LUMYKRAS tabletti, kalvopäällysteinen 120 mg

▼Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 120 mg sotorasibia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 108 mg laktoosia (monohydraattina).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kalvopäällysteinen tabletti (tabletti).

Lumykras on tarkoitettu monoterapiana aikuisten KRAS G12C -mutatoituneen pitkälle edenneen ei‑pienisoluisen keuhkosyövän (NSCLC) hoitoon, kun sairaus on edennyt vähintään yhden aiemman systeemisen lääkehoidon jälkeen.

Ainoastaan syöpälääkkeiden antoon perehtyneen lääkärin tulee aloittaa hoito.

Lumykras‑hoidon saa aloittaa vain lääkäri, jolla on kokemusta syöpälääkkeiden käytöstä.

KRAS G12C -mutaation olemassaolo on varmistettava validoidulla testillä ennen Lumykras‑hoidon aloittamista.

Annostus

Suositeltu annos on 960 mg sotorasibia (kahdeksan 120 mg:n tablettia) kerran vuorokaudessa, aina samaan kellonaikaan.

Hoidon kesto

Lumykras‑hoitoa suositellaan jatkettavaksi sairauden etenemiseen tai ei-hyväksyttävissä olevien haittavaikutusten ilmenemiseen saakka.

Väliin jäänyt annos tai oksentaminen

Jos aikataulun mukaisesta lääkkeen ottamisajasta on kulunut alle 6 tuntia, annos otetaan tavalliseen tapaan. Jos aikataulun mukaisesta lääkkeen ottamisajasta on kulunut yli 6 tuntia, annosta ei saa ottaa. Hoitoa on jatkettava lääkemääräyksen mukaisesti seuraavana päivänä.

Jos potilas oksentaa Lumykras‑annoksen ottamisen jälkeen, hän ei saa ottaa toista annosta samana päivänä, ja hoitoa on jatkettava lääkemääräyksen mukaisesti seuraavana päivänä.

Annosmuutokset

Annostusta on muutettava Lumykrasin haittavaikutusten perusteella. Kohdassa Annostus ja antotapa eritellyt, annoksen laskemista koskevat ohjeet perustuvat kliinisissä tutkimuksissa saatuihin tietoihin. Farmakokineettiset tiedot viittaavat samanlaiseen altistukseen pienemmillä sotorasibiannoksilla (ks. kohta Farmakokinetiikka). Annostason laskua koskevat ohjeet ovat taulukossa 1. Annosmuutokset haittavaikutusten yhteydessä ovat taulukossa 2.

Jos haittavaikutuksia ilmenee, annosta voidaan pienentää enintään kahdesti. Lumykras‑hoito on lopetettava, jos potilas ei siedä minimiannosta 240 mg kerran vuorokaudessa.

Taulukko 1. Suositeltu annostason lasku sotorasibihoidossa

Taulukko 2. Suositukset sotorasibiannoksen muuttamiseen

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat

Lumykrasin turvallisuudesta ja tehosta 75 vuotta täyttäneiden ja sitä vanhempien potilaiden hoidossa on vain vähän tietoja, eivätkä ne viittaa siihen, että annosta pitäisi muuttaa iäkkäille potilaille (ks. kohdat Haittavaikutukset ja Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Potilaille, joilla on lievä maksan vajaatoiminta, ei ole erityistä suositusta annoksen muuttamisesta.

Lumykrasia ei suositella käytettäväksi potilaille, joilla on keskivaikea (Child-Pugh B) tai vaikea (Child-Pugh C) maksan vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Potilaille, joilla on lievä munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma CrCL ≥ 60 ml/min), ei ole erityistä suositusta annoksen muuttamisesta. Lumykras‑hoitoa ei ole tutkittu potilailla, joilla on keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (CrCL < 60 ml/min). Tämän vuoksi keskivaikeaa, vaikeaa tai loppuvaiheen munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoitoa on syytä harkita tarkoin (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Ei ole asianmukaista käyttää Lumykras‑valmistetta pediatrisille potilaille ei‑pienisoluisen keuhkosyövän hoitoon.

Antotapa

Lumykras otetaan suun kautta. Tabletit on nieltävä kokonaisina. Saatavilla ei ole tietoja, jotka tukisivat Lumykrasin antoa niin, että tabletit on pureskeltu, murskattu tai puolitettu, mutta tabletit voi sekoittaa veteen (ks. seuraava kappale). Tabletit voi ottaa joko aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan.

Antaminen potilaille, joilla on vaikeuksia niellä kiinteää ruokaa

Tabletit sekoitetaan 120 ml:aan hiilihapotonta huoneenlämpöistä vettä. Tabletteja ei saa murskata. Muita nesteitä ei saa käyttää. Nestettä sekoitetaan, kunnes tabletit ovat hajonneet pieniksi paloiksi (tabletit eivät liukene kokonaan), ja seos juodaan välittömästi. Seos voi olla väriltään vaalean- tai kirkkaankeltaista. Tämän jälkeen astia huuhdellaan vielä 120 ml:lla vettä, joka juodaan välittömästi. Jos seosta ei juoda välittömästi, sitä on sekoitettava uudelleen, jotta tabletit ovat varmasti hajonneet. Mikäli veteen liuotettuja tabletteja ei juoda 2 tunnin kuluessa, seos on hävitettävä.

Jos seos on annettava nenä-mahaletkun tai gastrostomialetkun (PEG-letkun) kautta, 120 mg:n tabletit hajotetaan veteen ja astiasta huuhdellaan jäämät lopuksi edellä kuvattujen vaiheiden mukaisesti. Hajotetut tabletit sisältävä seos ja astian huuhteluun käytetty vesi on annettava nenä-mahaletkun tai PEG-letkun valmistajan ohjeiden mukaan ja letku on huuhdeltava asianmukaisesti vedellä. Seos on annettava 2 tunnin kuluessa valmistamisesta, ja sitä on säilytettävä huoneenlämmössä.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Maksatoksisuus

Sotorasibi voi aiheuttaa maksatoksisuutta, josta voi seurata lääkeaineen aiheuttama maksavaurio ja maksatulehdus. Sotorasibin käyttöön on todettu liittyvän ohimenevää seerumin transaminaasiarvojen (ALAT ja ASAT) suurenemista. Kohonneet arvot laskivat matalammiksi tai normaalitasolle, kun annosta muutettiin tai hoito lopetettiin pysyvästi, eikä kliinisissä tutkimuksissa ilmoitettu tässä yhteydessä yhtään maksan vajaatoiminta‑ tai kuolemantapausta. 38 %:lla potilaista, joilla maksatoksisuutta ilmeni, maksatoksisuus johti lääkkeen annon keskeyttämiseen tai annoksen laskemiseen. Kaiken kaikkiaan 26 % potilaista, joilla maksatoksisuutta ilmeni, sai samanaikaisesti kortikosteroideja. Maksaentsyymien pitoisuuden kohoaminen voi olla oireetonta. Potilaiden maksan toiminta (ALAT, ASAT ja kokonaisbilirubiini) on arvioitava ennen Lumykras-hoidon aloittamista, joka 3. viikko kolmen ensimmäisen hoitokuukauden ajan ja sen jälkeen kerran kuukaudessa tai kliinisen tarpeen mukaan. Jos potilaan transaminaasi- ja/tai bilirubiiniarvojen todetaan kohonneen, arvoja on seurattava tiheämmin. Laboratorioarvojen poikkeamien vaikeusasteesta riippuen Lumykras‑hoito on keskeytettävä, kunnes haittavaikutukset ovat jälleen ≤ vaikeusasteella 1 tai lähtötasolla, minkä jälkeen annosta on muutettava suositusten mukaan tai hoito on lopetettava pysyvästi (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Interstitiaalinen keuhkosairaus / pneumoniitti

Interstitiaalista keuhkosairautta / pneumoniittia ilmeni Lumykras-hoitoa saaneilla potilailla, jotka olivat aiemmin saaneet immuunihoitoa tai sädehoitoa (ks. kohta Haittavaikutukset). Seuraa potilaita interstitiaaliseen keuhkosairauteen / pneumoniittiin viittaavien uusien tai pahenevien keuhko-oireiden (kuten hengenahdistuksen, yskän tai kuumeen) varalta. Keskeytä heti Lumykras-hoito, jos potilaalla epäillään interstitiaalista keuhkosairautta / pneumoniittia, ja lopeta Lumykras-hoito pysyvästi, jos muuta mahdollista syytä interstitiaaliseen keuhkosairauteen / pneumoniittiin ei löydy (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Maksan vajaatoiminta

Toistuvien Lumykras-annosten kliinisestä turvallisuudesta ja tehosta potilailla, joilla on keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh B tai C), ei ole tietoja. Annossuositusta ei voida antaa.

Laktoosi‑intoleranssi

Lumykras sisältää laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi‑galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkevalmistetta.

Natrium

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per tabletti eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

In vitro ‑tutkimusten perusteella sytokromi P450 (CYP) 2C8, CYP3A4 ja CYP3A5 metaboloivat sotorasibia, ja se on P‑glykoproteiinin (P‑gp) substraatti. In vitro ‑tutkimuksissa sotorasibin osoitettiin toimivan entsyymien CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ja CYP2C19 induktorina. Sotorasibin on osoitettu in vitro ‑tutkimuksissa toimivan entsyymien CYP2C8, CYP2D6 ja CYP3A inhibiittorina. In vitro ‑tutkimusten perusteella sotorasibi on ihmisen orgaanisten anionien kuljettajan (OAT)1/3:n, OATP1B1:n, rintasyövän resistenssiproteiinin (BCRP) ja P‑gp:n inhibiittori.

Muiden lääkevalmisteiden vaikutus sotorasibiin

Haponestolääkkeet

Sotorasibin antamisen samanaikaisesti protonipumpun estäjän (omepratsoli) tai H2‑reseptorin antagonistin (famotidiini) kanssa on todettu laskevan sotorasibin pitoisuutta.

Kun tutkimusolosuhteisiin sisältyi ruokailu (kalorimäärältään vakioidut kohtalaisesti rasvaa sisältävät ateriat), omepratsolimoniannoshoito samanaikaisesti 960 mg:n sotorasibikerta-annoksen kanssa laski sotorasibin C_max-arvoa 65 % ja AUC-arvoa 57 %. Famotidiinikerta-annos otettuna 10 tuntia ennen 960 mg:n sotorasibikerta-annosta ja 2 tuntia sen jälkeen laski sotorasibin C_max-arvoa 35 % ja AUC-arvoa 38 %.

Paasto-olosuhteissa omepratsolin toistuva annostelu samanaikaisesti 960 mg:n sotorasibikerta-annoksen kanssa laski sotorasibin C_max-arvoa 57 % ja AUC-arvoa 42 %. Paasto-olosuhteissa omepratsolin toistuva annostelu samanaikaisesti 960 mg:n sotorasibikerta-annoksen ja 240 ml:n happaman juoman (sokeripitoisen kolajuoman) kanssa laski sotorasibin C_max-arvoa 32 % ja AUC-arvoa 23 %. Pienentyneen sotorasibialtistuksen kliininen merkitys samanaikaisessa annostelussa omepratsolin ja kolajuoman kanssa on epäselvä, ja teho saattaa heikentyä.

Jos Lumykrasia on annettava samanaikaisesti haponestolääkkeen (kuten protonipumpun estäjän tai H2‑reseptorin antagonistin) kanssa, Lumykras on otettava happaman juoman (kuten kolajuoman) kanssa. Vaihtoehtoisesti Lumykras on otettava joko 4 tuntia ennen paikallisvaikutteista antasidia tai 10 tuntia sen jälkeen.

CYP3A4-inhibiittorit

Samanaikainen itrakonatsolin toistuva annostelu (vahva CYP3A4‑ ja P‑gp-inhibiittori) ei lisännyt sotorasibialtistusta kliinisesti merkittävässä määrin. Lumykras‑annosta ei suositella muutettavaksi käytettäessä sitä samanaikaisesti CYP3A4‑inhibiittorien kanssa.

Vahvat CYP3A4-induktorit

Sotorasibin samanaikainen käyttö useina annoksina otetun vahvan CYP3A4‑induktorin (rifampisiini) kanssa laski sotorasibin C_max-arvoa 35 % ja AUC-arvoa 51 %. Vahvojen CYP3A4‑induktorien (esim. rifampisiini, karbamatsepiini, entsalutamidi, mitotaani, fenytoiini ja mäkikuisma) käyttöä samanaikaisesti Lumykrasin kanssa ei suositella, sillä nämä valmisteet saattavat vähentää sotorasibialtistusta.

Sotorasibin vaikutus muihin lääkevalmisteisiin

CYP3A4‑substraatit

Sotorasibi on kohtalainen CYP3A4‑induktori. Sotorasibin käyttö samanaikaisesti CYP3A4‑substraattien kanssa pienensi niiden plasmapitoisuuksia, mikä voi heikentää niiden tehoa.

Sotorasibin samanaikainen käyttö midatsolaamin (herkkä CYP3A4‑substraatti) kanssa laski midatsolaamin C_max-arvoa 48 % ja AUC-arvoa 53 %.

Vältä Lumykrasin samanaikaista käyttöä sellaisten CYP3A4‑substraattien kanssa, joilla on kapea terapeuttinen leveys, mukaan lukien mm. alfentaniili, siklosporiini, dihydroergotamiini, ergotamiini, fentanyyli, hormonaaliset ehkäisyvalmisteet, pimotsidi, kinidiini, sirolimuusi ja takrolimuusi. Mikäli samanaikainen käyttö on välttämätöntä, muuta CYP3A4‑substraatin annosta voimassa olevan valmisteyhteenvedon mukaisesti.

CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9- ja CYP2C19-substraatit

In vitro ‑tutkimustiedon perusteella sotorasibi saattaa mahdollisesti toimia CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9- ja CYP2C19-entsyymien induktorina. Näiden löydösten kliinistä merkitystä ei tunneta. Kun sotorasibia annetaan samanaikaisesti näiden entsyymien metaboloimien lääkevalmisteiden kanssa, asianmukaista seurantaa suositellaan.

CYP2D6‑substraatit

In vitro ‑tutkimustiedon perusteella sotorasibi saattaa mahdollisesti toimia CYP2D6-entsyymin inhibiittorina. Näiden löydösten kliinistä merkitystä ei tunneta. Kun Lumykrasia annetaan samanaikaisesti CYP2D6-substraattien (esim. flekainidi, propafenoni ja metoprololi) kanssa, asianmukaista seurantaa suositellaan.

BCRP‑substraatit

Lumykras on heikko BCRP‑inhibiittori. Lumykrasin samanaikainen käyttö BCRP‑substraatin kanssa aiheutti BCRP‑substraatin plasmapitoisuuksien kohoamisen, mikä saattaa lisätä substraatin vaikutusta.

Lumykrasin samanaikainen käyttö rosuvastatiinin (BCRP‑substraatti) kanssa nosti rosuvastatiinin C_max‑arvoa 70 % ja AUC-arvoa 34 %.

Kun Lumykrasia annetaan samanaikaisesti BCRP-substraatin, kuten lapatinibin, metotreksaatin, mitoksantronin, rosuvastatiinin ja topotekaanin kanssa, potilasta on valvottava BCRP‑substraatin haittavaikutusten varalta ja BCRP‑substraatin annosta on pienennettävä sen tämänhetkisen valmisteyhteenvedon mukaisesti.

Sotorasibin vaikutus P‑gp:n substraatteihin

Sotorasibin käyttö samanaikaisesti digoksiinin (P‑glykoproteiinin [P‑gp] substraatti) kanssa nosti digoksiinin C_max-arvon 1,9‑kertaiseksi ja AUC_inf‑arvon 1,2‑kertaiseksi verrattuna digoksiinin käyttöön yksinään. Lumykrasin käyttöä ei suositella samanaikaisesti kapean terapeuttisen leveyden P‑gp:n substraattien kanssa. Jos samanaikainen käyttö on välttämätöntä, muuta P‑gp:n substraatin annosta voimassa olevan valmisteyhteenvedon mukaisesti.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / ehkäisy

Naisia, jotka voivat tulla raskaaksi, on neuvottava välttämään raskaaksi tulemista Lumykras‑hoidon aikana. Lumykras‑hoitoa saavien naispotilaiden, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja vähintään 7 päivää viimeisen Lumykras‑annoksen jälkeen. Lumykras voi vähentää hormonaalisten ehkäisymenetelmien tehoa. Siksi hormonaalista ehkäisyä käyttävien naisten on käytettävä lisäksi estemenetelmää.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja sotorasibin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Lumykrasin käyttöä ei suositella raskauden aikana eikä sellaisten naisten hoitoon, jotka voivat tulla raskaaksi ja jotka eivät käytä ehkäisyä. Potilaalle on kerrottava mahdollisista vaaroista sikiölle, jos Lumykrasia käytetään raskauden aikana tai jos potilas tulee raskaaksi Lumykras‑hoidon aikana.

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö sotorasibi tai sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Rintamaitoa saavaan vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. Lumykrasia ei pidä käyttää rintaruokinnan aikana.

Hedelmällisyys

Sotorasibin vaikutuksesta hedelmällisyyteen ei ole tehty kliinisiä tutkimuksia.

Lumykras‑valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Tiivistelmä turvallisuustiedoista

Yleisimmät haittavaikutukset olivat ripuli (34 %), pahoinvointi (25 %) ja väsymys (21 %). Yleisimmät vaikeat (vaikeusaste ≥ 3) haittavaikutukset olivat ALAT‑arvon nousu (5 %), ASAT‑arvon nousu (4 %) ja ripuli (4 %). Yleisimmät hoidon pysyvään lopettamiseen johtaneet haittavaikutukset olivat ALAT‑arvon nousu (1 %), ASAT‑arvon nousu (1 %) ja lääkeaineen aiheuttama maksavaurio (1 %). Yleisimmät annoksen muuttamiseen johtaneet haittavaikutukset olivat ALAT‑arvon nousu (6 %), ripuli (6 %), ASAT‑arvon nousu (6 %), pahoinvointi (3 %), alkalisen fosfataasin pitoisuuden nousu veressä (3 %) ja oksentelu (2 %).

Haittavaikutustaulukko

Lumykras‑valmisteen kliinisissä tutkimuksissa ilmoitetut haittavaikutukset on koottu oheiseen taulukkoon 3. Esiintyvyys on luokiteltu seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin elinjärjestelmäluokassa vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Lumykrasin turvallisuutta arvioitiin 359 potilaalla, joiden kiinteissä kasvaimissa oli KRAS G12C ‑mutaatio. Potilaat saivat 960 mg:n annoksen suun kautta kerran vuorokaudessa monoterapiana. Lumykras‑hoidon mediaanikesto oli 4,1 kuukautta (vaihteluväli: 0,02–21).

Taulukko 3. Haittavaikutukset

Tärkeimpien haittavaikutusten kuvaus

Maksaentsyymiarvojen suureneminen

Kliinisissä tutkimuksissa todettiin ohimenevää seerumin transaminaasien pitoisuuksien nousua (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Kohonneita ALAT‑arvoja ilmeni 14 prosentilla tutkittavista ilmenemisajankohdan mediaanin ollessa 8 viikkoa (vaihteluväli: 1–42). Kohonneita ASAT‑arvoja ilmeni 16 prosentilla tutkittavista ilmenemisajankohdan mediaanin ollessa 8 viikkoa (vaihteluväli: 0–42). Lääkitys keskeytettiin ja/tai annosta pienennettiin ALAT‑arvojen kohoamisen vuoksi 6,1 prosentilla tutkittavista ja ASAT‑arvojen kohoamisen vuoksi 6,1 prosentilla tutkittavista.

Interstitiaalinen keuhkosairaus / pneumoniitti

Kliinisissä tutkimuksissa 359 potilaalla, jotka saivat Lumykrasia, interstitiaalista keuhkosairautta / pneumoniittia ilmeni 0,8 prosentilla potilaista. Kaikkien tapausten vaikeusaste sairauden ilmetessä oli 3 tai 4. Interstitiaalisen keuhkosairauden / pneumoniitin ensimmäiseen ilmenemiseen kuluneen ajan mediaani oli kaksi viikkoa (vaihteluväli: 2–18 viikkoa). Lumykras-hoidon keskeytti interstitiaalisen keuhkosairauden / pneumoniitin takia 0,6 % potilaista (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Iäkkäät potilaat

Kliinisissä tutkimuksissa ei yleisesti ottaen todettu eroa valmisteen turvallisuudessa tai tehossa iäkkäillä (vähintään 65‑vuotiailla) potilailla nuorempiin potilaisiin verrattuna (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty‑haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta: www.fimea.fi.

Yliannostustapauksissa potilasta tulee hoitaa oireenmukaisesti ja tarvittaviin tukitoimiin on ryhdyttävä. Lumykras‑yliannostukseen ei ole olemassa mitään tiettyä vastalääkettä.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: antineoplastiset lääkeaineet, ATC‑koodi: L01XX73

Vaikutusmekanismi

Sotorasibi on selektiivinen KRAS (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue) G12C ‑inhibiittori, joka sitoutuu kovalenttisesti ja irreversiibelisti KRAS G12C ‑proteiinin tiettyyn kysteiinimolekyyliin. KRAS G12C:n toiminnan estäminen sotorasibilla estää kasvainsolun viestinvälitystä, kasvua ja henkiinjäämistä ja edistää ohjelmoitua solukuolemaa valikoivasti kasvaimissa, joissa ilmentyy kasvainten muodostumista edistävä KRAS G12C ‑proteiini.

Kliininen teho ja turvallisuus

Lumykras aiemmin hoidettua, KRAS G12C ‑mutaatiota ilmentävää, ei‑pienisoluista keuhkosyöpää sairastavien potilaiden hoidossa (CodeBreaK 100)

Lumykras‑valmisteen tehoa tutkittiin yhden hoitohaaran avoimessa monikeskustutkimuksessa (CodeBreaK 100), johon otetuilla potilailla oli paikallisesti levinnyt tai etäpesäkkeinen KRAS G12C ‑mutaatiota ilmentävä ei‑pienisoluinen keuhkosyöpä ja joiden sairaus oli edennyt aiemman hoidon jälkeen. Tärkeimpiä mukaanottokriteerejä olivat sairauden eteneminen immuunivasteen vapauttajilla (immune checkpoint inhibitors) ja/tai platinapohjaisilla sytostaateilla toteutetun hoidon sekä mahdollisen täsmähoidon jälkeen (mikäli kohdentamiseen soveltuvia onkogeenisia ajurimutaatioita tunnistettiin), ECOG-toimintakykyluokitus (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) 0 tai 1, ja vähintään yksi RECIST‑kriteerien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v1.1) perusteella mitattavissa oleva kasvain. Kaikilla potilailla piti olla ei-pienisoluisen keuhkosyövän KRAS G12C ‑mutaatio, joka tunnistettiin prospektiivisesti kasvainnäytteistä keskuslaboratoriossa validoidulla testimenetelmällä (Qiagen therascreen^® KRAS RGQ PCR Kit). Tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joilla oli munuaisten vajaatoiminta, maksan vajaatoiminta tai aktiivisia etäpesäkkeitä aivoissa.

Tutkimukseen otettiin kaikkiaan 126 potilasta, joille annettiin 960 mg:n Lumykras‑annos kerran vuorokaudessa monoterapiana sairauden etenemiseen tai ei-hyväksyttävissä olevien haittavaikutusten ilmenemiseen saakka. 124 potilaalla oli lähtötilanteessa ainakin yksi mitattavissa oleva kasvain, jonka arvioi sokkoutettu riippumaton keskitetty arvioijataho (BICR) RECIST v1.1 ‑kriteerien perusteella. Nämä potilaat sisällytettiin vasteeseen liittyvien tehotulosten analyysiin. Hoidon keston mediaani oli 5,5 kuukautta (vaihteluväli: 0–15), ja 48 % potilaista sai hoitoa vähintään 6 kuukauden ajan ja 33 % potilaista vähintään 9 kuukauden ajan.

Tärkein tehon mittaamiseen käytetty tulos oli objektiivinen hoitovaste (ORR), joka määriteltiin niiden potilaiden osuudeksi, jotka saavuttivat RECIST v1.1 ‑kriteerien mukaisen täydellisen tai osittaisen vasteen (riippumattoman keskitetyn arvioijatahon arvio). Muita tehon mittaamiseen käytettyjä tuloksia olivat vasteen kesto (DOR); taudin hallinta-aste (DCR), joka määriteltiin niiden potilaiden osuudeksi, jotka saavuttivat täydellisen tai osittaisen vasteen tai vakaan tautitilan; aika vasteen saavuttamiseen (TTR); elinaika ennen taudin etenemistä (PFS) ja kokonaiselinaika (OS).

Tutkittavien demografiset ja sairauteen liittyvät ominaisuudet olivat lähtötilanteessa seuraavat: mediaani-ikä 64 vuotta (vaihteluväli: 37–80); 50 % naispuolisia; 82 % valkoihoisia, 15 % aasialaistaustaisia, 2 % mustaihoisia; 70 prosentilla ECOG‑toimintakykyluokitus 1; 96 prosentilla sairauden levinneisyysaste IV; 99 prosentilla histologisena diagnoosina muu kuin levyepiteelisyöpä; 81 % oli aiemmin tupakoinut, 12 % tupakoi edelleen ja 5 % ei ollut koskaan tupakoinut.

Kaikki potilaat olivat saaneet aiemmin vähintään yhtä systeemistä hoitoa etäpesäkkeiseen ei‑pienisoluiseen keuhkosyöpään; 43 % oli saanut vain yhtä aiempaa hoitoa, 35 % oli saanut kahta aiempaa hoitoa ja 22 % oli saanut kolmea aiempaa hoitoa. 91 % oli saanut aiemmin immuunihoitoa PD‑1‑/PD‑L1‑estäjillä, 90 % oli saanut aiemmin platinapohjaista sytostaattihoitoa ja 81 % oli saanut sekä platinapohjaista sytostaattihoitoa että PD‑1‑/PD‑L1‑estäjähoitoa. Tiedossa olevista rintakehän ulkopuolisista etäpesäkkeistä 48 % oli luussa, 21 % aivoissa ja 21 % maksassa.

Tehoa koskevien tulosten yhteenveto on taulukossa 4.

Taulukko 4. CodeBreaK 100 ‑tutkimuksen tehoa koskevat tulokset potilailla, joilla oli KRAS G12C ‑mutatoitunut ei‑pienisoluinen keuhkosyöpä

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Lumykras‑valmisteen käytöstä ei‑pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Ehdollinen myyntilupa

Tämä lääkevalmiste on saanut ns. ehdollisen myyntiluvan. Se tarkoittaa, että lääkevalmisteesta odotetaan uutta tietoa.

Euroopan lääkevirasto arvioi vähintään kerran vuodessa tätä lääkevalmistetta koskevat uudet tiedot, ja tarvittaessa tämä valmisteyhteenveto päivitetään.

Imeytyminen

Sotorasibin hyötyosuutta ei ole tutkittu ihmisillä. Kun sotorasibi otettiin kerta-annoksena suun kautta, sen imeytymisessä saavutettiin huippupitoisuus 1 tunnin kuluttua (mediaani).

Ruoan vaikutus

Kun sotorasibi otettiin rasvaisen ja runsaskalorisen aterian yhteydessä, C_max‑arvossa ei todettu muutosta, ja AUC nousi 38 % verrattuna lääkkeen ottamiseen paaston jälkeen. Sotorasibi voidaan ottaa joko aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan.

Jakautuminen

Jakautumistilavuuden geometrinen keskiarvo, kun sotorasibia oli otettu 960 mg suun kautta kerran vuorokaudessa kahdeksan peräkkäisen vuorokauden ajan, oli 211 l (määritetty tilamallittomalla analyysilla). Sotorasibi sitoutui plasman proteiineihin 97,6-prosenttisesti in vivo, ja in vitro se sitoutui ensisijaisesti happamaan alfa-1-glykoproteiiniin.

Biotransformaatio

Sotorasibin tärkeimmät aineenvaihduntatiet ovat ei‑entsymaattinen konjugaatio ja hapettuminen. In vitro ‑tutkimustietojen perusteella sytokromi P4502C8, CYP3A4 ja CYP3A5 metaboloivat sotorasibia, ja se on P‑glykoproteiinin (P‑gp) substraatti. Kun sotorasibia annettiin suun kautta yksi radioaktiivinen 720 mg:n annos, tärkeimmiksi veressä kiertäviksi metaboliiteiksi havaittiin kysteiiniaddukti (muodostunut glutationiadduktin hydrolyysissä) sekä piperatsiiniakryyliamidiryhmän CYP3A‑välitteisessä lohkeamisessa syntynyt hapettunut metaboliitti. Kumpikaan näistä metaboliiteista ei ole farmakologisesti aktiivinen.

Eliminaatio

Näennäisen puhdistuman geometrinen keskiarvo, kun sotorasibia oli otettu 960 mg suun kautta kerran vuorokaudessa kahdeksan peräkkäisen vuorokauden ajan, oli 26,2 l tunnissa (määritetty tilamallittomalla analyysilla). Keskimääräinen puoliintumisaika on 5 tuntia. Vakaa tila saavutettiin 22 päivässä, ja se pysyi stabiilina. Sotorasibi eliminoituu ensisijaisesti ulosteissa: keskimäärin 74 % annoksesta poistuu ulosteissa ja 6 % virtsassa (1 % muuttumattomana).

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Tutkittaessa erilaisia suun kautta otettuja yksittäisiä ja toistuvia annoksia (180–960 mg kerran vuorokaudessa) sotorasibin farmakokinetiikka osoittautui ei‑lineaariseksi, sillä C_max ja AUC_{0–24 h} olivat odotettua pienempiä suhteessa annokseen. Keskimääräiset C_max- ja AUC_{0–24 h}-arvot toistuvien annosten jälkeen olivat samanlaisia kaikilla annostuksilla vaihteluvälillä 180–960 mg suun kautta kerran vuorokaudessa. Annostuksella 960 mg suun kautta kerran vuorokaudessa sotorasibialtistus vähenee ajan mittaan, kunnes saavutetaan vakaa tila. Vakaan tilan plasmapitoisuudet saavutettiin noin kolmessa viikossa sekä faasin 1 että faasin 2 kliinisissä tutkimuksissa kaikilla sotorasibiannoksilla.

Farmakokinetiikka erityisryhmissä

Populaatiofarmakokineettisen analyysin alustavat tulokset eivät viittaa kliinisesti merkityksellisiin eroihin sotorasibin farmakokinetiikassa potilaiden iästä, sukupuolesta, etnisestä taustasta, painosta, hoitolinjasta, ECOG-toimintakykyluokituksesta, seerumin albumiinista, lievästä munuaisten vajaatoiminnasta (kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min) tai lievästä maksan vajaatoiminnasta (ASAT tai ALAT < 2,5 × ULN tai kokonaisbilirubiini < 1,5 × ULN) riippuen. Keskivaikean tai vaikean munuaisten vajaatoiminnan vaikutusta sotorasibin farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu.

Maksan vajaatoiminta

Verrattuna tutkittaviin, joilla on normaali maksan toiminta, 960 mg:n Lumykras-annoksen jälkeen sotorasibin keskimääräisen systeemisen altistuksen AUC_inf-arvo laski 25,4 % tutkittavilla, joilla on keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh B), ja nousi 3,6 % tutkittavilla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh C). Sitoutumattoman sotorasibin AUC_inf-arvo nousi 1,8‑kertaiseksi tutkittavilla, joilla on keskivaikea maksan vajaatoiminta, ja 6‑kertaiseksi tutkittavilla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta.

Mutageenisuus

Bakteerimutageenisuustestissä (Ames) sotorasibi ei osoittautunut mutageeniseksi. In vivo tehdyissä rottien mikrotuma- ja komeettatesteissä sotorasibi ei osoittautunut genotoksiseksi.

Karsinogeenisuus

Sotorasibilla ei ole tehty karsinogeenisuustutkimuksia.

Lisääntymistoksisuus

Rottien ja kanien alkion- ja sikiönkehitykseen kohdistuvissa tutkimuksissa suun kautta annosteltu sotorasibi ei osoittautunut teratogeeniseksi.

Rottien alkion- tai sikiönkehitykseen ei ollut vaikutusta edes suurimmalla testatulla annoksella (3,9 kertaa suurempi kuin suurimman ihmisille suositellun annoksen 960 mg aiheuttama altistus perustuen AUC‑arvoon eli käyrän alle jäävään pinta-alaan).

Kaneilla tehdyissä kokeissa havaittiin sikiöiden pienipainoisuutta ja luutuneiden metakarpaalien lukumäärän vähenemistä ainoastaan suurimmalla testatulla annostasolla (2,2 kertaa suurempi kuin suurimman ihmisille suositellun annoksen 960 mg aiheuttama altistus AUC-arvon perusteella). Näiden havaintojen katsottiin olevan seurausta emoon kohdistuvista vaikutuksista, kuten painonnousun ja rehunkulutuksen vähenemisestä lääkeaineen annostelujakson aikana. Puutteellinen luutuminen oli osoitus sikiöiden pienipainoisuuteen liittyvästä kasvun hidastumasta, ja sen tulkittiin olevan emoon kohdistuvan huomattavan toksisuuden epäspesifi seuraus.

Hedelmällisyyden heikkeneminen

Sotorasibilla ei ole tehty hedelmällisyyteen tai varhaiseen alkionkehitykseen kohdistuvia tutkimuksia. Koirilla ja rotilla tehdyissä yleisissä toksikologisissa tutkimuksissa ei todettu haitallisia vaikutuksia urosten tai naaraiden lisääntymiselimiin.

Muut ei‑kliiniset turvallisuustiedot

Seuraavia haittavaikutuksia ei ole todettu kliinisissä tutkimuksissa, mutta niitä on todettu koe‑eläimillä, jotka ovat saaneet hoitoannoksia vastaavia määriä lääkeainetta. Siksi haitoilla voi olla kliinistä merkitystä.

• Tutkittaessa toistuvien annosten toksisuutta rotilla havaittiin munuaistoksisuutta.

Ympäristöön kohdistuvien riskien arviointi

Ympäristöön kohdistuvia riskejä arvioivissa tutkimuksissa sotorasibi on osoittautunut mahdollisesti hyvin pysyväksi ympäristössä (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet). Biokertyvyys tai toksisuus eivät ole potentiaalisia riskejä.

Tabletin ydin

Selluloosa, mikrokiteinen (E460(i))

Laktoosimonohydraatti

Kroskarmelloosinatrium (E468)

Magnesiumstearaatti (E470b)

Kalvopäällyste

Polyvinyylialkoholi (E1203)

Titaanidioksidi (E171)

Makrogoli 4000 (E1521)

Talkki (E553b)

Keltainen rautaoksidi (E172)

Koska yhteensopivuustutkimuksia ei ole tehty, tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muihin kuin kohdassa Annostus ja antotapa mainittuihin nesteisiin. Happamia juomia (kuten hedelmämehuja) ei myöskään saa käyttää.

3 vuotta.

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

LUMYKRAS tabletti, kalvopäällysteinen
120 mg 240 fol (8295,01 €)

PF-selosteen tieto

Alumiinitaustainen PVC-/PE-/PVDC‑läpipainopakkaus, joka sisältää 8 kalvopäällysteistä tablettia. Pakkauskoko: 240 kalvopäällysteistä tablettia (1 pahvipakkaus, jossa 30 läpipainopakkausta).

Valmisteen kuvaus:

Keltainen, pitkänomainen (7 mm × 16 mm) kalvopäällysteinen tabletti, jonka toiselle puolelle on kaiverrettu merkintä "AMG" ja toiselle puolelle "120".

Tämä lääkevalmiste saattaa olla vaarallinen ympäristölle (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

LUMYKRAS tabletti, kalvopäällysteinen
120 mg 240 fol

• Ei korvausta.

L01XX73

12.02.2024