancin [genomsnitt (SD)] för pediatriska patienter och vuxna enligt populations-PK-analys

Den primära biverkningen av administrering av oritavancin hos råtta och hund var en dosrelaterad ansamling av eosinofila korni i vävnadsmakrofager inklusive hepatocyter, renala kortikala epitelceller, binjureceller och makrofager i det retikuloendoteliala systemet. Förekomsten av eosinofila korn uppstod inte efter administrering av en engångsdos och påverkade inte makrofagernas naturliga funktion in vitro markant på intracellulära nivåer som förväntat från en engångsdos på 1 200 mg.

Måttliga dosrelaterade ökningar av leverenzymer (alanintransaminas och aspartattransaminas) observerades hos råtta och hund och var reversibla när behandlingen avslutades. Biokemiska förändringar associerade med njurfunktionen, däribland minskad urinspecifik densitet, minskat pH-värde och något förhöjd blodureakväve och sporadiska ökningar av kreatinin sågs hos både råtta och hund efter två veckors behandling. Extramedullär hematopoes i mjälten observerades hos råtta. Detta histopatologiska fynd korrelerade med en förstorad och tyngre mjälte. Exponeringen hos hos råtta vid nivån utan observerade biverkningar (NOAEL) var lägre till enbart lite högre än exponeringen hos människa utifrån AUC.

Histaminliknande infusionsreaktioner som följde omedelbart eller kort efter doseringen av oritavancin uppstod hos både råtta och hund. Dessa reaktioner associerades med mortalitet vid lägre doser hos hanråtta än hos honråtta i endosstudier. Däremot observerades inte samma könsrelaterade olikheter hos andra arter. Studier på neonatal råtta och hund i 30 dagar visade samma vävnadseffekter som de som sågs hos vuxna djur, inklusive känslighet för oritavancin-medierade histaminliknande infusionsreaktioner. Mortalitet observerades hos neonatal råtta vid något lägre doser än hos vuxen råtta.

En standardpanel med in vitro- och in vivo-analyser av den genotoxiska potentialen identifierade inga kliniskt relevanta fynd. Livstidsstudier på djur har inte utförts för att utvärdera karcinogeniciteten av oritavancin.

När läkemedlet administrerades intravenöst i doser upp till 30 mg/kg hade oritavancin ingen effekt på fertiliteten eller reproduktionsförmågan hos han- och honråtta. Studier på dräktig råtta och kanin visar inga direkta eller indirekta skadliga effekter på graviditet, embryo-/fosterutveckling, nedkomst eller postnatal utveckling. Det fanns inga belägg för att oritavancin passerar till placenta hos dräktig råtta. Exponeringen hos råtta vid NOAEL var lägre till enbart lite högre än exponeringen hos människa utifrån AUC.

Efter en enstaka intravenös infusion hos lakterande råtta utsöndrades radioaktivt märkt ^[14C]oritavancin i mjölken och återfanns hos diande ungar.

Mannitol, fosforsyra (för pH-justering)

Natriumkloridlösning får inte användas för spädning eftersom den är oförenlig med oritavancin i styrkan 400 mg och kan orsaka fällning av läkemedlet. Andra substanser, tillsatser eller andra läkemedel som är blandade i natriumkloridlösning för intravenös användning får därför inte tillsättas i oritavancin-injektionsflaskor för engångsbruk eller infunderas samtidigt genom samma intravenösa slang eller genom en gemensam intravenös port. Dessutom kan läkemedel som har ett basiskt eller neutralt pH-värde vara oförenliga med oritavancin (se avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering).

4 år

Efter beredning

Den beredda lösningen ska omedelbart spädas ytterligare i glukos 50 mg/ml (5 %) intravenös infusionspåse.

Efter spädning

Den utspädda lösningen ska användas omedelbart.

Ur mikrobiologisk synvinkel ska produkten användas omedelbart. Om produkten inte används omedelbart ansvarar användaren för förvaringstider och förvaringsförhållanden före användning. Efter utspädning i glukos 5 % intravenös infusionspåse ska produkten vanligtvis inte förvaras i mer än 12 timmar vid 25 °C och 24 timmar vid 2 °C–8 °C.

Förvaras vid högst 25 °C.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning och spädning finns i avsnitt Hållbarhet.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

TENKASI kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
400 mg (L:ei) 3 x 400 mg (2808,87 €)

PF-selosteen tieto

50 ml injektionsflaskor av glas typ 1 med gummipropp och kapsyl av aluminium för engångsbruk.

Tre injektionsflaskor är förpackade i en kartong.

Läkemedlets utseende:

Vitt till benvitt pulver.

Endast avsedd för engångsbruk. Tenkasi ska beredas med en aseptisk teknik.

Det finns två läkemedel som innehåller oritavancin (Tenkasi 400 mg och 1 200 mg) som:

• tillhandahålls i olika styrkor av oritavancin
• har olika rekommenderade infusionstider
• har olika beredningsanvisnigar, inklusive skillnader i beredning, spädning och kompatibla spädningsmedel.

Följ noggrant de rekommenderade instruktionerna för varje läkemedel.
Tre Tenkasi 400 mg injektionsflaskor måste beredas och spädas för att förbereda en enstaka intravenös dos på 1 200 mg.

Pulvret måste beredas med sterilt vatten för injektionsvätskor och koncentratet måste spädas med glukos 5 % intravenös infusionspåse före användning. Både den beredda lösningen och den utspädda lösningen för infusion ska vara en klar, färglös till blekgul lösning. Parenterala läkemedel ska inspekteras visuellt med avseende på partiklar efter beredningen.

Vuxna

Beredning

• 40 ml sterilt vatten för injektionsvätskor ska tillsättas med en steril spruta vid beredning av varje injektionsflaska, så att varje injektionsflaska innehåller 10 mg/ml lösning.
• För att undvika överdriven skumbildning rekommenderas det att sterilt vatten för injektionsvätskor försiktigt ska tillsättas längs med injektionsflaskornas väggar.
• Varje injektionsflaska ska försiktigt snurras för att undvika skumbildning. Kontrollera att allt pulver är helt upplöst i vätskan.

Spädning: Tre beredda injektionsflaskor behövs för spädningen för administrering av en enstaka 1 200 mg intravenös infusion. Endast glukos 5 % för infusion intravenös påse ska användas för spädning. Natriumkloridlösning får inte användas för spädning (se avsnitt Inkompatibiliteter).

Spädning:

• Dra upp och kassera 120 ml från en 1 000 ml glukos 5 % för infusion intravenös påse.
• Dra upp 40 ml ur samtliga tre beredda injektionsflaskor och tillsätt det i glukos 5 % för infusion intravenösa påsen så att påsens volym på nytt blir 1 000 ml. Detta ger en koncentration på 1,2 mg/ml oritavancin. Påsar av PP (polypropen) eller PVC (polyvinylklorid) ska användas för förberedelse av administreringen.

Användning i den pediatriska populationen (i åldern 3 månader till < 18 år)

Beräkna dosen av oritavancin som behövs baserat på patientens vikt (en enstaka infusion på 15 mg/kg administrerat intravenöst under 3 timmar).
Bestäm antalet injektionsflaskor med oritavancin som behövs för patienten (varje injektionsflaska innehåller oritavancindifosfat motsvarande 400 mg oritavancin).

Beredning:

• 40 ml vatten för injektionsvätskor ska tillsättas med en steril spruta vid beredning av varje injektionsflaska, så att varje injektionsflaska innehåller 10 mg/ml lösning.
• För att undvika överdriven skumbildning rekommenderas det att vatten för injektionsvätskor försiktigt ska tillsättas längs med injektionsflaskornas väggar.
• Varje injektionsflaska ska försiktigt snurras för att undvika skumbildning. Kontrollera att allt pulver är helt upplöst i vätskan.

Spädning: Endast glukos 5 % för infusion intravenös påse ska användas för spädning. Natriumkloridlösning får inte användas för spädning (se avsnitt Inkompatibiliteter).

Spädning:
Dra upp den nödvändiga volymen oritavancin med en steril spruta och tillsätt i den intravenösa påsen innehållande steril glukos 5 % för infusion (se tabell 6 för relevant exempel). Storleken på den intravenösa påsen kommer att baseras på den totala volym som administreras. För små volymer kan en sprutpump användas.

Tabell 6: 15 mg/kg oritavancin: 3-timmars infusion (koncentration på 1,2 mg/ml)

Beräkningar

1) Använd patientens faktiska vikt – AVRUNDA ENDAST TILL NÄRMASTE HELTAL
2) Dos: Vikt (kg) x 15 mg/kg = ______ mg (maximal dos 1 200 mg)
3) Total infusionsvolym: Dos (mg) ÷ 1,2 mg/ml = _______ ml
4) Volym av rekonstituerat oritavancin: Dos (mg) ÷ 10 =______ ml
5) Volym av glukos 5 % för infusion att tillsätta i intravenös påse: Total infusionsvolym (C) – Volym av rekonstituerat oritavancin (D) = _______ ml

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

För relevant information för det andra oritavancininnehållande läkemedlet, se Tenkasi 1 200 mg.

TENKASI kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
400 mg 3 x 400 mg

• Ei korvausta.

J01XA05

15.09.2023